Внутрішньоутробна загибель плода (етіопатогенез, прогнозування, профілактика)

Представляють інтерес дослідження інфікування у вагітних жінок з ВЗП в анамнезі. В І триместрі вагітності спектр мікрофлори складався з 17 видів умовно-патогенних мікроорганізмів. Мікробні асоціації в цервікальному каналі шийки матки визначені у 60,2 % жінок з ВЗП. У здорових вагітних умовно патогенна мікрофлора представлена монокультурою без визначення гемолітичної активності. Кількісний показник обсіменіння для вагітних з ВЗП в І триместрі становив 4,6 lg КУО/мл проти 1,4 lg КУО/мл в контрольній групі (р < 0,05), у 28 % вагітних з ВЗП цей показник досягав 6,3 lg КУО/мл, ентеробактерії у вагітних з ВЗП виявлені в концентрації (3,5 0,14) lg КУО/мл. Бактеріальний вагіноз визначено у 15 % жінок з ВЗП в І триместрі. Виявлявся явний дефіцит лактобацил (2,6 0,12) lg КУО/мл. Найбільше обсіменіння мікрофлорою шийки матки та піхви було в ІІ триместрі вагітності. Асоціації умовно-патогенної мікрофлори виявлені у (80,4 2,1) % обстежених з концентрацією (6,4 0,5) lg КУО/мл. Зросла частота висіву у них грибів Кандида (48,1 %). Бактеріальний вагіноз виявлено у 52,1 % жінок з ВЗП. Лактобактерії були відсутні у 16,7 % вагітних з ВЗП. Патологічні зміни мікробіоценозу у вагітних жінок контрольної групи становили 17,2 %.

У ІІІ триместрі у 74,2 % жінок з ВЗП ці показники обсіменіння мікрофлорою достовірно відрізнялись від показників контрольної групи. Дефіцит лактобацил був присутнім протягом всієї вагітності. Відмічалась низька чутливість мікроорганізмів до широкого спектру антибіотиків. Дослідження спектру мікрофлори можуть бути критерієм прогнозування внутрішньоутробного інфікування. Обстеження на наявність TORCH-інфікування у жінок з ВЗП проведено в динаміці вагітності. У 80,3 % вагітних виявлено високі діагностичні титри імуноглобулінів G до вірусів герпесу. У 11,1 % вагітних виявлено ІІ тип герпесу в титрах 1:1200; 1:3200, але маніфестних форм герпетичної інфекції не було у жодної жінки. У 70 % вагітних виявлено антитіла IgG до вірусу цитомегалії. Наявність антитіл класу М до герпетичної інфекції у вагітних визначено в 3,3 % випадків. Антитіла класу G до вірусу краснухи виявлено у 44,1 % вагітних з ВЗП. Мікоплазмоз виявлено у 38 % вагітних з ВЗП, уреоплазмоз -- у 54 % обстежених, токсоплазмоз -- у 35 % жінок з ВЗП, хламідіоз -- у 28 % вагітних. У вагітних з високим показником IgG позитивний результат ПЛР визначено у 45,8 % обстежених. Висока інфікованість вагітних з ВЗП з присутністю реплікаційних форм представляє високий ризик внутрішньоутробного інфікування ФПК при тривало вираженій вірусемії на фоні плацентарної недостатності. Наявність сумісних інфекцій TORCH комплексу в комбінації з бактеріальним інфікуванням може викликати системні зміни в клітинному, гуморальному та локальному імунітеті і впливати на перебіг гестаційного процесу та його закінчення.

Багато питань виникає при затримці загиблого плода в матці на невизначений час. Для визначення деяких питань з цього приводу обстежено 90 вагітних жінок з наявністю завмерлого плода в матці. Літературні дані по дослідженню гормонального статусу при ВЗП суперечливі. У вагітних з ВЗП гормональний баланс мав свої особливості. У кожної 3-ої жінки з ВЗП було знижено вміст естрогенів в крові, так в І триместрі вагітності вміст Е₂ у жінок контрольної групи був (8,0 2,0) нмоль/л; Е₃ -- (10,8 1,5) нмоль/л, в той час як у жінок з ВЗП цей показник був нижчим за 1,0 н моль/л. Тобто показник естрогенів може бути інформативним критерієм загибелі плода. Вміст П у жінок з ВЗП був низьким при загибелі плодів в І та ІІІ триместрах вагітності, в ІІ триместрі цей показник не мав різниці з контролем. Вміст ХМ був низьким в порівнянні з показником контрольної групи протягом всієї вагітності незалежно від терміну загибелі плода: І триместр (17,9 3,6) нмоль/л проти (32,5 5,7) нмоль/л; в ІІ триместрі (47,4 8,0) нмоль/л проти (78,2 4,7) нмоль/л; в ІІІ триместрі (125,6 23,8) нмоль/л проти (180,8 10,4) нмоль/л, р < 0,05. Зниження показників П в 2 рази, а ХМ в 3--4 рази є прогностичною ознакою ВЗП. У всіх вагітних з ВЗП були патологічні кольпоцитограми. У 65,8 % з них була атрофія піхвового епітелію незалежно від строку вагітності, показник парабазальних клітин дорівнював 7 %. У 68,3 % жінок були високі показники КІ та ЕІ, число поверхневих клітин коливалося від 10 до 100 %.

