Особливості діагностики і лікування злоякісних пухлин надниркових залоз

Використовуючи вище перераховані диференційно діагностичні КТ критерії злоякісності (розмір пухлини більше 10,1см, неправильна форма, нечіткі межі, нерівні контури, щільність більше +51HU, наявність інвазії, лімфаденопатії, РМ та/чи ВМ), з 75 хворих зі ЗПН, яким була проведена КТ, у 57 (76,0 ± 4,9%) можна за допомогою цього методу до операції діагностувати ЗПН. Подібні «злоякісні характеристики» були відмічені у 14 (17,1 ± 4,2%) з 82 хворих з ДПН (псевдопозитивні результати). Однак, не дивлячись на відносно високу частку псевдопозитивних результатів, важкість патології та загроза життю при ЗПН виправдовує відношення до пухлин з вище перерахованими ознаками як до потенційно злоякісних, що, насамперед, впливає на об'єм оперативного лікування.

МРТ надниркових залоз з використанням парамагнітних контрастних речовин останнім часом знаходить все більше застосування в клінічній практиці [Л.Б.Денисова и соавт., 2001; Т.Б.Мюллер, Э.Рейф, 2000]. Нами було проведено 22 МРТ хворим на ЗПН та 17 - з ДПН. Однією з специфічних МРТ характеристик, які ми аналізували, була інтенсивність сигналу у порівнянні з печінкою. При ЗПН у 16 (72,7 ± 9,5%) хворих на Т1-взваженому зображенні новоутворення спостерігалося у вигляді фокуса зниженої інтенсивності у порівнянні із зображенням печінки, на Т2-взваженому зображенні - було більш інтенсивне у порівнянні з печінкою; у 3 (13,6 ± 7,3%) хворих в Т1 - гіпоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 - ізоінтенсивний; у 2 (9,1 ± 6,1%) - на Т1 - ізоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 - гіперінтенсивний; у 1 (4,6 ± 4,5%) - на Т1 - ізоінтенсивний та на Т2 - гіпоінтенсивний. При ДПН у 7 (41,2 ± 11,9%) хворих на Т1 спостерігався гіпоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 - гіперінтенсивний; у 4 (23,5 ± 10,3%) на Т1 та на Т2 - ізоінтенсивні сигнали інтенсивності; у 3 (17,6 ± 9,2%) - на Т1 - ізоінтенсивний та на Т2 - гіперінтенсивний; у 2 (11,8 ± 7,8%) - на Т1 - ізоінтенсивний та на Т2 - гіпоінтенсивний; у одного (5,9 ± 5,7%) - на Т1 и Т2 - гіпоінтенсивні. Не дивлячись на те, що при ЗПН у порівнянні з ДПН більше зустрічаються новоутворень, де на МРТ на Т1 спостерігався гіпоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 - гіперінтенсивний, дана різниця не є достовірною (p>0,05). Враховуючи явну неоднорідність показників інтенсивності сигналу при ЗПН та ДПН, даний показник не може бути надійним діагностичним критерієм злоякісності процесу. На нашу думку, як і при КТ при МРТ дослідженнях необхідно також використовувати для диференційної діагностики ЗПН та ДПН такі показники як розмір, форма, межі та контури новоутворення. Пухлинна інвазія в нижню порожнинну вену була зареєстрована у 2 хворих. Інтравенозний тромбоз визначався за сигналом середньої та високої інтенсивності всередині судини на Т-1- та Т-2-томограмах, де при нормальному кровотоку він відсутній. При цьому добре був візуалізований периметр тромбу та вільний просвіт нижньої порожнинної вени. Необхідно підкреслити, що можливість маскування інтралюмінальних включень флоу-артефактом робить диференційну діагностику в ряді випадків досить складною. Тому при підозрі на пухлинний тромбоз необхідне проведення ретельного поліпозиційного дослідження. На нашу думку, особливі переваги мають фронтальні та сагітальні зображення, що дозволяють визначити дистальний кінець тромбу. В одному зі спостережень МРТ проводилася після КТ дослідження, при якому недостатньо чітко визначалися РМ у заочеревинні лімфовузли, і абсолютно не візуалізувалася інвазія пухлини в нижню порожнинну вену. МРТ зображення переконливо демонструвало наявність тромбу в просвіті та ретроперитонеальну лімфаденопатію. Достовірність діагнозу доведена венокаваграфією. На нашу думку, при визначені стадії ЗПН МРТ має відчутні переваги у пацієнтів, котрим протипоказане введення рентгенконтрастних агентів при неінформативному КТ скануванні, а також при підозрі на інтракавальний пухлинний тромбоз з метою планування хірургічного доступу.

Не дивлячись на те, що топічні методи дозволяють діагностувати ЗПН у значної частини хворих, багато авторів наполягають на провідному значенні методів морфологічної верифікації [І.В.Комісаренко і співавт., 2003; А.П.Калинин и соавт., 2003; В.С.Довгалюк, 1996]. Нами були використанні такі методи до- та інтраопераційної морфологічної діагностики як ТАПБ пухлини надниркової залози та інтраопераційне експрес-цитологічне дослідження мазків-відбитків пухлини. Група хворих, яким була проведена ТАПБ, складалася з 34 пацієнтів. Висновки ТАПБ з практичної точки зору ми інтерпретували як «цитологічні дані за злоякісний процес», невизначені, «цитологічні дані за доброякісний процес» та неінформативні. З 34 хворих у 32 (94,1 ± 4,0%) пункція була інформативною та у двох (5,9 ± 4,0%) - неінформативною. З 32 хворих з інформативними ТАПБ у 18 (56,3 ± 8,5%) встановлений діагноз ЗПН, у 12 (37,5 ± 8,3%) - підтверджено наявність доброякісного процесу та у двох (6,2 ± 4,1%) випадках - пухлинні клітини мали виразні ознаки проліферації, поліморфізму та атипії, та зробити кінцевий висновок про характер пухлини було важко (невизначені результати). З 18 хворих на ЗПН, які були діагностовано за допомогою ТАПБ, в 10 випадках цитологічний висновок свідчив про наявність клітин карциноми кори надниркової залози: 6 хворих - АКР, 3 - низькодиференційований АКР, 1 - анапластичний рак. У 5 випадках цитологічно був веріфікований метастаз у надниркову залозу: у 2 хворих був виявлений метастаз рака легенів, у 2 - рака нирки та у одного - рака прямої кишки. У одного хворого цитологічно діагностована нейробластома. І у двох - знайдені епітеліальні малігнізовані клітини, які не мали походження з кіркової речовини. При післяопераційному гістологічному дослідженні була діагностована феохромобластома.

