методи оцінки технологічних властивостей порошків (плинність, насипна маса, пресуємість, вологовміст);

потенціометричний метод визначення показника рН мазей;

методи математичного планування експерименту (оптимізація складу таблеток, визначення оптимальних режимів виробництва мазі);

метод вимірювання структурної в'язкості мазевих основ і мазей на Reotest-2;

методи оцінки структурно-механічних властивостей (намазування, екструзійна спроможність);

метод вимірювання осмотичної властивості мазей;

фармакопейні методи дослідження показників якості таблеток і мазей (розпадання, міцність на роздавлювання, стираність таблеток, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса і т.д.).

Для вивчення антимікробної активності препаратів використовували мікробіологічний метод дифузії в агар.

Дослідження специфічної активності таблеток і мазі проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано науково-методичні підходи до розробки складів та технологій таблеток і мазей з поліфенолами рослин роду вільха.

На підставі вивчення фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження обґрунтовано теоретичні та експериментальні підходи до створення оптимальних складів та технологій твердих та м'яких лікарських форм.

Вперше на основі альтану розроблені склади таблеток, покритих оболонкою та мазі. Вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості субстанції та таблеток-ядер, а також залежність якості таблеток від застосованого зволожувача, що має велике значення в промислових умовах.

Експериментально встановлена і теоретично обґрунтована залежність стабільності, дисперсності та структурно-механічних властивостей емульсій типу м/в від концентрації та природи емульгаторів, природи та кількості масляної фази, домішок неводних гідрофільних розчинників, швидкості змішування та кількості мазі.

На моделях математичного статистичного аналізу рекомендовано підходи до оптимізації складу таблеток із рослинними поліфенольними комплексами, що показало можливість керування цим процесом.

Вперше методом математичного планування експерименту розроблена модель оптимізації виготовлення мазі на основі емульсії першого роду, яка просліджує вплив температурних режимів виробництва і швидкості гомогенізації на дисперсність часток масляної фази, що дозволяє чітко регулювати параметри технологічного процесу.

Методом електронного парамагнітного резонансу вивчено вплив поліетиленоксиду-400 на властивості емульсії вазелінового масла.

Новизна досліджень захищена патентами (Пат. 44321 Україна, 7А61К35/87, С07Н3/02. Спосіб отримання суми поліфенолів; Пат. 56771 Україна, 7А61К35/87. Спосіб отримання протимікробного, кровоспинного та цитотоксичного засобу).

Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень по розробці складу та технологій таблеток і мазі використані при розробці лікарських препаратів та впроваджені у виробництво НВЦ “БХФЗ“, м. Київ (акт впровадження від 14.11.2002 р.).

Розроблені і впроваджені в промисловість технології виробництва таблеток альтану, покритих оболонкою (реєстраційне посвідчення № Р.11.99/01159, ТФС 42У-4/42/37-1120-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-166-99 від 31 серпня 1999 р.); мазі альтанової 2 % (реєстраційне посвідчення № Р.04.00/01605, ТФС 42У-4/42-1298-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-200-2000 від 22 лютого 2000 р.).

Результати наукових досліджень впроваджені в навчальний процес кафедри аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 18.09.2002 р.), кафедри технології ліків та клінічної фармації Київської академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акт впровадження від 10.12.2002 р.), кафедри військової фармації Української військово-медичної академії (акт впровадження від 17.12.2002 р.), кафедри аптечної та промислової технології ліків Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (акт впровадження від 05.11.2002 р.), курсу аптечної технології ліків Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 14.11.2002 р.).

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над якими працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом проведено експериментальну роботу за темою дисертації.

