Клініко-експериментальні аспекти терапії стеатогепатитів

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ. П.Л.ШУПИКА

УДК 616.36-002-08+616-056.52-08

КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ АСПЕКТИ

ТЕРАПІЇ СТЕАТОГЕПАТИТІВ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Гарник Тетяна Петрівна

Київ - 2004



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини.

Науковий консультант: - доктор медичних наук, професор Анохіна Галина Анатоліївна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри гастроентерології і дієтології.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Заремба Євгенія Хомівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувачка кафедри сімейної медицини;

- доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології і терапії факультету післядипломної освіти;

- доктор медичних наук, професор Ткач Сергій Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри факультетської терапії №1.

Провідна установа: Інститут терапії АМН України, м. Харків.

Захист дисертації відбудеться “21” вересня 2004 р. об 11 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.613.06 при Київській медичній академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, за адресою: м.Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, за адресою (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “ 16 ” серпня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук доцент Бенца Т.М.



АНОТАЦІЯ

Гарник Т.П. Клініко-експериментальні аспекти терапії стеатогепатитів - Рукопис. стеатогепатит гепахол голкорефлексотерапія дієтотерапія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02. - внутрішні хвороби.- Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, - Київ, 2004.

У дисертаційній роботі представлені результати клініко-експериментального дослідження щодо підвищення ефективності терапії хворих на стеатогепатити різної етіології. На основі результатів експериментальних та клінічних досліджень, які розкрили механізми дії препарату рослинного походження “Гепахол”, диференційованої дієтотерапії, дозованої нормобаричної гіпоксії, голкорефлексотерапії, сформульована концепція підвищення ефективності лікування хворих стеатогепатитами. Доведена ефективність та безпечність застосування середників рослинного походження, дієти збагаченої незамінними факторами харчування, а також допоміжних фізичних методів - дозованої нормобаричної гіпоксії та голкорефлексотерапії при ураженнях печінки, в тому числі у осіб, які підлягли радіаційному впливу.

Ключові слова: стеатогепатит, етіологія, клініка, мембранотропна активність, діагностика, лікування, дієта



АННОТАЦИЯ

Гарник Т.П. Клинико-экспериментальные аспекты терапии стеатогепатитов - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни.- Киевская медицинская академия последипломной подготовки им. П.Л. Шупика МЗ Украины, - Киев, 2004.

В диссертационной работе представленны результаты клинико-экспериментального исследования повышения эффективности терапии больных стеатогепатитом. На основании обследования 309 пациентов - 87 (28,1 %) больных стеатогепатитом алкогольной этиологии, 58 (18,7 %) неалкогольной этиологии, 52 (16,8 %) больных стеатогепатитом на фоне радиационного воздействия и 112 (36,2 %) больных стеатогепатитом на фоне патологии желчевыводящих путей установлены нарушения липидного, углеводного, белкового обмена, состояния желчеобразования, внешнесекреторной функции печени. При этом течение алкогольного стеатогепатита характеризовалось превалированием цитолитического синдрома, неалкогольного - изменениями концентрации липидов крови и умеренным цитолитическим и холестатическим синдромом, стеатогепатит на фоне повреждения желчевыделительной системы - увеличением маркеров холестаза. Выявлено, что алкогольный стеатогепатит протекает на фоне нутриетивного дефицита, вызванного недостаточным потреблением всех макро- и микронутриентов; неалкогольный стеатогепатит и стеатогепатит на фоне поражения желчевыводящих путей характеризуется повышенным потреблением энергии за счет углеводов, жиров, неполноценных белков и недостаточным поступлением микронутриентов.

Особенности клинического течения, биохимических показателей и пищевого статуса при различных формах стеатогепатита послужили основанием для разработки нового метода немедикаментозной терапии, включавшего дифференцированную диету, фитосредство “Гепахол”, в состав которого входят бессмертник песчаный цветки - 20,0, кукурузные рыльца - 25,0, одуванчика корень - 30,0, зверобоя трава - 15,0, полыни трава - 10,0, календулы цветки - 20,0, душицы трава - 20,0; сорбент “Силард”, дозированную нормобарическую гипоксию и иглорефлексотерапию.

В эксперименте на животных доказано, что гепахол, биологически активные вещества которого обусловливают полифункциональное действие, а флавоноиды - мембранопротекторное, антиоксидантное, противовоспалительное и желчегонное действие, предупреждает развитие дистрофических и деструктивных процессов в печени, способствует нормализации метаболических процессов, влияет на диффузио-фильтрационные процессы в печеночной паренхиме, биосинтез и транспорт желчи, стимулирует электрогенез и моторную функцию гладких мышц пищеварительного тракта.

Клинические исследования доказали, что на фоне диеты, обогащенной белком, фосфолипидами, витаминами, пектинами, микроэлементами, комплексная терапия с применением гепахола, силарда, нормобарической гипоксии и иглорефлексотерапии привели к более быстрой нормализации клинических проявлений стеатогепатита, статистически достоверному улучшению биохимических показателей, секреторной функции желудка, моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, холесекреторной функции печени, по сравнению с традиционными методами лечения. Высокая лечебная эффективность научно обснованной комплексной методики позволяет рекомендовать ее для широкого внедрения при терапии и профилактике стеатогепатита.

Ключевые слова: стеатогепатит, этиология, клиника, мембранотропная активность, диагностика, лечение, диета.



ANNOTATION

Garnik T.P. Clinical and Experimental Aspects of Therapy of Steatohepatitis

The Dissertation on competition of a scientific degree of the doctor of medical sciences. Specialty 14.01.02 - Internal diseases. - Kyiv Medical Academy for Postgraduate Education named after P.L.Shupik Ukraine Ministry of Public health , - Kyiv, 2004.

The dissertation formulates clinical and experimental researches on increase effectiveness of the therapy of patients with diagnosis steatohepatitis of different etiology.

The dissertation results the concepts on increase effectiveness of treatment patients with diagnosis steatohepatitis of different etiology which is developed on the basis of results of experimental and clinical researches which concept the effect of the herbal medicine “Hepahol”, differentiated alimentary therapy, dosed out normobaral hypoxia, reflex therapy. It is proved effectiveness and safety of application herbal medicines, diet enriched by indispensable factors of nutrition as well as additional physical methods - dosed out normobaral hypoxia, reflex therapy for patients with disorder of liver, including persons affected by radiological factor.

