Клініко-патогенетичні варіанти змін кісткової тканини при хронічній нирковій недостатності: діагностика, диференційовані програми профілактики і лікування (клініко-експериментальне дослідження)

Аналіз показників СФС КТ у пацієнтів з різною тривалістю ХНН виявив негативний достовірний кореляційний зв'язок цих двох параметрів (r=0,301, р<0,05). Найбільш виразною демінералізація кісткової тканини була після 3-х років від часу встановлення ХНН, де показники МЩКТ були достовірно нижчими, ніж у групах з меншою тривалістю недуги. Не виявлено достовірних відмінностей у стані МЩКТ між чоловіками і жінками з різною тривалістю ХНН, що дозволяє розглядати останню як незалежний фактор ризику розвитку остеодефіциту.

Зіставлені дані дослідження МЩКТ ПВХ і стегна у хворих з різними ступенями ХНН. У хворих з ХНН 0 ст, а також ХНН I, II та III ступенів зменшення мінеральної насиченості кісткової тканини ПВХ виявлено достовірно частіше (у 48; 88,1; 71,0 і 70,5 %), ніж у шийці стегна (20,0; 23,8; 29,1 і 40,9 %), що, ймовірно, можна пояснити більш високим рівнем метаболізму в губчастій речовині порівняно з компактною. При ХНН IУ ст. також істотно частіше виявляли втрату МЩКТ в L1-L4 - у 80,9 % випадків. У шийці стегнової кістки зниження МЩКТ реєструвалось дещо рідше і сктановило 53,2 %, що, однак, істотно більше, ніж у хворих з I, II і III ступенями ХНН. Таким чином, у пацієнтів в додіалізному періоді ХНН з більшою частотою і достовірністю діагностувався остеопороз ПВХ, ніж у ділянках стегнової кістки. Проте з настанням ХНН IV ст. істотно зростає швидкість втрати мінерального компоненту компактною кісткою. При аналізі взаємозв'язку МЩКТ різних сегментів скелета при цьому ступені ХНН виявлено кореляцію МЩКТ L1-L4 і шийки стегнової кістки (r=0,38; р<0,05), що підтверджує синхронність втрати мінералів трабекулярною і компактною кістковою тканиною.

Аналізуючи проблему нефрогенних остеопеній, ми звернули увагу на ятрогенний компонент, пов'язаний із застосуванням ГК у патогенетичному лікуванні певної частини хворих на ХГН. Проведене дослідження показало, що у хворих, які на час обстеження або в минулому отримували лікування ГК, достовірно частіше порівняно з пацієнтами, які не отримували гормонотерапію, мало місце зниження МЩКТ: у 89,1 супроти 59,2 % (р<0,05). Вивчені параметри кісткової маси у вибірці хворих, які отримували лікування ГК були достовірно нижчими ніж у осіб, які його не отримували (р<0,01). Водночас не виявлено відмінностей у показниках СФС КТ осіб різної статі, які вживали ГК, що дозволяє вважати терапію ГК самостійним фактором ризику демінералізації кісткової тканини. Розвиток остеодефіциту був пов'язаний з величиною загальної вжитої дози ГК, яка була достовірно більшою у пацієнтів з остеопорозом - (10275,00±1220,20) супроти (3200,00±489,89) мг, р<0,01). Величини показників СФС КТ в ПВХ у пацієнтів, які отримували ГК-терапію в сумарній вжитій дозі ГК понад 5000 мг були істотно нижчими, ніж у групі, де загальна кількість вжитих ГК була меншою 5000 мг. Так, показник Т-критерію при сумарній дозі вжитих ГК понад 1000 мг становив (_2,12±0,46) супроти (0,14±0,26) ум.од., р<0,01 у хворих, де загальна кількість вжитих ГК була меншою 5000 мг. Розвиток остеопенії і остеопорозу асоціювався із суттєво більшою тривалістю вживання Гк (понад 12 місяців) і підвищеним рівнем ПТГ при однаковій тривалості хвороби і віку хворих.

Проведений аналіз не виявив істотних відмінностей у стані МЩКТ у пацієнтів з ХНН залежно від нозологічної форми первинного захворювання нирок. У хворих на ХГН, ХПН і ДН остеопенія мала місце у 54,1, 57,5 і 56,0 % випадків (р>0,05), а остеопороз відповідно у 16,4, 21,9 і 24,0 % (р>0,05). Показники СФС КТ, стандартизовані відносно “молодих дорослих” і однолітків, не виявили істотних відмінностей у пацієнтів з різними нозологічними формами захворювань, що підтверджує універсальність патогенетичних механізмів прогресування ХНН і змін гомеостатичних функцій організму, які не залежать від природи первинного захворювання.

Вміст кальцію в добовому раціоні у хворих з патологією нирок, згідно з даними нашого дослідження, був достовірно нижчим за рекомендований у всіх пацієнтів з ХНН (30 мг/кг маси тіла або 2000 мг·д) незалежно від стану МЩКТ, що в цілому узгоджується з даними інших дослідників [Wiegmann T.B., Kaye M, 1990]. Лише у 2,7 % хворих вміст кальцію в харчовому раціоні дорівнював або перевищував 1000 мг, у 9,5 % він був нижчим, ніж 500 мг/ день, у 40,9 % перебував у межах 500-700 мг, а у 46,8% - 700-900 мг. Встановлено, що в хворих з остеопенією та остеопорозом вживання кальцію з продуктами харчування було істотно нижчим, ніж у хворих з нормальною і підвищеною МЩКТ.

Ймовірні патофізіологічні взаємозв'язки ремоделювання кістки і ХЗН зумовлені не лише дисрегуляцією кальціє-фосфорного обміну, але й впливом біохімічних, метаболічних порушень, які супроводжують перебіг ХЗН і реалізують свій вплив на всі органи і системи, в тому числі і кісткову тканину. Тому важливим завданням було визначити роль порушень процесів ПОЛ, гемокоагуляції і фібринолізу, ендогенної інтоксикації в патогенезі втрат кісткової маси при ХНН.

Аналізуючи результати дослідження гемостазу, ми встановили, що зміни у системі згортання крові були вагомішими у хворих з дефіцитом кісткової маси. Проведений аналіз виявив, що порушення в системі гемокоагуляцiї i фiбринолiзу, які носять характер хронічного, з латентним перебігом ДВЗ-синдрому, достовірно частіше виявляються та виражені більшою мірою у хворих на ХЗН та зі зменшеною МЩКТ. За більшістю показників коагулограми відмічено достовірну вiдмiннiсть між хворими з остеодефіцитом і нормальною МЩКТ: у хворих з остеопенічним синдромом був істотно скорочений час рекальцифікації плазми, збільшений протромбіновий індекс, показник максимальної згортальної активності крові та прокоагуляцiйної здатності плазми, концентрація фібриногену в крові, істотно частіше виявляли фібриноген В у крові. Поряд з цим реєструвався істотно більший показник фiбринолiтичної активності крові. Виявлені зміни дають підстави стверджувати про певну роль виявлених гемореологічних порушень на кровопостачання, трофіку і ремоделювання кістки і розвиток в ній метаболічних змін.

