Анемія вагітних: патогенез, профілактика, лікування, прогнозування ускладнень та шляхи їх попередження

Концентрація міді у материнській крові зростала при анемії легкого та середнього ступеня на 30,7% та на 18,0% відповідно, а при тяжкій анемії знижувалася в 2,7 рази проти аналогічних показників контрольної групи (р<0,001). У пуповинній крові відмічено збільшення майже вдвічі рівня даного мікроелементу в залежності від глибини гемічної гіпоксії (р<0,05). В тканинах плаценти концентрація міді не змінювалася і була наближена до показників контрольної групи, тільки при тяжкій анемії спостерігається зниження концентрації даного біометалу на 13% (р<0,05).

У випадку анемії середнього ступеня ми виявили значне зниження концентрації цинку як у материнській, так і у пуповинній крові у 2,2 рази (р<0,001), а при тяжкій анемії - у 4 рази (р<0,001). В тканині плаценти по мірі поглиблення гемічної гіпоксії рівень цинку знижувався на 21,6% (р<0,05), хоча плацента навіть при тяжкій анемії залишалася резервним депо цинку.

Помірне на 14,4% (р<0,05) підвищення концентрації марганцю в крові матері і плода при тяжкій анемії можна розцінювати як фактор ушкодження печінкової тканини та активації діяльності мітохондрій, що проявлялося різким зростанням активності органоспецифічних ферментів та амінотрансфераз сироватки крові як маркерів цитолізу гепатоцитів.

Активність даних ферментів у групі з легким ступенем анемії не мала суттєвих відмінностей від показників контролю, хоча слід відмітити тенденцію до зростання в 1,5 рази (р<0,05) активності аргінази, що може бути прогностичною ознакою порушення клітинної стінки гепатоциту, так як значна частина даного ферменту знаходиться в ядрі клітини гепатоциту. З наростанням тяжкості анемічного стану активність аргінази зростала у 2,8 рази (р<0,001), сорбітолдегідрогенази - у 4,4 рази (р<0,001), орнітинкарбомої трансферази - у 4,6 рази (р<0,001) відносно аналогічних показників контрольної групи. Виявлені біохімічні зміни відмічено у 89,2% обстежених вагітних.

Порушення обміну та виражений дефіцит основних біометалів крові матері уже в другому триместрі вагітності, тобто власне у тому періоді гестації, на який припадає прогресування плацентарної недостатності та поява ознак декомпенсації адаптаційних процесів матково-плацентарного комплексу, є свідченням порушення транспорту вказаних мікроелементів та засвоєння їх кістковим мозком і тісно пов'язано з білковосинтезуючою функцією печінки.

Комплексна оцінка білковосинтезуючої функції печінки методом диск-електрофорезу в поліакриламідному гелі виявила асоціативну залежність змін фракцій білка від ступеня тяжкості анемії, що характеризувалася у випадку тяжкої анемії гіпоальбумінемією до (31,501,68)% при (50,802,10)% у контролі (р<0,05), зменшенням вмісту або зникненням окремих фракцій постальбумінів, значним зростанням рівня церулоплазміну. Так рівень вказаного окисно-відновного ферменту майже не змінювався у вагітних з легким ступенем анемії, тоді як у випадку анемії середнього та тяжкого ступеня даний показник збільшувався в 1,6 рази (р<0,05). Рівень трансферину у випадку анемії легкого ступеня не змінювався, у випадку анемії середнього ступеня зростав на 15% до (11,99+0,56)%, а при тяжкій анемії - зменшувався на 21% до (8,30±0,52)% при (10,45 ±0,50)% у контрольній групі (р<0,05). Зниження концентрації трансферину у вагітних з тяжкою анемією, очевидно, пов'язано з імуносупресорною дією його на лімфоцити, а також перерозподілом в трофобласти плацентарної тканини, що сприяє покращенню трансплацентарного переносу заліза в умовах гіпоксії та одночасному маскуванню трофобластичних антигенів від розпізнавання їх імунною системою матері (A. Whyte еt al., 1979).

Виражених змін зазнавали показники зони швидких та повільних посттрансферинів, що проявлялося відсутністю диференціації окремих фракцій або зростанням їх кількості.

У групі жінок з анемією середнього та тяжкого ступеня відмітили зникнення фракцій 9, 10, 15, 20, 22, 26, зменшення рівня білка в фракції 16 (р<0,001), появою фракції 18 та збільшення у фракції 13, 14.

Отримані результати можна пов'язати зі зниженням вмісту гаптоглобінів, які локалізуються в цій зоні (фракція 9, 10) та володіють властивістю з'єднуватися з вільним гемоглобіном крові, утворюючи гемоглобін-гаптоглобіновий комплекс, який має великі розміри і не переходить через нирки, попереджуючи цим втрату організмом заліза, а також зростанням вмісту парапротеїнів. Ці дані узгоджуються з літературними повідомленнями, які вказують, що при посиленні вільнорадикальних процесів порушення цілісності мембранних структур при наростанні гіпоксичного стану приводить до появи в кров'яному руслі “патологічного альбуміну”, який здатний викликати додаткову напругу в організмі вагітної, здійснюючи пошкоджуючу дію на мембранні структури і створюючи “хибне коло” метаболічних та імунологічних порушень (О.И. Линева, 2002).

Наявні зміни знаходять підтвердження в дослідження Л.В. Тимошенко (1996), який вказує, що при тяжкому ступені анемії насиченість організму препаратами заліза активізує аутоімунні процеси, сприяючи розвитку аутоімунної гемолітичної анемії та неефективній корекції гематологічних показників у таких жінок. Очевидно, певну роль в цьому процесі відіграє зниження каталізуючої ролі гаптоглобінів на гемопоез та транспортної здатності трансферину, що має місце при тяжкому ступені анемії.

Рівень білка в фракції 21, де локалізується фібриноген, у випадку легкого та середнього ступеня анемії збільшувався в 1,9 та 2,4 рази (р<0,001), а у випадку тяжкої анемії - зменшувався на 17 % відносно контролю (р<0,05). Підвищення вмісту -ліпопротеїдів, які є негормональними інгібіторами інсуліну, на 17% у вагітних з тяжкою анемією певною мірою сприяло відносній гіперглікемії та утворенню гліколізованого гемоглобіну, який поглиблював гіпоксію гепатоцитів та інших клітин, що в кінцевому результаті призводило до порушення функціонального стану печінки.

По мірі наростання тяжкості анемії відмічено суттєві зміни вмісту білка у фракції ₂-макроглобулінів (25 фракція) (табл. 2).