Одержані дані свідчать, що високий показник парабазальних клітин (3 % і більше) та високий показник поверхневих клітин можуть бути діагностичними критеріями ВЗП, в таких випадках КІ та ЕІ перевищують 95 %. Очевидно порушення співвідношення в синтезі П та естрогенів з різким зниженням вмісту останніх сприяє затримці загибелі плідного яйця в матці. Для з'ясування механізмів порушень ФПК у жінок з наявністю ВЗП вивчено етіопатогенетичні особливості біоценозу статевих шляхів, оскільки 86 % вагітних жінок відмічають прояви кольпіту в різні терміни вагітності. У вагітних із загибеллю плода в І триместрі виділено 15 видів мікроорганізмів (епідермальний стафілокок -- 40 %, золотистий -- 17,1 %, епідермальний гемолітичний -- 14,2 %, ешеріхії -- 25,7 %, ентеробактер -- 17,1 %, клебсиєла -- 14,5 %, протей -- 11,4 %, гемолітична кишкова паличка -- 14,2 %, гриби р. Candida -- 34,2 %). З цервікального каналу шийки матки висівались 2--3 види умовно патогенної мікрофлори у 60 % жінок з ВЗП, найчастіше це було сполучення ентеробактерій, коків та грибів р. Candida. Лактобактерії визначено в низьких концентраціях (3,2 lg КУО/мл), у 28,5 % вагітних їх виявити не вдалося. Концентрація анаеробів коливалася від 17,1 % до 34,3 %. Позитивний аміновий тест мав місце у 40 % жінок, рН > 5 мали 34,2 % вагітних. У жінок, плоди яких загинули в ІІ триместрі вагітності, порушення мікробіоценозу були ще більше виражені, асоціації мікроорганізмів виявлено у 66,6 % жінок, у 46,6 % жінок виявлено бактеріальний вагіноз з повною відсутністю лактобактерій у 43,3 % вагітних. Умовно патогенні мікроорганізми визначалися у високих концентраціях (lg 4,7 КУО/мл до 5,8 КУО/мл). У вагітних жінок з наявністю ВЗП в ІІІ триместрі не виявлено достовірних відмінностей з показниками обсіменіння в ІІ триместрі. З'ясувати взаємозв'язок патологічних змін мікроекології статевих шляхів із загибеллю плода -- є досить складним. Але активна колонізація геніталій збудниками бактеріальних інфекцій свідчить про порушення регуляторних механізмів гомеостазу і є основою для більш поглибленого аналізу стану адаптаційних процесів у цих жінок. При обстеженні на інфекції TORCH-комплексу встановлено: ПЛР-позитивних до вірусів герпесу було 12,4 % жінок з ВЗП; до цитомегаловірусу -- 26 %; до хламідіозу -- 14,3 %, до токсоплазмозу -- 1,1 %, але діагностичні титри імуноглобулінів G до цих інфекцій мали місце у 91,6 % жінок: антитіла класу G у високому титрі до вірусів герпесу 2 типу визначені у 20,6 %, до цитомегаловірусу -- у 57,1 %, до хламідій -- у 9,5 %; до токсоплазмозу -- у 29,4 %. Мікоплазми в діагностичному титрі визначено у 25 %, уреоплазми -- у 45,2 % жінок з ВЗП. У 82,1 % жінок спостерігалося сполучення інфекцій TORCH-комплекса, серед яких найбільший відсоток належить сполученню цитомегаловірусу з уреоплазмою (24 %).

Вивчення лімфоцитарних субпопуляцій в залежності від терміну загибелі плода показало, що у жінок, плоди яких загинули в І та ІІ триместрах вагітності, був низький вміст СД₃ та СД₄ при наявності високого показника СД_16/56. В І триместрі СД₃ відповідало (52,8 4,1) % проти (69,2 7,3) % в контрольній групі (р < 0,05); СД₄ у жінок з ВЗП становило (31,8 5,8) % проти (41,5 6,0) % в контрольній групі (р < 0,05); СД_16/56 -- (21,7 4,2) % проти (14,8 5,9) % у жінок контрольної групи (р < 0,05). В ІІ триместрі вагітності: СД₃ -- (68,3 3,8) % проти (75,1 2,0) %, р < 0,05; СД₄ -- (37,5 3,8) % проти (49,0 4,3) %, р < 0,05; СД_16/56 -- (19,3 3,1) % проти (11,4 2,6) %, р < 0,05. Імунорегуляторний індекс становив (2,06 0,08), тобто він був підвищеним. У вагітних з ВЗП в ІІІ триместрі не визначено різниці вмісту СД_16/56 з показниками у жінок контрольної групи, хоча тенденція до їх підвищення була присутня. Дослідження локального імунітету у цервікальному слизі шийки матки свідчить про суттєву нестачу концентрації всіх імуноглобулинів (IgG, IgА, s-IgA), відсутність IgМ. Концентрація лізоциму та С₃-компонента комплементу не відрізнялися від контрольних показників, але в ІІІ триместрі вагітності у жінок з ВЗП в цервікальному слизі відмічено різке підвищення концентрації всіх імуноглобулинів, в тому числі і IgМ, а також концентрації С₃ компоненту та лізоциму, що свідчить про напругу щодо бар'єрних механізмів локального захисту, це може бути пов'язано з активацією персистуючих інфекцій у цих пацієнтів. Системні зміни клітинного імунітету свідчать про наявність дисбалансу, який найчастіше зумовлено активністю інфекційних процесів, але підвищення вмісту СД_16/56 вище 12 % є несприятливою прогностичною ознакою для перебігу вагітності. Окрім безпосередньої пошкоджуючої дії на плід, натуральні кілери синтезують протизапальні цитокіни, в тому числі ФНП. У жінок з наявністю ВЗП визначено лише незначне підвищення вмісту ФНП (4,28 1,88) нг/мл, яке достовірно не відрізнялося від показника у невагітних жінок (2,0 0,45) нг/мл, але цей показник був достовірно вищим, ніж у вагітних, які мали ВЗП в минулому (1,49 0,50) нг/мл, р < 0,05. Слід відмітити високі показники вмісту рецепторів до ФНП у жінок з наявністю ВЗП в порівнянні з вагітними, які мали в минулому ВЗП: РФНП-55 -- (4,12 0,65) проти (2,64 0,39), р < 0,05; РФНП-75 -- (8,60 1,44) проти (5,41 0,51), р < 0,05. Незначне підвищення ФНП та значне підвищення вмісту рецепторів до нього сприяє затримці загиблого плода в матці, що може бути одним з патогенетичних аспектів цього виду невиношування. До того ж недостатній синтез ФНП не забезпечує адекватного, для відторгнення загиблого плода, синтезу простагландинів, що також сприяє затримці загиблого плода в матці. Для визначення причини загибелі ембріону плода проведено патоморфологічне, гістологічне дослідження плацентарного комплексу з застосуванням електронної мікроскопії ультратонких зрізів. Вивчення абортного матеріалу 43 загиблих плодів в І триместрі вагітності свідчить, що в 46,5 % випадків в децидуальній оболонці мала місце лімфоцитарна інфільтрація. У 90,6 % випадків виявлено порушення інвазії трофобласту у спіралевидні судини. У 46,5 % спостережень мав місце тромбоз багатьох спіралевидних судин децидуальної оболонки, набряк та фіброз строми більшості ворсин. Це призводило до неповної гестаційної перебудови спіралеподібних судин і недостатності матково-плацентарного кровообігу. Виявлені зміни супроводжувались гострим чи хронічним запальним процесом в більшості обстежених препаратів з розвитком деструктивних змін в плацентах. У другому триместрі вагітності переважала патологічна незрілість ворсинкового хоріону і, як результат цього, недостатність другої хвилі інвазії цитотрофобласту в міометральні сегменти спіральних артерій з виникненням загиблих мікроворсин епітелію, тромбозом міжворсинкового простору та ішемічними інфарктами. В 71,4 % випадків були присутні ознаки неспецифічного продуктивного запалення у децидуальній оболонці з ушкодженням матково-плацентарних артерій.

У плацентах плодів, які загинули в ІІІ триместрі вагітності, був значний набряк строми, як результат недостатності капілярного дренажу, фіброз строми, обумовлений прогресуючою гіпоксією, згладжування мікроворсинок, дискомплектація ендоплазматичного ретікулуму, потоншення клітин фетальних судин з атрофією ядер та зменшенням органел. Ці зміни свідчать про наявність процесів декомпенсації в плацентах, що пояснює патогенез перинатальних втрат. Алгоритм обстеження подружніх пар з ВЗП в анамнезі представлено на рис. 1.