Вивчення стану вільнорадикального окиснення ліпідів показало, що в хворих з дефіцитом кісткової маси рівень МДА достовірно перевищував відповідний показник порівняно з особами без зменшення МЩКТ (5,86±0,10 супроти 5,08±0,15 мкмоль/л, р<0,01). Активність ферментів АОС у хворих з остеопорозом була суттєво зниженою в порівнянні з пацієнтами з нормальною МЩКТ. Так, активність СОД у хворих з остеопорозом складала (41,25±0,70) супроти (44,23±1,25) ум.од. у пацієнтів з нормальною МЩКТ, (р<0,05), каталази - (13,55±0,50) % при остеопорозі і (15,59±0,86) % у хворих з нормальною МЩКТ (р<0,05). Аналогічні зміни виявлено при дослідженні рівня SH-груп , який у хворих з остеопорозом був істотно меншим, ніж у пацієнтів із збереженою кістковою масою (62,25±2,00 і 54,30±1,00 ммоль/л відповідно, р<0,01). Виявлене надмірне накопичення продукту ПОЛ МДА у пацієнтів з дефіцитом кісткової маси, а також більше пригнічення різних ланок АОС свідчить, що формування метаболічних остеопатій і демінералізація кісткової тканини відбуваються в умовах оксидативного стресу.

Аналіз показників ендогенної інтоксикації у хворих на ХНН засвідчив, що в усіх обстежених спостерігалися ознаки активації ендотоксемії. Однак за умов наявності остеопенії накопичення молекул середньої маси істотно зростало, про що свідчить достовірно вищий рівень СМ, визначених при довжині хвилі 254 нм, ніж у пацієнтів без дефіциту кісткової маси (573,09±11,70 і 520,34±20,22 ум. од відповідно,р<0,05). Одержані дані свідчать про найглибшу інтенсифікацію ендогенної інтоксикації саме у пацієнтів цієї групи. Формування змін кісткової тканини у хворих з ХНН відбувається під впливом мембранодеструктивних процесів, високого рівня ендотоксикозу і в умовах вираженого порушення мікроциркуляції.

Вивчення стану кальціє-фосфорного гомеостазу залежно від стану МЩКТ виявило глибші зміни у хворих з порушеннями кісткової маси. У хворих на остеопороз концентрація кальцію була достовірно нижчою, ніж у хворих з нормальним станом мінеральної насиченості ((1,81 ±0,05) супроти (1,93±0,03) ммоль/л, р<0,05), а рівень фосфору - достовірно вищим ((2,18±0,22) супроти (1,61±0,19) ммоль/л, р<0,05). Зменшення екскреції кальцію і фосфору із сечею за добу було істотно зниженим у всіх групах і не залежало від стану МЩКТ. Активність лужної фосфатази була найвищою при остеопорозі (2,92±0,27 ммоль/л·год) і статистично достовірно перевищувала відповідні показники у групах з нормальною (1,63±0,19) ммоль/л·год, підвищеною МЩКТ (1,64±0,23) ммоль/л·год і остеопенією (2,10±0,14) ммоль/л·год. Найвищий рівень ПТГ зареєстровано у хворих з остеопорозом, у яких він становив (308,04±60,49) пг/мл та істотно перевищував відповідний показник у контрольній групі (32,23±3,70 пг/мл, р<0,01) і в групах хворих з іншими станами МЩКТ. Рівень ПТГ у пацієнтів з остеопенічними змінами становив (158,80±17,78) пг/мл і був достовірно більшим, ніж при нормальній кістковій масі (57,99±6,95) пг/мл, проте нижчим, ніж при остеопорозі. Таким чином, у хворих з демінералізацією хребта спостерігалися найістотніші зміни у кальціє-фосфорному обміні, які проходили на тлі підвищеного рівня ПТГ і високої активності лужної фосфатази і були максимально вираженими при остеопорозі. Діагноз остеопорозу при ХНН достовірно асоціюється з гіпокальціємією, гіперфосфатемією, збільшено активністю лужної фосфатази і високим рівнем ПТГ. Отримані дані свідчать про те, що демінералізація кісткової тканини у хворих на ХЗН з порушенням функції нирок відбувається на тлі гіперпаратиреозу і активації кісткового ремоделювання. Нормальний і підвищений стан МЩКТ реєструвався у хворих з більш низькими рівнями ПТГ і активністю лужної фосфатази.

Під час вивчення стану МЩКТ у хворих, що одержували лікування гемодіалізом, демінералізацію кісткової тканини ПВХ різного ступеня тяжкості виявлено у 75,5 % хворих. У 9,8 % хворих діагностовано остеосклероз, у 6 (14,6 %) МЩКТ ПВХ була в межах норми. Вивчення МЩКТ проксимального відділу стегна виявило остеопенію у 65,9 % хворих, остеопороз - у 19,5 %, підвищену МЩКТ - у 2,4 %,і нормальний стан мінеральної насиченості - у 12,2 % пацієнтів. Переломи мали місце у 38,1 % пацієнтів на гемодіалізі, причому найбільшою частота переломів була після двох років замісної терапії.

Аналіз факторів, що сприяють демінералізації кісткової тканини у хворих, які отримують гемодіаліз, показав, що найбільш значущими є тривалість додіалізного періоду, постменопаузальний статус у жінок. Встановлено достовірний негативний кореляційний зв'язок середньої сили між МЩКТ і тривалістю додіалізного періоду (r=-0,377, р<0,05). У пацієнтів на гемодіалізі демінералізація кортикальної кісткової тканини розвивається частіше, ніж в додіалізному періоді.

Узагальнюючи отримані результати, можна стверджувати, що перебіг ХЗН супроводжується порушеннями СФС КТ тканини, які постають важливим клінічним синдромом і патогенетично пов'язані з основними клініко-лабораторними ознаками активності перебігу захворювання і функціональної недостатності органу. Кісткова тканина виступає органом-мішенню при ХЗН, на яку реалізують свій вплив істотні порушення гормональної регуляції кальціє-фосфорного обміну, біохімічні, метаболічні і гемореологічні порушення. ХНН постає незалежним фактором розвитку остеопенії і остеопорозу. Проведені дослідження дозволяють стверджувати, що остеопороз і остеопенія, що розвиваються при ХНН відзначаються патогенетичною гетерогенністю, оскільки основою втрати кісткової маси є різні зміни кісткового ремоделювання. Водночас особливості мінерального обміну, кісткового метаболізму і стану гормональних систем його регуляції залежать від функціональної здатності нирок, ступеня активності патологічного процесу, етіології ХЗН, віку хворих, терапії ГК.