- експериментальна частина роботи, викладена у дисертації, проведена особисто автором;

- експериментальна частина по встановленню фізико-хімічних та технологічних параметрів поліфенольних сполук рослинного походження;

- дисертантом розроблено склади та технології таблеток і мазі з полі-фенольним комплексом вільхи;

- на підставі біофармацевтичних досліджень встановлено вплив допо-міжних речовин на біологічну доступність альтану у м'якій лікарській формі;

- тимчасові фармакопейні статі та технологічні регламенти на виробництво таблеток і мазі альтану розроблено при безпосередній участі автора дисертації;

- результати фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичних конференціях “Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики” (Курськ, 1991), “Лекарственные средства Украины. Синтез, научные исследования, производство, реализация” (Харків, 1992), на науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику”, (Харків, 1996), на Міжнародній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження проф. Сало Д.П. “Теорія і практика створення лікарських препаратів” (Харків, 1998), на V національному зїзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені України - сучасній фармації” (Харків, 2000), на науковій конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001), на IX Конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Луганськ, 2002), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003)

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти, опубліковано 26 статей у фахових наукових журналах та у збірниках праць, 10 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 259 сторінках машинопису, складається зі вступу, п'яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, який містить 388 джерел, серед яких 96 іноземних. Робота ілюстрована 37 таблицями, 60 рисунками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Проведений аналіз літературних джерел по використанню поліфенольних сполук рослинного походження показав перспективність створення високоефективних лікарських форм завдяки їх широкого спектру фармакологічної активності - в'яжучої, спазмолітичної, мембраностабілізуючої, протизапальної, антиоксидантної, репаративної, антимікробної, протипухлинної.

Обґрунтування загальної концепції і методів досліджень та вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження

Застосування поліфенолів як біологічно активних речовин в значній мірі визначається особливостями їх будови та фізико-хімічними властивостями, які впливають на процеси всмоктування в організмі з лікарської форми. Вивільнення лікарських речовин з лікарських форм включає процеси розчинення, десорбції, дифузії, фільтрації, осмосу та ін. Насамперед це відноситься до м'яких та твердих лікарських форм - мазі, пасти, таблетки, капсули і т.д.

Серед факторів, які суттєво впливають на вивільнення та фармакокінетику речовин з вищеназваних лікарських форм чільне місце відводиться фармацевтичним (технологічним) факторам - природа допоміжних речовин, вміст ПАР, технологія виробництва, тощо.

Для розробки оптимального складу таблеток та мазі з поліфенолами рослинного походження вивчали їх фізико-хімічні та технологічні властивості.

Для вирішення поставленої мети - створення на основі поліфенолів рослинного походження науково обґрунтованих складів лікарських форм, нами, як основний об'єкт дослідження використовували альтан.

Фармакологічними дослідженнями, які проводились на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлевої, встановлено, що субстанція альтан виявляє репаративні, протизапальні, антимікробні та кровоспинні властивості, що обумовило перспективність розробки твердої та м'якої лікарської форми.

Для обґрунтування методичних (теоретичних та експериментальних) підходів розробки складу та технології таблеток і мазі із поліфенольними сполуками рослинного походження, та встановлення закономірностей введення рослинних поліфенолів нами, крім альтану, були використані танін, поліфенольні комплекси скумпії та сумаху.

Досліджувані препарати - альтан, танін, кислота елагова, поліфенольні екстракти скумпії та сумаху являють собою полідисперсні аморфні порошки з частинками ізодіаметричної форми у вигляді безформних брилок та їх осколків. Поверхня часток слабо шершава. Лінійні розміри від 5 до 400 мкм.

Середній розмір часток домінуючої фракції всіх субстанцій що досліджували складає 5-100 мкм, формфактор К?0,65, що вказує на їх ізодіаметричність. Частки оптично непрозорі в прохідному світлі.

Із всіх параметрів, що визначають властивості матеріалу для таблетування, найбільш повно відображають його поведінку при пресуванні насипна маса, плинність, ступінь ущільнення та пресуємість. В таблиці 1 наведені технологічні властивості поліфенольних комплексів.

