Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ім. В.П. ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

14.01.18 - очні хвороби

ЕФЕКТИВНІСТЬ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ ПАТОГЕНЕТИЧНО-ОРІЄНТОВАНИХ МЕТОДИК ЛІКУВАННЯ

В КЛІНІЦІ ТРАВМ ОКА

ПЕНІШКЕВИЧ ЯРОСЛАВ ІВАНОВИЧ

Одеса - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії МОЗ України (м. Чернівці) та Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Захист відбудеться “_17_” _грудня__ 2004 р. о 10_ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України за адресою: 65061, Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України за адресою: 65061, Одеса, Французький бульвар, 49/51.

Автореферат розісланий “_15_” листопада__ 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Травма ока - це не тільки медична, але й важлива соціальна проблема, оскільки останнім часом спостерігається збільшення частоти тяжких поєднаних травм, які призводять до втрати функції зору та інвалідності в осіб працездатного віку [Н.М. Сергиенко, Т.В. Крыжановская, 2001]. Проникні поранення очного яблука та їх ускладнення займають одне з перших місць серед причин первинної інвалідності людей молодого віку [Б.С. Безуглый и др., 1996; Е.И. Ковалевский, 1996; Т.В. Крыжановская, 1998; Е.А. Батищева и др., 2000; Р.А. Гундорова и др., 2000]. Розповсюдженість травм органа зору в середньому в Україні становить 2,45 з коливаннями від 15,4 до 31,7 випадків на 10000 населення [Т.В. Крыжановская, 1996].

Ушкодження органа зору в 30-60% випадках призводять до одно- або двобічної сліпоти. У багатьох випадках патологічний процес в ушкодженому оці викликає такі зміни структур очного яблука, що збережений у ньому зір не перевищує 10%. Серед осіб із тяжкою травмою очей 89% становлять чоловіки, причому половина з них - у віці до 40 років [Е.С. Либман, Е.В. Шахова, 2000]. Аналіз частоти механічних ушкоджень очного яблука не виявив тенденції до її скорочення останніми роками [Б.О. Сулеева, 1994; Р.А. Гундорова, О.И. Кваша, 1996]. Високою залишається частота післятравматичних ускладнень, яка досягає в різних вікових групах, залежно від виду травм, 22,5-30,0% [В.Ф. Даниличев, И.Б. Максимов, 1994], що зумовлено інтраокулярним фіброзогенезом, порушуючим гемо- і ліквородинаміку травмованого ока [И.М. Логай, А.М. Петруня, С.В. Воротников и др., 1999]. Найбільшу небезпеку становлять травми ока, які ускладнюються утворенням шварт і синехій з тривалим перебігом післятравматичного процесу й нерідко закінчуються гіпотонією та атрофією очного яблука [Г.Е. Венгер и др., 1991; Н.Ф. Боброва и др., 1992].

Незважаючи на певні успіхи у вивченні особливостей післятравматичного запалення ока (з'ясування патогенетичної ролі змін синтезу тканинного активатора плазміногену, простагландину Е₂, фібронектину) [Г.Д. Жабоедов и др., 1994; Xu Jin-Tang, Chen Jian, 1996; И.П. Метелицына и др., 1997; Л.А. Сухина и др., 1997; L. Hesse, 1997; А.Ф. Возианов и др., 1998; Н.Ф. Леус, И.М. Логай, 1999; В.С. Пономарчук, С.К. Дмитриев, 1999; Т.А. Красновид та ін., 2000], ціла низка питань патогенезу такого запалення залишається невизначеною. Зокрема, не встановлено значення ейкозаноїдів у змінах тканинного фібринолізу і протеолізу, ліпопероксидації і протирадикального захисту, не з'ясовано місце і роль ейкозаноїдів при інфікованій травмі ока, при пораненнях ока, ускладнених крововиливами, не досліджено вплив екзогенних простаноїдів на перебіг післятравматичного запалення, залишається вузьким арсенал лікарських засобів, здатних спрямовано корегувати окислювальний метаболізм арахідонової кислоти [І.Я. Новицький, О. Олай, 1998].

Вищенаведені факти свідчать про необхідність подальшого удосконалення лікувальної тактики і пошуку нових медичних препаратів для ефективного впливу на перебіг післятравматичного запалення при проникних пораненнях ока.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є складовою частиною планової наукової роботи центральної науково-дослідної лабораторії Буковинської державної медичної академії (Чернівці) “Вивчення вікових особливостей взаємоз'язку центральних і периферичних механізмів регуляції імунологічної реактивності та гемокоагуляційного потенціалу в нормі і при ендо- та екзогенних інтоксикаціях” (номер держреєстрації 0199U004598), де автор був співвиконавцем, а також частиною передклінічних досліджень і клінічних випробувань нової лікарської форми препарату “ПАРАЦЕТАМОЛ”, розробленої в Україні для використання в офтальмології.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих з проникними пораненнями ока шляхом патогенетично обгрунтованої корекції окислювального метаболізму арахідонової кислоти за допомогою спрямованої блокади її метаболізму в програмах комплексного лікування проникних травм ока.

Задачі дослідження:

1.Встановити загальні закономірності та з'ясувати особливості змін окислювального метаболізму арахідонової кислоти при різних видах проникних травм ока в експерименті.

2.Визначити зв'язок між змінами утворення ейкозаноїдів у травмованому оці і післятравматичною динамікою пероксидного окислення ліпідів та активності ферментів антирадикального захисту при пораненні структур очного яблука.

