Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

УДК 618.19-006.6+615.28.032.13

14.01.07 - онкологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в комплексному лікуванні первинно-неоперабельного раку молочної залози

Сєдаков Ігор Євгенович

Донецьк - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, академік АМН України, професор Бондар Григорій Васильович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, завідувач кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, член-кореспондент НАН та АМН України, професор Ганул Валентин Леонідович, Інститут онкології АМН України, завідувач науково-дослідного відділення торакальної онкології;

- доктор медичних наук, професор Білинський Борис Тарасович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри онкології та медичної радіології;

- доктор медичних наук, професор Старіков Володимир Іванович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Провідна установа: Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького, відділ механізмів протипухлинної терапії, НАН України, м. Київ.

Захист відбудеться "22" грудня 2004 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий "18" листопада 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Солдак І.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) займає провідне місце в структурі онкологічних захворювань серед жіночого населення в усіх економічно розвинених країнах. Щорічно у світі реєструється майже 1 млн. нових випадків раку молочної залози. У країнах СНД рак молочної залози займає перше місце в структурі смертності від онкологічних захворювань у жінок працездатного віку (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). В Україні відзначається неухильний ріст захворюваності на рак молочної залози (РМЗ). З 1992 по 2003 рр. цей показник збільшився більш, ніж на 10% і в 2003 р. склав 58,8 випадків на 100 000 жіночого населення, при щорічному прирості в 1-2%. У структурі захворюваності на злоякісні новоутворення жіночого населення України захворюваність на рак молочної залози в 2002 році займала перше місце і складала 18,8%. Смертність від злоякісних новоутворень молочної залози у світі складає 17,9 на 100 тис. жіночого населення, а в Україні - 27,0 на 100 тис. жіночого населення.

Особливу актуальність проблема раку молочної залози має в промислово розвинених регіонах України (Шалімов С.О. та ін., 1999). Дані популяційного канцер-реєстру Донецького обласного протипухлинного центру свідчать про погіршення епідеміологічної ситуації в регіоні щодо раку молочної залози. Тільки за останні 10 років захворюваність зросла з 51,3 до 64,5 на 100 тис. жіночого населення. Впровадження сучасних методів діагностики суттєво не вплинуло на кількість пацієнток з уперше виявленими запущеними формами захворювання: 44,9% у 1993 р. і 35,9% у 2003 р. Як і раніше, високими залишаються показники однорічної летальності (17-19%) і смертності - 30-36 пацієнток на 100 тис. жіночого населення.

Стурбованість захворюваністю на рак молочної залози в Україні знайшла відображення в Державній програмі "Онкологія 2002-2006", затвердженій наказом МОЗ і АМН України від 12.06.2002 №211/47. Вже в грудні того ж року був затверджений комплекс "Першочергових заходів МОЗ України й АМН України щодо профілактики і лікування передраку і раку молочної залози на 2003-2006 роки" (наказ МОЗ України й АМН України від 28.12.2002 №497/113). Ключові проблеми онкологічної патології знаходяться під контролем вищих органів влади. Постановою Верховної Ради України від 05.02.2004 №1439-IV проведені парламентські слухання "Онкологічні захворювання в Україні. Проблеми і шляхи подолання".

Ріст захворюваності на рак молочної залози, висока питома вага пацієнток з місцево-розповсюдженими пухлинними процесами, існуючі відомості про високу ефективність внутрішньоартеріальних інфузій хіміопрепаратів обґрунтовують необхідність і доцільність розробки і впровадження селективних, малоінвазивних, безпечних, малозатратних програм внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози.

Існує думка, що внутрішньоартеріальна хіміотерапія забезпечує високу інтенсивність дози препаратів і надає максимального терапевтичного ефекту (Ichikawa W. et al., 1998; Kitagawa K. et al., 2002) при більш низькій частоті розвитку побічних явищ (Koga Y. et al., 2003). Широке впровадження в клінічну практику рентгенендоваскулярних способів доставки хіміопрепаратів обмежується відсутністю дорогого устаткування, його низькою пропускною здатністю, високим ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень. Проте, останнім десятиріччям відзначається зростаючий інтерес онкологів до використання даної технології в лікуванні раку молочної залози.

