Патогенетичне обґрунтування інтерферонкоригуючої терапії в комплексному лікуванні хронічних запальних захворювань придатків матки

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВо ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМ. П.Л.ШУПИКА

УДК 615.37: 618.12 - 002

Патогенетичне ОБҐРУНТУВАННЯ інтерферонкоригуючої терапії в КОМПЛЕКСНОМУ лікуванні хронічних запальних захворювань ПРИДАТКІВ матки

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ШЕЛИГІН ОЛЕКСАНДР СЕРГІЙОВИЧ

Київ 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор Луб'яна Стелла Станіславівна, Луганський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: член-кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім.акад.О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук Корнацька Алла Григорівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, головний науковий співробітник відділення планування сім'ї та статевого дозрівання дітей та підлітків

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Харківський державний медичний університет МОЗ України, м. Харків кафедра акушерства та гінекології №1

Захист відбудеться 12.06.2003р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий 06.05.2003 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент Романенко Т.Г.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Серед основних проблем сучасної медичної науки та охорони здоров'я України найважливіше місце займає проблема збереження репродуктивного здоров'я, величезна роль в порушенні якого належить запальним захворюванням придатків матки. За даними ряду авторів, серед усіх хворих сальпінгітом 70% складають жінки у віці до 25 років, 75% - жінки, які не народжували, при цьому навіть після одноразово перенесеного захворювання частота безплідності коливається від 5 до 18% (Савельєва Г.М., 1997; Корнацька А.Г., 1998). У зв'язку з цим, а також у світлі затвердженої на урядовому рівні Національної програми “Репродуктивне здоров'я населення України" (2001-2005 рр), особливого значення набувають наукові дослідження, направлені на оптимізацію діагностики та лікування хронічних запальних захворювань придатків матки, частота яких за останні роки зросла у 2 рази і склала 10-13 випадків на 1000 жінок на рік [Стрижаков О.М. та співавт., 1996; Пестрикова Т.Ю. та співавт., 1998; Степанківська Г.К. та співавт., 2000].

Останнім часом увагу дослідників привертає вивчення інтерферонової ланки імунної системи при гострих запальних захворюваннях придатків матки [Євсеєв О.А. та співавт., 1998]. Однак відомостей про дослідження системи цитокінів у жінок з хронічними аднекситами і використання індукторів інтерферону в комплексній терапії хворих хронічними сальпінгоофоритами з різним характером перебігу в доступній літературі виявити не вдалося.

Беручи до уваги виключно важливу роль міжклітинних медіаторів-цитокінів в імунних механізмах регуляції гомеостазу [Потапнев М.П., 1997], відсутність даних літератури про їх взаємодію при загостренні хронічного аднекситу, вивчення цитокінового статусу може стати резервом для вдосконалення профілактики і терапії хронічних запальних захворювань придатків матки. Разом з тим є цілком виправданим верифікувати етіологічний чинник при загостреннях хронічних запальних захворювань придатків матки для правильної постановки акцентів при виборі методу та засобу терапії.

Якщо в лікуванні гострих запальних захворювань придатків матки доцільність застосування антибактеріальних засобів не викликає сумнівів, то їх призначення з метою лікування хронічних аднекситів сприймається неоднозначно [Степанківська Г.К., 1996; Абрамченко В.В., 2000]. Залишається дискусійним питання активної тактики лікування й, особливо, профілактики загострень хронічного аднекситу. У зв'язку з цим виникла необхідність наукового обґрунтування використання інтерферонкоригуючої терапії, що має не тільки протизапальну, але й імуномодулюючу дію.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Використання вдосконаленої патогенетично обґрунтованої терапії щодо хворих хронічними сальпінгоофоритами підвищило ефективність лікування, у порівнянні із загальноприйнятим, на 37,8% (в 1,9 рази) і сприяло зниженню частоти рецидивів у 5,5 рази.

Впровадження результатів дослідження. Теоретичні положення та практичні рекомендації впроваджені в роботу жіночих консультацій і гінекологічних відділень м. Луганська та Луганської області, Донецького регіонального центру охорони материнства і дитинства, Українського НДІ медичних проблем сім'ї (м. Донецьк). Результати наукових досліджень за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства та гінекології ФПдО Луганського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Проведений детальний клініко-статистичний аналіз за 4 роки (1998-2001) показників репродуктивного здоров'я пацієнток, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в гінекологічному відділенні 3 міської клінічної лікарні м. Луганська. Проведений клінічний аналіз особливостей перебігу запальних захворювань придатків матки за розробленою автором анкетною картою. Відбір проб біологічного матеріалу, усі клінічні та параклінічні обстеження виконані автором самостійно. Дисертантом розроблений і обґрунтований поетапний комплекс лікувально-профілактичних заходів щодо хворих хронічними сальпінгоофоритами. Проведений аналіз отриманих даних, інтерпретація результатів досліджень, зроблені теоретичні висновки і вироблені практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені на I і II науково-практичних конференціях “Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика і лікування TORCH-інфекцій” (Київ, 17-19 грудня 2001р., 25-27 листопада 2002р.), науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 16-17 травня 2002 р.), Міжнародному конгресі “Менопауза і репродуктивне здоров'я жінки” (Тернопіль, 8-10 вересня 2002 р.), 4-му Російському науковому форумі “Охорона здоров'я матері і дитини” (Москва, 21-24 травня 2002 р.), на IX Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Луганськ, 19-22 серпня 2002р.), III з'їзді медичних генетиків України (Львів, 2-4 жовтня 2002), науково-практичних конференціях Луганського обласного товариства акушерів-гінекологів (Луганськ, 2002), науковій міжкафедральній конференції ЛугДМУ.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт, з них: 4 статті у фахових виданнях, затверджених ВАК України, 1 тези доповідей на з'їзді, отримано деклараційний патент України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 188 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, розділу, який присвячений методам дослідження, 4 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, що включає 266 джерел (з них 50 зарубіжних) на 28 сторінках. Робота ілюстрована 36 таблицями та 9 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведене комплексне клініко-лабораторне обстеження 173 жінок репродуктивного віку. З них 137 із загостренням хронічних запальних захворювань придатків матки, залежно від характеру перебігу запального процесу, було розподілено на дві групи. У I групу увійшла 91 пацієнтка з хронічними сальпінгоофоритами в стадії загострення та гострим перебігом. II групу склали 46 жінок з підгострим перебігом ХСО. Контрольну (III) групу склали 36 практично здорових жінок без запальних захворювань органів малого таза в анамнезі. Усім жінкам у динаміці спостереження проведені загальноклінічні та спеціальні гінекологічні дослідження. У подальшому хворі сальпінгоофоритом (n=137) залежно від схеми лікування методом випадкової вибірки були розподілені на три групи. Крім того, проведений ретроспективний клініко-статистичний аналіз 824 історій хвороб пацієнток із запальними захворюваннями органів малого таза за період 1998-2000 рр.