Обстеження невагітних жінок з ВЗП в минулому свідчить про зниження вмісту статевих гормонів в крові. Так, концентрація Е₂ на 14 добу циклу була в 2,35 раза нижчою за норму, на 21 добу циклу -- в 1,4 раза нижчою за норму. Вміст П був нижчим за норму в 3 рази. Гіпоестрогенія на етапі визрівання домінантного фолікула призводить до зниження овуляторного піку ЛГ, зниженню вмісту Е₂, передчасній індукції мейозу, перезріванню та дегенерації ооцита. Це супроводжується низькою продукцією П і відсутністю секреторної трансформації ендометрію. За даними УЗД низька секреторна трансформація ендометрія була у 60 % жінок з ВЗП. Це важливо для вибору гормональної корекції і підтверджує необхідність стимуляції І-ої і ІІ-ої фаз циклу таким жінкам напередодні вагітності. За даними УЗД вагінальним ТВ-датчиком за фазами циклу, ановуляторні цикли спостерігалися у 53,8 % цих жінок, двохфазний менструальний цикл був лише у 22,5 % обстежених жінок. За даними кольпоцитологічних досліджень серед порушень менструального циклу переважали цикли гіпоестрогенного типу (42,5 %). Максимальне число поверхневих клітин у таких жінок досягало (43,3 3,7) % проти (96,5 8,3) % в контрольній групі. Індекс каріопікнозу дорівнював (39,2 3,9) % проти (80,0 0,94) в контрольній групі (р < 0,05). Індекс еозинофілії (37,2 4,3) проти (72,7 1,0) в контрольній групі (р < 0,05). Гіперестрогенний тип мазків мав місце у 11,3 % жінок з ВЗП в минулому. Паралельно відзначалося зниження гонадотропних гормонів в крові на 14 добу циклу: ФСГ -- (8,13 0,62) проти (16,3 1,7) в контрольній групі (р < 0,05); ЛГ -- (10,6 0,96) проти (14,2 0,3) в контрольній групі (р < 0,05). На тепловізіограмах ці зміни гіпоталамо-гіпофізарної області відзначалися локальною гіпертермією (Т = від +0,5 до +1,0 С) у 75 % жінок з ВЗП. Гіперандрогенія мала місце лише у 6 % жінок з ВЗП і була змішаного генезу, супроводжувалась стертим перебігом. Встановлено високу інфікованість подружніх пар з ВЗП в анамнезі. Дисбіоз статевих шляхів мав місце у 89 % жінок, концентрація мікроорганізмів досягала 6,4 КУО/мл на фоні значного зниження лактобактерій. Всі жінки та 90 % чоловіків були носіями інфекцій TORCH-комплексу, які зустрічалися в сполученні. У 56 % подружніх пар встановлено активацію TORCH-інфекцій. Тривала персистенція вірусно-бактеріальних інфекцій змінює антигенну структуру інфікованих клітин, що сприяє синтезу аутоантитіл, які ушкоджують організм. У 65 % невагітних жінок з ВЗП в анамнезі виявлено зміни в стані системного імунітету, у всіх жінок були зміни локального імунітету в цервікальному слизі шийки матки. Особливості клітинного імунітету у жінок з ВЗП характеризувалися зниженням вмісту СД₃, СД₄ та високим вмістом СД₈ та СД_16/56. СД₃ -- (0,71 0,03) проти (1,18 0,13) абс. ч. 10⁹ в контрольній групі (р < 0,05); СД₄ -- (0,31 0,08) проти (0,71 0,09) абс. ч. 10⁹ відповідно (р < 0,05); СД₈ -- (42,14 1,59) % проти (32,11 1,35) % в контрольній групі (р < 0,05); СД_16/56 -- (21,0 1,82) % проти (13,04 1,42) % у здорових жінок (р < 0,05).

Зміни в імунограмі супроводжують гормональну дисфункцію і є наслідком порушень ендокринно-імунних взаємовідносин. Дисбаланс в імунорегуляторному ланцюгу імунної системи є несприятливим фоном для гестаційного процесу, так як це є ризиком для формування імунологічної толерантності, а надмірна продукція Т-кілерів може бути патогенетичним чинником руйнування плода на ранньому етапі його розвитку. До того ж, у 96 % жінок з ВЗП визначена надмірна продукція сироваткового інтерферону (12,6 0,31) ОД проти (4,22 0,42) ОД в контрольній групі (р < 0,05), який може несприятливо впливати на трофобласт та додатково стимулювати активність нульових клітин. Високий вміст цитокінів може приводити до аутоімунних реакцій. Прикладом такого аутоімунного процесу може бути синтез аутоантитіл до фосфоліпідів. У невагітних жінок з ВЗП в анамнезі, які мали декілька випадків загибелі плода в 90 % випадків визначено антитіла до кардіоліпіну: показник IgM був позитивним у 45 % обстежених, антитіла IgG до кардіоліпіну були позитивними у 55 % жінок. Водночас у жінок з ВЗП був високий показник антитіл IgM до фосфатиділсеріну у 20 % обстежених жінок, до фосфатиділетаноламіну -- у 50 % жінок, до фосфатиділхоліну -- у 35 % обстежених. У 25 % жінок визначено антитіла всіх ізотипів. У 40 % жінок з ВЗП мала місце незначна тромбоцитопенія, яка найчастіше визначалась у жінок після загибелі плодів в ІІ та ІІІ триместрах вагітності і не мала достовірної різниці з показником в контрольній групі. Імовірно синтез цих антитіл обумовлено інфекційними антигенами і носить транзиторний характер поза вагітністю, тобто ці антитіла не викликають тромбоемболічних порушень. Антифосфоліпідні антитіла стають активними лише в присутності кофактора В₂-ГП-1, тромботичні ускладнення виникають під впливом кофактор-залежних антитіл. Можливо антифосфоліпідні антитіла, які циркулюють у невагітних жінок, можуть набувати тромболітичної активності протягом вагітності і порушувати диференціювання цитотрофобласту в синцитіотрофобласт, що призводить до загибелі плода в ранньому терміні вагітності.