Гістологічна оцінка КТ залишається “золотим стандартом” діагностики ренальних остеодистрофій. Проте інвазивність методу і пов'язані з цим часті відмови хворих від процедури, трудомісткість і складність якісної морфологічної оцінки кісткової тканини поставили перед клініцистами питання про можливість заміни гістологічного дослідження КТ неінвазивними методами. Ми провели зіставлення даних, отриманих під час вивчення морфологічної будови кісткової тканини і паращитоподібних залоз, отриманих при автопсії у хворих з ХНН IV ступеня, із показниками кальціє-фосфорного обміну, активністю лужної фосфатази і рівнем ПТГ та даними денсиметрії ПВХ, отриманими при житті.

Як свідчать дані нашого спостереження, зміни у будові кісткової тканини у термінальному ступені ХНН мають місце у 100 % випадків, проте з різними морфологічними варіантами остеопатій. Основним варіантом була остеодистрофія з високим рівнем кісткового ремоделювання, яку виявляли у 61,5 % випадків, якій відповідали гістологічні показники фіброзного остеїту (34,6 %), остеопорозу - (19,2 %) і остеосклерозу - (7,7 %). Даний вид остеодистрофії у всіх випадках супроводжувався гіперплазією паращитоподібних залоз за рахунок значної гіперплазії світлих клітин. Дані прижиттєвого біохімічного дослідження виявляли істотне збільшення рівня ПТГ в крові (361,84±16,22 пг/мл), а також підвищення активності лужної фосфатази (2,95±0,45) ммоль/(л·год), гіпокальціємію (1,79±0,11) ммоль/л) і гіперфосфатемію (1,98±0,24) ммоль/л).

Дещо рідше виявлялася остеодистрофія з низьким рівнем ремоделювання (у 15,4 % випадків) та морфологічними ознаками адинамічної хвороби кісток у 11,5 % і остеомаляції у 3,9 % пацієнтів. При цьому варіанті остеодистрофії не спостерігалося гіперплазії паращитоподібних залоз, у структурі переважали темні клітини. У хворих з даним варіантом остеодистрофії мало місце зниження рівня ПТГ (32,88±9,04) пг/мл, відмічалася низька активність лужної фосфатази (1,23±0,19) ммоль/(л·год).

У 23,1 % випадках остеодистрофія мала змішаний характер, при цьому морфологічні показники кісткової тканини була мозаїчними, поєднували в собі ознаки фіброзного остеїту, остеомаляції та вогнищевого остеосклерозу. У більшості хворих зі змішаною остеодистрофією мала місце помірна гіперплазія паращитоподібних залоз з превалюванням світлих клітин, гіперсекреція ПТГ (155,98±26,32) пг/мл та помірне підвищення активності лужної фосфатази (2,02±0,32) ммоль/(л·год).

Під час аналізу денситограм хворих на різні види ренальних остеодистрофій виявлено, що зміни МЩКТ ПВХ мали таке співвідношення: у 26,9 % випадках - остеопороз, у 53,8 % - остеопенія, у 11,5 % - нормальна МЩКТ, у 7,2 % - підвищена МЩКТ. При остеодистрофії з високим рівнем кісткового ремоделювання та змішаній остеодистрофії частіше мало місце зменшення МЩКТ, рідше - її збільшення, а також нечасто нормальний стан насиченості мінералами. У хворих на остеодистрофію з низьким рівнем ремоделювання частіше мало місце зменшення МЩКТ, в одному випадку - нормальне її значення. Таким чином, у переважної більшості хворих з ренальними остеодистрофіями спостерігався остеопенічний синдром. При цьому остеопенія у хворих з низьким рівнем кісткового ремоделювання була зумовлена сповільненням процесів накопичення мінералів у кістці. Остеопенія, яку ми спостерігали у більшості хворих з високим рівнем кісткового ремоделювання, пов'язана з переважанням процесів резорбції кісткової тканини. Виявлений негативний кореляційний зв'язок між рівнем ПТГ в крові і МЩКТ в L1-L4 (r=-0,700, р<0,05) у цих хворих дає підстави вважати, що ступінь демінералізації кісткової тканини може бути показником тяжкості ураження кісткової тканини при ХНН.

Проведено прогностичну оцінку метаболічних остеопатій на основі використання аналізу ймовірності Байєса та основних його алгоритмів. Ми відібрали перелік прогностично значущих для діагностики остеопатій клінічних і біохімічних параметрів (вік хворих, стать, нозологічна форма захворювання, що слугувала причиною розвитку ХНН, рівень ПТГ, креатиніну, кальцію, фосфору, магнію крові, активність лужної фосфатази), що були доповнені методом денситометрії.

Здійснений аналіз засвідчив, що для формування ВОХК максимальне прогностичне значення виявляють: рівень ПТГ, що перевищує 200 пг/мл (ПК=95), низький рівень кальцію крові (до 2,01) (ПК=42,3) при одночасно збільшеному рівні фосфору (вище 1,6) (ПК=72,1) та активності ЛФ (вище 2,0) (ПК=50,9), наявність ХГН, як чинника розвитку ХНН (ПК=60,2), високий рівень магнію (понад 1,0) (ПК=38,2), наявність остеопенії (ПК= 62,3). Для НОХК максимальну прогностичну цінність виявляють: рівень ПТГ в межах 16-62 пг/мл (ПК=53,8), нормальний рівень кальцію (ПК=86,0), знижена активність ЛФ (63,8), наявність остеопенії (ПК=30,5) при збільшеному рівні креатиніну (ПК=30,1). Для ГК-Оп найбільше прогностичне значення мали такі фактори: нозологічна форма захворювання (ХГН) (ПК=87,1) , нормальна азотовидільна функція нирок (ПК=91,6), помірно (до 1,5 разів) підвищений рівень птг (ПК=66,2), наявність остеопорозу (пк=76,2), молодий вік хворих (ПК=84,5). Для формування Інв-Оп найбільшу прогностичну вагу має належність до жіночої статі (ПК=114,6), нормальний рівень ПТГ (ПК=56,3) і креатиніну крові (ПК=77,8).

Важливим завданням дослідження було вивчення впливу експериментальної ХНН на стан остеоморфогенезу і біомеханічні властивості кістки. Встановлено, що під впливом умов експерименту у щурів - самок репродуктивного віку темпи як поздовжнього так і поперечного росту кісток пригнічувались. Так, максимальна довжина великогомілкової кістки була на 2,9 % меншою за показники контрольної групи, а ширина та товщина середини діафіза - відповідно на 6,9 та 8,8 %. Гістіоморфометричне дослідження епіфізарного хряща показало, що в умовах порушення екскреторної функції нирок визначалось зменшення порівняно з інтактними тваринами його загальної ширини на 12,33 % переважно за рахунок зони дефінітивних хондроцитів. Поряд з цим, на 40,04 % підвищувався вміст міжклітинної речовини в епіфізарному хрящі та на 11,57 % знижувався вміст первинної спонгіози у зоні остеогенезу. В компактній речовині діафіза спостерігалися ознаки деструкції системи остеонів у всіх відділах. Діаметр остеонів був збільшеним на 8,2 %, а діаметр каналу остеона - на 15,3 % відносно показника у контрольній групі. Загальна площа поперечного зрізу діафізу та його кортикального шару були меншими за аналогічні показники в інтактних щурів - відповідно на 7,28 та 22,81 %. Площа кістково-мозкової порожнини, навпаки, перевершувала контрольні значення на 3,73 %. Це свідчить про пригнічення аппозиційного росту кісток та про прискорення ендостальної резорбції і збігається з даними інших авторів [Лузін В.І., 1991]