Вісім хворих з цитологічним висновком «рак кори надниркової залози» були оперовані, та у всіх був підтверджений діагноз АКР різного ступеню диференціювання. Двоє хворих з цитологічним висновком АКР у зв'язку з розповсюдженістю процесу були направлені для симптоматичної терапії за місцем мешкання. Хворий з цитологічним діагнозом нейробластоми був також оперований, і після операції діагноз був підтверджений. Двоє хворих з діагнозом метастаз рака легенів та двоє з діагнозом метастаз рака нирки були успішно оперовані, враховуючи раніше радикально перенесену операцію по видаленню первинної пухлини. Хворий з метастазом рака прямої кишки у надниркову залозу був направлений для симптоматичної терапії після підтвердження генералізації процесу та безперспективності хірургічного лікування. Двоє хворих з феохромобластомою були успішно оперовані. Таким чином, ТАПБ дозволяє не тільки підтвердити злоякісну природу пухлини надниркової залози, але й в ряді випадків диференціювати форму новоутворення, що також співпадає з думкою R.T.Kloos et al. [1995]; S.G.Silverman et al. [1993].

У двох хворих при цитологічному досліджені знайдено виразну проліферацію та атипію клітин, і у них дані ТАПБ трактувалися як «підозра на малігнізацію» (невизначені результати). Один хворий був оперований, та кінцеве морфологічне дослідження підтвердило АКР. Другий хворий був відпущений для симптоматичного лікування, оскільки був діагностований неоперабельний рак стравоходу, а пухлина надниркової залози клінічно трактувалася як ВМ.

З 12 випадків виявлених доброякісних новоутворень згідно ТАПБ у чотирьох хворих цитологічне дослідження демонструвало наявність клітин без ознак малігнізації чи атипії. Троє хворих були оперовані. Згідно з післяопераційним морфологічним дослідженням у них було діагностовано АКА. Ще у одного хворого пухлина була менше 4 см у діаметрі. Він був відпущений під динамічне спостереження, та за 18 наступних місяців згідно КТ даним росту утворення не було. У решти 8 хворих за допомогою ТАПБ діагностована кіста надниркової залози. При пункції було отримано 80-500 мл кістозної рідини з поодинокими клітинними елементами. ТАПБ у 6 випадках була терапевтичним засобом. Згідно з контрольним КТ дослідженням кіста зменшувалась у розмірах та у наступному не збільшувалась. Двоє хворих були оперовані через великі розміри кісти. Післяопераційне морфологічне дослідження підтвердило наявність товстостінної кісти надниркової залози без ознак злоякісності. Таким чином, ТАПБ утворень надниркових залоз під контролем УЗД є малоінвазивною, відносно безпечною, інформативною процедурою, котру можна виконувати в амбулаторних умовах. ТАПБ також є в ряді випадків терапевтичним методом (кісти надниркових залоз), що показане А.П.Калинин і співавт. [2003]. Показаннями для проведення ТАПБ є пухлини надниркових залоз, у яких за допомогою клінічних та лабораторних даних, методів топічної діагностики важко диференціювати ЗПН та ДПН, а подальша тактика (спостереження чи операція) повністю залежить від виду пухлинної патології. Ряд авторів взагалі вважають необхідним проводити ТАПБ всіх пухлин надниркових залоз [R.S.Arellano et al., 2000; M.G.Harisinghani et al., 2003].

Метод ЕЦ проводиться наступним чином: при видаленні пухлини надниркової залози хірург передає матеріал в морфологічну лабораторію, де пухлина розтинається, вивчається макроскопічно для ідентифікації ділянок некрозів та крововиливів і поза ними з поверхні зрізу виготовляється відбиток пухлини на предметному склі. Отриманий цитологічний препарат фарбується гематоксилін-еозіном. Строк виготовлення цитологічного препарату - декілька хвилин. Після чого ставиться попередній цитологічний діагноз, який миттєво передається хірургу. Нами проведено 33 інтраопераційних ЕЦ дослідження (таблиця 2). Неінформативними ЕЦ висновки були у 4 (11,4 ± 5,5%) хворих. Цитологічні препарати при пухлинах мозкового шару у більшості випадків характеризувалися виразною атипією, котра з однаковою частотою зустрічається як при феохромобластомах, так і при феохромоцитомах. Таким чином, при пухлинах мозкового шару надниркових залоз неможливо було зробити висновок про характер неопластичного процесу по цитологічним ознакам.

Таким чином, методика ЕЦ є високоінформативною, надійною та швидкою для диференціації ЗПН та ДПН. ЕЦ не є інвазивним методом і може проводитися всім хворим під час операцій на надниркових залозах. Метод ЕЦ не є показовим для пухлин мозкового шару надниркових залоз, внаслідок чого ЕЦ не виправдано застосовувати при катехоламін-продукуючих пухлинах. ЕЦ повинна в обов'язковому порядку проводитися хворим з адренокортикальними, мезенхімальними пухлинами та підозрою на метастатичне ураження надниркових залоз, якщо діагноз малігнізованної пухлини не можливо надійно поставити чи виключити після використання інших топічних і морфологічних методів діагностики. Таким чином, ЕЦ є «золотим стандартом» інтраопераційної діагностики АКР. З практичної точки зору, якщо ТАПБ підтверджує АКР, то від даних ЕЦ не залежить об'єм операції та проводити ЕЦ не обов'язково. З іншого боку, якщо ТАБП не проводилася чи результати її неінформативні, проведення ЕЦ є обов'язковим. Таким чином, сумарна надійність цитологічних методів ТАПБ та ЕЦ дозволяють визначати тактику хірургічного лікування захворювань надниркових залоз, і дані методи доповнюють один одного.

Таблиця 2 Співставлення цитологічних (ЕЦ) і гістологічних висновків (заключне патогістологічне дослідження)

Однією з найбільш характерних ознак морфогенезу будь-якої злоякісної пухлини є здатність до метастазування. Поява як ВМ, так і РМ погіршує прогноз захворювання, що відмічена у багатьох роботах [L.S.Kirschner, 2002; K.W.Lee et al., 2003]. За нашими даними більшість РМ виникають в результаті лімфогенної дисемінації ЗПН. З 307 пухлин надниркових залоз 124 (40,4 ± 2,8%) мали РМ, що було підтверджено даними КТ, МРТ, макроскопічним оглядом та морфологічними дослідженнями. З 124 пухлин з наявністю РМ у 1 (0,8 ± 0,8%) первина пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 12 (9,7 ± 2,7%) - 4,1-8,0 см, у 23 (18,5 ± 3,5%) - 8,1-12,0 см, у 41 (33,1 ± 4,2%) - 12,1-20,0 см та у 47 (37,9 ± 4,4%) пухлина була більше 20,1 см. З 183 пухлин без РМ у 8 (4,4 ± 1,5%) первинна пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 54 (29,5 ± 3,4%) - 4,1-8,0 см, у 48 (26,2 ± 3,3%) - 8,1-12,0 см, у 48 (26,2 ± 3,3%) - 12,1-20,0 см та у 25 (13,7 ± 2,5%) пухлина була більша 20,1 см. Таким чином, ЗПН характеризуються досить агресивною течією з розвитком РМ у 40,4% хворих. Вірогідність розвитку реґіонарного метастатичного процесу збільшується з розміром пухлини. Однак, розвиток РМ може відбуватися при будь-якому розмірі первинної пухлини, що було показано також в роботах P.Icard et al. [2001]. Найчастіше РМ відмічені у лімфовузлах воріт нирки, паранефральних, парааортальних, паракавальних лімфовузлах та лімфовузлах m.psoas (таблиця 3). Отже, для радикальності хірургічного лікування необхідною умовою, окрім видалення en bloc самої пухлини, є проведення систематичної дисекції лімфовузлів зазначених колекторів. Дисекцію лімфовузлів інших локалізацій необхідно проводити тільки за наявності ознак їх метастатичного ураження.