У тих, що обстежувалися, виконане комплексне мікробіологічне і серологічне дослідження для визначення природи запальних захворювань придатків матки. При первинному огляді проводилася бактеріоскопія нативних і забарвлених за Грамом, Романовським та метиленовим синім вагінальних та ендоцервікальних мазків. Вірусну, хламідійну, мікоплазменну та уреаплазменну інфекції визначали за наявністю М та діагностичне значимих титрів G у сироватці крові за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням комерційних тест-систем “Вектор-Бест" (Росія) на спектрометрі “Sanofi Diagnostics Pasteur PR 2100" (Франція). Матеріалом для бактеріологічного дослідження був: вміст піхви та цервікального каналу, пунктат черевної порожнини, аспірат з порожнини матки та вміст маткових труб, отриманий інтраопераційно. Таксономічне положення мікроорганізмів визначали відповідно до “Визначника бактерій Берджі" (1997).

Для оцінки червоної крові визначали кількість еритроцитів, гемоглобіну та розраховували колірний показник загальноприйнятим уніфікованим методом. Як маркер токсикозу був вибраний лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) за Я.Я.Каль-Каліфом (у модифікації С.Д.Верник і співавт., 1976). Біохімічні дослідження здійснювали уніфікованими фотометричними методами на колориметрі КФК-2. Ультразвукове дослідження органів малого таза проводилося апаратом Aloka SSD-630 (Японія) за допомогою лінійного (3,5 мГц) і трансвагінального (7,5 мГц) датчиків.

Визначення цитокінів - інтерлейкіну-4 (ІЛ-4), фактора некрозу пухлини (ФНП-б), інтерферону-б (ІФНб) та інтерферону-г (ІФНг) у сироватці крові пацієнток здійснювали безпосередньо перед лікуванням, на 14-17 добу терапії та через 2-3 місяці після закінчення лікування. У жінок контрольної групи дослідження проведене одноразово. Дослідження концентрації цитокінів здійснювали методом ІФА за допомогою тест-систем НДІ “Особливо чистих біопрепаратів" (С.-Петербург). Облік результатів проводили на спектрофотометрі “Sanofi Diagnostics Pasteur PR 2100" (Франція) при довжині хвилі 450 нм.

Отримані дані лабораторних досліджень оброблені методом варіаційної статистики і приведені в Міжнародній системі одиниць СІ. Статистична значущість отриманих результатів оцінювали параметричними критеріями Стьюдента-Фішера. Відмінності показників вважали достовірними при р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Внаслідок проведеного ретроспективного аналізу встановлено, що серед 9956 жінок, що поступали в стаціонар протягом 5 років (1996-2000рр), запальні захворювання геніталій виявлені в 3211 (32,2%). За ці роки нами встановлена чітка тенденція до зростання запальних процесів придатків матки. Так, якщо в 1996 році запальні захворювання придатків матки становили 14,1%, у 1997 - 15,1%, то в 1998 вже 16,7%, а в 1999 і 2000 роках - 18% і 17,4% відповідно. При цьому сальпінгоофорити виявлені у 88%; параметрити і пельвіоперитоніти в 7,4%; метроендометрити в 4,6% пацієнток. Серед пацієнток із запальними захворюваннями придатків матки первинний гострий процес виявлений у 80 (11%) жінок, підгострий - у 153 (21,1%), загострення хронічного аднекситу - у 492 (67,7%) хворих. Зупиняючись на клінічному аспекті проблеми запальних захворювань придатків матки, необхідно відзначити, що частота гострих процесів з клінічно вираженою симптоматикою протягом трьох років знижувалася з 18,5% до 8,3%. При цьому виявлені стабільно високі показники частоти хронічних, часто рецидивуючих і первинно-хронічних сальпінгоофоритів, які набувають домінуючого характеру в структурі гінекологічної захворюваності (у 1998 р. - 56,1%, у 1999 р. - 53,9%, у 2000 р. - 60,6%).

Згідно з даними проведеного нами аналізу, половина жінок (49,1%) були у віці від 15 до 24 років, тобто кожна друга пацієнтка, яка страждає на аднексит, - юна жінка. Однак якщо серед усіх хворих сальпінгоофоритом дівчатка-підлітки (15-18 років) складали в 1998 році 10,3%, у 1999 році - 13%, то у 2000 році цей показник піднявся до 17,3%, що підтверджує нечисленні дані літератури про значне “омолоджування” запальних процесів малого таза в жінок. Відзначено зростання числа запальних захворювань придатків матки й у жінок у період розквіту репродуктивної функції, у віці 25-30 років. У 1998 році цей показник становив 15,6%, у 1999 році - 21,6%, у 2000 році - 22,8%. Потрібно підкреслити, що рівень безплідності в пацієнток із запальними захворюваннями органів малого таза дуже високий, а в 1998р перевищував критичні цифри, визначені проблемною групою ВОЗ як 15%. При цьому кількість ектопічних вагітностей у цих жінок становила 4,1% у 1998 р, 6,2% у 1999 р і 4,8% у 2000 р.