Вивчення міцності плечової кістки в щурів з індукованою ХНН при дослідженні на вигин виявило, що в умовах експерименту знижувались питома стріла вигину - на 23,9 %, межа міцності - на 13,65 % та мінімальна робота руйнування кістки - на 22,01 % (у всіх випадках - р<0,01). При цьому значення модуля пружності переважало контрольні показники на 35,60 %. Зменшення питомої стріли вигину і збільшення модуля пружності свідчать про зростання жорсткості кістки, очевидно, внаслідок порушення синтезу колагену. І хоча збільшення модуля пружності свідчить про посилення здатності кістки протистояти деформуючим навантаженням, істотне зменшення роботи руйнування дозволяє говорити лише про збільшення крихкості кістки.

На тлі призначення “Кальцеміну” зареєстровано достовірне збільшення максимальної довжини кістки, ширини проксимального і дистального епіфіза, ширини і товщини діафіза великогомілкової кістки порівняно з групою тварин, які не отримували коригуюючої терапії. Під впливом лікування істотно зростав об'ємний вміст первинної спонгіози в зоні первинного остеогенезу і, хоча зберігалася істотна відмінність з контрольною групою, яка складала 6,41 %, вона була значно меншою, ніж у тварин, що не отримували “Кальцемін”.

Аналогічним чином приймання “Кальцеміну” впливало і на гістоморфометричні показники, що були визначені при дослідженні діафізів: істотно зменшувалися відхилення діаметра каналів остеона, а також площі кортикального шару, діафіза та кістково-мозкової порожнини. При цьому нівеліювалась достовірність відмінностей показників діаметра каналу остеона і площі кістково-мозкової порожнини з контрольною групою. Під впливом препарату “Кальцемін” спостерігалося нівеліювання відхилень усіх показників міцності - модуля пружності, мінімальної роботи руйнування, питомої стріли вигину і межі міцності.

Дані динамічного вивчення стану МЩКТ у 53 хворих з ХНН, яким протягом 12 місяців не призначалася цільова реконструктивна (щодо кісткової тканини) терапія засвідчили, що у всіх хребцях ПВХ відмічено достовірне зменшення МЩКТ і вмісту мінералів за період між двома обстеженнями. У жінок втрата МЩКТ в досліджуваному регіоні L1-L4 становила (-5,41 ±0,66) % від вихідного рівня за рік; у чоловіків - (_4,87±0,57) % (р>0,05), що свідчить про відсутність впливу статі на процеси ремоделювання кісткової тканини у пацієнтів з розгорнутою ХНН. Проведений аналіз засвідчив відсутність істотного впливу на темпи демінералізації кістки у хворих з ХНН вікового фактора, який має вагомий вплив у відносно здорових осіб. Виявлено зворотну достовірну кореляційну залежність середньої сили між рівнем креатиніну в сироватці крові і приростом МЩКТ в L1-L4 (r=_0,404, р<0,05). На величину остеодефіциту, який розвивався у пацієнтів з ХНН, впливав початковий стан кісткової маси: найменшою вона була у хворих з нормальною і підвищеною вихідною МЩКТ(-3,92±0,29 і -3,97±0,52 % відповідно), а істотно вищою у хворих з вихідним дефіцитом кісткової маси - (_6,13±070) % (р<0,05). Це вказує на те, що процеси демінералізації відбуваються інтенсивніше при вихідних порушеннях процесів ремоделювання .

У пацієнтів на гемодіалізі втрата МЩКТ становила (-4,95±0,52) % в рік, що свідчить про збереження темпів втрати МЩКТ, притаманних додіалізному періоду. Отже, замісна терапія функції нирок не усуває порушень кальціє-фосфорного обміну, сприяє подальшому прогресуванню ренальних остеодистрофій і демінералізації кісткової тканини. Величина втрати мінерального компоненту не залежала від віку хворих і вихідного стану МЩКТ. Темпи втрати МЩКТ у жінок після настання менопаузи істотно перевищували такі показники у чоловіків і в жінок із збереженою менструальною функцією.

Враховуючи дані літератури, а також рекомендації міжнародної робочої групи з вивчення проблеми мінерального обміну і хвороби кісток при ХЗН, завдання, що визначаються як пріоритетні в галузі дослідження ренальної остеодистрофії, [Eknoyan G., 2002], важливим етапом дослідження було вивчення ефективності комплексної терапії ренальної остеодистрофії залежно від її варіанту. З цією метою хворі з різними варіантами остеодистрофії були рандомізовані у 2 групи: основну і групу порівняння. Хворі основної групи отримували модифіковане лікування, хворі групи порівняння - стандартну терапію.

148 хворим з остеодистрофіями на тлі ХЗН незалежно від типу метаболічних порушень кісткової тканини призначалась терапія, спрямована на ренопротекцію і запобігання прогресуванню ХНН (І-ІІб класів доказовості).

89 хворим з ренальними остеодистрофіями незалежно від її варіанту призначалась терапія препаратами вітаміну D і його активними метаболітами, солями кальцію. Вперше проведено поєднане використання холекальциферолу - вітаміну D3 і активного метаболіту вітаміну D - альфакальцидолу у таких хворих. Підґрунтям для цього послужили результати нещодавніх досліджень, в яких було доведено наявність у хворих з порушеною функцією нирок абсолютного дефіциту не лише активного метаболіту вітаміну D - кальцитріолу (через недостатність або відсутність гідроксилювання в нирках кальцидіолу), а й провітаміну D 25 (ОН) D3 - холекальциферолу [Schomig M., Ritz E.,2000; Zehnder D., et al.,1999], який є субстратом для екстраранеального паракринного утворення кальцитріолу, зокрема в кістці [Ghazali A. et al, 1999]. Окрім того, для нормального метаболізму і функціонування м'язової тканини і, відповідно, кістки необхідна стимуляція м'язових рецепторів до 25(ОН)D3. Залежно від варіанту ураження кісткової тканини використовували препарати, які, згідно з даними наукових досліджень, могли б мати найоптимальніший вплив на процеси ремоделювання у кожному випадку.

Результати лікування у кожній з груп порівнювались з результатами, отриманими у хворих з аналогічними варіантом остеодистрофії (група порівняння), при застосуванні терапії карбонатом кальцію в добовій дозі 1000 мг кальцій-елементу. Модифіковане лікування здійснювали циклами по 3 місяці з перервою на 1 місяць, упродовж якого хворі отримували лише 1000 мг кальцій-елементу на день у вигляді солі карбонату кальцію. Лікування тривало понад 1,5 року, проте ефективність терапії оцінювалась через 12 місяців.