Під час дослідження локального імунітету цервікального слизу шийки матки встановлено зниження вмісту s-ІgА (0,22 0,09) г/л проти (0,62 0,12) г/л у здорових жінок (р < 0,05), та підвищення вмісту IgG в 3 рази -- (0,44 0,14) г/л проти (0,17 0,02) г/л у здорових (р < 0,05). У жінок з ВЗП в минулому знижено визначення неспецифічних факторів захисту в цервікальному слизі шийки матки, так, С₃-компонента комплементу виявлено у 10 % жінок, лізоцим -- у 29 % жінок. Ці зміни в локальному імунітеті жінок з ВЗП в анамнезі свідчать про порушення бар'єрної функції шийки матки і є сприятливим фоном для висхідного шляху інфікування плода протягом вагітності. Психологічне тестування подружніх пар з ВЗП в анамнезі свідчить про високий рівень тривожності та низький рівень функціональних можливостей психічної адаптації, ознаки невротичного компоненту та психосоматичних порушень виявлені у 90 % жінок, 72 % обстежених чоловіків оцінюють шляхи вирішення репродуктивної проблеми неадекватно: низька тривожність супроводжується зниженням почуття відповідальності та уваги до існуючої проблеми.

У 74 % чоловіків, жінки яких мали ВЗП в анамнезі, виявлено порушення сперматогенезу: 50 % чоловіків мали олігозооспермію І ступеня, 24 % -- ІІ та ІІІ ступеня. Показник неактивних сперматозоїдів в 5 раз був вищим за норму, в 2 рази було більше нерухливих форм. У 63,3 % чоловіків, жінки яких мали репродуктивні втрати, було порушення морфології сперматозоїдів, серед яких 47 % приходилось на дефект голівки. Індекс тератозооспермії становив 1,9. Згідно з формулою обчислювання за даними ВОЗ, імовірність зачаття у їх жінок становила 22 % проти 64 % в контрольній групі. Ці дані дозволяють констатувати роль чоловічого фактора в генезі ВЗП. При медико-генетичному та цитогенетичному дослідженні подружніх пар з ВЗП в минулому у 6,6 % чоловіків встановлено хромосомні перебудови у вигляді хромосомних транслокацій 11,12 та 6, 7 пар хромосом. Ступінь ризику загибелі плода у таких чоловіків відповідає 48,1 %.

У вирішенні проблеми ВЗП важливим є прогнозування.

У період планування вагітності в умовах жіночої консультації прогнозування ВЗП здійснювалось на основі розробленої комплексної карти опитування для подружніх пар, які мали ВЗП в минулому, та результатах клініко-лабораторних і інструментальних методів дослідження, які мають прогностичну значимість для загибелі плода. Враховували загальні відомості про подружжя, контакт зі шкідливими чинниками, стан здоров'я подружжя, генетичний анамнез, психологічні аспекти життя, стиль життя, харчування, акушерський анамнез в зв'язку з ВЗП. На основі отриманих результатів обстеження створено математичну модель прогнозу ВЗП. Модель дискримінантної функції представлено формулою

Fd = k₁ x₁ + k₂ x₂ + k₃ x₃ + k₄ x₁ + k₄ x₄ … + С

де Fd -- дискримінантна функція; k₁, k₂, k₃ -- вагові коефіцієнти; x₁, x₂, x₃ -- показник вимірюваних параметрів у кожного пацієнта; С -- константа.

У кожному індивідуальному випадку визначали ступінь імовірності прогнозованого параметру як фактора ризику ВЗП при співставленні з цими же параметрами у здорових жінок контрольної групи. Статистичну оцінку медичних факторів ризику проведено за трьома характеристиками: екстрагенітальні захворювання інфекційного генезу, порушення менструального циклу, гінекологічні захворювання. Статистичну оцінку соціально-біологічних факторів ризику проведено також за трьома характеристиками: стресогенні фактори ризику, порушення стилю життя, незбалансоване харчування. Статистична характеристика представлена на діаграмах з визначенням довірчих інтервалів. Отримані дані свідчать, що доля екстрагенітальної захворюваності інфекційного генезу статистично значима і складала 80 % проти 30 % в контрольній групі. Статистичний аналіз менструальної функції у жінок з ВЗП свідчить, що доля ризику для жінок з ВЗП в анамнезі становила 76 %, для жінок контрольної групи -- 6,6 %. Це обумовлено перш за все тим, що менструальний цикл пов'язаний з функцією гіпоталамус--гіпофіз--яєчники і може характеризувати у жінок наявність гормональних порушень та гінекологічних захворювань. Статистична характеристика гінекологічних захворювань для виникнення ВЗП становить 92 % проти 10 % в контрольній групі. Отримані дані дають можливість диференційовано підходити до розробки лікувальних заходів для цих жінок. Втрата вагітності супроводжувалась емоційним стресом, але природа стресу може бути не тільки медичного генезу, але і соціального. За даними карти опитування 74 % жінок з ВЗП вказують на великі психоемоційні перенавантаження проти 1 % в контрольній групі. Статистична характеристика психоемоційних навантажень проводилась за наступними показниками: сімейні проблеми, професійні перенавантаження, постійне почуття тривоги, незадоволеність професійною діяльністю, оцінка тестами Спільбергера, результати представлені графічно. Оцінка параметрів розподілу дискримінантної функції для жінок з ВЗП за даними середнього значення становило Fd = 1, стандартне відхилення 0,312018; для жінок контрольної групи Fd = 0, стандартне відхилення становило 0,327764. Проаналізовано взаємозв'язок між показником психоемоційних факторів ризику, показниками тесту Спілбергера і кількістю випадків загибелі плода в минулому, з довірчою імовірністю 0,95 зі збільшенням кількості випадків загибелі плода в минулому, погіршується показник психоемоційного стану жінки. Статистично підтверджена роль стилю життя жінок з ВЗП як фактора ризику. Так 60 % жінок з ВЗП мали малоактивний спосіб життя проти 26,3 % в контрольній групі: 64 % жінок з ВЗП не відновлюються після відпочинку проти 10 % в контрольній групі; 80 % жінок не мали соціальних можливостей для оздоровлення напередодні вагітності проти 55 % в контрольній групі. Аналіз анамнестичних даних щодо харчування показав, що 51 % жінок мали нерегулярне харчування. За допомогою математичної моделі, яка побудована методом дискримінантного аналізу, графічно представлена статистична оцінка індивідуального харчування обстеженими жінками. Отримані дані свідчать про порушення збалансованості добового раціону в обох групах, але у жінок з ВЗП в анамнезі дисбаланс характеризувався низьким показником в добовому раціоні білків з високим показником вживання жирів та помірним підвищенням вживання вуглеводів. У жінок контрольної групи він характеризувався високим вмістом в раціоні жирів та вуглеводів на фоні нормального вживання білків. Створення ММ прогнозування імовірності закінчення вагітності, що планується, здійснювали за даними 18 найбільш інформативних клініко-лабораторних показників у жінок та 4 лабораторних показників у чоловіків.

Прогнозування ВЗП у невагітних жінок проводилось за показниками стану імунної, ендокринної систем та інфікування, у чоловіків за показниками стану статевої системи.