При клінічному обстеженні 173 пацієнток встановлено, що всі вони були у віці від 16 до 45 років, при цьому середній вік у I групі складав - 27,2 ± 0,72 року, у II групі - 26,2 ± 0,93 року, у контрольній групі - 26,1± 0,73 року, а основна маса, що обстежувалася (60,4% у I групі, 69,5% у II групі і 88,8% у III групі), знаходилася у віці від 19 до 30 років, що відповідає найбільш активному періоду репродуктивної функції жінки. Ранній початок статевого життя (до 18 років) мали 63 (73,6%) пацієнтки в I групі, що значно частіше, ніж у здорових. Деякі відмінності були виявлені в методах контрацепції. Так, у хворих I групи в 7,9 рази рідше, а в II групі в 14,2 рази рідше, ніж у контрольній, використовувалася гормональна контрацепція.

Оскільки виникнення хвороби є сукупним процесом впливу екзогенних дозволяючих чинників на організм людини, ендогенне схильного до її розвитку [Прокоп О., 1991], ми спробували проаналізувати роль генетичних чинників (система АВО) щодо розвитку запальних захворювань придатків матки. При зіставленні частоти різних груп крові у хворих щодо здорових осіб виявлено, що істотно частіше зустрічалася 0 (I) група крові в жінок із загостренням хронічного аднекситу. У пацієнток з підгострим перебігом хронічного сальпінгоофориту значно частіше, ніж у здорових, зустрічалася А (II) група крові. У хворих із загостренням хронічного аднекситу, при розвитку гнійних утворень, пухлин в ділянці придатків матки частіше, ніж у жінок з в'ялопротікаючими хронічними аднекситами, реєструвався генетичний маркер В (III), що вимагає від клініциста більш інтенсивного спостереження і терапії. Ймовірно, існує залежність між групами крові і здатністю розвивати повноцінну імунологічну відповідь, що визначає початковий рівень антиінфекційної резистентності і вид захворювання.

Супутня екстрагенітальна патологія виявлена в 66 (72,5%) жінок I групи, у 32 (69,6%) пацієнток II групи й у 23 (63,9%) контрольної групи. Істотну різницю з групою контролю склала лише частота хронічних захворювань сечовидільної системи в жінок із загостренням сальпінгоофориту (13,2% в порівнянні з 2,8%). При аналізі менструальної функції основними порушеннями були нерегулярність менструального циклу - 10,9% та альгодисменорея - 8%. Велику частину перенесених гінекологічних захворювань у хворих склали запальні захворювання придатків матки - 83,5% у I групі і 78,3% у II-й. Істотну різницю зі здоровими склала частота патології шийки матки, яка мала місце у 27,5% жінок I групи і 28,3% II групи. Порушення репродуктивного здоров'я виявлене в 34 (37,4%) жінок із загостренням ХСО й у 21 (45,6%) з підгострим перебігом ХСО, причому частота безплідності становила 22,0% і 30,4% у цих групах відповідно, що перевищує аналогічні показники в жінок із запальними захворюваннями придатків матки в 1998-2000 роках (рис.1).

Рис. 1 Порушення репродуктивного здоров'я в жінок з хронічними сальпінгоофоритами за період 1998 - 2001 рр

Ті, що не народжували, становили 53,8% у I групі, 56,5% у II-й і 61,1% у III-й групі. Остання обставина вказує на той факт, що більш ніж у половини жінок I і II груп з нереалізованим материнством вагітність, яка наступить, буде протікати на фоні хронічного запального процесу генітальної системи. У зв'язку з цим запальні захворювання органів малого таза можна розцінювати як один з чинників, що впливають на демографічні показники в регіоні.

Основними скаргами в жінок I (93,4%) і II (65,2%) груп був біль різного характеру в нижніх частинах живота. Підвищення температури тіла від 37^оС до 39^оС спостерігали в 47,2% випадків хворі тільки I групи, причому субфебрильну температуру 37,5^оС відзначали 28 (30,8%) пацієнток, а підвищення до 38,0^оС і вище відзначали 15 (16,5%) жінок. Ознаки інтоксикації були у хворих тільки I групи. Характерною для хворих I групи була наявність гнійних виділень з піхви (12,1%), а для пацієнтів II групи - сирнистих (10,9%).

Основну масу в I групі склали жінки, що хворіють до 1 року, а в II групі - що хворіють від 2 до 5 років. Середня тривалість захворювання з моменту виявлення ХСО склала 4,6±0,45 року в I групі і коливалася від 0,5 року до 15 років, у II групі склала 4,1±0,55 року і коливалася від 0,5 року до 20 років. Таким чином, за тривалістю захворювання представлені групи не мали достовірних відмінностей.

Ми старалися визначити клінічні та сонографічні особливості запальних захворювань придатків матки в жінок у період загострення процесу для своєчасної діагностики, оцінки ступеня тяжкості та попередження ускладнень. При ультразвуковому дослідженні у 8 (8,8%) хворих із загостренням хронічного запального процесу придатків матки змін не виявлено. Одностороннє збільшення яєчника мало місце у 8 (8,8%) хворих, двостороннє - у 5 (5,5%). У 6 (13,0%) хворих з латентним перебігом хронічного сальпінгоофориту виявлені ультразвукові ознаки запального процесу у вигляді збільшення яєчника; гідрофільних утворень одного або обох яєчників (ознаки оофориту) - у 18 (39,1%) і кістозних утворень одного з яєчників - у 3 (6,5%) випадках. У 70 (76,9%) хворих із загостренням хронічного аднекситу в придатках матки виділені шість основних типів патологічного процесу: у 26 (28,6%) жінок діагностовано гострий сальпінгоофорит з наявністю ексудату в заматочному просторі, у 4 (4,4%) - піосальпінкс, у 9 (9,9%) - оофорит, у 5 (5,5%) - гідросальпінкс, у 10 (11,0%) - кістозна дегенерація яєчників, у 16 (17,6%) - тубоваріальні утворення.