35 хворим з ХНН з проявами метаболічної хвороби кісток з високим рівнем кісткового ремоделювання призначалась комплексна модифікована терапія, яка включала препарати вітаміну D - холекальциферол і активний метаболіт вітаміну D - альфакальцидол, препарати солей кальцію з мікроелементами (у складі препарату “Кальцемін”) та ізофлавоноїд кверцетин у складі препарату “Гранули кверцетину”. Солі кальцію, дозу активних метаболітів вітаміну D призначали залежно від вихідних рівнів фосфору і кальцію в крові та під контролем даних показників, який проводили двічі на місяць. Лікування здійснювали за алгоритмом 1.

Алгоритм 1. Медикаментозна терапія остеодистрофії з високим рівнем ремоделювання кісткової тканини

Під впливом модифікованого лікувального комплексу мала місце позитивна динаміка ослаблення клінічних проявів хвороби: істотно зменшувались як больові відчуття у ділянці хребта, м'язах, м'язова слабкість, так і такий прояв вторинного гіперпаратиреозу, як свербіж шкірних покривів. Водночас суттєво поліпшувався апетит, зменшувалася нудота, тобто мав місце регрес клінічних симптомів уремічної інтоксикації. На тлі стандартного лікування не відбувалося істотних позитивних зрушень у клінічній симптоматиці захворювання, а деякі з них, зокрема біль у м'язах, свербіж шкіри, нудота мали чітку тенденцію до зростання, що свідчило про прогресування клінічних симптомів вторинного гіперпаратиреозу і уремічної інтоксикації. Через 12 місяців зменшення больового синдрому в нижній ділянці спини відмітили 85,7%, у контрольній групі -19,2 % осіб (р<0,05). Одержаний клінічний ефект у хворих основної групи супроводжувався достовірним зменшенням рівня вживання анальгетиків (р<0,01), чого під впливом стандартного лікування не відмічалося. Модифіковане лікування сприяло істотним позитивним зрушенням у кальціє-фосфорному гомеостазі, що проявлялося значним зростанням рівня кальцію, зменшенням концентрації фосфору, нормалізацією активності лужної фосфатази. Відповідно, спостерігався регрес біохімічних ознак вторинного гіперпаратиреозу: зменшення рівня ПТГ до цільових значень (з 521,05±115,6 до 173,72±11,25 пг/мл, р<0,05). При застосуванні вказаної модифікованої схеми лікування мала місце позитивна динаміки кісткової маси, зокрема приріст МЩКТ в ділянці L1_L4 склав (2,32±0,67) %. У 40,0 % мала місце позитивна динаміка МЩКТ, у 48,6 % вона була незначною або відсутньою. У 11,4 % хворих використання комплексної модифікованої терапії не запобігло подальшому прогресуванню остеопенічного синдрому, хоча втрата МЩКТ не перевищувала 2 % на рік. Стандартна монотерапія карбонатом кальцію не забезпечувала позитивної динаміки показників кальціє-фосфорного обміну, не запобігала прогресуванню гіперпаратиреозу. В даній групі мала місце втрата кісткової маси, що становила (_5,57±0,56) % на рік. Комплексна терапія запобігла виникненню нових невертебральних переломів та істотно зменшила ризик виникнення нових компресійних переломів тіл хребців. Упродовж 12-місячного спостереження нові компресійні переломи тіл хребців виявлено у 1 (2,9 %) пацієнта основної групи і у 3 (11,5%) пацієнтів групи порівняння, причому в одного хворого мали місце два переломи - десятого грудного і другого поперекового хребців. У групі хворих, що отримували комплексне лікування, нових нехребцевих переломів протягом 12 місяців спостереження не було виявлено в жодному випадку. У двох хворих контрольної групи зафіксовано 2 нових переломи: ліктьової і великогомілкової кісток, як наслідок низькоенергетичної травми. Не виявлено побічних дій і ускладнень на тлі терапії, яка проводилася.

18 хворим з клінічними, біохімічними і рентгенологічними проявами метаболічної хвороби кісток з низьким рівнем ремоделювання з метою корекції фосфорно - кальцієвого обміну та оптимізації кісткоутворення призначалась терапія холекальциферолом, альфакальцидолом, солями кальцію з мікроелементами (препарат “Кальцимін адванс”) і ретаболілом. Лікування здійснювали за алгоритмом 2.

У хворих з НОХК під впливом модифікованої терапії мала місце позитивна спрямованість показників клінічної симптоматики, зокрема істотне зменшення м'язової слабкості, болю в м'язах, больового синдрому в нижній ділянці хребта, що дало змогу в більшості випадків відмовитися від вживання знеболювальних препаратів. Водночас спостерігалася позитивна динаміка показників кальціє-фосфорного обміну у вигляді зростання рівнів кальцію, ПТГ, активності лужної фосфатази, що в цілому відображає активацію метаболізму кісткової тканини. Використання модифікованого лікувального комплексу сприяло позитивним зрушенням кісткової маси, що виражалося у прирості МЩКТ в ділянці L1-L4 , який склав (1,67±0,62) %. У 55,6 % хворих мала місце позитивна динаміка МЩКТ, у 44,4 % хворих використання комплексної терапії не запобігло подальшій втраті кісткової маси, яка однак не перевищувала 1,4 %. Виразніший ефект щодо приросту МЩКТ спостерігали у хворих чоловіків, а також у пацієнтів з вихідним нормальним станом МЩКТ. Монотерапія карбонатом кальцію в загальноприйнятій дозі 1000 мг елементарного кальцію на добу у більшості хворих не забезпечувала позитивної динаміки клінічних та біохімічних ознак остеодистрофії. Мала місце подальша втрата МЩКТ, яка становила (4,54±0,34) % на рік. Наслідком застосування модифікованого лікувального комплексу було також зменшення частоти нових компресійних переломів тіл хребців на 25,3 % і невертебральних переломів на 12,6 % порівняно з хворими, що одержували лікування карбонатом кальцію.

23 хворим з ГК-Оп з метою корекції кальціє-фосфорного обміну і оптимізації кісткоутворення призначалась терапія: міакальциком та солями кальцію в комбінації з активним метаболітом вітаміну D - альфакальцидолом. Лікування здійснювали за алгоритмом 3.

Алгоритм 2. Медикаментозна терапія хворих на остеодистрофію з низьким рівнем ремоделювання кісткової тканини.