3.З'ясувати роль ейкозаноїдів у порушеннях тканинного протеолізу і фібринолізу, кровопостачання ока та електроретинографічних параметрів, які виникли після травматичного ушкодження структур очного яблука в експерименті.

4.Встановити особливості перебігу післятравматичного запального процесу при експериментальних травмах ока, ускладнених крововиливами та інфікуванням очного яблука.

5.Провести порівняльний аналіз ефективності парацетамолу і дексаметазону в комплексному лікуванні післятравматичного запалення ока при різних видах очних проникних поранень у людей.

6.Визначити ефективність комплексного лікування з використанням парацетамолу і дексаметазону щодо корекції змін кровопостачання і електроретинографічних характеристик у людей з різними видами проникних поранень очного яблука.

7.Впровадити у практичну медицину патогенетично і клінічно обгрунтовану лікарську очну форму парацетамолу в комплексі засобів корекції гострого післятравматичного запалення ока для підвищення ефективності лікування і попередження ускладнень при проникних пораненнях очного яблука.

Об'єкт дослідження: післятравматичне запалення в оці.

Предмет дослідження: динаміка змін спектру ейкозаноїдів, тканинного протеолізу і фібринолізу, пероксидного окислення ліпідів, антиоксидантного захисту, очного кровотоку і біоелектричної активності сітківки під впливом блокаторів метаболізму арахідонату, а також похідних арахідонової кислоти.

Методи дослідження: зміни ейкозаноїдного спектру в травмованому оці досліджували радіоімунологічним аналізом вмісту простагландинів (PG) Е₂, F₂, 6-keto-PGF₁, тромбоксану (Tx) А₂ і лейкотрієну (LT) В₄. Роль ейкозаноїдів у післятравматичному запаленні ока аналізували шляхом визначення впливу екзогенних PGЕ₁, PGЕ₂, PGF₂, а також парацетамолу, диклофенаку і дексаметазону на інтенсивність ліпопероксидації, протеолізу, фібринолізу, на параметри електроретинограми та офтальмореограми у кроликів з різними видами проникних травм ока. Стан протеолізу і фібринолізу в травмованому оці визначали за лізисом азосполук (азоальбуміну, азоказеїну, азоколу і азофібрину). Баланс про- та антиоксидантних систем у травмованому оці визначали за тканинним вмістом дієнових кон'югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА) та активністю супероксиддисмутази (СОД) і глутатіонпероксидази (ГПО). Функцію зорового аналізатора досліджували методом електроретинографії та офтальмореографії.

У клініко-функціональному дослідженні визначали гостроту зору, поле зору, проводили біомікроскопію, офтальмоскопію (пряму та зворотну), тонометрію, ультразвукову ехометрію, рентгенографію, електроретинографію та офтальмореографію, вивчали електричну чутливість і лабільність зорового нерва за фосфеном та за показаннями виконували гоніо- і циклоскопію.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано експериментальну модель інфікованого поранення склери, що розкриває особливості патогенезу проникної інфікованої травми заднього сегмента ока (Патент України G 09 В 23/28, № 49145 А, від 16.09.2002).

Уперше встановлено, що при проникних пораненнях очного яблука у травмованому оці закономірно зростає прозапальний ейкозаноїдний автокоїдний потенціал, який характеризується збільшенням співвідношення PGЕ₂/PGF₂.

Вперше визначено, що особливістю проникних травм ока, обтяжених крововиливами, є тривале одночасне підвищення рівня PGЕ₂ і ТхВ₂ при збільшенні співвідношення ТхВ₂/6-keto-PGF₁, а в разі інфікування структур ока додатково відбувається різке підвищення вмісту LTВ₄.

Доповнено твердження, що порушення функціонального стану ока характеризуються субнормальним типом електроретинографічної кривої незалежно від виду проникної травми.

Розширені знання, що загальною закономірністю проникних травм ока є активація процесів пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ).

Вперше показано, що при проникних пораненнях ока PGЕ₂ виявляє прооксидативний ефект, тоді як PGЕ₁, PGF₂, парацетамол, дексаметазон і диклофенак сприяють пригніченню вільнорадикальних реакцій.

Доведено, що при проникних травмах очного яблука зменшення кровопостачання ока викликає блокаду адаптивної реакції індуцібельних ферментів протирадикального захисту - СОД і ГПО, яка підсилюється під впливом PGЕ₂, тоді як PGЕ₁, PGF₂, парацетамол, диклофенак і дексаметазон, навпаки, сприяють збільшенню активності СОД і ГПО через підвищення інтраокулярного кровотоку.

Вперше з'ясовано, що інтенсифікація протеолізу на тлі пригнічення колагенолітичної активності в тканинах травмованого ока обумовлена ефектами PGЕ₂, і показано, що спрямованість впливу PGЕ₁ і PGF₂ на колагеноліз залежить від виду травми, тоді як парацетамол, диклофенак і дексаметазон виявляють здатність корегувати порушення протеолізу в травмованому оці.

Встановлено, що при проникних пораненнях ока виникає закономірне і тривале пригнічення ферментативного фібринолізу, який підвищується під впливом PGЕ₁ і PGF₂ та, в меншій мірі, при використанні парацетамолу, диклофенаку і дексаметазону.

Вперше запропоновано спосіб визначення тканинної фібринолітичної активності, що характеризує стан фібринолізу вологи передньої камери (ПК) при проникних пораненнях ока (Патент України G 01 N 33/48, № 30727А, від 15.12.2000).