Прогрес медичної промисловості, успіхи в конструюванні наукомісткого, високотехнологічного устаткування забезпечили можливості селективної контрольованої доставки фармакологічних препаратів в артерії середнього і малого діаметрів. Це стало пусковим моментом для розробки малоінвазивних методик внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії злоякісних новоутворень (Grosso M. et al., 2000; Berg A.O. et al., 2003) .

Разом з тим, дослідження, присвячені лікувальному патоморфозу РМЗ під впливом хіміо-, гормоно- і променевої терапії, носять епізодичний характер. Узагальнюючі роботи з лікувального патоморфозу РМЗ під впливом внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії при інфільтративних формах часточкового раку, засновані на достатньому клінічному матеріалі, в літературі практично відсутні (Tokura H. et al, 2002).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри онкології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького "Розробити методи, які підвищують ефективність комбінованого та комплексного лікування злоякісних пухлин на підставі рандомізованих досліджень" (УДК 616-002.5:616-036.22, № держреєстрації 0197U018401), що виконується на кафедрі онкології Донецького державного медичного університету, клінічною базою якого є Донецький обласний протипухлинний центр.

Мета дослідження. Розробити і впровадити в клінічну практику програму комплексного лікування хворих з первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози, яка включає проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії та гормонотерапії і забезпечує покращання найближчих та віддалених результатів.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі задачі дослідження:

1. Обґрунтувати оптимальні хірургічні доступи до артерій, які кровопостачають молочні залози на підставі топографо-анатомічних і клінічних досліджень.

2. Розробити і впровадити в клінічну практику методи і режими проведення неоад'ювантної і паліативної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, а також схеми медикаментозної супровідної і підтримуючої терапії.

3. Оцінити вплив селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії на стан гомеостазу хворих з використанням клініко-лабораторних і біохімічних методів.

4. Вивчити морфологічні зміни в тканинах інфільтративних форм часточкового раку молочної залози, що розвиваються під впливом внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії і гормонотерапії.

5. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози з використанням селективної неоад'ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії при катетеризації різних артеріальних судин.

6. Розширити показання до виконання радикальних хірургічних втручань у хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози за рахунок впровадження в програму комплексного лікування неоад'ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії і гормонотерапії.

7. Оцінити ефективність паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні хворих з рецидивуючим і метастатичним раком молочної залози.

8. Оцінити найближчі і віддалені результати лікування хворих з первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози, що одержували селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію, променеву і гормонотерапію.

Об'єкт дослідження. Хворі на первинно-неоперабельний та метастатичний рак молочної залози, котрі одержали селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в програмі комплексного лікування.

Предмет дослідження. Анатомія, топографія і синтопія артеріальних судин, які кровопостачають молочні залози, м'які тканини грудної клітки і первинні осередки пухлини, експресія рецепторів стероїдних гормонів, біохімічний гомеостаз, лікувальний патоморфоз пухлини, клінічний перебіг захворювання, найближчі і віддалені результати комплексного лікування.

Методи дослідження. З використанням анатомічних, морфометричних, рентгенконтрастних методів дослідження вивчені оптимальні хірургічні доступи до артерій, кровопостачаючих молочні залози. Для оцінки поширеності пухлинного процесу, ефективності проведеної терапії і виявлення віддалених метастазів використовувалися ультразвукові, рентгенологічні, радіоізотопні дослідження. Для вивчення експресії рецепторів естрогенів і прогестерону, генів р53, Ki-67, онкобілка HER-2neu, призначення адекватної ендокринної терапії, для контролю за перебігом захворювання й ефективністю лікування використовувалися імуногістохімічні і клініко-лабораторні методи дослідження. Оцінку вираження лікувального патоморфозу в пухлині після проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії вивчали за допомогою гістохімічних, імуноморфологічних і морфометричних методів. Статистична обробка одержаних даних проводилася з використанням параметричних, непараметричних показників та інших програм з пакета "Statistica 5.5".