Алгоритм 3. Медикаметнозна терапія хворих на хронічні захворювання нирок, які отримують глюкокортикоїди

Алгоритм 4. Медикаментозна терапія хворих на хронічні захворювання нирок з інволютивним остеопорозом

Модифікована комплексна терапія сприяла достовірному зменшенню інтенсивності больового синдрому в різних ділянках хребта, а також зростанню кількості пацієнтів, які відмічали істотне зменшення болю в ПВХ, які після завершення 12-місячного терміну лікування становили 86,9 %, тоді як під впливом стандартної терапії це відбувалося у 20,0 % пацієнтів (р<0,05). При дослідженні кальціє-фосфорного гомеостазу відмічено достовірне зростання у крові концентрації загального кальцію, збільшення кальціурії, зниження концентрації ПТГ і активності лужної фосфатази у крові, тенденція до зростання фосфатурії, що свідчить про гальмування процесів резорбції кістки під впливом лікування. Стандартна терапія не забезпечувала істотної позитивної динаміки порушень кальціє-фосфорного обміну. Продовжувала утримуватися гіпокальціємія, гіпокальціурія. Суттєво не змінювалася активність лужної фосфатази, рівень ПТГ, що свідчить про мінімальний вплив стандартного лікування на стан ремоделювання кісткової тканини і кальціє-фосфорний обмін. Комплексна терапія сприяла позитивній динаміці МЩКТ, зокрема приріст МЩКТ в ділянці L1-L4 склав (3,08±0,48) % від вихідного показника. У більшості (69,5 %) хворих мала місце істотна позитивна динаміка МЩКТ. У 30,4 % хворих мала місце стабілізація показників МЩКТ. На темпи приросту мінерального компоненту не впливала стать хворих і вихідний стан МЩКТ. Монотерапія карбонатом не забезпечувала позитивної динаміки МЩКТ: мала місце істотна втрата мінерального компоненту губчастою тканиною, яка становила - (-5,31±1,10) %. Темпи демінералізації були однаковими у всіх хребцях ПВХ і не залежали від статі хворих. У пацієнтів основної групи наприкінці дослідження зафіксовано один новий компресійний перелом хребця (4,3 %). В групі порівняння зареєстровано 3 нових компресійних переломи хребців і 2 переломи дистальних відділів скелету, що істотно більше, ніж у хворих, що отримували модифіковане лікування .

У 13 обстежених хворих жіночої статі з ознаками Інв-Оп на тлі ХЗН використано модифіковане лікування, що включало солі кальцію з розрахунку 1500 мг на добу, холекальциферол 400 ОД на добу, альфакальцидол залежно від ступеня остеопенії і фітомодулятор естрогенових рецепторів - екстракт кореневища цимицифуги китичної у складі препарату “Климадинон” по 30 крапель або 1 табл. двічі на добу (алгоритм 4). Результати лікування порівнювали з результатами лікування 12 жінок, що отримували тільки солі кальцію. Під впливом комплексної терапії достовірно знижувалась інтенсивність больового синдрому в усіх відділах хребта, а також відмічалося зменшення частоти виявлення больового синдрому у 84,6 % хворих, супроти 33,3 %, (р<0,01) у контрольній групі, спостерігалося суттєве зростання рівня кальцію, зменшення активності лужної фосфатази, збільшення кальціурії, без істотної динаміки концентрації фосфору, магнію і рівня ПТГ. Через 12 місяців застосування комплексного модифікованого лікування мав місце приріст МЩКТ ПВХ, який становив (1,98±0,82) % на рік. Нових переломів у цій групі хворих не зареєстровано. Під впливом стандартної терапії спостерігалося зменшення МЩКТ в L1-L4, яке склало (-4,41±0,70) % від вихідного рівня, що свідчить про прогресування остеодефіциту у цій групі хворих. Наприкінці дослідження в цій групі зафіксовано 2 нових переломи.

У результаті проведеного аналізу встановлено, що ефективність лікування ренальних остеодистрофій залежить від виду метаболічної остеодистрофії. Найкращих результатів під впливом модифікованого лікування досягнуто у хворих на ГК-Оп і ВОХК, які виникли на тлі вторинного гіперапартиреозу. У хворих на НОХК, а також у пацієнтів з Інв-Оп спостерігаються найнижчі темпи приросту МЩКТ. Застосування запропонованих диференційованих схем лікування є ефективним засобом корекції порушень кальціє-фосфорного обміну, сповільнення втрат кісткової маси, запобігання виникнення остеопорозу і його ускладнень у хворих на ХЗН.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми патогенезу, діагностики і лікування структурно-функціональних змін кісткової тканини у хворих на хронічні захворювання нирок. Сформульовано концепцію виникнення порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини у хворих на хронічні захворювання нирок, патогенетично пов'язаної з основними клініко-лабораторними характеристиками хронічної ниркової недостатності. З'ясовано роль клінічних факторів, порушень кальціє-фосфорного обміну, гормональної дисрегуляції у формуванні різних варіантів порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини та обґрунтовано диференційовані схеми лікування патологічного стану. Доведено необхідність включення у стандартні схеми лікування хворих на хронічні захворювання нирок препаратів кальцію, вітаміну D і його активних метаболітів, а також препаратів остеотропної дії.

1. Для хворих на хронічні захворювання нирок характерним є порушення кальціє-фосфорного обміну, яке має місце у 89,6 % хворих і залежить від ступеня хронічної ниркової недостатності, її тривалості, нозологічної форми первинного захворювання нирок. У хворих в доазотемічній стадії і при ХНН I ступеня порушення кальціє-фосфорного гомеостазу спостерігається у 32,8 % хворих, при ХНН II ступеня - у 79,1 %, III - у 89,5 %, а при ХНН ІV - у 100,0 % хворих. Виявлено два варіанти порушень кальціє-фосфорного обміну і секреції кальцієрегулюючого гормону:

- 1 варіант, для якого характерні зменшення концентрації кальцію, магнію, збільшення концентрації фосфору, збільшення активності лужної фосфатази і рівня ПТГ. Цей варіант порушення спостерігається у 77,8 % хворих в додіалізному періоді і у 73,2 % пацієнтів, що одержують лікування гемодіалізом;

- 2 варіант, для якого характерні нормальна або підвищена концентрація кальцію, нормальна або збільшена концентрація фосфору, знижена або нормальна активність лужної фосфатази, знижений або нормальний рівень ПТГ. Цей варіант має місце у 11,8 % хворих в додіалізному періоді і у 26,8 % осіб, що одержують лікування гемодіалізом.

2. Системні зміни кісткової маси є характерним синдромом при хронічних захворюваннях нирок. При дослідженні методом двофотонної рентгенівської денситометрії поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки у додіалізному періоді ХНН остеопенію у цих відділах діагностовано відповідно у 55,4 % і 25,9 % хворих, остеопороз - у 19,1 і 8,6 % пацієнтів, підвищену МЩКТ у 8,2 % і 10,0 %. У хворих з ХНН IV ст., що отримують лікування гемодіалізом, остеопенія спостерігається відповідно у 60,9 % і 65,9 % випадків, остеопороз - у 14,6 % і 19,5 %, підвищена МЩКТ у 9,8 % і 2,4 %. Невертебральні переломи кісток мали місце у 11,4 % випадків, компресійні переломи тіл хребців у 19,1 %. Виявлено кореляційний зв'язок між величиною МЩКТ в поперековому відділ хребта і наявністю переломів у додіалізному періоді ХНН (r=-0,36, p<0,05)

3. Глибина остеодефіциту у додіалізному періоді залежить від ступеня і тривалості ХНН і не залежить від нозологічної форми захворювання. частота виявлення остеопорозу вагомо зростає у хворих з ХНН IV ступеня (34,0 %), прямо пропорційно до її тривалості. Виявлено достовірний від'ємний кореляційний зв'язок між рівнем креатиніну і МЩКТ (r=-0,45, р<0,05), тривалістю ХНН і МЩКТ (r=-0,301, р<0,05). Додатковими остеопорозогенними чинниками є вживання ГК у сумарній дозі понад 5000 мг, зменшений вміст кальцію у добовому раціоні. Частота виявлення остеопорозу суттєво зростає у чоловіків молодого віку (22,0 %) і в жінок в ранньому постменопаузальному періоді (25,0 %) і в похилому віці (52,4 %). У хворих на термінальну ХНН, які отримують лікування гемодіалізом, негативний вплив на стан МЩКТ має тривалість додіалізного періоду ХНН (r=-0,38, р<0,05).