Доповнено знання про механізми лікувального ефекту парацетамолу при проникних пораненнях очного яблука, що полягає у зниженні вмісту в травмованому оці прозапальних і вазоконстрикторних ейкозаноїдів (PGЕ₂, ТхВ₂, LTВ₄) при одночасному збереженні високого рівня цитопротекторних PGF₂ і 6-keto-PGF₁, які забезпечують реалізацію репараційних процесів і запобігають післятравматичному внутрішньоочному фіброзогенезу.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами клінічних випробувань, які увійшли до звіту, переданого у Фармакологічний центр МОЗ України, отримано посвідчення №Р.01.02/04187 від 10.01.2002 р. МОЗ України про державну реєстрацію нового офтальмологічного лікарського засобу під назвою “ПАРАЦЕТАМОЛ”.

Розроблено і зареєстровано у Державному департаменті з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення МОЗ України, а також упроваджено в практичну медицину систему електронних приладів для діагностики травм і захворювань ока (свідоцтво про державну реєстрацію № 1682/2003 “Система для офтальмодіагностики ДСЗО-01” від 16 квітня 2003 р.).

Вдосконалена методика визначення кровопостачання ока при проникних пораненнях очного яблука (свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 7805: комп'ютерна програма “Програмне забезпечення для реєстрації та аналізу електроретинограми та реографії ока людини”, видане Державним департаментом інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України 18.06.2003 року).

Вперше доведено, що при комплексному лікуванні проникних травм ока парацетамол ефективніше за дексаметазон сприяє загоєнню рани, попереджає набряк епітелію рогівки і злиття центральних мікрокист та зменшує частоту десцеметиту, запобігає утворенню синехій і порушенню циркуляції очної рідини, знижує ступінь помутніння вологи ПК травмованого ока, фібринозний випіт і утворення фібринозно-пластичних ускладнень, локалізує післятравматичне запалення, зменшує частоту випадків деформування зіниці ока, яке виникає внаслідок утворення часткових задніх синеній, і значно швидше відновлює реакцію зіниці на світло (Патент України А 61 F 9/00, A 61 K 31/00, № 58336 А, від 15.07.2003).

Отримані результати впроваджені на кафедрах очних хвороб Буковинської державної медичної академії, Вінницького державного медичного університету, Дніпропетровської державної медичної академії, Донецького державного медичного університету, Івано-Франківської державної медичної академії, Тернопільської державної медичної академії, Харківського державного медичного університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто обрано напрямок дослідження, здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведений аналіз літературних джерел. Здобувач самостійно виконував набір та обробку матеріалів експериментальних і клінічних досліджень. Визначення вмісту LTВ₄, PGЕ₂, 6-keto-PGF₁, PGF₂, ТхВ₂, динаміки змін пероксидного оксилення ліпідів, фібринолітичної та протеолітичної активності вологи ПК, а також впливу на зазначені показники блокаторів і похідних метаболізму арахіднової кислоти виконано автором на базі центральної науково-дослідної лабораторії Буковинської державної медичної академії. Запис електроретинограм та офтальмореограм в експерименті здобувач особисто проводив в умовах віварію Буковинської державної медичної академії. Клінічну ефективність парацетамолу у хворих з проникними пораненнями ока вивчено на базі Донецького обласного офтальмо-травматологічного центру “Мікрохірургія ока” за консультативної допомоги доктора мед. наук Л.О. Сухіної. Автором особисто виконано загальноофтальмологічні та електрофізіологічні обстеження 979 хворих з проникними пораненнями ока у динаміці післятравматичного періоду. Здобувач у повній мірі оволодів методами патофізіологічних досліджень, самостійно провів набір та обробку фактичного матеріалу, написав усі розділи дисертації, сформулював висновки і практичні рекомендації, підготував матеріали до опублікування та звіти у Фармакологічний центр МОЗ України.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на ІІ Міжнародному симпозіумі “Хірургічні проблеми і екологія” (Чернівці, 1998); IV Mіжнародному медичному конгресі молодих вчених (Польща, Катовіце, 1998); IV Mіжнародній конференції з офтальмології (Київ, 1998); науковій конференції “Фізіологія і патологія перекисного окислення ліпідів, гемостазу та імуногенезу” (Полтава, 1999); міжнародному симпозіумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (Чернівці, 2000); IV Mіжнародному медичному конгресі молодих вчених (Тернопіль, 2000); V Mіжнародному медичному конгресі молодих вчених (Польща, Катовіце, 2000); науковій медичній конференції молодих вчених (Київ, 2000); підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (Чернівці, 1999, 2000); VII З'їзді офтальмологів Росії (Москва, 2000); міжобласній конференції офтальмологів Івано-Франківської, Тернопільської та Чернівецької областей (Яремча, 2000); ХІІ Міжнародному (Одеса-Генуя) офтальмологічному симпозіумі (Чернівці, 2001); Х З'їзді офтальмологів України (Одеса, 2002). Отримано диплом за участь у Першій міжнародній спеціалізованій виставці “СВІТ АВІА” (Одеса, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 42 наукові праці, з них - 26 одноосібних статей у наукових фахових медичних виданнях, перелік яких затверджений ВАК України, написано 6 розділів у двох монографіях, отримано 3 деклараційні патенти на винахід, матеріали дисертації оприлюднено в 11 тезах з'їздів, конференцій, симпозіумів тощо.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 354 сторінках і складається зі вступу, 10-ти розділів основної частини роботи, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних джерел літератури, додатків. Робота ілюстрована 212 таблицями, 27 фотографіями, 164 рисунками, які займають 294 окремі сторінки. Список літератури включає 581 джерело і займає 59 сторінок, додаток - 208 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика експериментальних досліджень. У роботі використано 355 кроликів породи Шиншила (маса тіла 2,5-3,0 кг). Моделювали наступні види травм ока: проникне поранення рогівки; проникне поранення рогівки, обтяжене ушкодженням райдужки; проникне поранення рогівки, обтяжене ушкодженням кришталика; проникне поранення корнеосклеральної зони (війчастого тіла); проникне поранення склери; подвійне проникне поранення склери; проникне поранення рогівки, обтяжене гіфемою; проникне поранення рогівки, обтяжене інфікуванням; проникне поранення склери, обтяжене гемофтальмом; проникне поранення склери, обтяжене інфікуванням.