Key words: steatohepatitis, etiology, clinic, membranotropal activity, diagnostics, treatment, diet.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Клінічна та соціальна важливість захворювань печінки зумовлена тим, що питома вага хронічних гепатитів та цирозу печінки невпинно збільшується, і вони, як причина смерті, посідають одне із перших місць. В США і в деяких країнах Європи смертність від захворювань печінки посідає 3-4-те місце, тоді як ще в 70-х роках минулого століття вона була на 10-му місці (Подымова С.Д., 1998; Хазанов А.И. и соавт., 1998; Бабак О.Я., 1999; Передерий В.Г. и соавт., 1999; Boyer I.Let et al., 2000; Шерлок Ш., Дули Дж.1999; Москаленко В.Ф., Харченко Н.В., Голубчиков М.В., 2000; Массимо Пинцани, 2002).

Високі темпи хімізації промисловості, сільськогосподарського виробництва та побуту, вживання алкоголю та медикаментів, поширення вірусних уражень печінки в наступні 15-20 років призведуть до ще більшого зростання захворюваності на хвороби печінки. В Україні за останні 5 років захворюваність на хронічні гепатити зросла на 76,6 %, поширеність хронічних гепатитів за цей період збільшилась в 2,2 рази (Вовк А.Д., Татьянко Н.В., 1999; Возианова Ж.И., 2000; Голубчиков М.В., 2000; Гураль А.Л., 2001; Губергриц Н.Б., 2002).

Визнаючи велике значення етіологічної ролі вірусів в розвитку гепатитів, слід відмітити важливу роль токсичного фактору та порушень обміну речовин (Lee R.G., 1995; Танащук Е. і співав., 2000). Відомо більше 300 фармакологічних препаратів, які викликають патологічні зміни в печінці (Пентюк А.А. і співав., 2001). Згідно з сучасними даними, медикаментозні ураження печінки виявляються у 7-10% осіб, які використовують ліки синтетичного походження (Бабак О.Я., 1999; Подымова С.Д. 1999; Буеверов О.А., 2001, 2002).

Серед токсичних чинників, які пошкоджують печінку, важлива роль належить алкоголю (Goss G.A.et al., 1992; Gresner A.M.et al., 1994, 1995; Gores G.J., 2000), про що свідчить той факт, що в тих країнах світу, де високий рівень вживання алкоголю населенням, спостерігається висока частота уражень печінки (Lee R.G., 1995; Ивашкин В.Т., 1997; Бабак О.Я., 1999; Харченко Н.В., 1999, 2000; Lieber C.S., 2000; Буеверов О.А., 2002).

В останні роки спостерігається зростання частоти обмінних уражень печінки, особливо стеатозу і пов'язаного з ним стеатогепатиту (СГ). Розвиток стеатозу печінки у хворих може бути зумовлений багатьма чинниками, включаючи токсичний, зокрема алкогольний, а також, як наслідок ожиріння, цукрового діабету та інших захворювань, зумовлених порушеннями ліпідного та вуглеводного обмінів (Пехташев С.Г. и соавт, 2002; Никитин И.Г. и соавт., 2002; Фадеенко Г.Д., 2003).

Широке розповсюдження обмінних захворювань, таких, як ожиріння та цукровий діабет ІІ типу, нераціональне харчування, бідне на вітаміни та ліпотропні речовини, зловживання алкоголем вважається однією із причин уражень печінки різного ступеня важкості від гепатиту до розвитку цирозу печінки (Friedman S.L., 1999, 2000; Абрагамович О.О. і співав., 2002; Калинин А.В., 2003; Степанов Ю.М., Доценко М.Я., 2003). Поширеність СГ неалкогольної етіології точно не встановлена. Найчастіше СГ перебігають доброякісно, однак, в деяких випадках, особливо при поєднанні з фіброзом печінки, виникає загроза розвитку цирозу залози (Eriksson S. et al., 1986; Fletcher L.M. et al., 1991; Schenker S., 1996; Шет С.Г. и соавт., 1998; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Angulo P. et al., 1999; Буеверов А.О., 2002). У зв'язку з цим значне поширення стеатогепатозу та СГ викликає серед світової медичної громадськості велику стурбованість у багатьох країнах світу (Eriksson S. et al., 1986; Fletcher L.M. et al., 1991; Bacop B.R. et al., 1994; Basaranoglu M et al., 2001).

Проблема лікування хронічних уражень печінки є однією із найбільш актуальних в сучасній медицині, хоча арсенал фармацевтичних засобів, що застосовуються в лікуванні хворих на виразкову хворобу, захворювання серця, легень в десятки разів більший порівняно з таким в гепатології. Недостатня ефективність терапії хворих на ураження печінки зумовлена також функціональними її особливостями, зокрема еволюційним спрямуванням на знешкодження ендогенних метаболітів, які в результаті метаболізму можуть перетворитися в гепатотоксичні речовини (Оринчак М.А. і співав, 1996; Шульпекова Ю.О., 2000; Буеверов А.О., 2001; Харченко Н.В., 2002, 2003; Вдовиченко В.І., 2004). Ці особливості печінки і є основною причиною того, що в основі терапії хворих на хронічний гепатит, стеатоз є засоби натурального походження - вітаміни, есенціальні фосфоліпіди та рослинні гепатопротектори (Беляков Н.А., 1997, 1999; Звягинцева Т.Д. и соавт, 1998, 2000; Бабак О.Я., 1998, 2001; Барабой В.А. і співав. 1999; Анохіна Г.А., Марченко В.В., 2001; Фролов В.М. и соавт., 2002).

Більшості сучасних рослинних поліфенольних гепатопротекторів властива здатність підвищувати стійкість печінки до патологічних впливів, підсилюючи її дезінтоксикаційну функцію шляхом активації ферментних систем (цитохром Р-450 та інші мікросомальні ферменти), а також сприяючи відновленню функцій при різних пошкодженнях, в тому числі і при алкогольній інтоксикації (Шет С.Г. и соавт., 1998; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Чекман І.С., 2000, 2001; Харченко Н.В., 2001). Виявлена антиоксидантна дія гепатопротекторів (Щуліпенко І.М., 1996; Філіппов Ю.О. і співав., 1995; Ганич О.М., 1999; Барабой В.А. і співав. 1999; Бабак О.Я. і співав., 2000; Нейко Є.М., Шевчук І.М, 2000; Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г., 2000; Буеверов А.О., 2001).