4. Формування змін у кістковій тканині відбувається під впливом порушень у системі гемокоагуляції і фібринолізу, високої інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, недостатньої активності ферментної і неферментної антиоксидантної системи, високого рівня ендотоксикозу.

5. Стандартне лікування не запобігає прогресуванню демінералізації кісткової тканини у хворих на хронічні захворювання нирок. Динамічні зрушення кісткової маси осьового скелету відбуваються у бік зменшення і становлять у жінок (_5,41±0,01) %, у чоловіків (-4,87±0,58) % за рік, інтенсивність цього процесу найбільша у хворих з ХНН IV ст., а також у жінок в ранньому постменопаузальному періоді і у хворих з вихідним дефіцитом кісткової маси.

6. У білих щурів з експериментальною моделлю ХНН порушення видільної функції нирок негативно впливає на процеси росту кістки (виявлено зменшення максимальної довжини великогомілкової кістки на 3,0 %, ширини і товщини середини діафіза - на 6,9 та 8,6 %), а також формування її структури, про що свідчить зменшення загальної ширини епіфізарного хряща на 12,3 % і вмісту первинної спонгіози на 11,6 % у зоні остеогенезу. В умовах ХНН відмічається зменшення питомої стріли вигину, межі міцності, мінімальної роботи руйнування плечової кістки, що свідчить про зменшення міцності кісток як матеріалу і збільшення їх крихкості. Використання препарату “Кальцемін” в дозі 0,02 г /кг маси тварини сприяло поліпшенню процесів остеогенезу і стабілізації біомеханічних характеристик кісток.

7. Морфологічні зміни кісткової тканини при ХНН IV ступеня мали місце у 100 % випадків. Найчастішою формою ураження була остеодистрофія з високим рівнем кісткового ремоделювання (61,5 %), якій відповідали гістологічні показники фіброзного остеїту (42,3 %) і остеопорозу (19,2 %). При цьому варіанті остеодистрофії спостерігалася гіперплазія паращитоподібних залоз за рахунок гіперплазії світлих клітин. У 15,4 % хворих виявлялася остеодистрофія з низьким рівнем ремоделювання з морфологічними ознаками адинамічної хвороби кісток (11,5 %) і остеомаляції (3,9 % пацієнтів). При цьому варіанті остеодистрофії гіперплазії паращитоподібних залоз не спостерігалося. У 23,1 % випадках остеодистрофія мала змішаний характер; при цьому морфологічні показники кісткової тканини були мозаїчними, поєднували в собі ознаки фіброзного остеїту, остеомаляції та вогнищевого остеосклерозу. У хворих зі змішаною остеодистрофією мала місце помірна гіперплазія паращитоподібних залоз.

8. У хворих на хронічні захворювання нирок виявлено чотири варіанти ураження кісткової системи залежно від ступеня порушення функції нирок та варіанту порушення кальціє-фосфорного обміну. У хворих з початковими порушеннями функції нирок найчастіше спостерігається ГК-індукований та інволютивний остеопороз. У хворих на ХНН III-IV ступенів має місце ренальна остеодистрофія з високим і низьким рівнем кісткового ремоделювання.

9. Диференціально-діагностичними критеріями остеодистрофії з високим рівнем кісткового ремоделювання є: високий рівень концентрації креатиніну, ПТГ (у 2,5 і більше разів вище від норми), низький рівень концентрації кальцію, збільшений рівень концентрації фосфору та активності лужної фосфатази, високий рівень концентрації магнію у крові і зменшення МЩКТ. Остеодистрофія з низьким рівнем кісткового ремоделювання характеризується високим рівнем концентрації креатиніну, нормальним або зниженим рівнем ПТГ, нормальним або збільшеним рівнем концентрації кальцію і фосфору у крові, низькою активністю лужної фосфатази та нормальною або зменшеною МЩКТ. Для ГК - індукованого остеопорозу характерними є: наявність остеопенії або остеопорозу, нормальні або незначно підвищені рівні концентрації креатиніну крові, анамнестичне вживання ГК, у загальній дозі понад 5000 мг, підвищений рівень ПТГ до 1,5 норми, зниження концентрації кальцію і фосфору в крові, збільшення активності лужної фосфатази. Критеріями інволютивного остеопорозу є: остеопороз або остеопенія, нормальна або незначно підвищена концентрація креатиніну крові, похилий вік, наявність менопаузи, нормальні показники кальціє-фосфорного обміну.

10. Комплексне лікування хворих на хронічні захворювання нирок повинно включати препарати остеотропної дії з урахуванням варіанту ураження кісткової тканини. При всіх варіантах остеодистрофій базисна терапія повинна включати солі кальцію з мікроелементами, холекальциферол і альфакальцидол. У хворих на остеодистрофію з високим рівнем ремоделювання з метою зменшення проявів гіперпаратиреозу та інтенсивності процесів резорбції слід використовувати альфакальцидол в дозах залежно від рівня кальцію в крові і фітоестроген “Гранули кверцетину” для оптимізації кісткооутворення. У хворих на ренальну остеодистрофію з низьким рівнем кісткового ремоделювання в комплексну терапію з метою стимуляції остеосинтетичних процесів слід включати препарат ретаболіл. У хворих на ГК-остеопороз комплексне лікування повинно включати препарат кальцитоніну міакальцик з метою зменшення інтенсивності кісткової резорбції. У хворих на інволютивний остеопороз у ролі горомонзамісної терапії слід використовувати фітомодулятор естрогенових рецепторів екстракт цимицифуги.

11. Використання комплексних модифікованих диференційованих схем лікування при всіх варіантах остеодистрофій забезпечує анальгезивний ефект, нормалізацію показників кальціє-фосфорного обміну, досягнення цільового рівня ПТГ, а також стабілізує кісткову масу і сприяє зростанню мінеральної щільності кісткової тканини на (2,32±0,67) % при остеодистрофії з високим рівнем ремоделювання; на (1,67±0,62) % при остеодистрофії з низьким рівнем ремоделювання; на (3,08±0,48) % при ГК-індукованому остеопорозі і на (1,98±0,82) % при інволютивному остеопорозі. При всіх видах остеодистрофій модифіковане остеотропне лікування істотно зменшує ризик виникнення остеопоротичних переломів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ХНН поряд із загальноклінічним обстеженням рекомендоване визначення рівня ПТГ в сироватці крові, показників кальціє-фосфорного обміну, проведення денситометрії для визначення варіанту метаболічної остеодистрофії.