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше обґрунтовані оптимальні хірургічні доступи для катетеризації магістральних артерій, кровопостачаючих молочні залози і м'які тканини грудної клітки; розроблена практично-орієнтовна класифікація типів розгалуження судин басейну внутрішньої грудної артерії.

Вперше на клінічному матеріалі подано теоретичне обґрунтування і доведена висока ефективність використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в неоад'ювантному (патенти UA №29318 А, №29354 А, №54001 А, патент РФ №2169014) і паліативному (патент UA №60120 А) режимах у програмі комплексного лікування хворих на рак молочної залози. Доведено низьку токсичність внутрішньоартеріального введення хіміопрепаратів.

Розроблений оптимальний комплекс морфометричних параметрів, які дозволяють об'єктивно оцінити ступінь злоякісності і прогноз перебігу раку молочної залози, механізми і вираженість лікувального патоморфозу пухлини під впливом внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і променевої терапії.

Вперше доведено, що селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія у сполученні з променевою терапією у хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози забезпечує не тільки субтотальну загибель пухлинної паренхіми, але і знижує ступінь катаплазії пухлинних клітин, інтенсифікацію процесів утворення і дозрівання сполучної тканини, зростання ступеня васкуляризації, оптимізує популяційний склад і функціональну повноцінність імунокомпетентних клітин.

Вперше встановлена залежність віддалених результатів лікування від особливостей реакцій систем гомеостазу пацієнток на проведену внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені, апробовані і впроваджені в практичну охорону здоров'я оригінальні способи проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії первинно-неоперабельного раку молочної залози, що дозволили розширити показання до виконання хірургічних втручань у радикальному обсязі при реалізації програм неоад'ювантного лікування і збільшити період безрецидивного перебігу і загального кумулятивного виживання у пацієнток з віддаленими метастазами і локо-регіонарними рецидивами.

Запропоновані схеми комплексного лікування з включенням внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії можуть бути широко використані в умовах онкологічних центрів і диспансерів, а також у програмах викладання на кафедрах онкології, гінекології, патологічної анатомії і фізіології.

Результати клінічного застосування технології внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії переконливо доводять її високу ефективність, дозволяють вирішити ряд важливих практичних проблем у лікуванні хворих з первинно-неоперабельним і метастатичним раком молочної залози, забезпечують поліпшення медичної, трудової і соціальної реабілітації.

Розроблена методика лікування хворих на первинно-неоперабельний та метастатичний рак молочної залози з застосуванням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії та гормонотерапії застосовується у Донецькому обласному протипухлинному центрі, в Маріупольському, Горлівському, Стаханівському онкологічних диспансерах, Одеському, Харківському, Дніпропетровському обласних онкологічних диспансерах, Київській міській онкологічній лікарні, Дніпропетровській міській багатопрофільній лікарні, Інституті онкології АМН України, що підтверджується актами впровадження від 04.09.01, 20.03. 03, 05.06.03, 11.08.03, 03.06.04, 30.11.03, 10.09.03, 18.10.03, 02.06.04, 20.11.03 і 11.12.03 рр.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблена методологія дослідження ефективності внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в комплексному лікуванні раку молочної залози, визначені мета і задачі дослідження, розроблений протокол його виконання, проведений збір, вивчення, аналіз та узагальнення клінічного матеріалу дослідження. Автором здійснювався безпосередній контроль за реалізацією протоколу дослідження, самостійно виконано більше 45% хірургічних втручань. Статистична обробка й аналіз одержаних результатів, їх описання та ілюстрації, формулювання основних положень, теоретичних узагальнень, практичних рекомендацій і висновків виконані здобувачем самостійно.