Таблиця 1 - Технологічні властивості поліфенольних сполук рослинного походження

Рослинні поліфенольні комплекси мають приблизно рівні технологічні параметри, хоча альтан та кислота елагова значно відрізняються за своєю плинністю, яка в півтора рази більша, ніж у останніх субстанцій. За вологовмістом альтан також має певні переваги. Всі досліджувані рослинні поліфеноли мають низькі показники пресуємості, і як наслідок високі значення сили виштовхування таблеток. Це дає змогу обґрунтувати склад допоміжних речовин при розробці таблеток. Кристалографічні характеристики, також свідчать про те, що навіть при високому тиску поліфеноли пресуються з утворенням слабких систем, і відповідно потребують введення зв'язуючих речовин.

Незначна пресуємість усіх поліфенолів вказує на недоцільність введення до складу таблеткової лікарської форми значної кількості розпушувачів з метою своєчасного розпадання таблеток. Для усунення швидкого зношення прес-інструменту таблеткових машин, а також одержання таблеток без механічних дефектів (відколи, фаски, задирки і т.д.) в зв'язку з тим що поліфеноли мають високі значення сили виштовхування таблеток з матриць, до їх складу необхідно вводити ковзні і змащувальні речовини.

Із всіх поліфенольних комплексів для подальшого вивчення був вибраний альтан, який при попередніх доклінічних дослідження виявив значні протизапальні та репаративні властивості.

Порівнюючи технологічні властивості альтану, одержаного в лабораторних і в промислових умовах (ЗАТ НВЦ “Борщагівский ХФЗ” м. Київ), встановлено деякі розбіжності у деяких фізико-хімічних та технологічних показниках, що обумовлює необхідність корекції при виборі складу допоміжних речовин в таблетках та удосконалення технології їх виготовлення. Результати наведені в таблиці 2.

Таблиця 2 - Порівняльна характеристика технологічних властивостей альтану, одержаного різними способами

Підвищення вологовмісту альтану може свідчити про можливе цементування таблеток в процесі зберігання, що збільшить час розпадання таблеток в шлунково-кишковому тракті. Тому постала задача визначити вологовміст при різній відносній вологості повітря.

Результати показують, що на відміну від лабораторного зразка альтан, одержаний в промисловий умовах, має здатність до сорбції вологи з повітря набагато вищу.

З рисунка видно, що через 1 годину при 100 % вологості повітря вологовміст альтану збільшився до 5 % і через 5 годин вийшов на постійне значення 7,2 %. Витримування субстанції в умовах підвищеної вологості протягом декількох діб не приводить до зростання вологості альтану більше ніж 8 % при 100 % відносній вологості повітря і 6 % при 75 % відносній вологості повітря.

Дані водопоглинання, а також колір субстанції та таблеток вказують на необхідність покриття таблеток оболонкою, хоча субстанція і не відноситься до гігроскопічних речовин.

Таким чином, проведені дослідження по вивченню технологічних властивостей поліфенолів дозволяють прогнозувати для таблеток введення групи допоміжних речовин, зокрема - зв'язуючих (для збільшення міцності таблеток) і антифрикційних (для поліпшення плинності маси). Крім того, низькі значення плинності і пресуємості поліфенолів, в тому числі і альтану, може свідчити про неможливість одержання таблеток прямим пресуванням.

розробка складу і технології таблеток альтану, покритих оболонкою

Властивості альтану, який має високі вологосорбційні властивості, погану сипкість і слабу пресуємість, зумовили вибір допоміжних речовин для одержання маси для таблетування. В якості зв'язувальних речовин використовували найрозповсюдженіші допоміжні речовини крохмаль картопляний, лактозу, цукор, глюкозу і метилцелюлозу. Співвідношення альтану та допоміжних речовин в попередніх дослідах, враховуючи незначну дозу альтану (10 мг на одну таблетку) в лікарській формі, було обрано 1:4 відповідно. Таблетки одержували методом прямого пресування, середньою масою 0,5 г та діаметром 9 мм. Склади сумішей наведені в таблиці 3.

З даних табл. 3 видно, що протягом 30 діб спостережень приріст вологи в досліджуваних зразках склав від 0,3 до 1,8 %, що відбилось на показниках якості таблеток, одержаних з них. Агрегатний стан сумішей не змінювався.

Таблиця 3 - Вологовміст таблеткових мас і показники якості таблеток-ядер, виготовлених з них