Проведено будування ММ індивідуального прогнозу імовірності ВЗП за узагальненим показником стану імунної системи. Пацієнтки, які мали значення порогового рівня дискримінантної функції від 0,15 до 1,3 відносяться до групи найвищого ризику несприятливого закінчення вагітності за станом імунної системи і потребують лікувальних заходів на етапі планування вагітності. Жінки, які мали значення порогового рівня дискримінантної функції від (-0,3) до 0,1 можуть бути віднесені за станом імунної системи до групи здорових і не потребують лікувальних заходів.

Математична модель для індивідуального прогнозу ВЗП за узагальненим показником стану ендокринної системи свідчить, що пацієнтки, які мають значення порогового рівня дискримінантної функції від 0,2 до 2,3 відносяться до групи високого ризику загибелі плода за станом ендокринної системи і потребують лікувальних заходів. Жінки, які мали значення порогового рівня дискримінантної функції від 0,2 до (-1,4) можуть бути віднесені до здорових і не потребують лікувальних заходів в цьому напрямку. Прогнозування ВЗП за даними інфікування проведено аналогічно. Імовірність індивідуального прогнозу ВЗП за інфікуванням по даним ММ прогнозу при значенні порогового рівня дискримінантної функції від 0,2 до 2,2 є несприятливим для плода. Жінки, які мали значення порогового рівня дискримінантної функції від 0,1 до 0,8, можуть бути віднесені до здорових і не потребують лікування. Оцінка чоловічого фактора ризику у виникненні ВЗП проведена аналогічно. ММ прогнозу побудована за даними спермограми (загальна кількість сперматозоонів у кожного пацієнта, кількість сперматозоонів в 1 мл сперми, рухливість сперматозоонів) та за показником індексу тератозооспермії. При значенні порогового рівня дискримінантної функції у чоловіків від 0,4 до 1,9 ступінь ризику ВЗП за якістю сперми дуже висока, ці чоловіки потребують лікування, при показниках від (-0,9) до 0,3 -- можуть бути віднесені до групи здорових. Для підтвердження прогностичної цінності розробленої ММ прогнозування ВЗП на етапі планування вагітності та підтвердження ефективності розроблених лікувально-профілактичних заходів на етапі підготовки до вагітності було побудовано ММ прогнозу ВЗП у 50 вагітних жінок з ВЗП в минулому, яким не проводилось прогнозування та підготовка до вагітності, та у 50 вагітних з ВЗП, яким проведено прогнозування та підготовка до вагітності. Будування ММ проведено на основі математичного аналізу 15 факторів ризику у вагітних. Для оцінки стану імунної системи використовували СД_16/56, СД₄, СД₃, які визначено в крові, та s-ІgА, IgG -- в цервікальному слизі шийки матки. Для оцінки ФПК використовували БПП, БЧСС, АМО, кількість акцелерацій та їх амплітуду, ХМ, П. Для оцінки інфікування факторами ризику були: патогенна мікрофлора цервікального каналу шийки матки, інфекції TORCH-комплексу, умовно-патогенна мікрофлора з високим показником КУО. При значенні порогового рівня дискримінантної функції за показником імунної системи від 0,35 до 1,2 прогноз був несприятливий для плода відносно стану імунної системи. Ці показники визначені у вагітних з ВЗП в анамнезі, які не отримали лікувальних заходів напередодні вагітності. Вагітні жінки, яким проведено прогнозування та імунокоригуюча терапія напередодні цієї вагітності мали значення порогового рівня дискримінантної функції від (-2,8) до (-1,74), їх дані наближалися до показників у здорових вагітних і підтверджували ефективність проведеної корекції імунних порушень напередодні вагітності. ММ прогнозу за узагальненим показником стану ФПК у вагітних свідчить, що пацієнтки, які мали значення порогового рівня дискримінантної функції від 0,87 до 1,2 відносяться до групи найвищого ризику несприятливого закінчення вагітності по показникам стану ФПК. Ці показники мали вагітні жінки з ВЗП в минулому, яким не проведено підготовки до цієї вагітності, у 18 % з них вагітність знову закінчилась ВЗП. У вагітних жінок, яким проведено нормалізацію гормонального стану напередодні вагітності, мали сприятливий прогноз для плода і їх показники були кращими, ніж в контрольній групі. За даними ММ прогнозу ВЗП за узагальненим показником інфікування при значенні порогового рівня дискримінантної функції від 0,25 до 1,9 вважали високу ступінь ризику ВЗП. Ці дані переважно мали вагітні жінки з ВЗП в минулому, яким не проводилось прогнозування та лікувальні заходи в цьому напрямку напередодні вагітності. Вагітні жінки, яким проведено лікувальні заходи, мали показники порогового рівня дискримінантної функції від (-0,4) до 0,2 і наближалися до результатів здорових вагітних. Створення ММ прогнозування допомагає визначити важливі питання етіопатогенезу і є основою для розробки лікувально-профілактичних заходів для подружніх пар груп ризику по ВЗП на етапі планування вагітності і під час вагітності.

Виходячи з результатів проведених досліджень, профілактика ВЗП повинна включати комплекс лікувально-профілактичних заходів на етапі планування вагітності з урахуванням виявлених змін в стані здоров'я подружньої пари та результатів індивідуального прогнозування ВЗП. Схеми обстеження та лікувальні заходи для подружніх пар з ВЗП в минулому на етапі планування вагітності та під час вагітності проведено відповідно методичним рекомендаціям “Внутріш-ньоматкова загибель плода: етіопатогенез, діагностика, підготовка до вагітності подружніх пар груп ризику, профілактика під час вагітності”, 2002. Лікувально-профілактичні заходи для вагітних представлені в інформаційному листі, методичних рекомендаціях, патенті на винахід № 138912А.

Дослідження ефективності лікувально-профілактичних заходів підтверджено ММ прогнозу для цих пацієнток, зниженням частоти акушерських ускладнень, поліпшенням показників гомеостазу та народженням здорових дітей. Під впливом рекомендованої терапії, яка проведена на етапі підготовки до вагітності покращився стан здоров'я подружніх пар з ВЗП в минулому: поліпшились показники стану імунної системи (не відрізнялися від показників контрольної групи), був відновлений фізіологічний менструальний цикл, поліпшився мікробіоценоз статевих шляхів, відмічалась ремісія чи відсутність інфекцій TORCH-комплексу у всіх жінок, 40 % жінок одержали санаторно-курортне лікування. Чоловікам також проведена комплексна реабілітація з поліпшенням або нормалізацією показників спермограм, покращився психологічний стан. Жінки вказували на зменшення напруженості, пасивності, збільшення енергійності, оптимізму, зменшилась тривожність, підвищилась адаптивність, зросла надія на позитивне закінчення вагітності.

