Ендотелійзалежні фактори патогенезу гломерулонефриту у дітей

Ключові слова: гломерулонефрит, діти, ендотелін-1, оксид азоту, ендотеліальна дисфункція, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

Раковская Л.А. Эндотелийзависимые факторы патогенеза гломерулонефрита у детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10. - педиатрия. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2003.

Работа посвящена изучению роли эндотелиальной дисфункции при гломерулонефрите (ГН) у детей в зависимости от клинического варианта заболевания и тяжести течения. Обследовано 100 детей, из них 65 детей с острым ГН (9 - с нефротическим синдромом, 9 - с нефротическим синдромом, гематурией и гипертензией, 26 - с нефритическим синдромом, 21 - с изолированным мочевым синдромом), 10 детей с гематурической формой хронического ГН, 13 детей группы сравнения с токсико-метаболическими нефропатиями и 12 здоровых детей группы контроля. Определение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) проводилось иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы "Amersham Pharmacia Biotech" (Англия), о содержании оксида азота (NO) судили по наличию в плазме крови его стабильного метаболита - нитрита (NO2), который определяли спектрофотометрически с реактивом Гриса з сульфаниловой кислотой и 1-нафтоламином. Содержание фосфолипидов плазмы крови определяли методом тонкослойной хроматографии.

Установлено наличие повышения уровней ЭТ-1 и NO с нарушением соотношений между ними у всех детей с острым ГН и при обострении гематурической формы хронического ГН. Наиболее выраженный дисбаланс выявлен у детей с нефротическим синдромом и нефротическим синдромом с гематурией и гипертензией, у которых уровни эндотелийзависимых медиаторов превышают показатели здоровых детей более, чем в три раза. Найдены корреляционные взаимосвязи содержания эндотелийзависимых медиаторов с основными клинико-лабораторными проявлениями ГН (уровнем артериального давления, степенью отечного синдрома, показателями остроты процесса, активности свертывающей системы, снижением величины клубочковой фильтрации и диуреза, протеинурией, гематурией), что указывает на несомненное участие их в патогенезе ГН у детей. В периоде клинико-лабораторного улучшения уровни вазоактивных медиаторов снижались, не достигая нормальных значений, что свидетельствует о более медленном восстановлении функционального состояния эндотелия в сравнении с динамикой клинико-лабораторных показателей. Выявлено повторное значительное повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови при прогрессировании ГН, еще до появления общепризнанных клинико-лабораторных признаков активности заболевания, дающее возможность использовать ЭТ-1 как маркер хронизации и прогрессирования ГН у детей.

Установлено наличие корреляционной зависимости активности NO и ЭТ-1 с показателями специфической и неспецифической защиты при ГН у детей. Так, в остром периоде выявлена прямая корреляционная зависимость уровня NO2 в плазме крови с концентрацией IgА и IgG, содержанием CD8, CD16, CD19 и обратная - с относительным содержанием CD3 и CD4 в периферической крови. Содержание ЭТ-1 в плазме крови положительно коррелировало с уровнями Ig А, М крови, величинами НСТ и ЛКБ в лейкоцитах периферической крови

Установлено наличие тесной взаимосвязи между вазоактивными эндотелиальными факторами и липидными сдвигами, более четко и ярко проявляющиеся у детей с НС и НГГ ОГН. Так, обнаружение прямой зависимости между содержанием NO2 и уровнем общих фосфолипидов в плазме крови, а также их основной фракцией - фосфотидилхолином, вероятно, указывают на цитотоксическое воздействие этого медиатора. Выявлена прямая корреляционная связь между содержанием холестерина и в-липопротеидов крови и уровнем ЭТ-1 в плазме крови и обратные взаимосвязи уровня ЭТ-1 с содержанием общих фосфолипидов, фосфотидилхолина, фосфотидилсерина и сфингомиелина плазмы крови, вероятно, позволяют говорить о влиянии этого пептида на сохранение структурной организации цитомембраны. Этим же можно объяснить и обратную зависимость уровней ЭТ-1 и фосфотидилэтаноламина плазмы крови, что способствует, возможно, более интенсивным реакциям метилирования фосфотидилэтаноламина для восполнения основного слоя мембраны - фосфотидилхолина, тогда как повышение NO2 препятствует этим превращениям.

Таким образом, полученные данные указывают на возможность участия эндотелийзависимых медиаторов в механизмах развития и прогрессирования гломерулонефрита в качестве неиммунных механизмов.

Изучение соотношения ЭТ-1/NO2 выявило, что у детей с нефротическим синдромом, гематурией и гипертензией острого ГН доминировало повышение уровня NO2 в крови и, соответственно цитотоксические эффекты, при других клинических вариантах острого ГН и обострении гематурической формы хронического ГН преобладало повышение уровня ЭТ-1 в плазме крови.