Таблиця 2. Рівень ₂ -макроглобулінів у динаміці вагітності в досліджуваних групах, %

Примітки:

1. р - вірогідність відносно показників в 14-20 тижнів вагітності;

2. р₁ - вірогідність показника відносно контролю;

3. * - різниця достовірна відносно показників першої групи, р₂<0,05.

Як відомо з даних літератури, глибока ремісія аутоімунних захворювань під час вагітності, яку можна пов'язати з антипротеазними та імуносупресивними властивостями макроглобулінів, а також високий рівень даної фракції білка при аутоімунних захворюваннях може бути непрямим свідченням участі аутоімунних процесів в розвитку клінічних проявів патологічних станів у даної категорії жінок, зокрема гестаційної анемії та плацентарної недостатності і затримки розвитку плода, які розвиваються на її тлі (Н.А. Зорін і співавт., 1993).

У динаміці вагітності відмічено прогресуюче зростання рівня ₂-макроглобулінів сироватки крові у випадку анемії легкого ступеня в 1,8 рази (р<0,001), а у випадку анемії середнього ступеня - у 1,6 рази проти вихідних показників (р<0,05), причому високі рівні даного білка відмічено уже в 14-20 тижнів вагітності. Так, при анемії середнього ступеня рівень даного білка перевищував контрольні показники на 20 % (р₁<0,05), при тяжкій анемії - на 66% (р₁<0,001).

У випадку тяжкої анемії до кінця гестації при недостатній ефективності загальноприйнятих терапевтичних заходів або відсутності адекватного лікування наступав зрив компенсаторних механізмів, що проявлялося зниженням вмісту даної фракції у 2,1 рази в порівнянні з вихідними даними у терміни 14-20 тижнів гестації (р<0,05) і на 46 % відповідно до контролю (р₁<0,05). В післяродовому періоді відмічено подальше зниження рівня ₂-макроглобулінів у 2,5 рази, особливо виражене при тяжкому анемічному стані (р<0,001).

Аналіз отриманих даних у їх взаємозв'язку з розвитком ускладнень вагітності дозволив встановити, що серед 135 обстежених жінок у 26 (19,3 %) з маніфестацією клінічних симптомів загрози переривання вагітності на фоні гестаційної анемії після гіперпродукції ₂-макроглобулінів в 1,6 рази в ранні терміни гестації ми відмітили на момент переривання вагітності зниження їх рівня в 3,5рази в порівнянні з показником у терміни 14-20 тижнів (р<0,001), що свідчить про глибоку депресію їх синтезу і відображає зрив компенсаторних реакцій, які сприяють пролонгуванню вагітності при порушенні функції плаценти на тлі плацентарної недостатності. У разі ефективності зберігаючої терапії та пролонгації вагітності рівень даної фракції залишався низьким.

У 44 (32,6%) вагітних з гестаційною анемією та супроводжуючою її плацентарною недостатністю спостерігалася висока продукція даних білків (р<0,05); рівень б₂-макроглобулінів до кінця гестації зростав на 60% відносно вихідних показників у терміни 14-20 тижнів вагітності (р<0,05).

У 26 (19,3%) жінок, які народили маловагових дітей, в ранні терміни вагітності спостерігався низький рівень б₂-макроглобулінів сироватки крові, тоді як у динаміці третього триместру відмічено підвищення цієї фракції сироваткового білка в 2,6 рази у порівнянні з вихідними показниками (р<0,001).

У 39 (28,9%) породіль діагностовано післяпологові інфекційні захворювання, які супроводжувалися зниженням концентрації макроглобулінів на 35% уже за 2-3 тижні до пологів з прогресуючим падінням їх рівня у післяродовому періоді.

Коливання концентрації ₂-макроглобулінів у фракціях сироваткового білка ДЕФ в ПААГ в динаміці гестації може бути прогностичним маркером в розвитку деяких ускладнень гестаційного процесу, зокрема депресія макроглобулінів супроводжує зрив компенсаторних процесів при тяжкій анемії, а зростання вмісту ₂-макроглобулінів супроводжує наростання тяжкості анемії, прогресування плацентарної недостатності з ознаками затримки розвитку плода, що можна пов'язати з дезадаптацією імунологічної реактивності організму вагітної жінки та посиленням аутоімунних процесів.

У спектрі фракцій сироваткового білка новонароджених відмічено стійку тенденцію до зниження вмісту загального білка та альбуміну при наростанні тяжкості анемічного стану, що може бути непрямим свідченням білкового дефіциту, диспротеінемії та метаболічних порушень в організмі новонароджених. Так, при тяжкій анемії загальний білок у пуповинній крові становив (61,20±1,40) г/л при (67,20±2,60) г/л у контролі (р<0,05), а рівень концентрації альбуміну знижувався на 11% (р<0,05). Слід відмітити тенценцію до стабільного зростання концентрації церулоплазміну до (4,64 ±0,30)% при (3,36 ±0,32)% в контролі та зниження трансферину на 10% (р<0,05) в порівнянні з новонародженими від матерів контрольної групи. Виходячи з отриманих даних слід вважати, що наявна диспротеінемія має зв'язок не тільки із зміненою функціональною здатністю гепатоцитів у таких дітей, але й з порушенням білкового обміну в організмі матері, що обумовлює недостатнє забезпечення необхідними амінокислотами, і зниженою транспортною функцією плаценти.

Наші дослідження свідчать, що у вагітних з гестаційною анемією мають місце суттєві зміни кінетики еритрону, що виражалося у продукції кістковим мозком неповноцінних еритроцитів зі зміненими функціональними властивостями та порушенням структури клітинної мембрани. Виявлено зниження числа дискоцитів на 20% до (75,47±1,42) % (р<0,05) при тяжкій анемії проти (94,34±1,40)% в контролі з паралельним підвищенням у 4,5 рази (р<0,001) та у 4 рази (р<0,001) неперехідних та патологічних форм еритроцитів. Число перехідних форм еритроцитів при легкій анемії практично не змінювалося, а при анемії середнього та тяжкого ступеня зростало відповідно у 2,2 (р<0,001) та у 4,4 рази проти аналогічних показників контрольної групи (р<0,001). Ступінь вираженості та характер ультраструктурних дефектів мембрани еритроцитів асоціювали з тяжкістю анемічного стану, а додаткове введення антигенних компонентів при гемотрансфузії посилювало цей процес і сприяло значним імунологічним та біохімічним порушенням.