Контроль ефективності реабілітаційних заходів у вагітних проводився за триместрами вагітності. Під впливом реабілітаційних заходів, які проведені напередодні вагітності, покращився перебіг вагітності, починаючи з ранніх термінів. Так, загроза переривання вагітності становила 32 % проти 100 % у жінок, яким не проведено підготовку до вагітності; ранній токсикоз відповідно у 14 % проти 44,6 % у жінок без підготовки; анемія -- у 18 % проти 78 %, прееклампсія -- у 6 % проти 25,3 %; гіпоксія плода -- у 22 % проти 61,3 %. Застосування системи розроблених заходів сприяло покращенню показників гомеостазу та нормалізації абсолютної кількості Т-лімфоцитів і хелперів/індукторів; нормалізувався вміст Т-кілерів у 53 % проти 23 % у жінок, які не отримали підготовку до вагітності; нормалізувалися показники s-ІgА та С₃-компонента комплементу, лізоциму та імуноглобулінів G і А в цервікальному слизі шийки матки. У 80,4 % вагітних жінок нормалізувався мікробіоценоз, знизився показник ФПН з 80 % до 22 %. Під впливом рекомендованої терапії підвищилась сумарна оцінка БПП, рухлива активність і тонус плода (р < 0,05). При УЗД не визначено у цих жінок змін кількості навколоплодової рідини, ЗРП, зміни структури плаценти зареєстровано у 14 % жінок проти 46,9 %, передчасне старіння плаценти було лише у 8 % жінок проти 20,3 % у жінок, які лікувались традиційно. В основній групі вагітних збільшились показники довжини стабільного ритму (р < 0,05), нормалізувався показник акцелерацій (р < 0,05), були відсутні децелерації.

Проведення запропонованої терапії позитивно вплинуло на гормональні показники. Вміст естрогенних гормонів відповідав показникам контрольної групи (р < 0,05). Призначення гормональної терапії за розробленою методикою сприяло підвищенню вмісту П до рівня контрольних показників (р < 0,050), в ІІ та ІІІ триместрах цей показник був дещо підвищений відносно норми. Показник ХМ у жінок, які отримали розроблену терапію, відповідав показнику у здорових вагітних і був достовірно вищим, ніж у вагітних, які були на традиційному лікуванні (р < 0,05). Зменшилась у цих жінок частота патологічних форм кольпоцитограм (15 % проти 80 %), атрофічні зміни піхвового епітелію були відсутні. У вагітних жінок, яким проведено підготовку до вагітності та лікувально-профілактичні заходи під час вагітності, суттєво нижчою була частота ускладнень в пологах. Був відсутній патологічний прелімінарний період, передчасних пологів не було. Утробна гіпоксія плода в пологах знизилась до 14 % проти 59,3 %, слабкість пологової діяльності -- до 4 % проти 50,6 %, передчасний вплив навколоплодової рідини -- до 4,2 % проти 12 %. Зниження частоти ускладнень вагітності і пологів привело до покращення стану новонароджених. У жінок, яким проведено розроблену терапію до вагітності та лікувально-профілактичні заходи під час вагітності, народилося 86 % дітей з оцінкою по Apgar 8--10 балів, 14 % дітей народилося в асфіксії легкого ступеня. Перинатальних втрат у цих пацієнток не було. У жінок, які не отримали розроблені заходи, асфіксію новонароджених встановлено у 57,6 %, з них асфіксія важкого ступеня мала місце 12,3 % дітей. У 12 % цих жінок плоди загинули незважаючи на проведене лікування: 7 випадків (4,6 %) -- в І триместрі, 9 випадків (6 %) -- в ІІ триместрі, 2 випадки (1,4 %) -- в ІІІ триместрі.

Таким чином, етіопатогенетичний підхід до лікувально-профілактичних заходів на етапі планування вагітності та під час вагітності сприяло позитивному завершенню вагітностей у всіх жінок з ВЗП в анамнезі, це дозволяє рекомендувати розроблений метод лікувально-профілактичних заходів для впровадження в практику роботи жіночих консультацій та акушерських стаціонарів. Жінки з ВЗП в анамнезі потребують детального динамічного нагляду. Ефективність та успіх лікувально-профілактичних заходів залежить від цілісного, комплексного підходу до кожної подружньої пари, а також повноти та якості етіопатогенетичного обстеження подружжя, індивідуального підходу у виборі програми реабілітації на етапі підготовки до вагітності і своєчасної профілактики та контролю упродовж всієї вагітності. Проблема материнства у жінок групи ризику по розвитку ВЗП вирішується лише при поєднанні зусиль пацієнтів, лікарів жіночих консультацій та лікарів акушерсько-гінекологічних стаціонарів.

ВИСНОВКИ

У роботі зроблено теоретичні узагальнення і запропоновано нове вирішення наукової проблеми щодо зниження частоти акушерської та перинатальної патології у вагітних з ВЗП в минулому шляхом вивчення особливостей патогенезу цього ускладнення та на основі вивчення деяких показників гомеостазу у вагітних з ВЗП в анамнезі, у вагітних з наявністю загиблого плода в матці та у подружніх пар груп ризику, що послужило підставою для розробки патогенетично обґрунтованої системи підготовки подружніх пар з ВЗП в минулому до вагітності, ведення вагітності та проведення необхідних лікувально-профілактичних заходів для зниження акушерської та перинатальної патології і смертності.

1. Жінки з ВЗП в анамнезі складають групу високого ризику по розвитку акушерської та перинатальної патології. У цих жінок має місце ускладнений перебіг наступної вагітності і пологів (загроза переривання вагітності -- у 100 %; ранній гестоз -- у 44,6 %; прееклампсія -- у 25,3 %; ФПН -- у 80 %; затримка розвитку плода -- у 25 %; анемія -- у 56 %; слабкість пологової діяльності -- у 50,6 %; оперативні втручання -- у 52,6 % жінок).

2. У вагітних жінок з ВЗП в анамнезі встановлені значні зміни стану ФПК (зниження вмісту П більше визначено в І та ІІ триместрах вагітності; ХМ -- в ІІІ триместрі вагітності). Кардіотокографічним методом встановлена утробна гіпоксія плода у 61,3 % обстежених. За даними УЗ-обстеження ознаки гіпоксії плода відмічені у 80 % обстежених, затримка розвитку плода -- у 28,1 % жінок, ФПН -- у 80 % обстежених жінок. В плаценті у жінок з ВЗП в минулому відмічені порушення кровообігу та розвиток компенсаторно-пристосувальних реакцій.

3. У вагітних з ВЗП в анамнезі мають місце порушення в системі імунітету (зниження кількості Т-лімфоцитів, показників фактора некрозу пухлин та рецепторів до нього, показників місцевого імунітету в цервікальному слизу (s-IgA; С₃-компонента комплементу, лізоциму) та підвищення вмісту натуральних кілерів, сироваткового інтерферону в крові та IgG в цервікальному слизі шийки матки).