Таблиця 3 Реґіонарне метастазування ЗПН

В канцерогенезі самих РМ відбувається також розвиток та проявлення рис злоякісної пухлини, що було продемонстровано О.Г.Суконько [2003] при вивченні раку нирки. Насамперед, згідно нашим спостереженням це відноситься до появи інвазивного росту РМ. Так з 124 хворих з РМ 95 (76,6 ± 3,8%) мали групи РМ, що інвазують оточуючі органи і тканини, що вище аналогічного показника для первинних пухлин (61,4 ± 2,8%) (p<0,05). Це свідчить, з одного боку, про більший злоякісний потенціал РМ у порівнянні з первинною пухлиною. З іншого - про те, що у порівнянні із ЗПН, у яких не відбувся розвиток РМ (чи відбувається більш повільне метастазування), «рано метастазуючи» пухлини мають більш агресивні злоякісні властивості, які проявляються в більш виразному інвазивному рості як і РМ, які виходять з неї, що також було показано на прикладі раку нирки А.С.Переверзєвим [1997]. З 81 гормонально-неактивних пухлин надниркових залоз 36 (44,4 ± 5,5%) мали РМ; з 225 гормонально-активних та гормонально-неактивних АКР 100 (44,4 ± 3,3%) мали РМ; з 46 АКР з вірильним синдромом 16 (34,8 ± 7,0%) мали РМ; що відповідає загальній частоті реґіонарного метастазування ЗПН. З 109 АКР з синдромом Кушинга 56 (51,4 ± 4,7%) мали РМ, що достовірно більше, ніж середня частота реґіонарного метастазування ЗПН (p<0,05). З64 феохромобластом 17 (26,6 ± 5,5%) мали РМ, що достовірно менше, ніж загальна частота реґіонарного метастазування ЗПН (p<0,05). З 5 АКР з синдромом Конна 1(20,0 ± 17,9%) пухлина мала РМ і у 2 хворих з АКР з синдромом фемінізації не було відмічено ознак реґіонарного метастазування. Враховуючи невелику кількість хворих в групі АКР з синдромом Конна і з синдромом фемінізації, робити висновки про частоту та характер РМ і ВМ є неможливим. Таким чином, достовірно найбільш агресивним розвитком РМ відрізняється АКР з синдромом Кушинга, тоді як феохромобластоми є достовірно менш агресивними пухлинами, ніж ЗПН в цілому. При оцінці зон розповсюдження РМ ЗПН однаково часто метастазували в лімфовузли воріт нирки, паранефральні, паракавальні, парааортальні та лімфовузли m.psoas. АКР з вірильним синдромом достовірно частіше метастазував в паранефральні лімфовузли, ніж інші різновиди ЗПН (p<0,05). Однаково рідко метастазування було відмічено у підпечінкові, піддіафрагмальні, біфуркаційні лімфовузли та у підшкірну жирову клітковину. Единою відмінністю є достовірне рідше метастазування гормонально-неактивних пухлин у піддіафрагмальні лімфовузли у порівнянні з іншими видами ЗПН.

Одним з найбільш несприятливих ознак для прогнозу захворювання є розвиток ВМ, що також стверждують А.П.Калинин і співавт. [2000]; Н.А.Майстренко і співавт. [2000]. З 307 ЗПН у 87 (28,3 ± 2,6%) випадків виявлена наявність ВМ, що підтверджено даними УЗД, рентгенографії, КТ, МРТ, макроскопічним оглядом і морфологічними дослідженнями. З 87 пухлин з наявністю ВМ у 1 (1,1 ± 1,1%) первинна пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 8 (9,2 ± 3,1%) - 4,1-8,0 см, у 8 (9,2 ± 3,1%) - 8,1-12,0 см, у 31 (35,6 ± 5,1%) - 12,1-20,0 см та у 39 (44,8 ± 5,3%) пухлина була більше 20,1 см. З 220 пухлин без ВМ у 7 (3,2 ± 1,2%) первинна пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 60 (27,3 ± 3,0%) - 4,1-8,0 см, у 63 (28,6 ± 3,0%) - 8,1-12,0 см, у 58 (26,4 ± 3,0%) - 12,1-20,0 см та у 32 (14,5 ± 2,4%) пухлина була більше 20,1 см. Розповсюдження ВМ відбувалося як лімфогенним, так і гематогенним шляхами. Так облігатно гематогенним шляхом відбувався розвиток ВМ у легенях, печінці, хребті, селезінці, головному мозку, грудині та серці. В ряді випадків розвиток ВМ може відбуватися як гематогенно, так і (більш вірогідно) лімфогенно. Це відноситься до розвитку ВМ в очеревині, контрлатеральній наднирковій залозі, нирці, підшлунковій залозі, яєчниках, середостінні, малій кривизні шлунка, діафрагмі та надключичних лімфовузлах. Найчастіше розвиток ВМ спостерігали в легенях - 45 (51,7 ± 5,4%) випадків від всіх хворих з ВМ, в печінці - 45 (51,7 ± 5,4%), черевині (карциноматоз) - 10 (11,5 ± 3,4%), хребті - 8 (9,2 ± 3,1%), надключичних лімфовузлах - 7 (8,0 ± 2,9%) та середостінні - 5 (5,7 ± 2,5%). Рідше ВМ виявляли у контрлатеральній наднирковій залозі - 4 (4,6 ± 2,2%), нирці - 4 (4,6 ± 2,2%), підшлунковій залозі - 3 (3,4 ± 1,9%), яєчниках - 2 (2,3 ± 1,6%), на малій кривизні шлунку - 2 (2,3 ± 1,6%), в діафрагмі - 2 (2,3 ± 1,6%), селезінці - 1 (1,1 ± 1,1%), головному мозку - 1 (1,1 ± 1,1%), грудині - 1 (1,1 ± 1,1%) та в серці - 1 (1,1 ± 1,1%). З 81 гормонально-неактивних пухлин надниркових залоз 16 (19,8 ± 4,2%) мали ВМ та з 64 феохромобластом 10 (15,6 ± 4,5%) мали ВМ, що достовірно менше, ніж загальна частота віддаленого метастазування ЗПН (p<0,05). З 225 гормонально-активних та гормонально-неактивних АКР 71 (31,6 ± 3,1%) мали ВМ; з 46 АКР з вірильним синдромом 17 (37,0 ± 7,1%) мали ВМ; з 5 АКР з синдромом Конна 1 (20,0 ± 17,9%) пухлина мала ВМ, що відповідає загальній частоті віддаленого метастазування ЗПН. З 109 АКР з синдромом Кушинга 42 (38,5 ± 4,7%) мали ВМ, що достовірно більше, ніж середня частота реґіонарного метастазування ЗПН (p<0,05). Таким чином, найбільш агресивним розвитком РМ та ВМ відрізняється АКР з синдромом Кушинга, котрий достовірно частіше супроводжується розвитком РМ та ВМ, ніж в цілому ЗПН. Злоякісні пухлини мозкової речовини, з точки зору розвитку РМ та ВМ, є менш агресивними пухлинами, ніж ЗПН в цілому. При вивченні зон розповсюдження ВМ виявлено, що ЗПН однаково часто метастазували в легені, печінку, очеревину, хребет та надключичні лімфовузли. У порівнянні з пухлинами кори надниркових залоз феохромобластоми достовірно рідше давали метастази в печінку, а частіше - в очеревину. Однаково рідко метастазування відбувалося у нирку, підшлункову залозу, яєчники, селезінку, середостіння, малу кривизну шлунка, діафрагму, головний мозок, грудину та серце. Розвиток РМ та ВМ не завжди відбувався синхронно. З 307 ЗПН у 56 хворих відбувався розвиток як РМ, так і ВМ, у 68 - тільки РМ без ВМ та у 31 - тільки ВМ без РМ. Таким чином, із 155 хворих, у яких зареєстрували розвиток метастатичного процесу, у 36,1 ± 3,9% відбувався одночасний розвиток РМ та ВМ, у 43,9 ± 4,0% - ізольований розвиток РМ та у 20,0 ± 3,2% - ізольований розвиток ВМ. Даний факт підтверджує можливі варіанти шляхів віддаленого метастазування - як лімфогенного, так і гематогенного. З іншого боку, навіть при відсутності РМ після видалення первинної пухлини, розвиток ВМ може бути самостійним фактором прогресії хвороби, та хворий в обов'язковому порядку підлягає обстеженню легенів, печінки, черевної порожнини, хребта та шиї для виключення ізольованого розвитку ВМ, що є алгоритмом не тільки для нашої клініки [G.Favia et al., 2001].