При аналізі гемограми вагітних, яким проводилось переливання крові, після помірного на 15% збільшення кількості еритроцитів на 10-14 добу вміст їх зменшувався і становив (2,42±0,24) х 10¹²/л проти (2,52±0,14) х 10¹²/л по відношенню до вихідних даних. Аналогічні зміни спостерігалися і з вмістом гемоглобіну. Кількість ретикулоцитів після переливання крові зменшувалася на 15 % (р<0,05) і навіть на 10-14 добу не досягала вихідних даних. Кількість дисковидних форм після переливання зменшувалася на 8% (р<0,05) і вміст їх знаходився на низькому рівні навіть на 10-14 добу. Вміст перехідних та непере-хідних форм еритроцитів зростав на 28,0% та 19,8% відповідно (р<0,05), а патологічних форм - на 22,6% (р<0,05). Поступлення антигенних чинників в процесі гемотрансфузії було пусковим моментом для гіперпродукції прозапальних цитокінів, що проявлялося значним на 29,4 % (р<0,05) зростанням рівня IL-1в, який при гіперіндукції є фактором тканинного ушкодження, що проявляється погіршенням показників системи еритрону, зокрема цитоархітектоніки еритроцитів, викидом біологічно активних речовин, і може бути пусковим моментом оксидативного стресу в організмі та можливого розвитку синдрому ендотеліальної дисфункції. Імунологічний статус після проведення гемотрансфузії характеризувався зростанням вмісту Ig G у 2 рази (р<0,001) у крупнопористому гелі диск-електрофореграми сироваткового білка та зменшенням на 34% вмісту Ig G у фракціях 23-21 (р<0,05).

Плацентарна недостатність як наслідок дезадаптації імунологічного та метаболічного гомеостазу на фоні гіпоксії при анемії вагітних призводила до порушення функції фетоплацентарного комплексу та утробного стану плода. Результати наших досліджень показали, що серед 224 обстежених вагітних з анемією легкого ступеня у 22 (9,8%) діагностовано затримку розвитку плода І ступеня. По мірі наростання тяжкості анемії затримку розвитку плода І ступеня діагностовано у 15 (17,9%), ІІ ступеня - у 12 (14,3%) та ІІІ ступеня - у 8 (9,5%), причому сповільнення росту та розвиток асиметричної форми гіпотрофії при тяжкій анемії виявляли уже в 32 тижні вагітності.

Поряд з цим у вагітних з гестаційною анемією виявлено високу частоту сонографічних змін структури плаценти, таких як збільшення товщини плаценти (14,6%), передчасне “старіння” або незрілість плацентарної тканини (28,3%), чітке контрастування базальної мембрани, інфаркти, петрифікати (10,6%), які слід розцінювати як сонографічні маркери альтерації внаслідок імунологічних процесів та аутоімуноагресії в системі мати-плацента-плід.

Кардіомоніторне дослідження при анемії вагітних у більшості випадків показало наявність хронічної гіпоксії плоду, яка найбільш виражена при тяжкій формі. Серед 60 обстежених даної групи у 10 (16,6%) жінок була помірна чи виражена тахікардія, у 12 (20%) - помірна брадикардія, ундуляторний тип кривої - у 20 (33,3%), сальтаторний - у 16 (26,6%), монотонний - у 8 (13,3%). Сумарна оцінка кардіотокограм складала відповідно до тяжкості анемічного стану (7,9±0,3); (6,9±0,5); (5,9±0,3) бали проти (9,1±0,4) бали у контролі. По мірі наростання тяжкості гестаційної анемії достовірно визначаються маркери кисневої недостатності плода, зокрема зміна рухової активності та м'язового тонусу. Серед 210 обстежених у 60 (28,6%) жінок з гестаційною анемією різного ступеня тяжкості спостерігалося зниження рухової і дихальної активності проти 5 (10%) випадків у контрольній групі, зниження м'язового тонусу відмічено у 44 (20,9%) випадках проти 4 (8%) - у контрольній групі. Ризик народження дітей у стані помірної та тяжкої асфіксії підтверджувався при оцінці плодів за результатами біофізичного профілю плода у категорії вагітних з анемією середнього та тяжкого ступеня, де даний показник складав (7,2±0,4) бали та (6,2±0,5) бали відповідно.

Порушення гемодинаміки кровотоку при гестаційній анемії легкого ступеня характеризувалися відсутністю достовірних порушень, при анемії середнього ступеня ІА стадію кровотоку спостерігали у 15 (21,4%) пацієнток, ІБ - у 21 (30%), ІІ стадію - 31 (44,3%), а ІІІ - у 3 (4,3%) вагітних. При тяжкій анемії було відмічено більш значні гемодинамічні зміни, а саме ІІ стадію - у 44 (73,3%) випадках та ІІІ - у 6 (10%) жінок.

Виходячи із отриманих результатів, концепція патогенетичних механізмів розвитку анемії вагітних полягає у наступному.

Нестійка рівновага між адаптаційними та захисними реакціями материнського організму, ініційована зміненим прегравідарним фоном, сприяє порушенню фізіологічної гіпореактивності, прояву патологічної активації імунної системи та метаболічній дезадаптації. Неадекватна імунна відповідь на антигени трофобласта приводить до дисрегуляторних змін локального імунітету, а посилення антитілоутворення активованими пулами Т-лімфоцитів, наявність широкого кола алоантитіл та аутоантитіл, активація локальних природно-кілерних реакцій спричиняють наростання деструктивних процесів в плацентарній тканині з генералізацією продукції прозапальних цитокінів як провідних чинників запальних та дегенеративних реакцій як у плацентарному комплексі, так і в інших органах і системах материнського організму.

Локальний характер продукції цитокінів з тенденцією до генералізації та проникнення в кровотік матері і організм плода може стати пусковим моментом для запуску перехресних механізмів тканинного ушкодження життєво важливих органів і систем, так званої поліорганної дисфункції, за рахунок порушення мікроциркуляції як прояву системної запальної відповіді, ендотеліальної дисфункції та високого цитотоксичного ефекту, і сприяти напруженню імунологічних реакцій та розвитку аутоімуноагресії. Вказані зміни поряд з дискоординацією окислювально-відновних процесів, наростанням гіпоксії, порушенням функціональної здатності гепатоцитів сприяють морфофункціональним і структурним змінам в системі еритроїдного ряду з прогресуванням якісних та кількісних порушень гематологічних показників.

Враховуючи виражені зміни в клітинній і гуморальній ланках імунітету у вагітних при анемії, а також, виходячи із передумови про наявність імунологічного нагляду за гемопоезом, білковосинтезуючою функцією печінки та станом функціонування фетоплацентарного комплексу, ми включили в комплексну терапію гестаційної анемії вобензим, ліпін та спіруліну.