В етіологічній структурі хронічних сальпінгоофоритів зростає роль персистуючих бактерійних і вірусних інфекцій, що зумовлено в певній мірі й особливостями імунної відповіді, при якій неможлива повна елімінація збудника з організму. Це створює передумови для тривалої персистенції збудника, появи латентної інфекції, формування хронічного інфекційно-запального захворювання.

Нами проведений аналіз структури виявлених збудників інфекційного процесу та їх можливої ролі в етіології загострення хронічного запалення придатків матки в різних лабораторних тестах. Частота вагінальних інфекцій у хворих I і II груп не відрізнялася й становила 89% і 91,3% відповідно. У хворих із загостренням ХСО в порівнянні з підгострим процесом у 3,3 рази частіше зустрічався неспецифічний вагініт (28,6% проти 8,7%, р< 0,01). Разом з тим, в жінок з підгострим протіканням ХСО частіше спостерігався трихомоноз (у 2,4 рази) і вагінальний кандидоз (у 4,3 рази).

Що стосується умовно-патогенної флори, то в пацієнток I групи найчастіше зустрічалися Грам+коки (40,7%), серед яких домінував Str.viridans, епідермальний стафілокок, ентерококи, у порівняння з 17,4% спостережень у II групі (р< 0,01). Разом з тим, при загостренні хронічних запальних захворювань придатків матки спостерігалося переважання в цервікальному каналі грампозитивної кокової флори (40,7%) над грамнегативною паличковою (9,9%) в 4 рази (р< 0,01), а при підгострому процесі - лише в 1,6 рази (р>0,05).

Серологічна діагностика в поєднанні з цитологічним дослідженням цервікальних і вагінальних зскрібків виявила, що хронічні герпетична (35,2%) та цитомегаловірусна (26,4%) інфекції є домінуючим типом інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ) у жінок із загостренням хронічного сальпінгоофориту. Нарівні з цим відзначався високий відсоток персистуючих хламідійної (27,5%) і герпетичної інфекцій (18,7%). Основним варіантом перебігу ІПСШ у жінок з підгострим перебігом сальпінгоофориту була хронічна (54,3%) і персистуюча (39,1%) хламідійна інфекції.

При порівнянні груп, що вивчалися, виявлена достовірна відмінність за титрами IgG до Ch.trachomatis та частотою виявлення. Так, високі титри IgG до Ch.trachomatis у групі жінок з гострим перебігом хронічного аднекситу зустрічалися майже в 3,6 рази частіше, ніж у хворих з підгострим характером захворювання (15,4% проти 4,3%, р<0,05). У той же час частота виявлення антитіл IgG до Ch.trachomatis у 2,5 рази частіше виявлена в жінок II групи (р<0,01). Наявність низьких титрів хламідійних антитіл могли бути наслідком перенесеного раніше хламідіозу або слабкої гуморальної імунної відповіді макроорганізму, яка пояснюється слабкою антигенністю хламідій за рахунок їх внутрішньоклітинного паразитування, що забезпечує їх тривале персистування в тканинах.

Дані ІФА показали, що в 41 (29,9%) з 137 обстежених хворих виділені антитіла до вірусу простого герпесу (ВПГ), до цитомегаловірусу (ЦМВ) - у 31 (22,6%) з обстежених, причому одночасне персистування ВПГ і ЦМВ інфекції виявлене в кожної п'ятої пацієнтки. Істотну різницю ми отримали при порівнянні частоти знахідок антитіл IgG до ВПГ в діагностичному титрі 1:128. У жінок I групи ця частота становила 35,2% в порівнянні з 19,6% жінок II групи (р< 0,05). У той же час частота виявлення антитіл до ЦМВ в обох групах не мала статистично достовірної різниці.

Зіставляючи результати власних досліджень і дані літератури [Антонова Л.В., 1990; Краснопольський В.І. та співавт., 1998], можна сказати, що вірусна інфекція урогенітального тракту є провокуючим і обважнюючим чинником перебігу хронічних запальних захворювань придатків матки. У всіх наших спостереженнях вірусна інфекція поєднувалася з бактерійною і/або хламідійною інфекцією. При цьому найбільш важко протікали хламідійно-вірусні сальпінгоофорити, які супроводжувалися підвищенням температури до 39^оС, з вираженим больовим синдромом, різким підвищенням лейкоцитозу, вираженим пригніченням імунітету. Однак тільки на основі виділення противірусних антитіл в сироватці крові ми ні стверджувати, що ВПГ і ЦМВ беруть участь у гострому запальному процесі, можливе персистування вірусної інфекції в організмі.

У групі жінок із загостренням ХСО найчастіше зустрічалася хламідійно-вірусно-бактерійна інфекція. Друге місце займають хворі з хламідійно-бактерійними асоціаціями, а третє - хворі з бактерійно-вірусною флорою. Останнє перевищує частоту аналогічних асоціацій у жінок II групи більш ніж у 4 рази. Усе це, а також виявлення в жінок із загостренням ХСО більш високої частоти противірусних антитіл, у порівнянні з підгостро протікаючим захворюванням, передбачає етіологічну значущість вірусів простого герпесу в рецидивуванні цього захворювання.

За нашими даними в 134 (97,8%) жінок виявлені ІПСШ, які, можливо, й обумовили висхідне інфікування придатків матки. Важливо підкреслити, що в усіх спостереженнях хламідійна інфекція поєднувалася з бактерійною і/або вірусною інфекцією, при сальпінгоофориті, що підгостро протікає, характерним було поєднання урогенітального хламідіозу з трихомонозом і гарднерельозом. Спираючись на проведені мікробіологічні та серологічні дослідження, ми мали підстави вважати, що ведучим в етіології ХСО є мікробний чинник, знання якого робить можливим призначення адекватної етіотропної терапії.