Дотепер застосування рослинних засобів в гепатології обмежене у зв'язку з відсутністю фундаментальних досліджень у галузі застосування фітотерапевтичних засобів при захворюваннях гепатобіліарної системи. Зокрема, навіть ті фітозасоби, які впродовж останніх десятиріч традиційно застосовуються у гепатології як рослинні гепатопротектори, вивчені недостатньо.

Все вищевикладене - медико-соціальна актуальність проблеми поширеності СГ, недостатня ефективність існуючих методів їх лікування і вторинної профілактики - визначили необхідність даного експериментального і клінічного вивчення цієї патології з опрацюванням безпечних для організму заходів і методів терапії із залученням фітозасобів, що стало предметом і ціллю проведеного наукового дослідження та визначило загальну мету і задачі дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (шифр державної реєстрації № 0198U008220). Дисертант є співвиконавцем фрагменту науково-дослідної роботи Медичного інституту Української асоціації народної медицини “Клінічне та експериментальне обґрунтування ефективності деяких біологічно-активних речовин” (шифр державної реєстрації № 0199U003850) і відповідальним виконавцем теми: “Вивчення впливу та механізму дії фітопрепаратів у відновно-реабілітаційній терапії захворювань гастродуоденальної та гепатобіліарної систем”.

Мета дослідження - на підставі клініко-експериментальних досліджень розробити комплексну методику лікування СГ з використанням немедикаментозних методів для підвищення ефективності терапії.

Задачі дослідження:

1. Оцінити мембранотропну активність гепахолу та фітозасобів (кореневище аїру, коріння цикорію, трави деревію, трави та квіток ехінацеї) в модельних умовах на штучних мембранах.

2. Встановити в експерименті вплив гепахолу на холесекреторну функцію печінки і якісний склад жовчі, артеріальний тиск і тканинне дихання печінки, морфологічний і гістохімічний стан паренхіми печінки та активність ферментів крові: аланінамінотрасферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), гамаглютамілтранспептидази (ГГТП), електрогенез і моторну функцію тонкого кишечника.

3. Розробити метод комплексного лікування хворих на СГ із застосуванням фітозасобу “Гепахол”.

4. Оцінити вплив гепахолу і диференційованої дієтотерапії на холесекреторну функцію печінки у хворих на СГ.

5. Встановити вплив розробленого методу лікування на функціональний стан гепатобіліарної системи, процеси перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та глутатіонову систему антиоксидантного (АО) захисту у хворих на СГ.

6. Оцінити вплив гепахолу та дозованої нормобаричної гіпоксії на функціональний стан позапечінкових жовчовивідних шляхів у хворих на СГ на фоні уражень біліарної системи.

7. Оцінити вплив гепахолу в комбінації з голкорефлексотерапією на клініко-біохімічні показники функцій печінки та стан жовчовидільних шляхів у хворих на СГ.

Об'єкт дослідження - хворі на СГ різної етіології; піддослідні тварини (собаки, морські свинки, щури).

Предмет дослідження - динаміка перебігу СГ у хворих і та моделях у піддослідних тварин при лікуванні з застосуванням гепахолу; механізм комплексної дії його складових на функцію печінки, електрогенез і моторну функцію кишечника, проникність мембран, системний артеріальний тиск, ліпідний обмін, тканинне дихання печінки.

Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що вперше:

- в умовах експерименту встановлені лікувальні властивості запропонованого фітозасобу “Гепахол” (мембранотропна, антиоксидантна дія, нормалізація жирнокислотного спектра крові та тканини печінки, рівні амінокислот, поліпшення холесекреторної функції печінки) при токсичному СГ у тварин;

- в клінічних умовах доказана доцільність застосування гепахолу як гепатопротективного фітозасобу при лікуванні хворих на алкогольний стеатогепатит (АСГ), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), стеатогепатит на фоні уражень жовчовивідних шляхів (СГЖВШ) і стеатогепатит у хворих, які підлягли дії радіаційного фактору (СГРУ);

- доказана ефективність розробленого методу лікування СГ різної етіології, який включає диференційовану дієтотерапію, гепахол, силард, дозовану нормобаричну гіпоксію та голкорефлексотерапію. Це проявлялося у зменшенні клінічних проявів захворювання та досягненні ремісії, нормалізації показників функціонального стану печінки, ПОЛ, підвищенні рівня глутатіону відновленого та зменшенню активності ферментів глутатіонової системи АО-захисту, підвищенні жовчоутворювальної функції печінки.

- вивчено вплив фітозасобів на функціональний стан органів травлення, секреторну функцію шлунка, печінки, рухову функцію тонкої кишки, морфологію печінки, її холесекреторну функцію, показники ліпідного, білкового обміну за умов норми та при гострому СГ.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена ефективність розробленої диференційованої дієтотерапії, гепахолу, силарду, нормобаричної гіпоксії та голкорефлексотерапії у хворих на СГ дозволяє розширити арсенал середників та методів лікування, реабілітації та профілактики як в стаціонарі, так і в умовах амбулаторії та санаторно-курортних закладів.

Рекомендації по застосуванню розробленого методу лікування викладені в інформаційному листі “Застосування фітозасобу “Гепахол”, адаптогену “Силард” в комплексній терапії та реабілітації хворих на хронічні дифузні захворювання печінки” (К., 2002) і широко використовуються в практичній діяльності закладів охорони здоров'я.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджені в лікувальний процес відділень клінічної імунології, терапії Київської міської клінічної лікарні № 1, гастроентерологічного відділення Медичного науково-виробничого об'єднання “Київміськбуд”.