Вплив запропонованого комплексу лікування вивчали у 210 жінок з гестаційною анемією. Із них 60 вагітних з різними ступенями тяжкості анемії отримували у комплексі із загальноприйнятою терапією препарат вобензим по 5 таблеток тричі на добу 3 дні з наступним переходом на підтримуючу схему 3 таблетки тричі на добу ентерально 20 днів. У 70 вагітних загальноприйняту терапію анемії доповнювали введенням препарату ліпін 10 мг/кг маси тіла внутрішньовенно у 100 мл ізотонічного розчину хлористого натрію щоденно протягом 5 днів. У 80 жінок комплекс терапевтичних заходів доповнили імуномодулюючим перепаратом спіруліна по 1 капсулі чотири рази на добу 21 день.

Групу порівняння склали 310 вагітних, у яких проводилася загальноприйнята терапія залізодефіцитної анемії, що включала дієту, збагачену вітамінами, тваринними та рослинними білками, препарати заліза та загальноукріплюючі середники.

Проведено оцінку стану системи еритрона, клітинної і гуморальної ланок імунітету, білковосинтезуючої функції печінки, окисно-антиоксидантного гомеостазу, активності органоспецифічних ферментів печінки та вмісту мікроелементів і встановлено, що загальноприйнята антианемічна терапія сприяла швидкому та значному покращенню показників гемограми тільки при легкій анемії або довготривалому застосуванні препаратів, в той час як запропонована комплексна терапія уже на 14-ту добу чинила виражений гемостимулюючий ефект зі швидкою нормалізацією показників системи еритрону навіть при тяжкому ступені анемії.

Запропонована комплексна терапія сприяла відновленню порушеної білковосинтезуючої функції печінки, особливо при застосуванні ліпіну та вобензиму, з підвищенням вмісту альбуміну на 24% (р<0,05) у жінок з анемією середнього та тяжкого ступеня. Спостерігалося зниження кількості церулоплазміну на 33 (р<0,05), -ліпопротеїдів та нормалізувався рівень ₂-макроглобулінів зі зростанням вмісту даної фракції на 68% (р<0,05) при тяжкій анемії, що вказує на їх виражену гепатопротекторну дію.

Традиційна терапія поряд зі зниженням малонового диальдегіду практично не впливала на рівень дієнових кон'югат, тоді як при запропонованому комплексі з використанням вобензиму або ліпіну направленість змін обох показників була позитивною, що свідчило про потенціювання мембранопротекторного та дезінтоксикаційного ефектів даних середників. Рівень МДА у випадку тяжкої анемії зменшувався при вживанні вобензиму на 28%, при застосування ліпіну - на 23%, тоді як у групі порівняння - на 12% (р<0,05). Рівень дієнових кон'югат при тяжкій анемії знижувався у 1,8 рази при застосуванні вобензиму та у 2,4 рази - при додатковому призначенні інфузій ліпіну, тоді як у групі, яка отримувала традиційну терапію, коливання даного показника були незначними.

Під впливом поєднаного використання загальноприйнятих середників з препаратами імуномодулюючої та мембранопротекторної дії відмітили позитивну динаміку показників антиоксидантного захисту - активності церулоплазміну та насиченості трансферину залізом. У випадку тяжкої анемії при застосуванні запропонованого комплексу насиченість трансферину залізом зростала у 1,6 рази, особливо при додатковому вживанні спіруліни, де даний показник збільшувався у 1,8 рази. Як відомо, спіруліна містить практично весь набір незамінимих амінокислот та мінеральних речовин, а залізо засвоюється на 60% краще у порівнянні з іншими добавками. У групі порівняння показник насиченості трансферину залізом також збільшувався, хоча приріст у випадку тяжкої анемії був помірним на 23%, досягаючи тільки при легкій анемії рівня показників контролю. Активність церулоплазміну найкраще нормалізувалася у групі вагітних, які додатково отримували ліпін, де величина вказаного показника зменшилася при тяжкій анемії на 44 % проти 17% у групі порівняння (р<0,05).

Запропонований комплекс імуномодулюючої терапії нормалізував показники рівня мікроелементів крові вагітних, особливо при використанні спіруліни та в меншій мірі вобензиму у вагітних з анемією різного ступеня тяжкості, особливо та з достатнім ефектом при недовготривалому та легкому анемічному стані зі швидкою стабілізацією антиоксидантних властивостей металоферментів.

При застосуванні запропонованих середників, особливо у групах, де у комплекс терапії були включені вобензим або ліпін, суттєво знижувалася активність органоспецифічних ферментів як показників ініціації цитолітичного синдрому. Так, у групі вагітних з анемією тяжкого ступеня, які додатково отримували вобензим або ліпін, активність аргінази знизилася у 1,8 рази (р<0,05), сорбітолдегідрогенази - вдвічі (р<0,001) та орнитинкарбомоїлтрансферази - у 2,4 рази (p<0,001), що свідчило про покращення функціональної здатності печінки, мембранопротекторний ефект та захист гепатоцитів від можливого цитолізу під впливом ензимотерапії та ліпотропних середників. Вживання спіруліни суттєво не впливало на нормалізацію ферментативної функції гепатоцитів.

Одночасно у досліджуваних групах вагітних спостерігалося зниження сенсибілізації організму до елементів плідного яйця, на що вказували зміни показників гуморального імунітету в сторону їх нормалізації, спостерігалася певна тенденція до зменшення вмісту Ig G в 3,4 рази (р<0,001) в крупнопористому гелі ДЕФ в ПААГ та збільшення у 2 рази його вмісту у фракціях 23-21. Зміни даних показників відмічали у всіх групах, але найбільш виражені в сторону нормалізації при застосуванні вобензиму. Вживання даного препарату чинило значний вплив на пригнічення аутоімунного та імунокомплексного компоненту у патогенезі анемії вагітних.

У разі оцінки показників клітинного імунітету в процесі медикаментозної корекції при анемії середнього та тяжкого ступеня спостерігали збільшення відсотку CD8+-клітин (р<0,05), що можна розцінити як одну з резистентних імунних реакцій, направлених на збереження генетично чужорідного плода. Застосування імуномодулюючої терапії сприяло наближенню даного показника до рівня його у контрольній групі практично у всіх вагітних, але особливо значущі зміни відмітили при поєднанні базисної терапії з вобензимом або спіруліною. Зниження на 22% (р<0,05) вмісту природних кілерів, особливо у групі жінок з тяжкою анемією також є свідченням позитивного впливу на клітинну ланку імунітету запропонованих середників.