2. При наявності остеопенії або остеопорозу та одночасного підвищення рівня ПТГ, зменшення концентрації кальцію, збільшення концентрації фосфору, активності лужної фосфатази хворим рекомендовано призначення солей кальцію в дозі 1500 мг елементарного кальцію під час вживання їжі до нормалізації концентрації фосфору менше 1,6 ммоль/л. Після цього показано призначення препарату “Кальцемін” по 2 таблетки 2 рази на день і “Гранул кверцетину” по 1,0 г тричі на день та альфакальцидолу з урахуванням рівня кальцію в крові: якщо концентрація кальцію більше 2,01 ммоль/л - 0,25 мкг альфакальцидолу через день, при концентрації кальцію 1,8-2,01 ммоль/л - 0,5 мкг через день, якщо концентрація кальцію нижча за 1,8 ммоль/л -0,75 мкг альфакальцидолу через день. Цю схему комплексного лікування слід використовувати циклами по 3 місяці з перервою на 1 місяць, протягом якого слід призначати солі кальцію в дозі 1000 мг/д.

3. За наявності остеопенії або остеопорозу та одночасного нормального або зниженого рівня ПТГ, нормального або збільшеного рівня кальцію, зниженій активності лужної фосфатази хворим рекомендовано призначення холекальциферолу в добовій дозі 400 МО щоденно, солі кальцію в дозі 1500 мг елементарного кальцію на добу (“Кальцемін аванс” у дозі 1 таблетка 2 рази на день та карбонат кальцію 500 мг на добу), ретаболілу у дозі по 50 мг внутрішньом'язово один раз на три тижні, а за наявності гіпокальціємії - альфакальцидол по 0,25 мкг через день, при досягненні нормокальціємії 0,25 мкг 1 раз на тиждень. Призначену терапію слід проводити циклами по 3 місяці, з перервою на 1 місяць, протягом якого хворі отримують солі кальцію з розрахунку по 500 мг елементарного кальцію двічі на день.

4. За наявності ГК-індукованого остеопорозу хворим призначають препарат міакальцик у добовій дозі 200 МО через день в комплексі із солями кальцію з розрахунку 1500 мг кальцій-елементу на добу і альфакальцидол: при остеопенії I ступеня 0,25 мкг/добу тричі на тиждень, при остеопенії II ступеня 0,5 мкг на добу тричі на тиждень, при остеопенії III ступеня та остеопорозі - 0,75 мкг на добу тричі на тиждень. Призначену терапію слід проводити циклами по 3 місяці, з перервою на 1 місяць, протягом якого хворі отримують солі кальцію з розрахунку по 500 мг елементарного кальцію двічі на день.

5. За наявності інволютивного остеопорозу призначають солі кальцію з розрахунку 1500 мг на добу, холекальциферол 400 ОД на добу, “Климадинон” по 30 крапель або по 1 таблетці двічі на добу, альфакальцидол по 0,25 мкг через день при остеопенії I-II ступенів і по 0,5 мкг через день - при остеопенії III ступеня і остеопорозі.

6. При всіх схемах лікування слід проводити моніторинг показників кальцію, фосфору в крові. При визначенні дози альфакальцидолу рівень кальцію і фосфору крові слід контролювати 1 раз на 2 тижні протягом першого місяця, потім _ 1 раз на місяць, рівень ПТГ слід контролювати 1 раз на 6 місяців. Критеріями підтримання кісткового ремоделювання на адекватному рівні у хворих в додіалізному періоді є рівень ПТГ, який при ХНН I-II ступенів не повинен перевищувати верхньої межі норми (70 пг/мл), при ХНН III ступеня 110 пг/мл, ХНН IV стадії - 200 пг/мл, для хворих на гемодіалізі рівень ПТГ повинен утримуватися в межах 150-300 пг/мл. Динамічний контроль за напрямком і ступенем змін кісткової маси слід проводити методом рентгенівської денситометрії 1 раз на рік.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

недостатність нирковий обмін мінеральний

1. Мартинюк Л.П. Роль віку, статі та деяких антропометричних характеристик у виникненні вторинного остеопорозу при захворюванні нирок // Буковинський медичний вісник - 2002._ №2._ С.52_57.

2. Мартинюк Л.П.Кальцемін у лікуванні порушень кальцій-фосфорного обміну у хворих з патологією нирок // Проблеми остеології._2002._ Т.5,№2-3. _ С.79-85.

3. Мартинюк Л.П. Гетерогенність стану кісткової тканини у хворих з хронічними захворюваннями нирок // Галицький лікарський вісник._ 2003. - Т.10, №1.-С.73_76.

4. Мартинюк Л.П. Стан мінеральної щільності кісткової тканини у хворих з хронічною нирковою недостатністю на тлі діабетичної нефропатії // Експериментальна і клінічна медицина. _ 2003. _ №1.-С. 88_92.

5. Мартинюк Л.П. Досвід застосування Кальцеміну і активних метаболітів вітаміну D в комплексному лікуванні хворих з ренальними остеодистрофіями на тлі хронічної ниркової недостатності // Проблеми остеології._ 2003._ Т.6,№1_2._ С.19_25.

6. Мартинюк Л.П. Мінеральна щільність кісткової тканини і стан гемокоагуляції і фібринолізу у хворих з хронічною нирковою недостатністю // Український медичний альманах. _ 2003._ Т.6, №5._ С.207_209.

7. Мартынюк Л.П. Показатели структурно-функционального состояния костной ткани и кальций-фосфорного обмена у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности // Український медичний альманах. _ 2003._ Т.6, №6._ С.25-29.

8. Мартинюк Л.П. Застосування інгібіторів ангіотензин перетворювального ферменту в комплексному лікуванні ХНН : місце диротону // Український медичний часопис. _ 2004. _ №2-40/III-IV._ С.65-69.

9. Мартинюк Л.П. Порушення стану кісткової тканини у підлітків, хворих на хронічний гломерулонефрит, на тлі лікування глюкокортикоїдами й спроби їх корекції // Проблеми остеології. _2003._ Т.6,№4._ С.42_47.

10. Мартинюк Л.П. Вплив комплексної терапії з використанням тіотриазоліну на клініко-лабораторні показники на мінеральну щільність кісткової тканини у хворих з хронічною нирковою недостатністю // Актуальні питання фармакології та медичної науки і практики: Збірник наукових статей. - Вип. УІІІ ._ Запоріжжя, 2002. _ С.169 _174.

11. Сміян С.І., Дячан Л.П., Мартинюк Л.П., Бутвин С.М., Мартинюк О.С., Грігель А.В., Шевченко Н.Ю. Роль денситометрії в діагностиці патології кісткової тканини при захворюваннях нирок // Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць.- Вип.6.- Київ,2001.- С.272-274.