Розділи роботи, присвячені патогістологічним і біохімічним аспектам дослідження, виконані при консультативно-методичній допомозі співробітників ЦНДЛ Донецького державного медичного університету ім. М. Горького. В роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідалися на Х з'їзді онкологів України (Київ, 1995), I з'їзді онкологів країн СНД (Москва, 1996), конференції "Сучасні проблеми променевої діагностики, променевого лікування передраку та раку молочної залози, раку легень" (Кіровоград-Харків, 1996), I Республіканській науково-практичній конференції "Нове в медикаментозній терапії раку" (Київ, 1998), II з'їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000), X з'їзді онкологів України (Крим, 2001), науково-практичній конференції "Лікування онкологічних хворих похилого віку" (Київ,2002), науково-практичній конференції "Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій" (Ужгород, 2002), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Онкологія XXI" (Київ, 2003), ІІІ з'їзді онкологів країн СНД (Мінськ, 2004), IV національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції "Актуальні питання діагностики і лікування раку молочної залози" (Запоріжжя, 2004).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 24 статтях фахових наукових журналів, у 31 матеріалі та тезах з'їздів, наукових конференцій і конгресів, в 11 деклараційних патентах України на винахід, основні з яких наведені в кінці автореферату.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, 11 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота викладена на 371 сторінці, з них 137 рисунків на 65 сторінках, 62 таблиці на 32 сторінках. Список літератури містить 291 найменування вітчизняної і зарубіжної літератури на 34 сторінках.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. В основу даного дослідження покладені відомості з історій хвороб, амбулаторних карт диспансерного спостереження про 410 хворих, які одержували лікування в Донецькому обласному протипухлинному центрі з 1989 по 2001 роки. У 260 (63,4%) пацієнток діагностовані первинно-неоперабельні форми раку молочної залози (Т4a-dN0-2M0), такі як дифузно-інфільтративна, вторинно-інфільтративна, запальна, набрякла, пухлини з розпадом і проростанням в анатомічні структури передньої грудної стінки. У дослідження також включені 98 (23,9%) жінок з IV стадією захворювання, які мали на момент первинного огляду віддалені метастази (Т1-4N0-2M1) і 52 (12,7%) пацієнтки, які одержали паліативну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію з приводу розвинених у різний термін після закінчення спеціального лікування локо-регіонарних рецидивів і віддалених метастазів.

Курси поліхіміотерапії вивченому контингенту пацієнток проводили шляхом тривалого внутрішньоартеріального введення препаратів за відомими й оригінальними, розробленими нами, методиками. Доступи до артеріальних судин також здійснювали переважно за розробленими нами оперативними методиками.

У залежності від режиму застосування селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, усі хворі, включені до протоколу даного дослідження, були розподілені на дві групи.

До першої групи увійшли 260 пацієнток з первинно-неоперабельним раком молочної залози - Т4a-d, які одержали неоад'ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію з використанням для катетеризації гілок плечової і підключичної артерій, зокрема внутрішньої грудної артерії.

У 80 з них катетеризація підключичної артерії виконана через гілки плечової артерії, у 62 - через грудоакроміальну артерію, і у 118 - катетеризація внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну артерію. Середній вік хворих даної групи склав 50,9±2,3 років. Основна питома вага 76,9% (інтервальна оцінка 71,6%?D?81,8%) у цій групі припадала на жінок працездатного віку - від 30 до 55 років.

У 137 (52,7%) хворих цієї групи лікування почато з двосторонньої тубоваріектомії і внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, причому обидва втручання виконувалися одномоментно після визначення рецепторів естрогенів і прогестерону в матеріалі, одержаному при товстоголковій трепан-біопсії пухлини до початку лікування.

До другої дослідної групи віднесені 150 пацієнток із середнім віком 48,7±1,84 років, які одержали паліативну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію. У 98 із них при первинній верифікації діагнозу були виявлені віддалені метастази (М1) у шийно-надключичні лімфатичні вузли, легені, печінку, а також метастатичне ураження плевральних порожнин (перша підгрупа). У 52 пацієнток селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія проведена з приводу розвинених у різний термін після закінчення комплексного лікування локо-регіонарних рецидивів і віддалених метастазів (друга підгрупа). Найбільша кількість захворілих (78,7%, 71,8%?D?84,8%) припадала на працездатний вік, відмінність від першої групи не являється статистично значущою, p=0,77.