Як було вказано вище, при анемії вагітних спостерігалась гіперіндукція імуноцитокінів, а додаткове застосування вобензиму чи ліпіну дозволило нормалізувати наявний цитокіновий дисбаланс зі зменшенням сироваткових прозапальних цитокінів на 35% проти показників групи порівняння (р<0,05). Слід вказати, що дослідження впливу вказаних препаратів на цитокіновий дисбаланс та його характеристика при анемії вагітних досі не проводилось і є пріоритетними.

Вплив комплексного застосування феротерапії та препаратів імуномодулюючої, гепатопротекторної та мембраностабілізуючої дії на позитивну динаміку перебігу пологів у жінок, вагітність яких ускладнена гестаційною анемією, підтверджувався зниженням у 2,6 рази частоти передчасних та патологічних пологів, в 1,5 рази - несвоєчасного розриву плідних оболонок, в 1,6 рази - аномалій родової діяльності та у 1,5 рази - відсотку акушерського травматизму.

Гемотрансфузія у вагітних з анемією приводила не тільки до пригнічення гемопоезу та появи патологічних форм еритроцитів, а й супроводжувалася помітними змінами імунологічного та біохімічного гомеостазу. Враховуючи вище вказане, нами в допологову комплексну підготовку групи вагітних з гестаційною анемією середнього та тяжкого ступеня поряд із запропонованим комплексом середників, було додатково введено реосорбілакт (довенно крапельно 200 мл (6-7 мл/кг маси) через добу тричі) та рефортан (довенно 400 мл через добу двічі). Паралельно досліджуваним вагітним із врахуванням ступеня вираженості диспротеінемії з метою ліквідації білкового дефіциту довенно вводили свіжозаморожену одногрупну плазму 100 мл одноразово. Запропонований метод ізотонічної гемодилюції у даної категорії жінок не тільки значно покращував реологічні властивості крові та структурні характеристики мембрани еритроцитів, але і створив можливість підвищити толерантність до крововтрати в пологах. Це сприяло суттєвому приросту відсотку фізіологічної крововтрати до (83,8±2,5) % проти (67,1±2,67)% у групі порівняння (р<0,05), зниженню у 2,5 рази допустимої та у 1,9 рази - масивної крововтрати, що можна розцінити як результат відновлення динамічної рівноваги між системами гемостазу та фібринолізу, а також нормалізації білковосинтезуючої функції печінки та зниження рівня акушерського травматизму і патології відділення посліду.

Підвищення імунологічної резистентності організму та позитивний вплив на стан гуморального і клітинного імунітету, особливо у групах, які вживали вобензим або спіруліну, сприяло зниженню частоти субінволюції матки у 3,4 рази (р<0,001), а також зменшенню у 4,3 рази відсотку післяпологових ендометритів проти показників групи порівняння (р<0,001). Післяпологові анемії різного ступеня тяжкості при запропонованому комплексі середників зустрічалися рідше в 1,6 рази (р<0,05), особливо при застосуванні спіруліни, що дозволяє за простотою використання та відносній дешевизні включати даний препарат у схему профілактики післяродових ускладнень у даної групи жінок.

Аналіз показників маси новонароджених звертає на себе увагу відсутністю дітей з масою 2500 г, зниженням відсотку затримки розвитку плода до (13,8±2,4)% проти (31,9±2,7)% у групі порівняння (р<0,05). Своєчасна профілактична терапія з застосуванням запропонованих середників уже з 28-30 тижнів гестації на підставі результатів багатофакторного математично-статистичного аналізу та якісної оцінки ризику виникнення та прогресування ускладнення сприяла збільшенню народження новонароджених з вагою 2800 г і більше, а відсоток гіпотрофічних дітей з вагою 2300-3000 г зменшився вдвічі.

На підставі отриманих результатів та показників клініко-лабораторних досліджень ми вважали необхідним розробити схему індивідуального прогнозування виникнення плацентарної недостатності та післяродових гнійно-запальних ускладнень у вагітних з гестаційною анемією. Шляхом багатофакторного математичного аналізу серед показників комплексного обстеження імунологічного та метаболічного гомеостазу були відібрані наступні: рівень Ig G у крупнопористому гелі ДЕФ в ПААГ більше 1,6 г/л; відношення рівня ₂-макроглобулінів у терміні 30 тижнів до значення у 20 тижнів вагітності більше 1,5; рівень IL-1 у 30 тижнів вагітності більше 60 пг/мл, вміст Т-кілерів більше 17% та Т-супресорів менше 28 %. Аналогічно були відібрані показники, які могли бути використані для прогнозування гнійно-септичних ускладнень післяродового періоду: зниження рівня ₂-макроглобулінів перед пологами та в перші дні післяпологового періоду більше, ніж на 27%, рівень IL-1 до кінця гестації більше 75 пг/мл, вміст Ig G у фракції 21 - менше 0,52 г/л або зникнення даної фракції. Підрахунки діагностичних коефіцієнтів, інформативності показників та їх суми дали можливість кількісно оцінити ступінь ризику розвитку плацентарної недостатності та післяродових запальних ускладнень у жінок з гестаційною анемією. Методику було протестовано на 105 прикладах жінок з різними ступенями тяжкості гестаційної анемії в терміні 28-30 тижнів вагітності, причому кількість правильних прогнозів щодо розвитку плацентарної недостатності складала 88,5%, а також на 120 вагітних з різними ступенями тяжкості гестаційної анемії в терміні 38 тижнів вагітності, що дозволило прогнозувати розвиток післяродових гнійно-запальних ускладнень у 95,8% породіль.

Порівняльний аналіз отриманих результатів дозволив здійснювати індивідуальний диференційований підхід до застосування запропонованих середників чи їх комбінацій відповідно до ступеня тяжкості анемії. При легкій анемії, яка супроводжувалася помірними порушеннями білкового обміну та обміну мікроелементів та кооперації Т- та В-лімфоцитів, рекомендується застосування препарату спіруліна, розпочинаючи з 12-14 тижнів вагітності. При наростанні тяжкості анемії поряд з активізацією процесів пероксидації ліпідів та напруженням системи антиоксидантного захисту, зростанням активності органоспецифічних ферментів, гіперіндукції цитокінів наростали порушення білковосинтезуючої функції печінки та системи еритрону, а також розвивався імунологічний конфлікт з запуском за механізмом перехресних реакцій процесів аутоімуноагресії, що вимагало включення в комплексну терапію препаратів з мембранопротекторною, гепатопротекторною та імуномодулюючою дією, властивостями яких володіють ліпін та вобензим.