4. Значна забрудненість статевих шляхів у вагітних з ВЗП в анамнезі виявлена протягом всієї вагітності і представлена 17 видами умовно-патогенних мікроорганізмів з переважанням аеробних та факультативно-анаеробних видів: в першому триместрі значне обсіменіння мікрофлорою встановлено у 78,6 % вагітних; в другому триместрі -- у 82,4 % вагітних; в третьому триместрі -- у 74,2 % вагітних. Упродовж вагітності присутній значний дефіцит лактобактерій, у 74,2 % обстежених вагітних виявлено TORCH-інфікування з визначенням діагностичних титрів антитіл переважно до герпетичних інфекцій, токсоплазмозу, хламідіозу.

5. На момент загибелі плода встановлено: значне забруднення статевих шляхів коковою мікрофлорою (71,3 %), ентеробактеріями (82,9 %), анаеробами (51,4 %) з гемолітичними властивостями, у 50 % цих вагітних була відсутня контамінація статевих шляхів лактобактеріями. У 91,6 % вагітних із наявністю загиблого плода в матці виявлено діагностичні титри імуноглобулінів до герпетичних інфекцій (у 69 % жінок до ІІ типу герпесу; у 71,4 % жінок -- до вірусу цитомегалії); мікоплазмоз визначено у 65,4 % обстежених, токсоплазмоз -- 29,4 %, хламідіоз -- 34,5 %. 82,1 % обстежених мали сполучення інфекцій. У всіх жінок на момент загибелі плода мали місце патологічні кольпоцитограми (КІ та ЕІ перевищував 95 %, поява парабазальних (3 %) та поверхневих (100 %) клітин). В крові мало місце зниження Е₃ і Е₂ та в 4 рази знижено вміст ХМ. При наявності загиблого плода в матці визначено незначне підвищення фактора некрозу пухлин (4,28 1,88) нг/мл та значне підвищення вмісту рецепторів до нього (8,60 1,44; 4,12 0,65) нг/мл, також мало місце зниження вмісту Т-лімфоцитів і Т-хелперів/індукторів при високому вмісті натуральних кілерів та низьких показників всіх факторів локального захисту цервікального слизу (s-IgA, C₃-компонент, лізоцим, IgG, IgA).

6. Під час обстеження подружніх пар з ВЗП в минулому поза вагітністю визначені комплексні порушення: дисбіоз статевих шляхів мав місце у 89 % жінок, всі жінки та 90 % їх чоловіків мали інфекції TORCH-комплексу, у 65,0 % жінок виявлено зміни в стані системного імунітету, у всіх жінок зміни локального імунітету (низькі показники s-IgA, С₃-компонента комплементу, лізоциму, в 3 рази вище за норму IgG), у 96 % жінок підвищено вміст сироваткового інтерферону, у 9 % жінок -- визначено антифосфоліпідні антитіла. У 74 % чоловіків виявлено порушення сперматогенезу, у 63,3 % -- порушення морфології сперматозоїдів, у 6,6 % чоловіків встановлено хромосомні перебудови у вигляді хромосомних транслокацій 11, 12 та 6, 7 пар хромосом.

7. Психологічне тестування подружніх пар з ВЗП в анамнезі свідчить про високий рівень тривожності на фоні низького рівня функціональних можливостей психічної адаптації, ознаки невротичного компоненту та психосоматичних порушень. У 72 % обстежених чоловіків мала місце неадекватна оцінка вирішення репродуктивних проблем. Низька тривожність супроводжується зниженням почуття відповідальності та уваги до існуючої проблеми. Для цих пар характерна неузгодженість поняття про сімейні цінності та рольові установи, переважає індивідуальний стиль між особистої взаємодії в родині.

8. Патогенез ВЗП складний, багатофакторний. Провідними факторами є: інфікування подружніх пар, порушення імунологічної реактивності організму, патологічні зміни в ендокринній системі, психоемоційні розлади, порушення в статевій системі чоловіків.

9. Визначено фактори ризику ВЗП та розроблено систему організаційних, реабілітаційних та лікувально-профілактичних заходів для жінок з ВЗП в анамнезі. Вона складається з двох етапів: а) підготовка подружніх пар з ВЗП в анамнезі до наступних вагітностей; б) лікувально-профілактичні заходи для вагітних з ВЗП в минулому за триместрами вагітності.

10. Застосування системи розроблених заходів для вагітних з ВЗП в анамнезі, які отримали підготовку до вагітності, сприяло поліпшенню показників гомеостазу (збільшення абсолютної кількості Т-лімфоцитів і хелперів/індукторів; нормалізація Т-кілерів у 53 % проти 23 %, у жінок, які не отримали підготовку до вагітності; нормалізувалися показники s-IgA, та С₃-компоненту комплементу; нормалізувався рівень імуноглобулінів, С₃-компонента комплементу та лізоциму, в цервікальному слизі шийки матки. У 89,4 % невагітних і у 80,4 % вагітних жінок нормалізувався мікробіоценоз, знизився показник ФПН з 80 % до 22 %, поліпшився психоемоційний стан; структурні, ультраструктурні та гістостереометричні показники досліджень плацент не відрізнялись від показників здорових жінок.

11. Використання системи розроблених заходів сприяло поліпшенню перебігу вагітності і пологів, стану плода і новонародженого (загроза переривання вагітності становила -- 32 % проти 100 % у жінок, які отримали загальноприйняте лікування; ранній гістоз відповідно у 14 % і 44,6 %; анемія -- у 18 % і 78 %; прееклампсія -- у 6 % і 25,3 %; затримка внутрішньоутробного розвитку плода -- у 2 % і 12 %; загроза внутрішньоутробної гіпоксії плода -- у 22 % і 61,3 %; утробна гіпоксія плода в пологах була у 14 % проти 59,3 %; слабкість пологової діяльності -- у 4 % проти 50,6 %. Асфіксія легкого ступеня відбулась у 14 % новонароджених проти 45,3 %; пологовий травматизм був у 24 % проти 61,3 %; післяпологовий період ускладнився у 4 % жінок проти 18 %). Випадків загибелі плода під час проведення підготовки подружніх пар до вагітності із застосуванням розроблених лікувально-профілактичних заходів не було. У групі вагітних, яким проводили загальноприйняті лікувальні заходи, ВЗП становила 12,0 %.

Практичні рекомендації

Вагітні з ВЗП в анамнезі є групою високого ризику по розвитку ускладнень вагітності та пологів і перинатальної патології. Вони потребують диспансерного спостереження та обстеження в динаміці вагітності по триместрам (імунологічне, ендокринологічне, вірусологічне, бактеріологічне, УЗД-контроль з вивченням біофізичного профілю та кардіотокографічне дослідження в динаміці), з проведенням своєчасної корекції виявлених змін. При наявності відхилень від нормального перебігу вагітності та змін показників лабораторного обстеження показана госпіталізація у відділення з акушерською патологією для проведення спеціалізованого обстеження і лікування. Необхідна допологова госпіталізація вагітних з ВЗП в анамнезі, підготовка їх до пологів з урахуванням наявності ФПН.