Лікування травм ока кроликів проводили 1% розчином парацетамолу, 0,1% розчином диклофенаку і 0,1% розчином дексаметазону, які інстилювали в око шість разів на день протягом двох тижнів. Для профілактики бактеріальної інфекції в кон'юнктивальну порожнину закрапували 20% сульфацил натрію (альбуцид) - щоденні триразові інстиляції. PGЕ₁ та PGF₂ вводили методом інстиляції в дозах, відповідно: 115 нг 2 рази на день, та 250 нг 3 рази на день. PGЕ₁ закрапували впродовж трьох діб, а PGF₂ - двох тижнів. PGЕ₂ у дозі 20 мкг закладали за повіку у вигляді мазі 1 раз на день протягом трьох діб. Групу порівняння склали тварини з травмою ока, яким вводили фізіологічний розчин. Як контроль використовували несправжньо-оперованих тварин. Дослідження виконували через 24 год після проведення первинної хірургічної обробки ран на 1, 3, 7, 14, 21, 28 та 60-ту добу експерименту. Електроретинографію та офтальмореографію проводили на 1-шу, 3-тю, 14-ту та 28-му добу після травми ока.

По закінченні офтальмологічних досліджень проводили забір вологи ПК за асептичних умов одноразовим інсуліновим шприцем (голка 0,36 мм Ч 13 мм), під місцевою анестезією. Вологу ПК ока заморожували в рідкому азоті до проведення біохімічних та радіоімунологічних досліджень. Вміст LTВ₄, PGЕ₂, 6-keto-PGF₁, PGF₂, TxВ₂ визначали радіоімунологічним методом за допомогою реактивів фірми “Amersham” (Великобританія). Збагачуючу екстракцію ейкозаноїдів проводили етилацетатом на мікроколонках С₈ Amprep (Великобританія). Активність СОД [КФ. 1.15.1.1] визначали за методикою С. Чеварі та ін.(1985), МДА - за методикою І.Д. Стальної та ін. (1977), ДК - за методом В.Б. Гаврилова, М.І. Мишкорудної (1983), а активність ГПО [КФ 1.11.1.9.] - за методом І.Ф. Мещишена (1987, 1991). Визначення фібринолітичної і протеолітичної активності у волозі ПК ока проводили за лізисом азосполук із використанням реактивів фірми “Simko Ltd” (Україна).

Методи і параметри клінічних досліджень. Клінічні дослідження щодо вивчення лікувальної ефективності 1% розчину парацетамолу в комплексній терапії хворих із проникними пораненнями ока проведені у 239 пацієнтів. Результати лікування, отримані при використанні парацетамолу, порівнювались з результатами терапії хворих, котрі в якості протизапального агента отримували у комплексі стандартного лікування розчин дексаметазону (740 осіб).

Усім хворим проводились загальноклінічні обстеження для виявлення супутньої патології. Загальноофтальмологічне обстеження включало визначення гостроти зору, біомікроскопію, пряму та зворотню офтальмоскопію, тонометрію, за показаннями виконували УЗД за допомогою А- та В-методик, рентгенографію, визначали чутливість і лабільність зорового нерва по фосфену. До стандартного комплексу базисної терапії включали антибактеріальну, розсмоктуючу терапію, фібринолітики, ангіопротектори, судиннорозширюючі засоби. Особливістю лікування крововиливів у порожнини ока було призначення гемостатиків і антикоагулянтів. Оцінку основних параметрів клінічного перебігу післятравматичного запального процесу здійснювали за розробленою схемою порівняння клінічних ознак у балах та показниками електроретинограми і офтальмореограми.

Статистична обробка отриманих результатів. Розрахунки проведені з використанням різних критеріїв значимості диференційовано - залежно від типу вихідних даних. Застосовували критерії Уілки-Хана-Шапіро, Лілліефорса, Колмогорова-Смірнова (з урахуванням величин асиметрії та ексцесу), непарний критерій Ст'юдента та для парних досліджень в динаміці процесу - парний критерій Ст'юдента. Додатково використовували непараметричні критерії значимості непарного Уілкоксона-Манна-Уітні та для парних досліджень парного - Т-критерія Уілкоксона. Застосовували критерій Хі-квадрат за принципом, що й при визначенні поліхоричного коефіцієнту зв'язку між якісними показниками (коефіцієнт Чупрова), а також кутове Фі-перетворення Фішера для показників, виражених у долях одиниці або процентах.

Клінічна характеристика досліджуваних груп хворих. Загалом під спостереженням перебувало 979 хворих віком від 14 до 77 років із проникними пораненнями ока різної локалізації. З них 121 жінка (12,4%) та 825 чоловіків (84,3%). Середній вік пацієнтів складав 33,1 (±2,82) роки. Найбільш частою причиною поранення ока були побутові травми (57,5%), за ними йдуть виробничі (36,4%) та кримінальні (6,1%).