Усім хворим на момент госпіталізації в стаціонар і на етапах комплексного лікування виконували загальноклінічні і біохімічні аналізи крові і сечі. Особливу увагу приділяли стану скипаючої системи крові. При виявленні супутньої патології пацієнток обов'язково консультували фахівці відповідного профілю.

Вибір оперативних доступів для катетеризації артеріального русла здійснювали в залежності від віку пацієнток, їх конституціонального типу будови тіла, локалізації і розмірів первинного осередку або його метастазів, наявності чи відсутності післяопераційних або посттравматичних рубцевих змін чи інших утворень в анатомічних зонах передбачуваної катетеризації, характеру і вираженості супутньої соматичної патології, стану скипаючої системи крові. Усі пацієнтки, включені до протоколу даного дослідження, дали письмову інформовану згоду на планований вид лікування.

Курси внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії проводили за модифікованою нами схемою CMF. Кількість курсів визначали, виходячи з оцінки ефективності лікування, загального стану пацієнток, наявності і ступеня вираженості місцевих і системних ускладнень.

Відповідно до протоколу даного дослідження, у схеми комплексного лікування всіх пацієнток була включена променева терапія. Опромінення первинного осередку і регіонарних зон проводили на гамма-терапевтичних установках "Рокус" і "Агат" у різних режимах фракціонування дози.

Оперативний етап лікування застосований у 83,5% пацієнток з первинно-неоперабельними формами раку молочної залози і у 51,3% хворих з рецидивним та метастатичним раком. У пацієнток з первинно-неоперабельним або рецидивним раком хірургічний етап лікування використовували тільки після досягнення повної чи часткової регресії первинного, рецидивного або метастатичного осередків. Перевагу віддавали функціонально-зберігаючим, модифікованим нами, радикальним мастектоміям за Мадденом-Очиклоссом та Пейті. Рідше виконували мастектомії за Холстедом.

Гормональне лікування проводили відповідно до сучасних поглядів і підходів до цієї проблеми. Хірургічну кастрацію виконували пацієнткам зі збереженою менструальною функцією і наявністю в пухлинах рецепторів стероїдних гормонів. Цим пацієнткам після виконання втручання рекомендували прийом антиестрогенних препаратів або інгібіторів ароматази протягом п'яти років. Антиестрогенні препарати призначали також усім пацієнткам у постменопаузі.

Для оцінки безпосереднього лікувального ефекту використовували запропоновані ВООЗ критерії об'єктивної відповіді первинної пухлини та метастатичних осередків на проведену терапію: повна регресія, часткова регресія, стабілізація, прогресування.

При оцінці терапевтичного ефекту враховували динаміку об'єктивного стану пацієнток, результати клініко-лабораторних та інструментальних обстежень.

Характеристику клінічного перебігу захворювання і віддалених результатів лікування оцінювали за: 1) тривалістю життя без рецидивів і метастазів; 2) частотою лімфогенного і гематогенного метастазування; 3) скоректованим п'ятирічним виживанням.

Перераховані показники розраховували в цілому за усім вивченим контингентом хворих і окремо за кожною виділеною групою, у залежності від проведеного режиму внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

У 78 пацієнток додатково проводили біохімічну оцінку стану гомеостазу та адаптаційних можливостей організму. За об'єкт дослідження була обрана периферична венозна кров пацієнток. Інтенсивність перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) оцінювали за величиною перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ) і за рівнем продуктів ліпопероксидації - дієнових кон'югатів (ДК) і малонового діальдегіду (МД). Антиокисний потенціал оцінювали за показником загальної антиокисної активності (АОА) плазми крові, кількістю в ній -токоферолу, активностями супероксиддисмутази (СОД) і каталази.