Насамперед, нам було цікаво прослідити, чи існує залежність порушень окремих ланок ІФН-статусу від етіологічної структури хронічних запальних захворювань придатків матки (табл. 1). У зв'язку з цим, залежно від етіологічного чинника, ми виділили 5 груп. Так, б-ІФН був найбільш низьким у 5 групі (бактерії+бактерії), а найбільш високим у 1-й (бактерії+віруси+хламідії), тоді як в інших групах цей показник не мав відмінностей.

Однак найбільше пригнічення вироблення б- і г-ІФН відзначалося в 2-й, 4-й і 5-й групах у порівнянні з 1-ою і 3-ою. Цю відмінність можна пояснити тим, що вірусна інфекція на початкових етапах захворювання може здійснювати стимулюючий вплив на вироблення б- і г- ІФН. Значне зниження б- і г- ІФН у пацієнток з бактерійно-вірусною і хламідійно-вірусною (2-а і 4-а групи) інфекціями, ймовірно, визначається тривалим впливом інфекційного агента з можливим виснаженням компенсаторних механізмів імунної відповіді. Наші дані не розходяться з результатами інших дослідників, які вважають вірусну інфекцію одним з основних чинників розвитку імунодепресії та ІФН-дефіциту [Євсеєв О.А. та співавт., 1998]. Оскільки віруси більш чутливі до дії ІФН (особливо г-ІФН), ніж бактерії, то в пацієнтів з високим рівнем ІФН у крові розвиток вірусних інфекцій міг пригнічуватися (або вони могли перейти в латентну форму), тому хламідійний процес виявлявся в поєднанні з умовно-патогенною флорою і в цих випадках зверталася наша увага на те, що рівень г-ІФН залишався досить високим і в середньому по групі не відрізнявся від рівня хламідійно-бактерійно-вірусної асоціації.

Таблиця 1

Показники ІФН-статусу (пг/мл) у хворих залежно від інфекційного фактора (М±m)

Примітки: * р< 0,05 у порівнянні з 1 групою

^ р< 0,05 у порівнянні з 2 групою

# р< 0,05 у порівнянні з 3 групою

Продукція б- і г-ІФН при змішаній бактерійній інфекції була нижчою за норму, що може бути пов'язано з низькою ІФН-продукуючою здатністю бактерій. Однак рівень б-ІФН в інших групах, де, крім бактерійної флори, була присутня вірусна або хламідійна інфекція, був підвищений більше ніж у 7-9 разів відповідно. Мабуть, хламідії і віруси стимулюють продукцію сироваткового б-ІФН. Ці дані корелюють з результатами досліджень, проведених Ф.І.Єршовим та співавт. (1996).

У нашій роботі проведено вивчення ІФН-статусу залежно від гостроти запального процесу. Внаслідок проведених досліджень виявлено, що у хворих із загостренням запального процесу в придатках матки рівень сироваткового б-ІФН був у 4,8 рази, а г-ІФН у 2,5 рази вищий, ніж у пацієнток з підгострим перебігом хронічного сальпінгоофориту, що, мабуть, характерно для більш тяжкого перебігу захворювання. Помітне пригнічення г-ланки системи ІФН, що відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу, на думку С.С.Григорян та співавт. (1996), може сприяти тривалому рецидивуючому перебігу захворювання.

Як випливає з отриманих результатів, у всіх хворих I і II груп відзначено достовірне зниження основних показників ІФН-статусу в порівнянні з нормою. У контрольній групі концентрація б-ІФН в сироватці крові становила 6,4±0,8 пг/мл, г-ІФН - 137,1±22 пг/мл. Рівень сироваткового б-ІФН у пацієнток, які страждають на гострий та підгострий перебіг ХСО, нижчий, ніж у здорових жінок в 1,9 і 9,4 рази відповідно, що переконливо вказує на наявність в організмі пацієнток інфекційного процесу. При цьому рівень г-ІФН в I і II групах знижувався в порівнянні з контролем у 1,5 і 3,8 рази відповідно. При підгострому перебігу ХСО відбувається значне пригнічення здатності лімфоцитів продукувати б- і г-ІФН, що вказує, у свою чергу, на серйозний дисбаланс компонентів лімфокінінової системи і є об'єктивним показником імунодефіцитного стану. Враховуючи змішаний характер інфікування при загостренні ХСО, ступінь пригнічення продукції б- і г- ІФН, ми вважали доцільним включати в комплекс терапії при даній патології препарати етіотропної противірусної та антихламідійної дії з корекцією дефектів системи ІФН.

Проведені нами дослідження рівня ФНПб в крові показали, що продукція цього цитокіну в здорових жінок коливалася від 5,0 до 210,0 пг/мл і в середньому становила - 61,07±10,4 пг/мл (табл. 2).

За результатами отриманих показників хворих можна розділити на дві групи - з високим (44%) (від 90,0 до 1590,1 пг/мл) і низьким (56%) (від 0 до 55,6 пг/мл) рівнем секреції ФНПб. Причому в I групі кількість хворих з високим вмістом ФНПб становила 63,6%, а в II групі тільки 17,6%, що також є прогностично несприятливим. При аналізі в середньому по групі показників ФНПб в сироватці крові ми виявили значне підвищення його концентрації при гострому перебігу рецидиву ХСО в порівнянні зі здоровими жінками у 8 разів (р< 0,01) і збільшення цього медіатора в порівнянні з II групою хворих у 5 разів (р< 0,01). Однак достовірної різниці між вмістом ФНПб у хворих з підгострим перебігом захворювання і здорових не отримано.