За основними критеріями локалізації поранення та ускладнень, відповідно виду проникних травм ока, розподіл хворих здійснено на дві групи: 1) проникне поранення рогівки та проникне поранення рогівки, обтяжене ураженням райдужки (395 хворих); 2) проникне корнеосклеральне поранення; проникне корнеосклеральне поранення, обтяжене гіфемою; проникне корнеосклеральне поранення, обтяжене поєднанням гемофтальму і гіфеми, та проникне поранення склери (584 хворих).

Серед 395 хворих з проникним пораненням рогівки, а також пораненням, обтяженим ушкодженням райдужки, більше ніж половина (57,7%) хворих при госпіталізації мали набряк кон'юнктиви легкого ступеня з виразною гіперемією кон'юнктиви та незначним венозним стазом крові. У 60,5% пацієнтів виявлено чисті адаптовані краї рани, а у 30,1% - набряк країв рани рогівки, який не перевищував 1 мм. Зниження оптичної прозорості рогівки в гострому періоді післятравматичного запалення у 66,58% хворих було викликане помірним набряком епітелію та строми усієї рогівки, а у 16,4% - ознаками інтенсивного набряку строми рогівки з формуванням поодиноких локальних складок десцеметової оболонки. При госпіталізації 43,4% пацієнтів з проникним пораненням рогівки, а також пораненням, обтяженим ушкодженням райдужки, мали ознаки помірних, середнього ступеня помутнінь, при яких біомікроскопічно чітко визначались деталі райдужки та кришталика, а ще у 31,5% хворих спостерігались значні помутніння, коли візуалізувати деталі цих структур було важко. Клінічний перебіг гострої фази післятравматичного запалення при зверненні у 33,7% хворих ускладнився серозним випотом у вологу ПК, а у 27,8% - виявляли відкладання фібрину у ПК травмованого ока. Круглу, але нерухому у відповідь на подразнення світлом зіницю мали 66,9% хворих, тоді як фізіологічно круглу, рухому зіницю візуалізували у 24,2% пацієнтів. Післятравматичний міоз (діаметр у межах до 3,0 мм) встановлено при зверненні у 25,8% випадків, у 47,5% діаметр зіниці перебував у межах 3,0 мм. Різноманітного ступеня крововиливи у ПК при зверненні спостерігали у 68 хворих з проникним пораненням рогівки, та пораненням, обтяженим ушкодженням райдужки. З них у 51,5% виявляли мазки крові на райдужці, ще у 48,5% хворих - згустки крові у ПК. Мікрокрововиливи у склоподібне тіло (СТ) встановлено у 30 хворих. При госпіталізації гостроту зору в межах світловідчуття з вірною проекцією світла виявлено у 30,6% випадків, зір в межах 0,01-0,04 мали 17,2% хворих, у 13,2% пацієнтів гострота зору перебувала в межах 0,05-0,09, а у 20,8% хворих - досягала 0,1-0,3.