Отримані результати свідчать, що при виборі методу терапевтичної корекції виявлених змін та профілактики супроводжуючих гестаційну анемію ускладнень необхідно враховувати характер та ступінь порушень імунного та метаболічного гомеостазу, еритропоезу та функціональний стан фетоплацентарного комплексу з метою пошуку та розробки індивідуальних схем та комбінацій медикаментозних середників, які б дозволили позитивно впливати на перебіг вагітності та стан плода. Крім того, зменшення побічних ефектів при масивному медикаментозному лікуванні можна досягнути поєднанням традиційних препаратів з середниками системного впливу природного походження, які викликають синергічний ефект.

акушерський лікування гестаційний анемія

В дисертації наведено клініко-параклінічне обгрунтування, теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення наукового напрямку важливої проблеми сучасного акушерства щодо зниження акушерської і перинатальної патології у жінок з гестаційною анемією на підставі встановлення патогенетичних особливостей розвитку анемії вагітних, її впливу на перебіг вагітності та функціональний стан фетоплацентарного комплексу у взаємозв'язку з порушеннями показників гемопоезу, імунного статусу та метаболічного гомеостазу, шляхом удосконалення і оптимізації методів прогнозування супроводжуючих її ускладнень та розробки і впровадження комплексу лікувально-профілактичних заходів.

1. Клінічний перебіг вагітності та пологів у жінок з гестаційною анемією характеризується збільшенням відсотку акушерських та перинатальних ускладнень, а саме: зростанням хронічної плацентарної недостатності (30,0%) та затримки розвитку плода (24,6%), прееклампсії різного ступеня тяжкості (27,7%), недоношування (23,3%), високою частотою аномалій пологової діяльності (19,8%), інтранатальної гіпоксії (21,9%), маткових кровотеч (26,2%), що призводить до підвищення ризику ускладнень післяродового періоду (47,1%) та зростання відсотку негативних перинатальних наслідків. Структура та частота виявлених ускладнень визначаються ступенем тяжкості гестаційної анемії, а також рівнем порушень у системі адаптації материнсько-плодового комплексу.

2. У вагітних з гестаційною анемією виявлено різнопланові зміни в імунному статусі, які характеризуються при наростанні тяжкості анемічного стану депресією синтезу Т-лімфоцитів на 30,3% (р<0,05), функціональною активацією Т-хелперів, збільшенням відсотку природних кілерів на 29,8% (р<0,05) та В-лімфоцитів, що активізує імунну відповідь і проявляється появою імунних комплексів Ig A (р<0,001), зростанням рівня Ig G в крупнопористому гелі в 2,9 рази (р<0,001) та зниженням його вмісту вдвічі (р<0,05) у фракціях 23-21 та 26-25 сироваткового білка диск-електрофореграми у поліакриламідному гелі.

3. По мірі наростання тяжкості гестаційної анемії має місце зростання титру антиплацентарних антитіл з наявністю у 92% досліджень фіксованих імунних комплексів різних класів імуноглобулінів у структурах плацентарної тканини та гіперпродукція в 1,7 рази (р<0,05) прозапальних цитокінів IL-1 та IL-8 з одночасним дефіцитом IL-10, що може бути пусковим фактором генералізації процесів тканинного ушкодження, зміни клітинних мембран еритроцитів, гепатоцитів, порушення фетоплацентарного бар'єру та сприяти поглибленню імунологічного конфлікту з реалізацією процесів перехресної аутосенсибілізації та розвитком аутоімуноагресії.

4. Високий відсоток перинатальних ускладнень у дітей від матерів з тяжкою анемією супроводжується характерними змінами імунного статусу, а саме: зростанням вмісту Ig G у крупнопористому гелі диск-електрофореграми сироваткового білка (р<0,001), появою у 30% новонароджених - Ig A та у 11,7% - Ig М, зниженням втричі вмісту Ig G у фракціях 23-21, а також зростанням у 2,5 рази (р<0,001) вмісту IL-1 в сироватці крові пуповини як можливого чинника порушення проникливості гематоенцефалічного бар'єру.

5. По мірі наростання тяжкості гестаційної анемії у динаміці вагітності відмічено посилення процесів перекисного окислення ліпідів поряд з дискоординацією механізмів антиоксидантного захисту, що проявляється зростанням майже вдвічі (р<0,05) вмісту малонового диальдегіду та у 4 рази (р<0,001) - рівня дієнових кон'югат, підвищенням активності церулоплазміну в 1,6 рази (р<0,05), зниженням вдвічі (р<0,001) активності карбоангідрази, каталази та насичення трансферину залізом, що приводить до порушення функції системи еритрону, дестабілізації мембран гепатоцитів та ініціації активності органоспецифічних ферментів печінки як показників цитолізу.

6. У групі жінок з гестаційною анемією порушення транспорту основних біометалів та неповноцінне засвоєння кістковим мозком з вираженим дефіцитом заліза, міді та цинку у крові матері та новонародженого, достовірні зміни якого відмічено уже в 28-32 тижні вагітності, тісно пов'язано з функціональною здатністю гепатоцитів, асоціює з тяжкістю анемічного стану і проявляється гіпоальбумінемією, прогресуючим у 1,6 рази зростанням вмісту церулоплазміну та зниженням на 21% рівня трансферину, дисглобулінемією фракцій посттрансферинової зони, зумовленою дефіцитом гаптоглобінів та появою парапротеїнів, а також зростанням вмісту фракції ₂-макроглобулінів при анемії середнього ступеня та депресією їх синтезу на 46% у випадку тяжкої анемії (р<0,05). Наявна диспротеінемія спектру фракцій сироваткового білка у новонароджених від жінок з тяжкою анемією тісно пов'язана з порушенням білкового обміну в організмі матері, зумовлена недостатнім забезпеченням необхідними амінокислотами та зниженою транспортною функцією плаценти.

7. Розвиток плацентарної недостатності та прогресування гіпоксичного стану при наростанні тяжкості гестаційної анемії проявляються збільшенням вмісту фракції ₂-макроглобулінів на 20% (р<0,05) при анемії середнього ступеня та на 66% (р<0,05) - при тяжкій анемії уже у 14-20 тижнів гестації з прогресуючим зростанням в динаміці вагітності у 2,6 рази (р<0,001), а зниження їх рівня може бути прогностичним критерієм зриву компенсаторних механізмів та діагностичним маркером критичних станів.