Таблиця 2

Вміст цитокінів (пг/мл) у сироватці крові в обстежених жінок (М±m)

Примітки: * р 0,05 у порівнянні з III групою

^ р 0,05 у порівнянні з II групою

Серед можливих механізмів, з якими пов'язані відмінності в рівнях продукції ФНП, можна вказати не тільки особливості антигенної активації синтезуючих ФНП клітин при моноінфекції, але й збільшення спектра клітин, що продукують цей цитокін, за рахунок Th1 у випадку мікст-інфекції.

Аналізуючи власні результати, ми прийшли до висновку, що співвідношення різних про- і протизапальних цитокінів індивідуально в кожному конкретному випадку й серед багатьох інших чинників може визначати як клінічну картину захворювання, так і тяжкість його перебігу. При гостро протікаючому рецидиві сальпінгоофориту встановлені високі концентрації ФНПб при зниженні рівня г-ІФН. При латентному перебігу захворювання нами виявлені низькі рівні ФНПб нарівні з низьким вмістом г-ІФН. У хворих з гострим перебігом рецидиву хронічного аднекситу виявлено знижений вміст ІЛ-4 в порівнянні з контрольною групою у 2 рази (р<0,01), у порівнянні з хворими II групи - у 4 рази (р<0,01). При збільшеному вмісті антизапального цитокіну ІЛ-4, що мало місце в жінок з підгострим перебігом ХСО, можна думати про Th2 тип імунного реагування, пов'язаного передусім з антитілами й направленого, як правило, проти позаклітинних чужорідних антигенів. З дією ІЛ-4 пов'язують вироблення антитіл при хронічних інфекціях, а також тривало протікаючі хронічні інфекційні і системні алергічні захворювання [Потапнев М.П., 1997]. Принципово важливим є те, що ІЛ-4, який секретується Th2, спричиняє пригнічення функції Th1-клітин і пов'язаних з ними клітинно-опосередкованих ефекторних механізмів імунітету [Возианов А.Ф., 1998]. Th2- залежний тип імунного реагування вважається прогностично менш сприятливим у плані видужання. Визначення цитокінів у сироватці крові хворих у період загострення захворювання й може виявитися надзвичайно важливим критерієм, що дозволить індивідуально підійти до призначення адекватної протизапальної та імунокоригуючої терапії в жінок із загостренням хронічного сальпінгоофориту.

Особливий інтерес становило вивчення профілю цитокінів серед пацієнток I групи залежно від рівня лейкоцитів та особливостей лейкоцитарної формули. Найбільш адекватна імунна відповідь, направлена на активацію клітин-ефекторів і локалізацію процесу, спостерігалася при наявності в пацієнток помірного лейкоцитозу. Наявність більш високого вмісту ІЛ-4 в пацієнток з явищами лейкопенії або з тенденцією до зниженого вмісту лейкоцитів дає підставу передбачати переведення імунної відповіді на Th2-залежний тип реагування і вказує на нездатність організму локалізувати вогнище запалення. У зв'язку з цим дана група пацієнтів, передусім, має потребу в імуномодуляції.

При індивідуальному аналізі лейкоцитарної формули в поєднанні з цитокіновим профілем пацієнток із загостренням хронічних запальних захворювань придатків матки вдалося визначити таку тенденцію. При наявності помірного лейкоцитозу, або нейтрофільозу, і особливо в поєднанні з ядерним зсувом ліворуч найбільш характерний цитокіновий профіль для Th1-залежного типу імунного реагування (високий вміст г-ІФН, ФНПб). При лейкопенії, або нейтропенії, особливо в поєднанні з ядерним зсувом праворуч, переважають ознаки активації Th2-залежного типу імунного реагування (підвищення ІЛ-4).

Залежно від схеми вживаної терапії всі хворі з використанням принципу рандомізації були розподілені на три групи. Хворі обстежених груп були порівняні за віком, тривалістю та перебігом запального процесу, основними біохімічними показниками і даними ІФН-статусу, що дозволило провести оцінку ефективності різних схем комплексної терапії з використанням циклоферону при різних способах його введення. При цьому всі пацієнтки отримували базисну комплексну протизапальну терапію. Однак у 1-й групі (n=49) лікування з циклофероном не застосовувалося, у 2-й групі 46 жінок отримували імунокоригуючу терапію з циклофероном внутрішньом'язово за традиційною схемою по 250 мг на добу з 1-го дня лікування. Однак такий засіб інтерфероніндукуючої (що ІФН-індукує) терапії, як показали наші дослідження, виявився малоефективним у зв'язку з глибокими дефектами системи інтерферону. Тому в 3-ю групу увійшли 42 пацієнтки, у яких розробили й застосували ефективний і швидкий спосіб стимуляції та реабілітації ІФН-статусу шляхом екстракорпоральної ІФН-індукуючої терапії, яка полягала в екстракорпоральному внутрішньом'язовому або внутрішньовенному введенні аутокрові з 12,5% розчином циклоферону.

Найбільший ефект щодо зменшення больового синдрому відзначений у жінок 2-ї і 3-ї груп, які отримували циклоферон внутрішньом'язово і, відповідно, екстракорпоральну ІФН-індукуючу терапію. Після отриманого курсу лікування за вказаною методикою частота болю в пацієнток 3-ї групи поменшала в 3,4 рази, у хворих 2-ї групи - у 2,2 рази, а в жінок 1-ї групи лише в 1,6 рази. Нами не виявлено впливу циклоферону при внутрішньом'язовому введенні на терміни зникнення больового синдрому в порівнянні з 1-ю групою (поліпшення наступало на 4-7 добу). У той же час при екстракорпоральному введенні циклоферону з аутокров'ю вже на 2-3 добу практично в усіх хворих больовий синдром був купейний. Найбільша кількість жінок, у яких внаслідок терапії відновилися помірні менструації, поменшала альгодисменорея, була в 2-й групі.