З проникним корнеосклеральним пораненням, проникним корнеосклеральним пораненням, обтяженим гіфемою, проникним корнеосклеральним пораненням, обтяженим поєднанням гемофтальму і гіфеми, а також проникним пораненням склери під спостереженням перебувало 584 хворих, з них 84 жінки (14,4%) та 500 чоловіків (85,6%). Стан у переважної більшості (60,5%) хворих при госпіталізації ускладнювався набряком кон'юнктиви середнього ступеня тяжкості, що супроводжувалось значним стазом крові у судинах, інтенсивною гіперемією та/або крововиливами під кон'юнктиву. У 32,0% хворих встановлено набряк кон'юнктиви легкого ступеня з виразною гіперемією кон'юнктиви та незначним венозним стазом крові. Стан рани у переважної більшості хворих (84,4%) при зверненні характеризувався набряком країв, що не перевищував 1 мм. Зниження оптичної прозорості рогівки в гострому періоді післятравматичного запалення у 12,2% хворих було обумовлено десцеметитом усієї рогівки і у стількох же хворих - інтенсивним набряком строми рогівки з формуванням поодиноких локальних складок десцеметової оболонки. Майже половина хворих (49,1%) звернулися з помірним набряком епітелію та строми усієї рогівки. Стан бар'єру кров-очна рідина за показником прозорості вологи ПК досліджено у 569 хворих. З них у 29,5% пацієнтів стан ока обтяжився інтенсивними помутніннями (фіксовані конгломерати) вологи ПК зі значною кількістю фібрину, преципітатів, у 36,2% хворих виявлено значні, у 22,3% пацієнтів - помірні, середнього ступеня помутніння. Оцінити стан ока при госпіталізації у 162 хворих через різного ступеня помутніння оптичних середовищ ока було неможливо. У решти хворих цієї групи клінічний перебіг гострої фази післятравматичного запалення у 31,9% випадків обтяжився серозним випотом у вологу ПК, у 8,8% випадків - у СТ. Відкладання фібрину у ПК травмованого ока виявляли у 23,2% хворих, у 24,8% пацієнтів - у СТ. У більшої частини хворих (70,4%) при госпіталізації виявляли круглу, але нерухому у відповідь на подразнення світлом зіницю, тоді як фізіологічно круглу, рухому зіницю мали 22,2% пацієнтів. Міотично вузьку зіницю (діаметр в межах до 3,0 мм) встановлено у 20,4% випадків. У 39,3% хворих діаметр зіниці перебував у межах 3,0 мм, а у 38,8% - в межах 3,5-5,0 мм. Різноманітного ступеня крововиливи у ПК спостерігали у 304 хворих з проникним корнеосклеральним пораненням, проникним корнеосклеральним пораненням, обтяженим гіфемою, і проникним корнеосклеральним пораненням, обтяженим поєднанням гемофтальму та гіфеми, а також проникним пораненням склери. Стан травмованого ока у 5,3% постраждалих при зверненні був обтяжений мазками крові на райдужці, ще у 11,2% - виявляли згустки крові у ПК. Незначну (мінімальну) гіфему висотою менше 1/3 ПК ока виявлено у 10,2% хворих, у 29,9% пацієнтів - часткову гіфему (1/3 - 1/2 глибини ПК). Субтотальну гіфему, висотою більше 1/2 глибини ПК встановлено у 16,8% хворих, у 25,9% виявлено тотальну гіфему. При госпіталізації ознаки різного ступеня крововиливів у СТ мали 213 пацієнтів. У 15,5% з них спостерігався тотальний, у 37,6% - субтотальний гемофтальм. Функціональний стан ока у 16,4% хворих при зверненні до стаціонару був обтяжений формуванням часткового гемофтальму, а множинні незливні крововиливи на периферії СТ визначались у 17,8% хворих, тоді як у 12,7% пацієнтів поодинокі незливні крапчасті крововиливи локалізувались на периферії СТ. Гостроту зору в межах світловідчуття з невірною проекцією світла при госпіталізації встановлено у 18,8% хворих, світловідчуття з вірною проекцією світла виявлено у 27,4% випадків. Відсутність форменого зору при зверненні мали 7,0% хворих. Зір в межах 0,01-0,04 встановлено у 9,9% випадків. У 5,3% пацієнтів гострота зору перебувала в межах 0,05-0,09, а у 15,2% хворих досягала 0,1-0,3. У гострому періоді післятравматичного запалення гостроту зору 0,4-0,6 мали лише 7,0% хворих, тоді як високу гостроту зору, що відповідає ознакам клінічного видужання, встановлено у 8,6% пацієнтів.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз ступеня змін утворення окремих простагландинів при травмах переднього сегмента ока показав, що максимальний рівень продукції PGЕ₂ на початку дослідження спостерігався при пораненні війчастого тіла, вміст якого в 1,5 разу (p<0,01) перевищував такий у тварин з проникною травмою рогівки, ускладеною гіфемою, та був на 26,1% (p<0,01) більшим за дані тварин з травмою рогівки і введенням в ПК ока ендотоксину. Вміст у волозі ПК ока PGF₂ перевищував контрольні показники при всіх видах травм, але при проникній травмі рогівки з введенням в ПК ока ендотоксину набував максимальної величини. Співвідношення PGЕ₂ та PGF₂, яке визначає регуляторний вплив на ступінь запальної реакції, у жодному випадку модельованих травм ока не характеризувалось зменшенням даного коефіцієнту, а найбільшого рівня він досягав при травмі війчастого тіла. Кількість 6-keto-PGF₁ зростала при всіх видах травм у рівній мірі, за винятком поранення війчастого тіла. Вміст ТхВ₂ у волозі ПК травмованого ока досягав максимального рівня за умов проникного поранення рогівки з гіфемою і був мінімальним при травмі війчастого тіла. Коефіцієнт співвідношення стабільних метаболітів простацикліну і ТхА₂ зменшувався лише в одному випадку - при проникній травмі рогівки з крововиливом у ПК ока і досягав найвищого рівня при пораненні війчастого тіла, що свідчить про переважання вазоконстрикторних впливів на рівні регуляції інтраокулярної мікрогемодинаміки при цих видах травм переднього сегмента ока. Вміст LТВ₄ залишався високим при всіх видах травм переднього сегмента ока, але найбільших величин досягав при проникному пораненні рогівки з гіфемою та, особливо, за умов введення в ПК ока ендотоксину, що тривало впродовж усього терміну спостереження.

При травмах заднього сегмента ока максимальний рівень PGЕ₂ спостерігався у випадку проникного поранення склери, ускладненого введенням ендотоксину в СТ, що утримувалось упродовж усього експерименту. Найбільші величини вмісту PGF₂ у волозі ПК ока були зафіксовані при подвійній проникній травмі склери та за умов уведення ендотоксину в СТ, а мінімальні - при проникній травмі склери. Найбільший прозапальний потенціал, який створюють похідні арахідонової кислоти, на початку експерименту спостерігався за умов проникної травми склери з введенням ендотоксину в СТ та при подвійній проникній травмі склери. Істотних відмінностей вмісту 6-keto-PGF₁ у тварин з різними видами травм заднього сегмента впродовж усього експерименту не визначалось. Найбільша кількість TxВ₂ спостерігалась при проникній травмі склери з крововиливом у СТ та при введенні ендотоксину в СТ. Коефіцієнт співвідношення стабільних похідних простацикліну і ТхА₂ при проникній травмі склери з крововиливом у СТ набував мінімальних величин на початку досліду, проте надалі підвищувався за умов проникної травми склери з гемофтальмом та в разі введення ендотоксину в СТ. Рівень LTВ₄ значно збільшувався впродовж усього експерименту у двох випадках - при проникній травмі склери з гемофтальмом та в разі введення в СТ ендотоксину.