Выявлено, что у детей с токсико-метаболическими нефропатиями эндотелиальная дисфункция отсутствует, о чем свидетельствуют нормальные значения ЭТ-1 и NO2 и отсутствие дисбаланса между ними.

С целью усовершенствования терапии ГН у детей изучено влияние эднита (эналаприла) в лечении детей ОГН с НиС. Дети получали в составе комплексной базисной терапии эналаприла малеат (эднит) в дозе 0,5-0,7-1,0 мг/кг/сут в один или два приема, не более 40 мг в сутки. Группу сравнения составили дети с НиС ОГН, которым в составе базисной терапии этот препарат не назначался. Выявлено, что у детей, получавших в составе комплексной патогенетической терапии эналаприл, происходила не только нормализация артериального давления, но и достоверно более быстрая обратная динамика протеинурии и улучшение функционального состояния эндотелия, что проявлялось нормализацией содержания ЭТ-1 и NO2 в плазме крови в сравнении с детьми группы сравнения. Данные свидетельствуют об эффективности и целесообразности применения ИАПФ в комплексной терапии больных НиС ОГН не только при наличии гипертензии, что способствует не только более быстрой обратной динамике клинических проявлений, но и улучшению функционального состояния эндотелия, что улучшает прогноз заболевания. Для предупреждения прогрессирования заболевания следует продолжать прием этих препаратов до 3 месяцев в поддерживающих дозировках, под контролем артериального давления и функционального состояния эндотелия. У детей с НиС ОГН без артериальной гипертензии доза эналаприла должна составлять 1-2,5 мг в сутки в один прием в течение 3 месяцев. При выявлении подъема уровня ЭТ-1 в периоде ремиссии прием эналаприла необходимо продлить до 6 месяцев и более, с одновременным назначением мембраностабилизаторов для предотвращения прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: гломерулонефрит, дети, эндотелин-1, оксид азота, эндотелиальная дисфункция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Lyudmila Rakovskaya. Endothelium-dependent factors in pathogenesis of glomerulonephritis in children. - Manuscript.

The dissertation for candidate of medical science degree on speciality 14.01.10 - Pediatrics. Kharkov State Medical University, Kharkov, 2003.

The thesis deals with study of role of endothelial dysfunction in glomerulonephritis (GN) in children depending upon the clinical course of disease. It was ascertained that all children with the acute GN and during the worsening of the hematuric form of the chronic GN have a rise in levels of endotelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) with the breach of correlation between them. The most marked dysbalansce was revealed in children with nephrotic syndrome and nephrotic syndrome with hematuria and hypertension. The connection of plasma concentration endothelium-dependent mediators and general clinic and laboratory manifestations of GN was discovering. It was shown that ET-1 could be used as a marker of chronization and progression GN in children. The correlative connection of activity NO and ET-1, and indices of specific and nonspecific defense in GN in children, and degree of breaches of lipids and phospholipids exchanges. It allows considering these mediators as nonimmune mechanisms of development and progression GN.

Inclusion of angiotensin converting enzyme inhibitors in complex pathogenic therapy GN was proved. They promote not only normalization of arterial pressure, reduction of proteinuria, but also restore the functional state of endothelium owing to reduction of plasma concentration ET-1 and NO2, so in general it improve of prognosis.

Key words: glomerulonephritis, children, endothelin-1, nitric oxide, endothelial dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibitors.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ - артеріальний тиск

ГГН - гострий гломерулонефрит

ГН - гломерулонефрит

ГФХГН - гематурична форма хронічного гломерулонефриту

ЕД - ендотеліальна дисфункція

ЕТ-1 - ендотелін-1

ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІСС - ізольований сечовий синдром

ЛКБ - лізосомальні катіонні білки

МП - мієлопероксидаза

НГГ - нефротичний синдром з гематурією та гіпертензією

НиС - нефритичний синдром

НС - нефротичний синдром

СМ - сфінгомієлін

ТМН - токсико-метаболічна нефропатія

ФЕ - фосфотидилетаноламін

ФЛ - фосфоліпіди

ФС - фосфотидилсерін

ФХ - фосфотидилхолін

ЦІК - циркулюючі імунні комплекси

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів

Ig - імуноглобулін

NO - оксид азоту

NO2 - стабільний метаболіт оксиду азоту, нітрит

Підписано до друку 16.09.03. Формат 60х84/16

Папір офсетний. Друк різографія.

Умовних друк. арк. 1,16. Тираж 100 пр. Зам. № 066.

Надруковано у друкарні ПП „Стиль-Іздат”

610022, м.Харків, майдан Свободи,7

Размещено на Allbest.ru