Позитивна динаміка після терапії у вигляді збільшення рухливості матки і придатків частіше виявлялася в жінок 3-ї групи, де в порівнянні з хворими 1-ї і 2-ї груп у 2,5 рази поменшала й частота кольпіту. На 3 добу лейкоцитоз зберігався в контрольній групі у 3 (60,0%), у 2-й - в 1 (25,0%), у той час як у 3-й групі лейкоцитоз не визначався. Зсув лейкоцитарної формули ліворуч зник у 1 групі на 5-7 добу, у 2 -й групі - на 4-6 добу, у 3-й групі - на 3 добу в усіх хворих. При застосуванні запропонованого способу лікування протизапальна дія виявилася нормалізацією розмірів, структури й рухливості придатків матки, що було виявлено при бімануальному та ехоскопічному дослідженнях.

Клінічно видужання (“ефективне лікування") настало у 28 (60,9%) жінок 2-ї групи, у 33 (78,6%) хворих 3-ї групи в порівнянні з 20 (40,8%) пацієнтками, які лікувалися традиційно. Поліпшення стану (“часткове ефективне лікування") відзначено в 17,4% жінок 2-ї групи й у 14,3% 3-ї групи проти 32,6% пацієнток, де інтерферонкорекція не застосовувалася, і без змін - 7,1% спостережень у 3-й групі проти 21,7 і 26,5% у 2-й і 1-й групах відповідно (р< 0,05). Віддалені результати у вигляді настання рецидиву протягом 1 року після проведеного лікування відзначені в 5 (10,9%) жінок, які отримували комплексне лікування з циклофероном внутрішньом'язово, у 2 (4,8%), яким була проведена екстракорпоральна інтерфероніндукуюча терапія в порівняння з 13 (26,5%) хворими, які лікувалися за загальноприйнятою методикою (р<0,05).

Як випливає з отриманих даних, при використанні загальноприйнятої терапії без інтерферонкорекції “значне поліпшення ” і “поліпшення” (позитивний ефект) відзначено в 73,5% спостережень, у той же час при використанні циклоферону внутрішньом'язово в 78,3%. Найбільш ефективною виявилася схема терапії, яка передбачала екстракорпоральне введення циклоферону внутрішньом'язово або внутрішньовенне. “Поліпшення” і “значне поліпшення” у хворих у цьому випадку відзначено в 92,9% (р<0,05).

Одночасно з указаними нами позитивними змінами перебігу сальпінгоофориту на фоні терапії змінювалися й показники ІФН-статусу. Так, у 3-й групі (внутрішньом'язово введення циклоферону з аутокров'ю) відзначалося збільшення концентрації б-ІФН в 3,9 рази, у 2-й групі - у 2,1 рази, а в 1-й - в 1,8 рази. Одночасно зростали значення г-ІФН в 4 рази, тоді як у 2-й групі - в 2,4 рази, у 1-й - в 1,2 рази в порівнянні з рівнем його в цих групах до лікування.

На 14-17 добу комплексної терапії з циклофероном, що вводився внутрішньом'язово, у 8 (44,4%) хворих ХСО рівень б-ІФН досягав нижньої межі норми - 5 пг/мл, а показник г-ІФН стабілізувався поступово в 9 (50%). При включенні в терапію циклоферону з аутокров'ю рівень б-ІФН підвищився до рівня здорових жінок в 11 (64,7%), на 75% - в 1 (5,9%), на 50% - у 2 (11,8%), на 30% - в 1 (5,9%), не змінився у 2 (11,8%) жінок, вміст г-ІФН збільшився до норми в 10 (58,8%), на 75% - у 2 (11,8%), на 50% - у 2 (11,8%), без змін залишився в 3 (17,6%). Вміст же б-ІФН в крові у жінок 1-ї групи підвищився на 50% у 2 (13,3%), на 30% - у 5 (33,3%), рівень г-ІФН піднявся після лікування без застосування циклоферону лише на 30% у 6 (40%) жінок. Таким чином, найбільший ефект при лікуванні хронічних запальних захворювань придатків матки в стадії загострення, досягнутий у 3-й групі жінок, значною мірою зумовлений посиленням власної системи захисту організму, що знаходиться під контролем інтерферонів. В активацію цієї системи захисту робить свій внесок, якщо вводиться як внутрішньом'язово, так і екстракорпорально, індуктор ендогенного інтерферону - циклоферон. У жінок при внутрішньовенному введенні циклоферону з власною кров'ю відзначена найбільша стимуляція б-ланки ІФН, що виражалося в підвищенні цього показника в 4,1 рази від початкових значень.

З метою з'ясування питання про тривалість інтерферонстимулюючого ефекту циклоферону у 12 жінок проведено імунологічне дослідження через 2-3 місяці після закінчення введення препарату. Встановлено, що в 7 (58,3%) пацієнток параметри системи, що вивчаються, ІФН виявився в межах норми, а в 5 (41,7%) (більше половини з цього числа - пацієнтки, що отримували в основному антибактерійну терапію без інтерферонкорекції) - було повторне їх зниження, що стало основою для проведення реабілітаційних заходів в об'ємі 3 етапу розробленої нами системи лікування.

У хворих до лікування встановлено ймовірне переважання цитокінів з прозапальною активністю - ФНПб над протизапальним ІЛ-4 на противагу здоровим жінкам. Найбільший ефект щодо зниження співвідношення про- і протизапальних цитокінів отриманий у 3-й групі. При цьому співвідношення ФНОб/ІЛ-4 знизилося після лікування в 3,6 рази й практично не відрізнялося від рівня здорових жінок, що може стати додатковим діагностичним тестом, який свідчитиме про ефективність комплексної терапії, що проводиться.