Вплив інгібіторів синтезу ейкозаноїдів на спектр похідних окислювального метаболізму арахідонової кислоти (PGЕ₂, PGF₂, 6-keto-PGF₁, TxВ₂ і LTВ₄) у динаміці лікування тварин засвідчив, що парацетамол ефективно корегує надмірне підвищення прозапального PGЕ₂, знижує вміст у травмованому оці ТхВ₂ і LTВ₄ та водночас, на відміну від дексаметазону і диклофенаку, сприяє збереженню високого рівня цитопротекторних PGF₂ і 6-keto-PGF₁. Зокрема, при проникній травмі рогівки і райдужки впродовж експерименту парацетамол зменшував рівень PGЕ₂ у волозі ПК травмованого ока на 31,1-34,4%, диклофенак - на 31,9-49,6%, а дексаметазон - на 20,3-63,5% і на 14-ту добу кількість PGЕ₂ в усіх трьох випадках дорівнювала контрольним показникам (таблиця 1). Відповідне зменшення інтраокулярного вмісту PGF₂ на 1-шу добу призначення парацетамолу складало 8,3, 22,9 та 23,8%. Тобто парацетамол під час дослідження практично не впливав на кількість у травмованому оці PGF₂, проте зменшував рівень прозапального PGЕ₂. Застосування диклофенаку і дексаметазону викликало зменшення вмісту PGF₂ у волозі ПК травмованого ока на 24,4-51,6% та 37,4-75,7%, відповідно, що в підсумку призводило до різкого зниження рівня цього ейкозаноїду відносно контрольних величин. Співвідношення зазначених ейкозаноїдів (коефіцієнт PGF₂/PGЕ₂) складало при застосуванні парацетамолу 3,2-5,7, диклофенаку - 2,5-4,5 і дексаметазону - 2,2-5,2. Подібні зміни спостерігались і з боку двох інших функціональних антагоністів - 6-keto-PGF₁ та TxВ₂. Інтраокулярний вміст 6-keto-PGF₁ при використанні парацетамолу істотних змін не зазнавав і залишався на 14-ту добу вищим за контроль на 34,5%. Диклофенак і дексаметазон зменшували рівень 6-keto-PGF₁ відповідно на 46,2 та 33,2%. Водночас усі три інгібітори окислювального метаболізму арахідонової кислоти (парацетамол, диклофенак і дексаметазон) знижували рівень TxВ₂ у волозі ПК ока з проникною травмою рогівки і райдужки на 30,0-53,4%, відповідно. Кількість LTВ₄ знижувалась на початку досліду під впливом диклофенаку на 57,0-60,0%, дексаметазону - на 58,3-63,4% і суттєво від контрольних величин не відрізнялась. Парацетамол викликав неістотне зменшення рівня LTВ₄, який залишався на 94,7% більшим, ніж у контролі.

Таблиця 1. Вплив інгібіторів окислювального метаболізму арахідонової кислоти на динаміку вмісту ейкозаноїдів (пг/мл) у волозі передньої камери ока кроликів з проникною травмою рогівки, обтяженою пошкодженням райдужки (хSx)

Примітки:

р - ступінь достовірності різниць показників відносно контролю;

р₁ - ступінь достовірності різниць показників відносно даних тварин 1-ої групи;

р₂ - ступінь достовірності різниць показників відносно даних тварин 2-ої групи;

р₃ - ступінь достовірності різниць показників відносно даних тварин 3-ої групи;

n - число спостережень.

Таблиця 2. Вплив інгібіторів окислювального метаболізму арахідонової кислоти на динаміку вмісту ейкозаноїдів у волозі передньої камери ока кроликів з проникною травмою склери, обтяженою інтравітреальним введенням ендотоксину (хSx)

Примітки:

р - ступінь достовірності різниць показників відносно контролю;

р₁ - ступінь достовірності різниць показників відносно даних тварин 1-ої групи;

р₂ - ступінь достовірності різниць показників відносно даних тварин 2-ої групи;

р₃ - ступінь достовірності різниць показників відносно даних тварин 3-ої групи тварин;

n - число спостережень.

Подібні ефекти парацетамолу на вміст спектру ейкозаноїдів у волозі ПК травмованого ока спостерігались і при пораненнях структур заднього сегмента ока. За умов проникної травми склери з інтравітреальним введенням ендотоксину грамнегативної мікрофлори на початку досліду усі три препарати виявились неефективними щодо корекції внутрішньоочного рівня PGЕ₂, який залишався вищим за контроль у 4,8, 4,6 та 5,4 разу при використанні відповідно парацетамолу, диклофенаку і дексаметазону (таблиця 2). Надалі помічалось різке зменшення кількості PGЕ₂ у травмованому оці: під впливом парацетамолу - в 5,2 разу - на 67,2%, диклофенаку - у 7,0-7,6 разу, дексаметазону - у 2,1-2,4 разу. Нормалізація інтраокулярного вмісту PGЕ₂ відбувалась тільки за дії диклофенаку, а при використанні парацетамолу і дексаметазону даний показник перевищував контрольні величини. Вміст PGF₂ у травмованому оці зменшувався на 29,2% при його нормалізації за дії парацетамолу, тоді як диклофенак і дексаметазон викликали надмірне зниження кількості в травмованому оці PGF₂ - у 8,2 та 3,4 разу, відповідно, що спричиняло зменшення цього показника відносно контролю відповідно в 6,1 разу та на 61,4%. Вміст 6-keto-PGF₁ за умов призначення парацетамолу збільшувався на 33,6% - в 2,2 разу, проте за умов використання диклофенаку і дексаметазону суттєво від контрольних показників не відрізнявся (був найменшим у разі застосування дексаметазону). Водночас, інтраокулярний рівень TxВ₂ перевищував контрольні величини при застосуванні всіх трьох препаратів: парацетамолу - на 60,0% - в 1,8 разу, диклофенаку - на 67,7% - в 3,8 разу, дексаметазону - на 86,8% - в 1,6 разу, хоча і зменшувався в порівнянні з показниками псевдолікованих тварин. Вміст LTВ₄ у волозі ПК ока при проникному пораненні склери, ускладненому введенням ендотоксину в СТ, під впливом парацетамолу зменшувався на 38,2% - в 2,2 разу, диклофенаку - в 3,1 разу, дексаметазону - в 2,2-2,6 разу, але нормалізації не зазнавав і перевищував контрольні показники. Отже, загальною закономірністю лікувальної дії парацетамолу є зниження вмісту в травмованому оці прозапальних і вазоконстрикторних ейкозаноїдів (PGЕ₂, TxВ₂, LTВ₄) на тлі збереження достатньо високого рівня цитопротекторних PGF₂ і 6-keto-PGF₁.