Основні положення дисертації використовуються у навчальному процесі Медичного інституту Української асоціації народної медицини, Ужгородського національного університету МОН України, Івано-Франківської державної медичної академії, Запорізької медичної академії післядипломної освіти, Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора полягає у виборі напрямку, визначенні об'єму і методів дослідження, формулюванні мети і задач роботи, спостереженні та лікуванні основної та контрольної групи хворих, організації експериментальних досліджень і участі в їх проведенні. Автором описані результати досліджень, їх обговорення і зроблені узагальнення та висновки, проведена статистична обробка фактичного матеріалу. Автором розроблені лікувальні комплекси для обстежених груп хворих, проведено динамічне спостереження хворих на етапі стаціонару та в амбулаторних умовах.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і схвалені на пленумі правління Українського товариства геронтологів та геріатрів “Фізіологія і патологія органів травлення у осіб похилого і старечого віку” (Чернівці, 1996), симпозіумі “Актуальні проблеми обслуговування працюючих на залізничному транспорті” (Ужгород, 1996), науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю кафедри терапії-1 КМАПО “Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів-терапевтів” (Київ, 1996), IV Міжнародній конференції з медичної ботаніки (Київ, 1997), конференції “Про стан, перспективи етапного медичного забезпечення та нові можливості в реабілітації дітей з хронічними захворюваннями органів травлення” (Київ, 1998), конференції з міжнародною участю “Оздоровчі ресурси Карпат і прилеглих регіонів” (Чернівці, 1999), V національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті” (Харків, 1999), ІІІ національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000), міжнародній науково-практичній конференції “Оздоровче природне харчування, розвантажувальна дієтотерапія” (Ужгород, Поляна, 2000), Науково-практичній конференції “Проблеми гепатобіліарної патології в осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС” (Київ, 2000), ІІІ республіканській науково-практичній конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2000), ІІ конгресі гепатологів України (Київ, 2000), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми застосування мінеральних вод у медичній практиці” (Трускавець-Моршин, 2001), семінарі для начмедів та головних лікарів корпорації “Сільгоспздравниця” (Трускавець, санаторій “Карпати”, 2002), науково-практичному семінарі “Современные аспекты интегральной медицины” (АР Крим, Судак, 2002), Всеукраїнській науковій конференції “Психофізіологічні та вісцеральні функції в нормі і патології” (Київ, 2002), ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 25-річчю служби рефлексотерапії в Україні “Актуальні питання рефлесотерапії” (Київ, 2002), Першому міжнародному конгресі “Медицина третього тисячоліття” (Київ, 2003); науково-практичній конференції “Теоретичні і клінічні аспекти рефлексотерапії і нетрадиційної медицини (Київ, 2003).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 40 наукових праць, серед яких 30 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (14 статей одноосібних). Отримано 6 патентів, запропоновано 3 нововведення, 1 інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 348 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури, описання об'єкту і методів дослідження, 4 розділів результатів власних досліджень, аналізу та їх узагальнення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 53 таблицями та 59 рисунками. Список використаних джерел включає 548 наукових робіт, з них 384 вітчизняних та 164 зарубіжних авторів.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єм, об'єкти та методи дослідження. Методологічною особливістю вирішення мети і завдань дослідження був комплексний підхід до оцінки ефективності запропонованого фітозасобу “Гепахол” у комплексному лікуванні хворих на СГ.

Згідно з метою програма дослідження виконувалась у наступні етапи: вивчення мембранотропної активності окремих фітозасобів; клінічне обстеження хворих на СГ різної етіології: НАСГ, АСГ, СГЖВШ, СГРУ; добір рецептури фітозасобу “Гепахол” і обґрунтування комплексної методики лікування хворих на СГ (гепахол, сорбент “Силард”, дієтотерапія, дозована нормобарична гіпоксія, голкорефлексотерапія); експериментальні дослідження на тваринах (собаки, морські свинки, щури) механізму дії гепахолу - на клітинному та органному рівнях; клінічна оцінка ефективності запропонованої методики лікування хворих на СГ, основним компонентом якої було застосування гепахолу.

Широке коло завдань, що вирішувались у даній роботі, обумовило необхідність проведення дослідження у декілька етапів і передбачало використання різних методів дослідження.

Використані наступні групи методів:

- теоретичні - аналіз літературних джерел стосовно епідеміології, клініки, медикаментозного лікування;

- клінічні - клінічне обстеження хворих, дієтотерапія, лікування фітозасобами, медикаментами і фізметодами;

- біохімічні - дослідження у хворих і експериментальних тварин біохімічних показників функцій печінки і жовчовивідних шляхів;

- фізико-хімічні - дослідження мембранотропної активності, електричної і скоротливої активності гладеньких м'язів кишечника; нормобарична гіпоксія, голкорефлексотерапія, ехохолецистографія;;

- морфологічні - дослідження анатомічної і гістологічної структури печінки при експериментальному токсичному СГ;

- математичні методи варіаційної статистики (статистична обробка матеріалів виконана за програмою Steel System Multifac).

Клінічні спостереження і обстеження хворих проводились впродовж 1993-2002 років в умовах відділень клінік м. Києва: МСЧ Київміськбуд (поліклінічне та гастроентерологічне відділення), Київської клінічної лікарні № 1 (поліклінічне відділення, терапевтичне відділення, відділення клінічної імунології).

Вплив гепахолу та засобів рослинного походження (кореневище аїру, коріння цикорію, трави деревію, трави та квіток ехінацеї) досліджували в експерименті впродовж 1993-2000 р.р. в лабораторії мембранології, у відділі регуляції травлення НДІ фізіології ім. акад. Петра Богача Київського Національного університету ім. Тараса Шевченка та в лабораторії морфології та цитології інституту геронтології АМН України.

Використовували загальноклінічні методи обстеження: опитування, фізичне обстеження, клінічні, лабораторні, біохімічні, інструментальні, рентгенологічні дослідження, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини за допомогою приладів п'ятого покоління - HDI 5000 Philips, HDI I 500 Philips. Розміри жовчного міхура (лінійні розміри, площа, об'єм) та його функцію визначили методом ультразвукового дослідження органів черевної порожнини за допомогою секторального (3,5 МГц) і лінійного (5МГц) датчиків на апараті Aloka SSD-260. Всім хворим проводилась ендоскопія стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки з метою виявлення супутньої патології та варикозно-розширених вен стравоходу. Фіброгастродуоденоскопію виконували апаратами фірми “Olimpus” (Японія).

Кислотоутворюючу функцію шлунка вивчали методом внутрішньошлункової рН-метрії за В.М. Чорнобровим на апараті ИКЖ-3. Для проведення біохімічних досліджень у хворих відбирали пробу крові вранці із ліктьової вени натще після 12-годинного голодування. В сироватці крові визначали: активність АлАТ, АсАТ, коефіцієнт де Рітіса, ЛФ, тимолову пробу, загальний та прямий білірубін, ГГТП, сечовину, креатинін, загальний білок та його фракції (альбумін, -глобулін), показники коагулограми, холестерин (ХЛ), ліпопротеїди, тригліцериди (ТГ), цукор.