Порушення проникності клітинних і субклітинних мембран на фоні проведеної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії досліджували за активностями лізосомальних ензимів - катепсину-Д і кислої фосфатази. За маркери ендогенної інтоксикації використовували показники рівня молекул середньої маси (МСМ), які визначались спектрофотометрично на різних довжинах хвиль.

Імуногістохімічні визначення гормонального статусу пухлин молочної залози проводили на кріостатних зрізах замороженої тканини і парафінових блоках з використанням комерційних наборів реактивів фірм "Dako" (Данія) і "Новокастра" (Великобританія). Матеріал для дослідження одержували за допомогою виконання товстоголкової трепан-біопсії пухлинного вузла до початку спеціального лікування або інтраопераційно.

У 217 пацієнток, які одержували селективну неоад'ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію і променеву терапію, проведена якісна і кількісна оцінка морфологічних змін у пухлинній тканині. Гістологічні препарати забарвлювали гематоксиліном і еозином, за ван Гізоном, за Вергоффом, толуїдиновим синім, ставили ШИК-реакцію з обробкою контрольних зрізів амілазою. Частину серійних гістологічних зрізів, депарафінованих за стандартною методикою, обробляли моноклональними антитілами до поверхневих антигенів р53, Ki67 і EDFR-протеази, до цитокератинів, віментину, а також до антигенів епітеліальних мембран (PharMingen, USA).

У 48 випадках часточкового інвазивного раку молочної залози біоптати з тканини пухлини вивчали до і після завершення курсу внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії і після проведення променевої терапії. Кількісно визначали рівень стереохімічної організації колагенових волокон, питомий обсяг строми і паренхіми пухлини, судин і осередків некрозу, обчислювали коефіцієнт васкуляризації, показники проліферативної активності пухлинних клітин (мітотичний, амітотичний індекси, сумарний індекс проліферації, величину ядерно-цитоплазматичного відношення), характеристики клітинних інфільтратів строми (щільність розподілу імунокомпетентних клітин, відсоткове співвідношення лімфоцитів, плазмоцитів, еозинофільних і нейтрофільних поліморфноядерних лейкоцитів, макрофагів, тканинних базофілів).

Топографію основних артеріальних судин, які кровопостачають молочні залози, органи грудної порожнини, передніх грудної і черевної стінок досліджували методами препарування, рентген- і хромоангіографії на 27 жіночих нефіксованих і 12 фіксованих трупах у віці від 30 до 69 років і в 116 пацієнток під час виконання катетеризацій артерій.

Аналіз результатів дослідження побудовано на принципах доказової медицини (Флетчер, 1998). Статистичний аналіз одержаних результатів проводили методами параметричної і непараметричної статистики з використанням ліцензійної прикладної програми Statistica 5.5 (Stat Soft Rus). У таблицях і в тексті кількісні результати дослідження представлені значеннями середньої арифметичної величини, її помилки або середнього квадратичного відхилення (д). Оцінка долі (DL?D?DR) випадків наведена у відсотках; наводиться також вірогідний інтервал долі (на рівні значущості p=0,05).

Результати дослідження і їх обговорення. Аналіз проведених топографо-анатомічних і морфометричних досліджень варіантної анатомії передньої черевної стінки показав, що топографія і синтопія верхньої надчеревної артерії і її кінцевих гілок ніяк не взаємозалежні з особливостями будови, вираженістю асиметрії, довжиною, товщиною прямих м'язів живота і їх сухожильних перемичок. Виявлені нами варіації розташування і розгалуження внутрішніх грудних артерій, морфометричні характеристики міжреберних проміжків варто враховувати при плануванні варіантів катетеризації судин.

У більшості зарубіжних клінік у даний час для внутрішньоартеріальних інфузій хіміопрепаратів використовують внутрішні і латеральні грудні, а також підключичні артерії (Murakami M. et al., 2001; Harada T. et al., 2002). Одержані нами результати дозволили розробити і запропонувати практично-орієнтовну класифікацію типів розгалуження внутрішньої грудної і верхньої надчеревної артерій, які повинні враховуватися при розробці способів катетеризації артеріальних стовбурів. Показаний нерівномірний розподіл різних типів розгалуження у вивченій популяції.