Багато авторів вважають, що розвиток рецидиву злоякісної пухлини є одним з несприятливих прогностичних факторів [A.Khorram-Manesh et al., 2002; R.Bellantone et al., 1997]. За нашими даними з 249 хворих у 69 (27,7 ± 5,4%) відмічені післяопераційні рецидиви. При цьому у 10 (4,0 ± 1,2%) хворих рецидив виникав два рази, не дивлячись на реоперації. П'ятирічна виживаність хворих, у котрих виникали рецидиви ЗПН, склала 25,3 ± 4,9%, що достовірно менше аналогічного показника для хворих, у котрих перебіг захворювання не мав рецидивів - 50,8% ± 2,8% (p<0,05). При аналізі частоти рецидивування в залежності від різних видів ЗПН виявлено, що з 64 гормонально-неактивних ЗПН рецидиви виникали у 8 (12,5 ± 4,1%) хворих, з 189 АКР (гормонально-активний та гормонально-неактивний) - у 58 (30,7 ± 3,4%), з 48 гормонально-неактивного АКР - у 6 (12,5 ± 4,8%), з 94 АКР з синдромом Кушинга - у 36 (38,3 ± 5,0%), з 43 АКР з вірильним синдромом - у 14 (32,6 ± 7,1%), з 5 АКР з синдромом Конна - у 1 (20,0 ± 17,9%), з 55 з феохромобластомою - у 10 (18,2 ± 5,2%). З двох хворих з АКР з синдромом фемінізації рецидивів зареєстровано не було. Таким чином, найбільш агресивним з точки зору рецидивування був АКР з синдромом Кушинга та АКР з вірильним синдромом, котрі мали середню частоту рецидивування достовірно більшу, ніж ЗПН в цілому (p<0,05). Середній час до розвитку рецидиву (тривалість ремісії) склав 25,7 ± 4,8 місяця при коливаннях від 2 до 329 місяців (27,4 років). З 79 випадків у 20 (25,3 ± 4,9%) розвиток рецидиву спостерігався менше ніж через 6 місяців після первинної операції, у 23 (29,1 ± 5,4%) - в строки від 7 до 12 місяців, у 11 (13,9 ± 3,9%) - від 13 до 24 місяців, у 15 (19,0 ± 4,4%) - від 25 до 48 місяців, у 4 (5,1 ± 2,5%) - від 49 до 60 місяців та у 6 (7,6 ± 3,0%) - більше ніж через 61 місяць. Більша частина рецидивів захворювання (54,4 ± 5,6%) розвивалась до 2 років з моменту первинної операції. П'ятирічна виживаність хворих, у яких виникали рецидиви до двох років після первинної операції склала 18,6 ± 5,9%, що достовірно менше, ніж у хворих з рецидивом ЗПН, що виник більше ніж через 2 роки - 33,3 ± 7,9% (p<0,05). Таким чином, виникнення раннього рецидиву хвороби є більш несприятливим прогностичним фактором у порівнянні з пізніми рецидивами. Розвиток рецидиву часто відбувався з резидуальних РМ - 50 (63,3 ± 5,4%) випадків рецидиву. Найбільш часті рецидиви з резидуальних РМ спостерігалися в паранефральних лімфовузлах - 36 (45,6 ± 5,6%) випадків та в лімфовузлах воріт нирки - 31 (39,4 ± 5,5%). Розвиток рецидиву з резидуальних РМ парааортальних лімфовузлів було відмічено у 23 (29,1 ± 5,1%) випадках, паракавальних - 9 (11,4 ± 3,6%), m.psoas - 7 (8,9 ± 3,2%), піддіафрагмальних - 5 (6,3 ± 2,7%), підпечінкових - 2 (2,5 ± 1,8%) та в підшкірній жировій клітковині (імплантаційне) - 1 (1,3 ± 1,3%). З 79 випадків розвиток рецидиву ЗПН у 32 (40,5 ± 5,5%) процес був визнаний неоперабельним, і хворі підлягали симптоматичному лікуванню. Ще у 9 (11,4 ± 3,6%) випадків неоперабельність процесу була констатована тільки під час експлоративної люмботомії. Більша частина хворих (51,9 ± 5,6%) при виникненні рецидиву хвороби були некурабельними та підлягали виключно симптоматичному та/чи паліативному лікуванню, що достовірно більше, ніж частина некурабельних хворих при первинному виявленні ЗПН (6,6 ± 1,5%, p<0,001). Реоперації для ліквідації рецидиву ЗПН були здійснені в 38 (48,1 ± 5,6%) випадків. Після хірургічного видалення рецидиву ЗПН у 20 (25,3 ± 4,9%) випадках результати лікування були незадовільними: хвороба персистувала, розвивалися ВМ, і хворі, як правило, гинули найближчим часом після реоперації. Тільки в 18 (22,8 ± 4,7%) випадків повторна операція сприяла тривалій ремісії, котра практично відповідала одужанню хворих. Переважаюча більшість хворих (77,2 ± 4,7%) при рецидиві ЗПН мають несприятливий прогноз захворювання, навіть не дивлячись на спроби ре операції, що підтверджується також дослідженнями Ю.Г.Аляева і співавт. [2003]; G.Favia et al. [2001]. І тільки в 22,8 ± 4,7% випадках можливе виліковування хворих.