В жовчі визначали рівень загального білка, білірубіну, концентрацію і спектр вільних амінокислот, а також основні інгредієнти спектру загальних ліпідів, тобто холестерину і його ефірів, фосфоліпідів (ФЛ), жирних кислот (ЖК) та вираховували холато-холестериновий (Х/Х) коефіцієнт. Одночасно в кожній пробі жовчі спектрофотометричним методом визначали загальну кількість компонентів аденілової системи, а саме: аденозинмонофосфорної кислоти (АМФ), аденозиндифосфорної кислоти (АДФ), аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ).

Внутрішньопечінковий холестаз оцінювали за результатами ультразвукової діагностики (УЗД), а також за активністю ферментів ГГТП, ЛФ, рівнями ХЛ, в- ліпопротеїдного холестерину (-ЛПХ) в сироватці крові. Також в сироватці крові визначали вміст ТГ, б-ліпопротеїдний холестерин (б-ЛПХ) та ЖК.

Рівень ПОЛ оцінювали за вмістом в сироватці крові малонового діальдегіду (МДА) та дієнових кон'югатів (ДК), які визначали спектрофотометричним методом та за резистентністю еритроцитів до перекисного впливу (перокисна резистентність еритроцитів (ПРЕ). Стан АО- системи оцінювали за активністю металовмістних ферментів церулоплазміну, трансферину та показниками сульфгідрильних груп. Для оцінки найбільш потужної ланки ферментного АО-захисту - глутатіонової системи - в крові визначали рівень відновлений глутатіон (ВГ); активність ферментів в крові: глутатіонпероксидази (ГП), глутатіонредуктази (ГР), глутатіонтрансферази (ГТ), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ).

Вірусну етіологію захворювання у всіх хворих виключали визначенням серологічних маркерів вірусів гепатиту в сироватці крові імуноферментним методом (ELISA), застосовуючи комерційні набори виробництва фірми “Diagnosticum Pasteur” (Франція) на апараті фірми “Sanofi”: HBV (НвsAg, HBeAg, анти-HBe, анти-HBc та IgG) і HCV (анти-HCV, HCV-РНК).

Вивчення динаміки парціального тиску кисню (рО₂) артеріальної крові в підшкірній клітковині передпліччя проводили за модифікованою методикою рО₂ - моніторування за допомогою апарата “Оксиметр” виробництва фірми Елхім, Сонар, НАН України.

Визначалась активність амілази за методом Вольгемута, вміст у слині хворих вільних амінокислот, ФЛ, ЖК, ТГ, ХЛ та його ефірів за допомогою одномірної висхідної паперової хроматографії.

Мембранотропну активність фітозасобів і особливості їх взаємодії з фосфоліпідними моношарами досліджували, вимірюючи поверхневий тиск (П) на межі розподілу фаз “розчин електроліту - ліпідна мембрана” (мембрану формували з розчину азолектину (“Sigma”, США) у хлороформі; початкова щільність мембрани (П_о) становила 10,5 0,5 мН) за методом Вільгельмі за допомогою напівзануреної платинової пластинки. Чутливість методу вимірювання - 0,1 мН/м. Всі досліди виконували у перерахунку на вміст сухої речовини у фітозасобі, який визначали при висушуванні фільтратів.

Досліди проведено на білих щурах-самцях лінії Вістар, віком 6-8 місяців (дорослі), масою 160-180 г, що утримувались в умовах віварію. Виділено три групи тварин: І група - інтактні щурі, які слугували контролем; ІІ група - щурі, яким з метою моделювання гострого токсичного СГ одноразово внутрішньочеревно вводили 50% олійний розчин тетрахлорметану із розрахунку 0,8 мл на 1 кг маси тварин. Тваринам ІІІ групи, після введення тетрахлорметану, починаючи з наступного дня, впродовж 7 днів вводили у шлунок через зонд екстракт гепахолу із розрахунку 900 мг сухого фітозасобу на 1 кг маси 1 раз на добу.

Гістологічні зрізи завтовшки 5-6 мкм готувалися на ротаційному мікротомі (фірми “Siemens”), фарбувались гематоксиліном і еозином, пікро-фуксином за Ван Гізоном. Гістохімічно РНК виявляли за методом Браше (забарвлення піроніном), глікоген - реактивом Шиффа після дії йодною кислотою (реакція ШИК за Мак Манусом). Виготовлені препарати вивчали та фотографували в мікроскопі Докувал (фірми “Karl Zeis”).

Для комплексної оцінки антиоксидантної дії гепахолу були використані біохімічні методи визначення рівня ліпідної пероксидації, жирнокислотного складу ліпідів печінки і ліпідів сироватки крові, а також білоксинтезуючої функції печінки.

У печінці щурів спектрофотометрично оцінювали інтенсивність ПОЛ за накопиченням тіобарбітурат-активних продуктів (ТБК-АП), основним із яких є МДА, вторинний продукт вільнорадикального ПОЛ, як при спонтанному неіндукованому (НІ), так і при індукованому ферментнозалежному процесі (НАДФН-залежне), використовуючи прооксидантну систему Fe(II)-NADPH.

У сироватці крові щурів визначали рівень загального білка з використанням стандартного набору реактивів фірми “Cormay” (Польша) і активність ферментів АлАТ і АсАТ за допомогою стандартного набору реактивів (“Купавна”, Росія) як маркерів цитолізу гепатоцитів.

Спектр ЖК ліпідів печінки і сироватки крові визначали методом газової хроматографії. Ліпіди екстрагували за методом Фолча. Гідроліз і метилювання вищих ЖК ліпідів здійснювали за методом К.М. Синяка. Спектр ЖК ліпідів визначали на газовому хроматографі “Цвет-500” з полум'яно-іонізаційним детектором в ізотермічному режимі. У спектрі ліпідів сироватки і печінки було ідентифіковано 7 вищих ЖК: С_15:0, С_16:0, С_18:0, С_18:1, С_18:2, С_18:3, С_20:4. Піки ЖК ідентифіковані шляхом порівняння із часом утримання стандартів ЖК. Кількісну оцінку ЖК ліпідів здійснювали методом нормування площин піків метильованих похідних ЖК і визначали їх вміст у відсотках.

Системний артеріальний тиск (АТ) реєстрували прямим методом через катетер, введений в сонну або стегнову артерії щурів за допомогою електроманометра ЕМТ 31 (Швеція). Напругу кисню (рО₂) в паренхімі печінки щурів вимірювали полярографічним методом за допомогою полярографа LP 9 (Чехословаччина). Як індикаторний електрод використовували платиновий електрод відкритого типу в скляній ізоляції. Швидкість споживання кисню визначали за кривою падіння рО₂ в печінці при однохвилинній оклюзії печінкової артерії та ворітної вени.