З метою профілактики ВЗП необхідно проводити комплексну підготовку до вагітності подружніх пар. Невагітних жінок з ВЗП в минулому необхідно включати до групи високого ризику по розвитку акушерських та перинатальних ускладнень. Їм необхідно проводити диспансеризацію в умовах жіночих консультацій та впровадити розгорнуте обстеження поза вагітністю: імунологічне (з вивченням бар'єрної функції шийки матки, субпополяцій Т- і В-лімфоцитів, наявності антифосфоліпідних і кардіоліпінових антитіл, показників інтерферону); ендокринологічне обстеження в динаміці менструального циклу; вивчення TORCH-інфікування; проведення бактеріологічного обстеження; медико-генетичне консультування; консультації психоневролога, терапевта, отоларинголога, стоматолога. Чоловікам, жінки яких мали ВЗП, необхідно на етапі планування вагітності проводити спеціальну діагностику з проведенням аналізів спермограм, обстеження на наявність TORCH-інфікування, бактеріологічне обстеження, медико-генетичне консультування, обстеження психоневропатологом, урологом, отоларингологом, стоматологом, терапевтом.

На основі виявлених змін в стані здоров'я подружніх пар з ВЗП в минулому проводити прогнозування ВЗП та лікувально-профілактичні заходи щодо підготовки до запланованої вагітності. Вагітним з ВЗП в минулому необхідно проводити лікувально-профілактичні заходи, починаючи з перших тижнів вагітності протягом всієї вагітності за триместрами. Планова госпіталізація в акушерське відділення рекомендована за 2 тижні до пологів для розробки індивідуального плану щодо розродження.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пренатальні фактори ризику в генезі завмерлої вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1995. - № 4. - С. 59-60 (співавт.: Коломійцева А.Г., Дідиченко В.М. Клініко-статистична розробка архівного матеріалу, аналіз результатів, підготовка до друку).

2. Особенности микробиоценоза половых путей у беременных с внутриматочной гибелью плода в анамнезе // Медико-социальные проблемы семьи. - 1999. - Т. 4, № 1. - С. 35-38 (соавт.: Коломийцева А.Г., Лисяная Т.А., Диденко Л.В., Жабченко И.Л. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

3. Ультразвукова діагностика стану плода у вагітних, що мали внутрішньоутробну загибель плода в анамнезі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - № 6. - С. 80-82 (співавт.: Коломійцева А.Г., Гребініченко Г.О. Підбір, ультразвукове обстеження пацієнток з ВЗП в анамнезі, статистичне оброблення, аналіз, підготовка до друку).

4. Стан мікроекології статевих шляхів у практично здорових вагітних та при завмерлій вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 2. - С. 90-92 (співавт.: Жабченко І.А., Лисяна Т.О., Коломійцева А.Г. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

5. Зміни чутливості рецепторів плацентарних судин до біологічно активних речовин у жінок з внутрішньоматковою загибеллю плода в анамнезі та їх роль в обґрунтуванні фармакотерапії // Ліки. -- 2002. -- № 5-6. -- С. 121-126.

6. Характеристика гормонального стану у невагітних жінок з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі за допомогою кольорової тепловізіографії // Український медичний альманах. - 2001. - № 6. - С. 35-39 (співавт.: Шматко М.Д. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

7. Медико-генетичне консультування подружніх пар з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - № 2. - С. 96-99 (співавт.: Галаган В.О., Коломійцева А.Г., Зерова Т.Е. Підбір пацієнток, аналіз, підготовка до друку).

8. Епідеміологічна характеристика TORCH-інфікування у вагітних з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі // Буковинський медичний вісник. - 2001. - Т. 5, № 2-3. - С. 32-34 (співавт.: Колесник О.М. Набір матеріалу, аналіз, статистичне оброблення, підготовка до друку).

9. Психоемоційний стан подружніх пар з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі та його корекція // Український медичний альманах. - 2001. - Т. 4, № 2. - С. 122-126 (співавт.: Коломійцева А.Г., Поскрипко Ю.А. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

10. Структурні зміни у плацентарному бар'єрі при внутрішньоутробній загибелі плода залежно від терміну гестації // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - № 5. - С. 82-85 (співавт.: Задорожна Т.Д., Арчакова Т.М., Діденко Л.В. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

11. Стан репродуктивного здоров'я чоловіків, жінки яких мали внутрішньоутробну загибель плода // Вісник наукових досліджень. - 2002. - № 2. - С. 202-204 (співавт.: Горпінченко І.І., Добровольська Л.І. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

12. Вплив комплексної терапії на показники інтерферону та стан системи імунітету у невагітних жінок з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 2. - С. 92-96.

13. Характеристика мікробіоценозу цервікального каналу шийки матки у вагітних жінок з наявністю загиблого плода в матці // Сучасні інфекції. - 2002. - № 2. - С. 45-50 (співавт.: Лисяна Т.О., Наріжний І.М., Матяшова О.І. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

14. Гормональні порушення та їх лікування у невагітних жінок з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі // Вісник наукових досліджень. - 2002. - № 3. - С. 53-55 (співавт.: Коломійцева А.Г. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

15. Спосіб нормалізації біоекології статевих шляхів у невагітних жінок з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 3. - С. 99-102 (співавт.: Коломійцева А.Г., Лисяна Т.О., Лісакова І.В. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

16. Роль фактора некрозу пухлин та його рецепторів в патогенезі викидня, який не відбувається // Український медичний альманах. - 2002. - Т. 5, № 3. - С. 147-150 (співавт.: Чернишов В.П., Водяник М.О. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

17. Комплексний препарат дисменорм у лікуванні гормональних порушень у невагітних жінок // Ліки України. - 2002. - № 5. - С. 22-23 (співавт.: Коломійцева А.Г. Набір матеріалу, статистичне оброблення, аналіз, підготовка до друку).

18. Антифосфоліпідні та антикардіоліпідні антитіла у невагітних жінок з внутрішньоутробною загибеллю плода в анамнезі та їх клінічне значення в прогнозуванні викидня, який не відбувається // Імунологія та алергологія. - 2002. - № 4. - С. 31-34.

19. Характеристика барьерной функции шейки матки у небеременных женщин с внутриутробной гибелью плода в анамнезе // Здоровье женщины. - 2003. - № 1(13). - С. 20-22.

20. Характеристика гормонального статуса у женщин с наличием погибшего плода в матке в зависимости от срока беременности // Репродуктивное здоровье женщин. - 2003. - № 1(13). - С. 35-37 (співавт. Хомінська З.Б. Набір матеріалу, аналіз, підготовка до друку).

21. Оцінка стану плода у жінок з внутрішньоутробною загибеллю плода в минулому за допомогою фетального моніторингу серцевого ритму // Вісник наукових досліджень. - 2003. - № 1. - С. 70-72.