Практично всі провідні хірургічні школи вважають, єдиним визнаним радикальним методом лікування залишається оперативне втручання, від об'єму та своєчасності якого залежить прогноз захворювання [І.В.Комісаренко і співав., 2005; P.Icard et al., 2001; A.P.Dackiw et al., 2001; S.Abdelhamid et al., 1996]. В нашій клініці всього було виконано 318 оперативних втручань: 280 первинних операцій з приводу видалення первинних ЗПН та 38 реоперацій з приводу видалення рецидиву ЗПН. Для виконання адреналектомії (АЕ) нами був використаний позачеревний піддіафрагмальний боковий доступ за Гірголавом. Розтин м'яких тканин проводять за ходом XI ребра. Оперативний доступ проводили максимально великим - від фасції прямого м'яза живота до m.erector spine. Після розтину м'язів поперекової області розкривається фасція Томсона та оголюється заочеревинна жирова клітковина. Важливим етапом операції є мобілізація нирки та її каудальна тракція. Після низведення нирки візуалізується пухлина та визначається можливість її видалення en bloc в єдиній капсулі з наднирковою залозою та оточуючою клітковиною без порушення цілісності капсули новоутворення. Одним з відповідальних моментів операції - візуалізація та лігування центральної вени надниркової залози. Після візуалізації та лігування центральної вени надниркової залози проводилася повна мобілізація та en bloc видалення пухлини з наднирковою залозою та оточуючою клітковиною. При доопераційному чи інтраопераційному підтвердженні злоякісної природи ураження нами в обов'язковому порядку розширювався об'єм оперативного втручання за рахунок виконання систематичної дисекції лімфовузлів заочеревинного простору, методика котрої нами детально розроблена, запатентована та впроваджена в клінічну практику. Облігатною процедурою дисекції є видалення паранефральної, парааортальної (зліва) та паракавальної (справа) клітковини:

1) видаляється паранефральна клітковина з верхнього полюсу нирки до septi fasciales reni та від fascia prerenalis до fascia retrorenalis з обов'язковою “скелетизацією” воріт нирки;

2) видаляється парааортальна чи паракавальна клітковина (textus cellulosus retroperitonealis) від promontorium до fascia diaphragmatic та від fascia retroperitonealis до fascia quadrata та від фасціального вузла (місця сполучення парієтальної черевини, внутрішньочеревної та за очеревинної фасцій; проводиться “скелетизація” нижньої порожнинної вени при правобічних операціях та аорти при лівобічних операціях на зазначених рівнях. Вищеописане оперативне втручання - АЕ (з резекцією-видаленням органів чи без них) з дисекцією (Д) заочеревинного простору - нами вважалося оптимальним для радикального хірургічного лікування ЗПН. АЕ без проведення Д, котру ми також розглядаємо як радикальну процедуру, проводилася за вищеописаною методикою у випадках, якщо до- та інтраопераційно не було підозри на злоякісний ґенез пухлини. Всі інші втручання (резекції та біопсія пухлини, експлоративна люмботомія) нами розглядалися як паліативні втручання [И.В.Комиссаренко и соавт., 2004; А.Н.Кваченюк, 2003].

Нами був проведений порівняльний аналіз радикальних операцій - АЕ (126 хворих) та АЭ+Д (131 хворих). П'ятирічна виживаність хворих після АЕ склала 55,6 ± 4,4%, а після АЭ+Д - 84,7 ± 3,1% (p<0,05). Достовірної різниці між АЕ та АЕ+Д за показниками інтра- та післяопераційних ускладнень, інтра- та післяопераційної летальності, середньої інтраопераційної крововтрати (СІК) не було (таблиця 4). Таким чином, АЕ+Д не є більш травматичними втручаннями у порівнянні з АЕ. З іншого боку, АЕ+Д є більш радикальними операціями з кращими результатами лікування у порівнянні з АЕ [И.В.Комиссаренко и соавт., 2004; С.И.Рыбаков и соавт., 2004; А.Н.Кваченюк и соавт., 2004; C.A.G.Proye, J.S.Lokey, 2002].

Таблиця 4 Порівняння ускладнень АЕ та АЕ+Д

При виконанні АЕ в 15 (11,9 ± 2,9%), а при АЕ+Д в 30 (22,9 ± 3,7%) випадках необхідно було виконувати резекційні втручання. П'ятирічна виживаність після АЕ+резекції склала 26,7 ± 11,4%, а АЕ без резекційних процедур - 60,4 ± 4,6% (p<0,05), після АЕ+Д+резекції - 80,7 ± 6,2%, а АЕ+Д без резекцій - 85,1 ± 3,5% (p>0,05). Таким чином, достовірної різниці в ефективності лікування при АЕ+Д та АЕ+Д+резекційні втручання не було (p>0,05), що свідчить про те, що виконання резекцій та/чи видалення органів не призводить до достовірного збільшення виживаності пацієнтів. Виконання достовірно більшої кількості (p<0,05) резекційних втручань при АЕ+Д у порівнянні з АЕ свідчить про більший ступінь пухлинної інвазії у даних хворих, а краща виживаність свідчить, що на результати хірургічного лікування більший вплив має не тільки повне видалення самої первинної пухлини, але й радикальне втручання на реґіонарних колекторах лімфовідтоку.

Більшість дослідників сходяться на думці, що одним з найбільш значущих факторів ефективного лікування ЗПН є рання діагностика та своєчасне хірургічне втручання [І.В.Комісаренко і співав., 2004; H.J.Bonjer et al., 1998; Y.Chapuis et al., 1998; S.Decker et al., 2000]. У зв'язку з цим показовим є залежність ефективності хірургічного лікування ЗПН від стадії пухлинного процесу (таблиця 5).

Таблиця 5 Залежність результатів радикальних операцій від стадійності

Примітка. р - достовірність різниці між АЕ та АЕ+Д для кожної стадії.