Вивчення впливу фітозасобу на електричну та скоротливу активності гладеньких м'язів кишечника проводили на ізольованих смужках поздовжнього м'язу taenia coli морської свинки, реєструючи електричну активність за допомогою методики подвійних цукрозних проміжків. Скоротливу активність реєстрували за допомогою механотрону 6MX1C та відповідної електрофізіологічної апаратури. В дослідах використовували нормальний розчин Кребса (НРК). Контролем слугували показники електричної і скоротливої активностей відрізків taenia coli морської свинки в НРК, значення яких приймались за 100%.

Маючи на увазі, що настій гепахолу повинен вживатись людиною натщесерце за півгодини до їжі і тричі на добу, ми вирішили дослідити вплив настою на м'язи taenia coli в різних дозах 5, 10, 15, 25, 50, 100, 150, 300, 500 мікролітрів на 100 мл НРК, щоб встановити його безпосередню дію на міоцити, та з'ясувати, як проявляється його дія впродовж довготривалого часу.

Шлункову секрецію вивчали на голодних собаках з хронічними фістулами шлунка за В.А.Басовим - І.П.Павловим. Досліди розпочинали через 20-25 днів після операції, тобто після повного одужання тварини і нормалізації діяльності шлунково-кишкового тракту. Досліди проводили на голодних (18-20 годин після останньої годівлі) собаках при лужній реакції шлункового вмісту. Шлункове сокоутворення стимулювали гістаміном (0,01 мг/кг маси тварини, підшкірно). Шлунковий сік збирали кожні 15 хвилин впродовж 60-75 хв секреції. Вимірювали об'єм кожної проби шлункового соку, визначали в ньому концентрацію вільної соляної кислоти в титрувальних одиницях, пепсину, ароматичних і сумарних амінокислот, загального білка в мг в 1 мл, рівень ФЛ, ЖК, ТГ, ХЛ і його ефірів.

Досліджували вплив гепахолу за умов хронічного експерименту на зовнішньосекреторну функцію печінки у собак. Досліди проведені на голодних (18-20 годин після годівлі) собаках з вживленими за методом П.С.Лященка (1975) комбінованими холецистодуоденальними фістульними трубками. В дослідах враховували кількість жовчі, продукованої печінкою тварин за кожні 30 хв впродовж 4 годин секреції.

В кожній відібраній пробі жовчі визначали концентрацію окремих жовчних кислот та ХЛ. Тонкошарова хроматографія здійснювалась на фабрично виготовлених пластинах Silufol в системі розчинників: аміловий ефір оцтової кислоти : бутанол : толуол : оцтова кислота : вода у співвідношенні 30:10:10:30:10 - за об'ємом. Кількості жовчних кислот та ХЛ визначали за калібрувальними кривими, використовуючи при цьому денситометр ДО-1М.

Таким чином, у кожного з 309 хворих проаналізовано 40 показників сироватки крові, 15 показників жовчі; у піддослідних тварин (собаки, морські свинки, щури - загальна кількість 70) проведено 5203 досліджень.

Результати дослідження та їх обговорення. Клінічним обстеженням було охоплено 309 хворих, серед яких 87 хворих на АСГ, 58 хворих на НАСГ, 52 хворих на СГРУ, 112 хворих на СГЖВШ. Серед хворих на АСГ переважали чоловіки (96,5%), що очевидно, зумовлено більш широким розповсюдженням зловживання алкогольними напоями серед чоловічого населення. Серед хворих на НАСГ, а також на СГЖВШ більшість складали жінки (77,5% та 84,5% відповідно). Серед хворих на АСГ переважали особи середнього віку 71,2%, на НАСГ частіше зустрічались у віці після 40 років, а на СГЖВШ - у віці старше 50 років (28,6%). Тривалість захворювання у обстежених нами хворих була різною. Аналіз анамнезу захворювання на НАСГ (на фоні ожиріння, цукрового інсулінонезалежного діабету) показав, що найбільша кількість хворих (41,4%) страждали на цю недугу впродовж 5-10 років.

Загальний стан хворих в більшості випадків при поступленні до клініки оцінювався як задовільний. У хворих на АСГ (100%) мали місце ознаки алкогольної хвороби. Всі хворі на АСГ скаржились на підвищену втомлюваність, зниження працездатності, метеоризм, порушення сну, що було зумовлено не тільки ураженням печінки, але й алкогольною хворобою. Клінічна симптоматика у хворих на НАСГ була мінімальною, больовий синдром маловираженим, переважали диспептичні явища та астенічний синдром на фоні підвищеної маси тіла і булімії. Найбільш значними були клінічні прояви захворювання у хворих на СГЖВШ. У всіх хворих (100%) мав місце больовий синдром в ділянці правого підребер'я, значні порушення процесів травлення, що проявлялись диспептичними розладами, лихоманкою.

У всіх хворих на СГРУ спостерігались ознаки астенічного синдрому: підвищена втомлюваність, зниження працездатності, порушення сну. Серед абдомінальних симптомів домінували метеоризм, нудота, диспептичний синдром, непереносимість жирів, порушення функції кишечника.

При об'єктивному обстеженні хворих виявлено збільшення розмірів печінки: у хворих на АСГ - від 2 до 6 см, а у 5 хворих розміри печінки були збільшеними на 8-10 см від краю реберної дуги справа. У хворих на НАСГ та СГЖВШ збільшення розмірів печінки були помірними. Слід відмітити ущільнення нижнього краю печінки при пальпації у хворих на АСГ, що, очевидно, було зумовлено фібротичними змінами печінки в результаті тривалого зловживання алкоголем. При обстеженні хворих на СГЖВШ відмічено наявність болю при пальпації в ділянці зони Шофара, позитивні симптоми Кера, Ортнера у хворих на хронічний калькульозний холецистит.

У обстежених хворих не виявлено істотних змін клінічних показників крові та сечі, за винятком хворих на АСГ, у яких спостерігалась помірна анемія, помірна тромбоцитопенія, збільшення кількості паличкоядерних лейкоцитів у формулі крові. В сечі 5,7% хворих на АСГ виявляли білок, поодинокі циліндри, що вказувало на нефропатію. У 52,9% хворих на АСГ мали місце ознаки стеатореї, що зумовлено супутнім ураженням підшлункової залози, розвитком синдрому мальабсорбції, характерним для алкогольної хвороби. Копрологічні зміни виявлені у 44,8 - 80,5% хворих в залежності від етіології СГ. Високий відсоток порушень травлення у хворих на СГЖВШ зумовлений тривало перебігаючими захворюваннями жовчовивідних шляхів, супутнім включенням в патологічний процес підшлункової залози і кишечника, порушеннями жовчоутворення і жовчовиділення.