Накопичений досвід дозволяє вважати стовбуровий тип розгалуження внутрішньої грудної артерії абсолютним показанням до її катетеризації. При стовбурово-звитому типі розгалуження внутрішньої грудної артерії успішне проведення катетера також можливе у більшості випадків.

Виявлена на секційному і клінічному матеріалі наявність виражених судинних анастомозів між основними артеріями грудної порожнини і передньої грудної стінки обґрунтовує правомочність використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії не тільки для лікування первинного раку молочної залози.

При невдалій катетеризації внутрішньої грудної артерії в хворих з розсипним типом розгалуження внутрішньої грудної артерії варто вдаватися до альтернативних шляхів катетеризації гілок першого порядку з басейну підключичної або плечової артерій.

Даний варіант лікування може бути активно застосований у хворих з метастазами в лімфатичні вузли середостіння і шийно-надключичної зони, паренхіму легень, місцевими рецидивами в м'яких тканинах грудної стінки і шкіри.

Доведено, що широко виражені артеріальні анастомози забезпечують можливість внутрішньоартеріальної доставки лікарських препаратів до органа - "мішені" і оточуючих тканин через одну з основних гілок плечової чи підключичної артерій.

Одержані дані про ангіоархітектоніку судин, кровопостачаючих молочні залози і зони регіонарного метастазування лягли в основу розробки і впровадження в клінічну практику оригінальних способів катетеризації артерій (патент України №29318 від 1.07.2000, патент Росії №2169014 від 20.06.2001). Накопичений досвід застосування даних способів дозволив відмовитися від катетеризації підключичної артерії через глибоку артерію плеча внаслідок травматичності маніпуляцій на судинно-нервовому пучку плеча, необхідності короткочасного перекриття кровотоку, неможливості забезпечення рівномірного розподілу протипухлинних препаратів у зоні їх інфузії.

Основним обмеженням при проведенні селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії з використанням рентгенендоваскулярного доступу за Сельдингером є протяжне (близько 1 м) розташування катетера в отворі магістральних судин з високим ризиком розвитку тромботичних ускладнень (Tatsuta M. et al., 1998), що обмежує строки проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії декількома днями (Тарутинов В.І., 1998).

Найбільш перспективним, як з технічної точки зору, так і за одержаними даними про клінічну ефективність, є розроблений нами спосіб катетеризації внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну, який характеризується малою травматичністю, не вимагає введення додаткових інструментальних і медикаментозних впливів, тромбобезпечний, має абсолютну економічну доступність у своїй реалізації в порівнянні з відомими рентгенендоваскулярними способами селективної катетеризації судин. Досвід використання даного способу свідчить про його перспективність у плані забезпечення режиму безперервної тривалої інфузії медикаментозних засобів. Накопичений нами досвід свідчить про безпеку перебування катетера в артеріальному руслі протягом 3-6 місяців без розвитку вітальних ускладнень. Перев'язка дистального кінця верхньої надчеревної артерії дозволяє депонувати кровотік і створювати максимальні терапевтичні концентрації препаратів як у пухлинному осередку, так і в зонах регіонарного метастазування.

При виконанні катетеризації внутрішньої грудної артерії необхідно враховувати, що проведення катетера в пацієнток з розсипним типом розгалуження верхньої надчеревної артерії здійснюють після мобілізації і відведення мечовидного відростка груднини латерально, що дозволяє візуалізувати основний стовбур дистального відділу внутрішньої грудної артерії і продовжити проведення катетера в проксимальному напрямку до рівня другого міжребер'я.