Для визначення ролі ейкозаноїдів у механізмах післятравматичного запалення в оці досліджували вплив PGЕ₁, PGЕ₂, PGF₂ та інгібіторів окислювального метаболізму арахідонової кислоти на вміст у волозі ПК ока ДК і МДА, рівень яких відповідає інтенсивності одного з універсальних процесів ушкодження клітин - пероксидного окислення ліпідів, а також визначали активність СОД і ГПО, як основних ферментів протирадикального захисту. Встановлено, що активація ПОЛ на тлі пригнічення активності антиоксидантної системи притаманна всім видам проникних поранень ока.

Зокрема, при проникній травмі рогівки, обтяженій введенням ендотоксину в ПК ока, рівень ДК різко зростав і перевищував контрольні показники в 5,5-1,8 разу (p<0,001). PGЕ₁ знижував вміст ДК з 1-ої по 7-му добу - на 39,9, 76,6 та 66,3% (p<0,001), однак після відміни препарату рівень ДК знову зростав. PGЕ₂, навпаки, з 3-ої по 14-ту добу підвищував кількість ДК у травмованому оці - відповідно на 49,9 (p<0,01), 79,2 (p<0,01) та 48,2%(p<0,05). Зниження ДК спостерігалось з 1-ої по 14-ту добу інстиляцій в травмоване око PGF₂, що супроводжувалось наступним підвищенням після відміни препарату. Парацетамол, диклофенак і дексаметазон викликали зменшення рівня ДК у волозі ПК - відповідно на 36,6-49,9% (p<0,01-p<0,001), 58,7-100,0% (p<0,001-p<0,05) та 17,3-34,9% (p<0,01-p<0,05).

Вміст МДА у волозі ПК травмованих очей значно збільшувався впродовж усього експерименту, перевищуючи контроль в 7,7-2,0 рази (p<0,001-p<0,001). PGЕ₁ зменшував вміст МДА на 3-тю і 60-ту добу на 37,9 (p<0,05) та 59,0% (p<0,001) відповідно. PGЕ₂ істотно підвищував вміст МДА в травмованому оці: з 55,4 (p<0,01) до 67,9% (p<0,001), а PGF₂ викликав його зменшення на 84,4-41,0% (p<0,001-p<0,01). Вплив парацетамолу позначився у зменшенні рівня МДА на 38,0-28,3% (p<0,01-p<0,05), диклофенаку - на 46,3-50,5% (p<0,001-p<0,001), а дексаметазону - лише на 7-му і 14-ту добу - на 25,3 (p<0,05) та 23,5% (p<0,05), відповідно. Разом з тим, після відміни препаратів кількість МДА в травмованому оці залишалась або підвищеною, або відповідала контрольним величинам.

Проникне поранення рогівки, обтяжене введенням ендотоксину в ПК ока викликало значне зменшення активності СОД відносно контролю на 53,7-24,2% (p<0,001-p<0,01). PGЕ₁ надзвичайно різко підвищував активність даного ферменту: в 7,3-2,1 разу (p<0,001-p<0,05), що перевищувало контрольні показники. PGЕ₂, навпаки, істотно і тривало знижував активність СОД: з 83,9 (p<0,001) до 43,1% (p<0,01). PGF₂ викликав хвилеподібні зміни активності СОД, підвищуючи її на 1-шу і 3-тю доби лікування - в 2,6 (p<0,01) та 5,5 (p<0,001) разу відповідно. Парацетамол, диклофенак і дексаметазон суттєво підвищували і нормалізували інтенсивність супероксиддисмутазної реакції з 3-ої доби лікування, але після відміни парацетамолу і дексаметазону активність СОД наприкінці досліду була меншою за контрольні показники.

Динаміка змін активності ГПО при проникній травмі рогівки, обтяженій введенням ендотоксину в ПК ока, характеризувалась пригніченням активності ферменту впродовж дослідження на 43,3-14,8% (p<0,001-p<0,05). Інстиляції PGЕ₁ у травмоване око підвищували активність ГПО в період безпосередньої дії препарату, але нормалізації даного показника впродовж усього досліду не відбувалось. PGЕ₂ викликав додаткове пригнічення глутатіонпероксидазної реакції, а PGF₂, навпаки, значно збільшував активність ГПО, так само як і парацетамол, диклофенак та дексаметазон.

Ще одним універсальним механізмом ушкодження тканин є необмежений протеоліз, зміни якого спостерігали при всіх видах експериментальних поранень ока. Зокрема, проникна травма склери з крововиливом у СТ характеризувалась значним і тривалим підвищенням деградації низькомолекулярних білків (НМБ), лізис яких не змінювався при введенні PGЕ₁, зростав в період введення PGЕ₂ і значно зменшувався під впливом PGF₂, парацетамолу, диклофенаку і дексаметазону.