У хворих на хронічні запальні захворювання придатків матки спостерігалася слабка реакція системи ІФН за рахунок тривалості перебігу, а ступінь пригнічення інтерферонутворення корелював з тяжкістю запального процесу. Доцільність ІФН-коригуючої терапії пояснюється станом системи інтерфероногенезу. Чим нижче здатність клітин крові утворювати ІФН - при слабкій реакції ІФН-системи, тим більш ефективна замісна імуномодулююча терапія. У той же час застосування імуномодулюючих впливів недоцільне при вираженій активності захисних систем у фазі загострення запального процесу. Таким чином, комплексна діагностика, дослідження ІФН статусу в період захворювання і розроблена нами 3-х етапна система лікувально-реабілітаційних заходів з включенням індуктора ендогенного ІФН - циклоферону дозволила значно поліпшити найближчі і віддалені результати лікування хворих із загостренням хронічного сальпінгоофориту й може бути рекомендована для впровадження в практику охорони здоров'я.

Висновки

У дисертації представлене нове рішення наукової задачі, що полягає в розробці і впровадженні в практику диференційованого підходу щодо використання інтерферонкоригуючої терапії при лікуванні хворих на запальні захворювання придатків матки шляхом вивчення деяких етіологічних і патогенетичних механізмів розвитку хронічних сальпінгоофоритів, направленого на підвищення ефективності лікування, профілактику рецидивів та реабілітацію репродуктивної функції.

1. За даними ретроспективного аналізу частота запальних захворювань у структурі гінекологічної патології становила 32,2%; найбільшу питому вагу займають сальпінгоофорити - 88%. Кожна друга пацієнтка, яка страждає на аднексит, - юна жінка у віці від 15 до 24 років, серед них дівчатка-підлітки становлять 17,3%. Порушення репродуктивної функції встановлено у 26,3% хворих на хронічний сальпінгоофорит.

2. При загостренні хронічного сальпінгоофориту переважали бактеріально-вірусно-хламідійні асоціації (39,1%), бактеріально-вірусні (19,5%), бактеріально-хламідійні (33,1%) і хламідійно-вірусні (8,3%) асоціації. Найбільш важко протікали хламідійно-вірусні сальпінгоофорити. При підгострому перебігу ХСО характерним було поєднання генітального хламідіозу з трихомонозом і гарднерельозом.

3. Період загострення ХСО характеризувався високим вмістом ФНПб і зниженням концентрації в сироватці крові б- і г-ІФН, що визначало ступінь тяжкості перебігу захворювання. Встановлений найбільш високий вміст ФНПб (481,2 пг/мл) при гострому перебігу, а ІЛ-4 (112,7 пг/мл) - при підгострому перебігу. При гострому перебігу захворювання рівень б-ІФН знижувався в 1,9 рази, г-ІФН - в 1,5 рази, при підгострому перебігу спостерігалося більш різке зниження б-ІФН - у 9 раз і г-ІФН - у 3,8 рази.

4. Оцінка інтерферонового статусу дозволила кінцево оптимізувати терапевтичну тактику. Чим менша концентрація б-ІФН у жінок із загостренням хронічного сальпінгоофориту, тим більш тяжкий і тривалий перебіг захворювання. Показанням для проведення ІФН-індукуючої терапії шляхом введення екзогенного індуктора інтерферону - циклоферону є дворазове перевищення вмісту г-типу над б-типом інтерферону.

5. При ядерному зсуві ліворуч, високих рівнях б- і г-ІФН, ФНПб не треба призначати індуктор ендогенного інтерферону - циклоферон, оскільки призначення даної терапії гальмує процеси імуногенезу. Якщо є ядерний зсув праворуч, зниження вмісту ФНПб та г-ІФН і підвищення ІЛ-4 в поєднанні з моноцитопенією та еозинофілією необхідно проводити інтерферонкоригуючу терапію з призначенням індукторів інтерферону.

6. Найбільший ефект при лікуванні хронічних запальних захворювань придатків матки в стадії загострення досягнутий при використанні екстракорпоральної інтерфероніндукуючої терапії із застосуванням циклоферону, який сприяє швидкому наростанню рівня б- та г-ІФН в крові і більш швидкому видужанню, оскільки його механізм дії пов'язаний зі стимуляцією клітин і виробленням ендогенного інтерферону. “Поліпшення” і “значне поліпшення” у хворих у цьому випадку відзначено в 92,9%.

7. Зниження рівнів у сироватці крові ФНПб нижче за 93,4 пг/мл і нормалізація співвідношень г-ІФН/ІЛ-4, ФНПб/ІЛ-4 в крові можуть стати діагностичними тестами, які свідчитимуть про ефективність розробленої патогенетичне обґрунтованої терапії.

Практичні рекомендації

1. На основі аналізу анамнестичних даних хворих необхідно виділити групу ризику за розвитком рецидивуючого ХСО: хронічні запальні захворювання придатків матки без проведення адекватної терапії або у випадках відсутності ефекту від лікування; ерозія шийки матки, хронічний цервіцит; порушення репродуктивної функції (безплідність, мимовільні викидні, ектопічна вагітність); захворювання органів сечовидільної системи; оперативні втручання на придатках матки; наявність О(I) групи крові; ранній (до 18 років) початок статевого життя; низький рівень використання гормональних контрацептивів.

2. В умовах гінекологічних стаціонарів у хворих ми рекомендуємо моніторинг таких показників: бактеріоскопія вагінального та цервікального відокремлюваного; виявлення у зскрібках хламідійних включень, клітин, які уражені ВПГ і ЦМВ; бактеріологічні дослідження вмісту цервікального каналу; визначення в сироватці крові антитіл M і G методом ІФА до ВПГ, ЦМВ, Сhlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis; визначення в сироватці б- і г-ІФН, ФНПб, ІЛ-4, а також співвідношень г-ІФН/ІЛ-4, ФНПб/ІЛ-4; ультразвукова оцінка ступеня тяжкості запального процесу придатків матки.

3. Критеріями ефективності лікувальних заходів, згідно з результатами проведеного дослідження, є: зниження рівня прозапального цитокіну ФНП в системній циркуляції, зниження співвідношення ФНП/ІЛ-4, нормалізація показників співвідношення -ІФН/ІЛ-4.