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що чим вища стадія пухлинного процесу, тим менший показник п'ятирічної виживаності хворих. До таких висновків прийшли також А.П.Калинин і співавт. [2003]; I.H.Harrison et al.[1999]; M.R.S.Kehtgar, M.Baum [2001]. При порівнянні видів оперативного лікування хворих на ЗПН (АЕ та АЕ+Д) видно, що тільки на I та II стадії достовірної різниці (p>0,05) у показниках п'ятирічної виживаності немає, та як АЕ, так і АЕ+Д призводять у більшості випадків до тривалої ремісії хвороби. В решті випадках (III та IV стадії) при АЕ+Д п'ятирічна виживаність достовірно збільшується (p<0,05) у порівнянні із АЕ. Враховуючи однакову травматичність АЕ та АЕ+Д і те, що в ряді випадків справжню стадію пухлинного процесу можливо встановити лише після оперативного втручання, АЕ+Д необхідно рекомендувати для всіх стадій ЗПН. Це робить АЕ+Д операцією вибору у випадках діагностики ЗПН. АЕ виправдана тільки в тих випадках, коли до- та інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу новоутворення. Після АЕ очікувати задовільних результатів лікування та тривалої виживаності можливо тільки у хворих на ЗПН при I та II стадіях хвороби.

Основним методом лікування АКР залишається хірургічний, без якого не можливо досягнути онкологічної радикальності, однак, значну роль за думкою багатьох авторів в комплексному лікуванні відіграє фармакотерапія АКР [С.Й.Рибаков і співав., 1990; T.S.Khan et al., 2003; A.A.Kasperlik-Zaluska, 2000; P.Icard et al., 2001]. Основною метою хлодитантерапії АКР є гальмування росту пухлини, її медикаментозна руйнація та зниження гормональної гіперпродукції [И.В.Комиссаренко и соавт., 1985, 1990, 2005; В.В.Корпачев и соавт., 1995; D.E.Schteingart, 2000]. Застосування хлодитантерапії при АКР визначається конкретними обставинами: а) з метою передопераційної підготовки; б) для профілактики рецидивів та метастазів в післяопераційному періоді; в) для паліативного лікування неоперабельних хворих [С.И.Рыбаков и соавт., 1985, 1989; L.Barzon, 1999; H.Ahlman et al., 2001]. З 213 хворих на АКР хлодитантерапію в різних схемах застосовували у 95 (44,6 ± 3,4%) хворих із III-IV стадією пухлинного процесу. Для вивчення ефективності хлодитантерапії були сформовані три контрольні групи оперованих хворих на АКР із III-IV стадією пухлинного процесу, яким не призначали хлодитан. В першій контрольній групі була проведена АЕ, у другій - АЕ+Д. Показник п'ятирічної виживаності в першій контрольній групі склав 31,9 ± 6,8%, у другій - 71,4 ± 6,5%. Третя контрольна група складалася з хворих першої та другої контрольних груп та показник п'ятирічної виживаності склав 52,1 ± 5,1%.

У післяопераційному періоді після радикальних втручань (АЕ та АЕ+Д) препарат призначався за двома схемами. При курсовій схемі хлодитан призначався в об'ємі 150-250,0 г на курс до 2-8 г/добу. Курс лікування препаратом повторювали через 6-8 місяців. Дані хворі склали першу групу, яка нараховувала 36 пацієнтів. Показник п'ятирічної виживаності був 50,0 ± 8,3% (p>0,05 у порівнянні з третьою контрольною групою). З 36 хворих другої групи 21 була виконана АЕ та 15 - АЕ+Д. У 21 пацієнтів, котрим була виконана АЕ показник п'ятирічної виживаності склав 42,9 ± 10,8% (p>0,05 у порівнянні з першою контрольною групою), та у 15 хворих, яким була виконана АЕ+Д - 60,0 ± 12,6% (p>0,05 у порівнянні з АЕ+курсова хлодитантерапія та другою контрольною групою). Таким чином, схема застосування хлодитана у вигляді курсів не впливає на ефективність комбінованого лікування АКР та не підвищує показник п'ятирічної виживаності. Отже, курсовий прийом хлодитану не повинен застосовуватися як компонент комбінованого лікування АКР.

Друга група, складалася з 23 хворих, яким у післяопераційному періоді після радикальних втручань (АЕ та АЕ+Д) препарат призначався не курсами, а у максимально-толерантних дозах для постійного прийому. Показник п'ятирічної виживаності склав 73,9 ± 9,2% (p<0,05 у порівнянні з першою та третьою контрольними групами). З 23 хворих другої групи 9 була виконана АЕ та 14 - АЕ+Д. Показник п'ятирічної виживаності після АЕ склав 44,4 ± 16,6% (p>0,05 у порівнянні з АЕ+курсова хлодитантерапія та з першою контрольною групою), а після АЕ+Д - 92,9 ± 6,4% (p<0,05 у порівнянні з АЕ+постійна хлодитантерапія, з АЕ+Д+курсова хлодитантерапія та з другою контрольною групою). Хлодитантерапія (незалежно від схеми застосування) не підвищує п'ятирічну виживаність у хворих після АЕ, а після виконання АЕ+Д тільки постійна схема хлодитантерапії достовірно покращує п'ятирічну виживаність хворих. Таким чином, постійна схема хлодитантерапії в максимально-толерантних дозах є ефективним методом комбінованого лікування хворих на АКР при III-IV стадіях пухлинного процесу і повинна застосовуватись після проведення АЕ+Д.

Висновки

У дисертації подано теоретичне обґрунтування й нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної ендокринології - поліпшення результатів лікування злоякісних пухлин надниркових залоз (покращення п'ятирічної виживаності хворих, зменшення кількості рецидивів, реґіонарного та віддаленого метастазування) шляхом оптимізації діагностично-лікувальних процедур та створення прикладного алгоритму ведення даної категорії хворих.

1. Злоякісні пухлини надниркових залоз - агресивні швидкопрогресуючі новоутворення, які вже при первинній діагностиці за нашими даними у 40,4% випадків мають регіонарні та у 28,3% - віддалені метастази. На противагу від доброякісних пухлин надниркових залоз, при гормонально-активному адренокортикальному раку спостерігається бімодальний розподіл хворих за віком з двома «піками» у 1-10 та у 31-40 років. Гормонально-активними злоякісними пухлинами надниркових залоз хворіють переважно жінки, гормонально-неактивними - чоловіки.

2. Злоякісні пухлини надниркових залоз, у порівнянні з доброякісними новоутвореннями, характеризуються більш маніфестною клінікою, меншою тривалістю захворювання, більш значною гормональною гіперпродукцією, виразним впливом на гомеостаз організму, що в ряді випадків при вищезазначених розрахованих показниках може бути критеріями злоякісності процесу.