8. Зміни з боку еритропоезу у жінок з анемією різного ступеня тяжкості характеризуються якісною та кількісною неповноцінністю еритроцитів, на що вказує зниження відсотку дискоцитів на 20% (р<0,05) за рахунок збільшення кількості неперехідних у 4,5 рази (р<0,001) та патологічних форм у 4 рази (р<0,001) з появою виражених дефектів клітинної мембрани, а поступлення антигенних детермінантів при гемотрансфузії сприяє посиленню вказаних порушень та дестабілізації імунного і метаболічного гомеостазу

9. Зростання відсотку плацентарної недостатності та затримки розвитку плода до 33,5% (р<0,05) при анемії середнього ступеня тяжкості та до 41,6% (р<0,05) - при тяжкій анемії проявляється уже в 28-32 тижні вагітності появою деструктивних змін (10,6%, р<0,05), гіперплазії плаценти (14,6%, р<0,05), ультразвукових маркерів гострої і хронічної утробної гіпоксії, порушенням у 57,1% матково-плацентарного і плодового кровообігу та асоціює зі зростанням титру антиплацентарних антитіл і наявністю фіксованих імунних комплексів у структурах плацентарної тканини.

10. Запропонований метод індивідуального клініко-лабораторного прогнозування ускладнень гестаційної анемії шляхом оцінки найвагоміших чинників їх виникнення, динаміки показників імунологічних, біохімічних та інструментальних обстежень, починаючи з 20 тижнів вагітності, дозволяє своєчасно визначити імовірність розвитку плацентарної недостатності у 88,5% вагітних, а післяродових запальних процесів - у 95,8% породіль та розпочати лікувально-профілактичні заходи.

11. Використання розробленої схеми комплексної терапії з застосуванням препаратів вобензиму, ліпіну або спіруліни дозволяє диференційовано підходити до корекції виявлених порушень відповідно тяжкості анемічного стану, позитивно впливає на стан плода та знижує відсоток передчасних пологів у 2,6 рази, частоти народження гіпотрофічних дітей у 2,3 рази, післяпологових ендометритів у 4,3 рази, а запропонований метод допологової гемодилюції у жінок з тяжкою анемією не тільки значно покращує реологічні властивості крові та структурні характеристики мембрани еритроцитів, але й дає можливість підвищити толерантність до крововтрати в пологах та знизити відсоток маткових кровотеч у 2 рази.

1. До диспансерної групи по ризику виникнення гестаційної анемії слід віднести вагітних старше 30 років та юних жінок, які народжують вперше, жінок, у яких вагітність наступила з коротким до 2 років інтервалом між пологами, робота яких пов'язана з професійними шкідливостями, а також жінок з безпліддям, запальними процесами додатків, порушенням менструального циклу та невиношуванням. Вказаній категорії вагітних паралельно з виявленням та санацією вогнищ інфекції, корекцією змін, зумовлених екс-трагенітальною патологією, рекомендується розпочинати антианемічну терапію з 12 тижнів гестації та профілактику розвитку первинної плацентарної недостатності з використанням імуномодуляторів та адаптогенів рослинного походження (ехінацея, спіруліна та ін.), а з 20 тижнів гестації - повноцінне комплексне лікування функціональних порушень адаптації фетоплацентарного комплексу.

2. Прогностичними критеріями тяжкості гестаційної анемії та розвитку і прогресування плацентарної недостатності слід вважати: збільшення кількісного співвідношення вмісту пере-₂-макроглобулінів та ₂-макроглобулінів в терміни 30 тижнів вагітності до рівня в 20 тижнів вагітності більше ніж у 1,5 рази, рівень Ig G в крупнопористому гелі сироваткового білка диск-електрофореграми в поліакриламідному гелі більше 1,6 г/л, рівень IL-1 у 30 тижнів вагітності більше 60 пг/мл, рівень Т-кілерів більше 17%, Т-супресорів менше 28%, а прогностичними критеріями розвитку післяпологових гнійно-запальних ускладнень на тлі гестаційної анемії - зниження рівня ₂-макроглобулінів в останні 10-14 днів перед пологами і в перші дні післяпологового періоду більше, ніж на 27%, рівень IL-1 до кінця гестації більше 75 пг/мл, рівень Ig G у фракції 21 сироваткового білка диск-електрофореграми менше 0,52 г/л або зникнення даної фракції.

3. Загальноприйняте антианемічне лікування слід доповнювати у вагітних з проявами анемії легкого ступеня препаратом спіруліна по 1 капсулі чотири рази на день 21 день, а у вагітних з анемією середнього та тяжкого ступеня - вживанням вобензиму по 5 таблеток тричі на добу 3 дні з подальшим переходом на підтримуючу схему 3 таблетки тричі на добу ентерально 20 днів та інфузіями ліпіну внутрішньовенно 10 мг/кг маси тіла в 100 мл 0,9% розчину хлористого натрію, щоденно протягом 5 днів.

4. З метою підвищення толерантності до крововтрати та ліквідації білкового дефіциту і диспротеінемії у жінок з тяжкою анемією поряд з запропонованою комплексною терапією допологову підготовку доповнити гемодилюцією шляхом введення реосорбілакту довенно крапельно 200 мл (6-7 мл/кг маси) через день 3 рази або рефортану 400 мл через добу 2 рази, а у жінок з вираженою диспротеінемією - в поєднанні зі свіжозамороженою одногрупною плазмою 100 мл одноразово.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Маляр В.А., Макарчук О.М., Дринь Т.М. Імунобіологічні взаємовідносини між організмами матері і плода у жінок з пізнім гестозом і їх значення в індукції пологів // Науковий вісник Ужгородського університету. - 1996. - № 3. - С.121-126, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, наукова інтерпретація та підготовка роботи до друку).

2. Макарчук О.М. Зміни спектру сироваткового білка та імунної реактивності організму при анеміях у вагітних // Галицький лікарський вісник. - 1999. - Т.6. - № 3. - С. 102-103.

3. Макарчук О.М. Порушення функціонального стану печінки та факторів гуморального імунітету у жінок з анемією вагітних // Галицький лікарський вісник. - 2000. - Т.7, № 4. - С. 56-59.

4. Макарчук О.М. Зміни спектру фракцій сироваткового білка диск-електрофореграми в поліакриламідному гелі та вмісту Ig G, Ig A, Ig M у цих фракціях при анеміях вагітних та їхньому комплексному лікуванні // Гематологія і трансфузіологія. - 2000. - № 1. - С. 34-36.