При УЗД органів черевної порожнини, крім збільшення розмірів печінки, у хворих на АСГ була виявлена помірна спленомегалія. При прийомі великої кількості алкоголю розвивається стеатоз не тільки тканини печінки, але й інших органів, в тому числі і селезінки (Шет С.Г. и соавт., 1998; Фадеенко Г.Д., 2001). Не виключено, що причиною збільшення селезінки у хворих на АСГ є латентна стадія портальної гіпертензії. Відомо, що стеатоз на фоні алкогольного фіброзу є вагомою причиною розвитку цирозу печінки (Бабак О.Я., 1992; Nonomura A. et al., 1992; Буеверов А.О., 2002).

Стеатоз печінки у хворих, що не вживали алкогольні напої, зумовлений глибокими змінами ліпідного та вуглеводного обміну. У всіх 58 хворих на НАСГ спостерігалось підвищення маси тіла: у 8,6% воно було незначним, у 37,9% мало місце ожиріння І ступеня, у 3,4% ожиріння ІІ ступеня, у 19% ожиріння ІІІ ступеня. Серед хворих на СГЖВШ нормальна маса тіла була лише у 28,5%, надлишок маси тіла мали 50%, у 16% діагностовано ожиріння І ступеня, у 17,8% - другого ступеня.

Дослідження рівня цукру в крові у цих хворих виявило помірну гіперглікемію у 13,8%, у 12,1% - гіперглікемія становила понад 8 ммоль/л і виявлявся цукор в сечі, у 55,2% - виявлена патологічна цукрова крива після навантаження глюкозою, яка характеризувалась тривалим підвищенням рівня цукру в крові після навантаження більш як в 2 рази.

У хворих на СГЖВШ було також відмічено підвищення рівня жиру в печінці, що пояснюється значними змінами ліпідного та вуглеводного обміну, характерними для жовчнокам'яної хвороби, певне значення мав також той факт, що у хворих на СГ, зумовленими ураженням жовчовивідних шляхів, був високий відсоток осіб з підвищеною масою тіла.

Клініко-лабораторне обстеження хворих на СГ виявило, що до лікування мали місце зміни деяких показників ліпідного, вуглеводного, білкового обміну, стану жовчоутворення, секреторної функції шлунка, зовнішньосекреторної функції печінки тощо, загальний характер яких добре відомий з клініки хронічних гепатитів. В окремих виділених нами групах хворих на СГ були виявлені наступні особливості.

Так, у хворих на НАСГ концентрація білірубіну в крові була у межах норми, активність АлАТ вірогідно (р<0,001) вища, АсАТ - в 2 рази вища, ГГТП - в 1,6 разів вища, ніж у здорових. Концентрація ХЛ в печінковій жовчі була в 1,3 рази, а в міхуровій - в 1,5 рази вища, ніж у здорових. Відмічалась також підвищена активність ЛФ - в 1,4 рази, вірогідне підвищення показників тимолової проби (р<0,05). У крові спостерігалось підвищення рівня 3Х в 1,8 рази, в- ЛПХ - в 1,8 рази, ТГ - вдвічі порівняно зі здоровими людьми (р<0,001). Після навантаження глюкозою спостерігалося підвищення цукру крові у більшому ступені, ніж у здорових, яке протягом 3-х годин не приходило до вихідних показників.

У хворих на СГЖВШ спостерігалося підвищення в крові рівня білірубіну в 2 рази проти норми. Активність трансаміназ була підвищеною, у більшому ступені АлАТ - в 1,6 рази, ніж АсАТ. Найбільш характерним для цієї групи хворих було підвищення активності ГГТП в 2,8 рази, ЛФ - в 4 рази, показника тимолової проби - в 2 рази проти норми. Спостерігалося помірне збільшення відносного відсотка г-глобулінів в 1,6 рази, що свідчило про наявність запального процесу. Концентрація жовчних кислот була зниженою, вміст ХЛ в печінковій жовчі був вірогідно (р<0,001) нижчим порівняно зі здоровими. Об'ємна швидкість виділення печінкової жовчі була вірогідно нижчою у порівнянні зі здоровими.

У хворих на СГРУ виявлено зміни рівня ПОЛ та активності АО-системи, що проявлялось підвищенням рівня МДА (р<0,001), ДК та компенсаторним підвищенням активності супероксиддисмутази (СОД) у сироватці крові (р<0,05).

При УЗД виявлено збільшення розмірів печінки, дифузні зміни та жирову інфільтрацію І та ІІ ступенів. Результати функціональних проб печінки у обстежених хворих свідчать про підвищення рівня білірубіну, активності АлАТ, АсАТ, ГГТП, тимолової проби в крові. У хворих - ліквідаторів, які проживають на територіях з підвищеним радіаційним фоном, крім більш значних змін активностей цитолітичних ферментів спостерігались високі рівні МДА і ДК та знижена активність СОД порівняно з групою ліквідаторів - після аварії жителів м. Києва, що свідчить про виснаження АО захисту.

Враховуючи тісний функціональний зв'язок печінки з іншими органами системи травлення, взаємозв'язок і взаємообумовленість їх з процесами обміну речовин в організмі, ми провели детальний аналіз стану харчування хворих на СГ. Встановлено, що у хворих на НАСГ харчування було високо енергетичним, за енергетичною цінністю підвищеною в 1,3 рази і споживанням білків - в 1,2 рази, жирів - до 35%, вуглеводів - до 70%. Харчування хворих на АСГ було енергетично недостатнім як за загальною енергетичною цінністю - зниженою на 18%, так і споживанням білків - на 28,5% від норми, жирів - на 22% і навіть вуглеводів - на 8,3%. Певні порушення харчування відзначалися і у хворих інших груп. Тому індивідуальний підхід до раціону харчування становив один із принципів лікування хворих.