3. Методи топічної діагностики (ультразвукове дослідження, комп'ютерна та магнітно-резонансна томографія, макроскопічний огляд) є достовірними методами візуалізації пухлини надниркової залози. При ультразвуковому дослідженні достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних чи віддалених метастазів. Чутливість методу ультразвукового дослідження складає 45,3%, специфічність - 64,6% та точність - 51,4%. При комп'ютерній томографії достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, нерівні контури, щільність більше +51HU, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних та/чи віддалених метастазів. Чутливість методу комп'ютерної томографії складає 76,0%, специфічність - 72,0% та точність - 58,0%.

4. Удосконалений та впроваджений нами спосіб тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії пухлини надниркової залози - відносно безпечний, інформативний та досить достовірний метод цитологічної доопераційної верифікації злоякісного процесу в наднирковій залозі, котрий має точність 93,8%, чутливість - 90,0% та специфічність - 100,0%. Тонкоголкову аспіраційну пункційну біопсію пухлини надниркових залоз необхідно проводити тим хворим (до 24%), у котрих методами клінічної, лабораторної та, насамперед, топічної діагностики не можливо провести диференційну діагностику між доброякісними та злоякісними пухлинами надниркових залоз.

5. Розроблене і запатентоване нами інтраопераційне експрес-цитологічне дослідження є неінвазивним, швидким та інформативним методом діагностики первинного адренокортикального раку, мезенхімальних пухлин і метастазів у надниркову залозу з пухлини позанаднирникової локалізації, точність якого складає 72,4%, чутливість - 75,0% та специфічність - 90,5%. Даний метод повинен проводитись в обов'язковому порядку всім хворим, якщо достовірно не встановлена злоякісна природа пухлини до операції.

6. Алгоритм проведення диференційної діагностики між злоякісними та доброякісними пухлинами надниркових залоз полягає в наступному: якщо на основі облігатних методів клініко-лабораторних досліджень, ультразвукового дослідження, комп'ютерній та магнітно-резонансній томографії при гормонально-неактивних пухлинах менше 4 см не можливо визначити природу ураження, необхідне проведення тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії, а в решті випадків (пухлини більше 4 см та/чи гормонально-активні) - інтраопераційного експрес-цитологічного дослідження. Гормонально-неактивні пухлини діаметром менше 4 см (доброякісні за даними комп'ютерної томографії та тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії) підлягають динамічному спостереженню та оперуються при об'єктивному рості новоутворення.

7. Єдиним радикальним методом лікування злоякісних пухлин надниркових залоз є хірургічний, від об'єму та своєчасності якого залежить ефективність лікування та тривалість життя хворого. Оптимальним хірургічним втручанням є адреналектомія з пухлиною en bloc симультанно з розробленою та запатентованою нами систематичною дисекцією лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) та паракавального (справа) колекторів, що за нашими даними дозволить досягти 84,7% п'ятирічної виживаності хворих. Втручання на інших лімфатичних колекторах, а також проведення видалення (резекцій) органів та тканин проводиться в залежності від доведеного поширення на них злоякісного процесу. Традиційна адреналектомія з пухлиною en bloc без лімфодисекції з аналогічною очікуваною високою ефективністю лікування може проводитися тільки на I-II стадіях пухлинного процесу (T1N0M0), коли до- чи інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу ураження.

8. Хлодитантерапія - найбільш прийнятний метод медикаментозного впливу на адренокортикальний рак, яка при радикальному лікуванні хворих повинна в обов'язковому порядку комбінуватися з хірургічним втручанням (адреналектомія з лімфодисекцією). Застосування хлодитану є ефективним тільки після проведення адреналектомії та лімфодисекції у хворих на III-IV стадію пухлинного процесу в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час (постійна схема хлодитантерапії). Ця схема забезпечить п'ятирічну виживаність хворих у 92,9%. Хлодитан можна також застосовувати для симптоматичного лікування неоперабельних хворих з метою полегшення їх страждань та подовження тривалості життя.

Практичні рекомендації

1. Злоякісні пухлини надниркових залоз є вкрай агресивною патологією, при якій вже наступні клінічні прояви говорять про злоякісну природу ураження: розвиток пухлини з синдромом Кушинга чи з вірильним синдромом у дітей, тривалість хвороби у хворих з синдромом Кушинга та катехоламінпродукуючих пухлинах менше 4-6 місяців, наявність пухлини з синдромом фемінізації.

2. При наступних лабораторних показниках можна ставити діагноз злоякісної пухлини надниркових залоз: при виявленні гормонально-неактивної пухлини надниркової залози з клінічним чи субклінічним гіпокортицизмом; при виявленні пухлини надниркової залози з синдромом Кушинга та рівнем калію крові менше 3,5 ммоль/л, при вмісті у добовій сечі 11ОКС - більше 3,1 мкмоль/добу, 17ОКС - більше 100,1 мкмоль/добу, 17КС - більше 250,1 мкмоль/добу, вільного кортизолу - більше 1000,1 мкг/добу; при виявленні катехоламінпродукуючої пухлини з рівнем адреналіну у добовій сечі вище 1001 нмоль/добу, норадреналіну - вище 7001 нмоль/добу, дофаміну вище 20001 нмоль/добу.

3. Необхідність виконання дисекції заочеревинного простору навіть при відсутності ознак локальної дисемінації процесу пояснюється наявністю мікрометастазів в реґіонарні лімфовузли, котре, найчастіше, залишається непоміченим при топічній діагностиці та візуальній інтраопераційній ревізії реґіонарних колекторів лімфовідтоку.

4. На III-IV стадіях пухлинного процесу повинна проводитися тільки адреналектомія з лімфодисекцією, яка у комбінації з постійним прийомом хлодитану в максимально-толерантних дозах дозволить досягти найбільш ефективних результатів лікування адренокортикального раку.

5. Хіміотерапевтичні препарати загальної дії в комбінації з хлодитаном необхідно застосовувати тільки при розповсюдженому процесі, для впливу на віддалені метастази чи при неоперабельній резидуальній пухлині, та в тих же випадках як монотерапію - при резистентності до хлодитану, при пухлинах, що виходять не з кори надниркової залози. Поліхіміотерапія не замінює хірургічного лікування чи хлодитантерапію, а є допоміжним методом лікування та повинна рекомендуватися тільки за індивідуальними показаннями. Користь від застосування поліхіміотерапії після радикального видалення первинної пухлини та реґіонарних метастазів без ознак віддалених метастазів є сумнівною.

6. Променева терапія має обмежене терапевтичне значення та може бути використана як симптоматичний засіб впливу на болісні кісткові метастази. В іноперабельних випадках чи при генералізації процесу дозволяється використання променевої терапії в комбінації з іншими методами лікування для подовження життя та полегшення страждань хворого. Променеву терапію можна рекомендувати хворим на III-IV стадіях пухлинного процесу, після операцій, де внаслідок технічних труднощів правила онкологічної радикальності та абластичності додержані не були, при цьому досягається збільшення тривалості життя без впливу на ефективність терапії.