5. Макарчук О.М. Анемія вагітних і імунологічна реактивність організму // Науковий вісник Ужгородського університету. - Серія МЕДИЦИНА. - 2001. - Випуск 15. - С.153-155.

6. Макарчук О.М. Стан деяких показників гуморального імунітету в організмі матері і плода при фізіологічному перебігу вагітності // Вісник наукових досліджень. - 2001. - № 3. - С.68-70.

7. Макарчук О.М. Стан імунної системи новонароджених і її зміни при анемії вагітних // Буковинський медичний вісник. - 2002. - № 1. - С.89-91.

8. Макарчук О.М. Особливості перебігу вагітності пологів, післяпологового періоду та стану новонароджених при гестаційній анемії // Буковинський медичний вісник. - 2002. - Т.6, № 3. - С.57-61.

9. Доплерометрія матково-плацентарного і плідно-плацентарного кровоплину при фізіологічній вагітності і у жінок з затримкою розвитку і росту плода /Гудивок І.І., Лизин М.А., Макарчук О.М., Стоцький С.С., Лоза В.О., Прудніков М.І. // Науковий вісник Ужгородського університету. - Серія МЕДИЦИНА. - 2002. - Випуск 17. - С.183-186, (особистий внесок здобувача: здобувач провела клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистичну обробку результатів дослідження та підготувала статтю до друку; роль співавторів полягала у формулюванні висновків).

10. Макарчук О.М. Застосування вобензиму в лікуванні гестаційної анемії // Вісник наукових досліджень. - Тернопіль, 2002. - № 2. - С. 80-81.

11. Гудивок І.І., Макарчук О.М. Нові підходи до лікування анемії вагітних // Галицький лікарський вісник. - 2002. - №1. - С. 39-41, (особистий внесок здобувача: здобувачем самостійно обрана тема роботи, її ідеї та завдання, проведено клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистичну обробку результатів дослідження, сформульовано актуальність наукової роботи, обговорення даних, висновки та підготовлено роботу до друку).

12. Макарчук О.М. Взаємозв'язок між змінами факторів гуморального і клітинного імунітету та гнійно-запальними захворюваннями у породіль з гестаційними анеміями // Галицький лікарський вісник. - 2002. - № 3. - С. 192-194.

13. Венцківський Б.М., Макарчук О.М. Імуноцитокіни та їх роль у патогенезі анемії вагітних // ПАГ. - 2002. - № 3. - С.66-68, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, підготовка до друку; співавтором забезпечено виконання імунологічних досліджень та наукова інтерпретація).

14. Макарчук О.М. Деякі патогенетичні аспекти розвитку фетоплацентарної недостатності та гіпотрофії плода при гестаційній анемії // Вісник наукових досліджень. - 2003. - № 1. - С.143-145.

15. Макарчук О.М. Особливості морфології плаценти та спіральних артерій при гемодинамічних порушеннях в системі мати-плацента-плід при ускладненій вагітності // Галицький лікарський вісник. - № 2. - 2003. - С.129-132.

16. Макарчук О.М. Макроглобуліни як маркери розвитку акушерських та перинатальних ускладнень // Вісник наукових досліджень. - 2003. - №3. - С.105-107.

17. Макарчук О.М. Результати ультразвукової фетометрії та плацентографії у вагітних з гестаційною анемією // Буковинський медичний вісник. - 2003. - № 4. - C. 80-84.

18. Макарчук О.М. Стан антиоксидантного захисту організму та вплив перекисного окислення ліпідів на поверхневу цитоархітектоніку еритроцитів вагітних з гестаційною анемією // Вісник наукових досліджень. - 2004. - №1. - С. 61-63.

19. Макарчук О.М. Клінічна оцінка функціонального стану печінки при анеміях вагітних та їх комплексне лікування // Науковий вісник Ужгородського університету. - Серія МЕДИЦИНА. - 2003. - Випуск 21. - С. 236-239.

20. Макарчук О.М. До питання прогнозування, профілактики та лікування гестаційної анемії (огляд літератури) // Архів клінічної медицини. - 2004. - №1. - С. 19-22.

21. Клименко А.О., Макарчук О.М. Роль мікроелементів та динаміка показників активності деяких ферментів печінки при гестаційній анемії // Галицький лікарський вісник. - 2004. - № 2. - С. 48-51, (особистий внесок здобувача: здобувач самостійно обрала тему, сформулювала актуальність наукової роботи, провела клініко-лабораторне та забезпечила виконання біохімічного обстеження пацієнтів, статистичну обробку отриманих результатів дослідження, обговорення даних та підготувала роботу до друку; участь співавтора полягала у виконанні біохімічних досліджень та формулюванні висновків).

22. Макарчук О.М. Оцінка імуномодулюючого впливу комплексної терапії при гестаційній анемії // Вісник наукових досліджень. - 2004. - № 2. - С.62-63.

23. Макарчук О.М. Роль інтерлейкіну 1 у патогенезі гестаційної анемії // Буковинський медичний вісник. - 2004. - № 2. - С.158-161.

24. Макарчук О.М. Білковосинтезуюча функція печінки та стан імунологічної реактивності організму новонароджених при анемії вагітних // Науковий вісник Ужгородського університету. - Серія МЕДИЦИНА. - 2004. - Випуск 23. - С.176-178.

25. Макарчук О.М. Зміни системи еритрону у вагітних з анеміями після гемотрансфузії // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 2001. - Випуск 10. - Книга 4. - С.679-683.

26. Макарчук О.М. Комплексне лікування залізодефіцитної анемії вагітних з врахуванням функціонального стану печінки та гуморального імунітету // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2002. - № 61. - С.183-184.

27. Пат. 2003087286 Україна, G01N33/68, А61В10/00. Спосіб прогнозування розвитку післяпологових гнійно-септичних ускладнень / Макарчук О.М. (Україна). - № 68466; Заявл. 01.08.03; Позит.відп. 25.05.04; Опубл. 16.08.04; Бюл. № 8. - 4 с.

28. Гудивок І.І., Макарчук О.М. Гіпотонічні кровотечі при абдомінальному родорозрішенні // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Сімферополь, 1998. - С. 89-90, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, підготовка до друку; участь співатора полягала у визначенні актуальності роботи та формулюванні висновків).

29. Діагностика, критерії прогнозування та профілактика післяопераційних тромбогеморагічних ускладнень / Макарчук О.М., Музичук М.П., Прудніков М.І., Вакалюк І.В., Сніжко Т.Б. // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ, 1999. - С. 112-114, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, визначення актуальності наукової роботи, наукова інтерпретація; участь співаторів полягала у формулюванні висновків та підготовці до друку).