Результати експериментальних досліджень виявили наступне. Вивчення мембранотропної активності окремих фітозасобів і сировини, з якої вони виробляються (квітки, листя, трава, корінь), показало, що кращі властивості має гепахол, який містить квіти безсмертника піщаного, кукурудзяні приймочки, корінь кульбаби, траву звіробою, траву полину, квіти календули, траву материнки. У цього фітозасобу виявлена найменша мінімальна діюча концентрація, необхідна для початку адсорбції. Мембранотропний ефект при застосуванні гепахолу досягається за менший інтервал часу. Виявлена поліфункціональна дія гепахолу - здатність впливати практично на всі клітини і тканини організму, що може забезпечити комплексну етіопатогенетичну, профілактичну, реабілітаційну терапію хворих на СГ.

На моделі ураження печінки за допомогою тетрахлорметану вивчались антиоксидантні властивості гепахолу. Моделювання ураження печінки викликало підсилення у ній ліпопероксидації. Встановлено вірогідне зростання як спонтанного неініційованого ПОЛ в 1,5 рази, так і ферментативного НАДФН-залежного переокислення в 1,2 рази, яке при курсовому введенні гепахолу нормалізувалось до величин, характерних для контрольної групи. Ці дані корелюють з результатами газохроматографічного визначення жирнокислотного складу ліпідів у сироватці крові і печінці С_15:0, С_16:0, С_18:0, С_18:1, С_18:2, С_18:3, С_20:4, НЖК, ННЖК, ПНЖК. Вірогідно зростала насиченість ліпідного комплексу печінки за рахунок підвищення вкладу С_16:0 (р0,001), зменшення долі С_18:1 (р0,002) та С_20:4 (р0,002) кислот. Ці дані можна розглядати к наслідок пероксидної модифікації структури біомембран гепатоцитів, викликаної інтенсифікацією ПОЛ, обумовленою введенням тетрахлорметану.

Аналогічно спрямований, але менш виражений процес спостерігався у сироватці крові, активність АлАТ зростала у 4,4 рази, АсАТ - у 1,5 рази. Покращувався функціональний стан печінки: зменшувалися прояви синдрому холестазу, нормалізувалися активності АлАТ і АсАТ. Концентрація загального білка в сироватці крові, знижена в 1,4 рази при введенні тетрахлорметану, відновлювалась після курсового застосування гепахолу.

Застосування рослинних засобів вимагає вивчення їх впливу не тільки на функціональний стан печінки, важливим є встановлення впливу на функціональний стан інших органів травної системи - перш за все кишечника, шлунка.

При вивченні впливу різних доз гепахолу на гладенькі м'язи травного тракту нами встановлено, що цей засіб діє впродовж години: зменшує мембранний потенціал, збільшує амплітуду електричних повільних хвиль, швидкість їх наростання, збільшує амплітуду пікових потенціалів дії, максимальну швидкість їх наростання, частоту та тривалість їх, при цьому зростають швидкість наростання скорочень та їх амплітуда - тобто явища десинситизації відсутні.

В секреції вільної соляної кислоти спостерігались наступні зміни: впродовж 30 хв після застосування гістаміну дебіт кислоти зменшувався, на 31-60 хв навіть трохи зростав. За час досліду дебіт вільної соляної кислоти був вірогідно меншим на 19,5% від контрольного рівня (р<0,01).

Гепахол збільшував вміст в шлунковому соку пепсину (р<0,01), загального білка (р<0,05), ароматичних і сумарних амінокислот (р<0,05; <0,01).

Курсове призначення фітозасобу призводило до зростання вмісту холатів в жовчі на 87,4-96,5% за рахунок таурокон'югованих форм ЖК. Спостерігалась тенденція до зростання рівнів ЖК та ХЛ в жовчі піддослідних тварин. Тобто, гепахол істотно впливав на зовнішньосекреторну функцію печінки, особливо при курсовому призначенні фітозасобу тваринам.

Отже, біологічні чинники гепахолу впливають не тільки на дифузійно-фільтраційні процеси печінкової паренхими, а й на біосинтез та транспорт її органічних складових, тобто впливають на жовчоутворювальну функцію.

Вивчення впливу гепахолу на якісні та кількісні характеристики жовчі - Х/Х коефіцієнт, ступінь гідроксилювання і рівень кон'югації вільних жовчних кислот з різними амінокислотами, які характеризують не тільки якість продукованої печінкою жовчі, а і відображають динаміку активності ферментних систем гепатоцитів, виявило, що біологічно-активні речовини гепахолу активізують ферментні системи гепатоцитів, котрі забезпечують біосинтез та кон'югацію ЖК.

Дослідження змін динаміки виділення різних фракцій ліпідів зі шлунковим соком при одноразовому введенні гепахолу виявило, що в шлунковому соці піддослідних собак дебіт ФЛ був більший, ніж у контрольних тварин на 75,4% та ефірів холестерину (ЕХ) на 33,7%.

При вивченні впливу гепахолу на системний АТ і тканинне дихання печінки встановлено поступове і відносно тривале зниження системного АТ і збільшення коефіцієнта споживання кисню печінкою, що свідчить про інтенсифікацію кисневозалежних метаболічних процесів.

Гепатопротекторна дія гепахолу підтверджується дослідженнями морфологічної та гістохімічної структури печінки. У печінці тварин з гострим експериментальним СГ, лікованих гепахолом, були відсутні осередки жирової і білкової (гідропічної та балонної) дистрофії. Архітектоніка паренхіми печінки не змінена. Разом з тим відмічені реактивні зміни, що проявляються значною проліферацією синусоїдальних клітин, переважно зірчастих ретикулоцитів, на місці пошкоджених окремих гепатоцитів. Отримані дані свідчать, що гепахол нормалізує функцію гепатоцитів, попереджує розвиток жирової і білкової (гідропічної і балонної) дистрофії - попередника некробіозу і некрозу.

Узагальнення даних експериментальних досліджень дозволяє дійти висновку, що найбільш виражені зміни під дією гепахолу спостерігаються в зовнішньосекреторній функції печінки: збільшення кількості продукованої жовчі, дебіту синтезованих в печінці важливих органічних складових жовчі. Стимулюються біосинтетичні процеси в гепатоцитах, про що свідчать вірогідні зміни концентрації ФЛ та ЖК в продукованій жовчі. Активуються ферментні системи гепатоцитів, які забезпечують етерифікацію ХЛ, і вірогідно збільшується дебіт ЕХ в жовчі. Це істотно важливо, оскільки при більшості патологічних станів печінки знижується рівень біосинтезу ефірів ХС. Різке зниження їх рівня в крові людини свідчить про гостру атрофію печінки і є несприятливою прогностичною ознакою (Шерлок Ш., Дули Дж, 1999).

...