7. Моніторування хворого повинне проводитися пожиттєво з контрольними стаціонарними обстеженнями раз на 4-6 місяців. Поява рецидиву хвороби, особливо до двох років після первинної операції, - один з найбільш негативних прогностичних факторів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Хирургические аспекты эндокринологии//Журнал практичного лікаря.- 2003.- №2.- С. 6-10.

2. Кваченюк А.Н. Результаты лечения злокачественных опухолей коры надпочечников//Клінічна хірургія.- 2003.- №8.- С. 44-46.

3. Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є. Злоякісні інсіденталоми надниркових залоз: проблеми діагностики (огляд літератури та власні дані)//Ендокринологія.- 2003.- Т.8, №2.- С. 266-271.

4. Кваченюк А.Н. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников: аспекты диагностики и лечения//Клінічна хірургія.- №10, 2003.- С. 29-31.

5. Кваченюк А.М. Особливості клінічного перебігу злоякісних пухлин кіркової речовини надниркових залоз//Лікарська справа.- №8, 2003.- С. 52-54.

6. Кваченюк А.Н. Особенности регионального метастазирования злокачественных опухолей надпочечников// Клінічна хірургія.- №1, 2004.- С. 39-41.

7. Кваченюк А.Н. Анализ послеоперационных рецидивов злокачественных опухолей надпочечных желез// Клінічна хірургія.- №2, 2004.- С. 33-35.

8. Кваченюк А.М. Аналіз результатів лікування феохромобластоми//Клінічна хірургія.- №3, 2004.- С. 41-43.

9. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников: аспекты диагностики и лечения//Онкология.- Т.6, №1.- 2004.- С. 45-47.

10. Кваченюк А.М. Досвід лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2003, №3.- С. 18-21.

11. Кваченюк А.М. Злоякісні пухлини надниркових залоз без ознак гормональної активності//Лікарська справа.- №2, 2004.- С. 39-42.

12. Кваченюк А.М. Рецидивування злоякісних пухлин надниркових залоз//Онкологія.- 2004.- Т.6, №2.- С. 124-126.

13. Рибаков С.И., Кваченюк А.Н., Омельчук А.В. Эндоваскулярные вмешательства на надпочечных железах//Хірургія України.- 2004.- Т.12, №4.- С. 127-128.

14. Кваченюк А.Н. Опыт лечения пациентов со злокачественными опухолями надпочечных желез//Український медичний часопис - 2004.- Т.42, №4.- С. 131-134.

15. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Классификация злокачественных опухолей надпочечников//Клінічна хірургія.- 2004.- №9.- С. 25-27.

16. Кваченюк А.М. Фармакотерапія адренокортикального раку//Ендокринологія.- 2004.- Т.9, №2.- С. 207-214.

17. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Родзаевский С.А., Кваченюк А.Н. Применение пункционной биопсии в диагностике злокачественных опухолей надпочечников//Клінічна хірургія.- 2004.- №10.- С. 29-31.

18. Кваченюк А.М. Хлодитанотерапія адренокортикального раку//Лікарська справа.- 2004.- №8.- С. 64-67.

19. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Хирургическое лечение злокачественных опухолей надпочечных желез//Хірургія України.- 2005.- Т.13, №1.-С. 53-57.

20. Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є., Марков В.В. Результати хірургічного лікування злоякісних пухлин надниркових залоз//Ендокринологія.- 2004.- Т.9, №1.- С. 4-8.

21. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Лазарь С.И., Федорова Т.И., Коваленко А.Е., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Роль компьютерной томографии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей коркового вещества надпочечников//Клінічна хірургія.- 2005.- №7.- С. 42-45.

22. Кваченюк А.М. Можливості клініко-гормональної діагностики адренокортикального раку//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2004.- №3.- С. 17-22.

23. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Коваленко А.Е., Каплун С.В., Никитенко О.А., Найда Ю.Н., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Возможности использования ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей надпочечников//Клінічна хірургія.- 2005.- №8.- С. 48-50.

24. Комиссаренко И.В., Рибаков С.И., Кваченюк А.Н. Опыт комбинированного лечения больных адренокортикальным раком//Онкология.- 2005.- Т7, №3.- С. 264-266.

25. Кваченюк А.Н. Выбор схемы применения хлодитана для терапии адренокортикального рака//Ліки України.- 2005.- №11.- С. 114-116.

26. Кваченюк А.Н. Выбор оперативного вмешательства в комбинированном лечении злокачественных опухолей надпочечных желез//Клінічна хірургія.- 2005.- №9.- С. 39-42.

27. Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Лазарь С.И., Федорова Т.И., Коваленко А.Е., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Возможности использования магниторезонансной томографии в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей надпочечных желез//Клінічна хірургія.- 2005.- №10.- С. 47-50.

28. Кваченюк А.М., Родзаєвський С.О., Кваченюк К.Л. Роль тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії у диференційній діагностиці злоякісних та доброякісних пухлин надниркових залоз//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2005.- №1.- С. 4-7.

29. Кваченюк А.М., Воскобойник Л.Г., Кваченюк К.Л. Використання інтраопераційної морфологічної диференціації доброякісних та злоякісних пухлин надниркових залоз//Український науково-медичний молодіжний журнал.- 2005.- №2.- С. 45-47.

30. Дяченко В.В., Ничитайло М.Е., Кваченюк А.Н., Гулько О.Н. Лапароскопические вмешательства по поводу опухоли надпочечников//Клінічна хірургія.- 2006.- №1.- С. 49-52.

31. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М., Омельчук О.В. Рак кори надниркових залоз//Львівський медичний часопис.- 2006.- Т12, №2.- С. 80-84.

32. Комісаренко І.В., Кваченюк А.М. Особливості хірургічної тактики у лікуванні адренокортикального раку//Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія.- 2006.- Т16, №3.- С. 22-23.

33. Болгов М.Ю., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М., Демченко М.П., Коваленко А.Є. Зберігання та обробка діагнозу пухлини надниркової залози у медичних інформаційних системах//Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія.- 2006.- Т16, №3.- С. 24-31.

34. Kvachenyuk A. Adrenocortical carcinoma: diagnosis and treatment//Endocrynologia Polska.- 2007.- V.58, N3.- Р. 263-264.

35. Пат.№65454 UА МПК A61B 17/00. Спосіб хірургічного лікування злоякісних пухлин надниркових залоз./Комісаренко І.В., Кваченюк А.М., Рибаков С.Й., Симорот М.І.- З. 2003109383; Заявл.17.10.2003; Опубл.15.03.2004, Бюл.№14.- 2 с.

36. Пат.№9245 UA МПК GO1N1/00. Процес діагностики адренокортикальних пухлин./Рибаков С.Й., Комісаренко І.В., Воскобойник Л.Г., Кваченюк А.М.- З. 200501929; Заявл.10.09.2005; Опубл.19.04.2006, Бюл.№15.- 2 с.

37. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М. Діагностика і лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз//Методичні рекомендації.- Київ, 2005.- 25 с.