Раніше використовувані в клініці доступи до басейну підключичної артерії через гілки плечової артерії в 31% випадків супроводжувалися як місцевими, так і системними ускладненнями. Розроблені і впроваджені нами способи катетеризації внутрішньої грудної артерії дозволили знизити частоту локальних і системних ускладнень до 17,2% (12,9%?D?21,9%), виключити ішемічні і тромботичні ускладнення (p=0,016).

Впровадження в клінічну практику розробленої технології селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії в басейні внутрішньої грудної артерії в програмі комплексного лікування місцеворозповсюдженого раку молочної залози дозволило досягти повного і часткового лікувального патоморфозу пухлини в 24,4% (19,0%?D?30,3%) пацієнток. Одержані результати демонструють безперечні переваги внутрішньоартеріального шляху введення хіміопрепаратів. За даними зарубіжних клінік, питома вага реєстрованого повного патоморфозу пухлини при проведенні системної поліхіміотерапії з використанням таксанів і антрациклінів складає лише 3-13% (Faneyte I.F. et al., 2003; Ganem G. et al., 2003).

Локо-регіонарна поширеність пухлинного процесу і його ускладнений перебіг (розпад, вторинне інфікування, набряк, вузлова форма) не були протипоказанням для проведення внутрішньоартеріальної неоад'ювантної поліхіміотерапії, а навпаки, дозволяли забезпечити селективну доставку лікарських препаратів як до первинного пухлинного осередку, так і до зон метастазування.

Для забезпечення найбільшої терапевтичної концентрації лікарських засобів у пухлинній тканині і максимально очікуваного ефекту, найкращим є катетеризація внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну.

Найменшу кількість механічних, локальних, системних і сполучених ускладнень, а також ступінь їх вираження реєстрували в пацієнток, яким внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію проводили в басейні внутрішньої грудної артерії. Так, у цій групі хворих ускладнення виявлені лише в 17,2% (12,9%?D?21,9%) випадків, тоді як у групі жінок, яким катетеризацію виконували через гілки плечової артерії, ускладнення зареєстровані в 33,8% (23,9%?D?44,4%), а при проведенні внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії через грудо-акроміальну артерію - у 27,4% (17,1%?D?39,1%) випадків. Для попередження і лікування локальних хіміотоксичних ускладнень нами запропоновані схеми підтримуючої терапії, що включають внутрішньоартеріальне введення протизапальних, місцевоанельгезуючих, дезагрегаційних, ліпосомальних, гіперосмолярних препаратів і засобів, які підвищують оксигенацію в перфузованій зоні (патент України №.63156А від 15.01.2004). Впровадження зазначених схем дозволило скоротити частоту локальних хіміотоксичних ускладнень при тривалому введенні хіміопрепаратів з 7,5% до 4,4%.

Застосування розроблених програм комплексного лікування первинно- неоперабельного раку молочної залози дозволило виконати хірургічні втручання в радикальному обсязі в 83,5% (78,7%?D?87,7%) пацієнток (табл. 1). Питома вага травматичних хірургічних втручань за Холстедом у пацієнток, які одержували неоад'ювантну селективну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в басейні внутрішньої грудної артерії, склала всього 38,2% (28,4%?D?48,5%). Післяопераційна летальність після радикальних мастектомій склала 0,9%.

Таблиця 1

Розподіл пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в неоад'ювантному режимі, за видами виконаного оперативного втручання в залежності від катетеризованих артерій

Оперативне втручання	Катетеризовані артерії	Усього
	гілки плечової	грудоакроміальна	внутрішня грудна
	кількість	питома вага, %	кількість	питома вага, %	кількість	питома вага, %	кількість	питома вага, %
Мастектомія за Мадденом	-	-	2	3,4	35	39,3	37	17,1
Мастектомія за Пейті	5	7,1	3	5,2	20	22,5	28	12,9
Мастектомія за Холстедом	65	92,9	53	91,4	34	38,2	152	70,0
Усього	70	32,3	58	26,7	89	41,0	217	100

Ранні післяопераційні ускладнення діагностовані в 53 (24,4%, 19,0%?D?30,3%) пацієнток. Структура і частота ускладнень у цілому відповідали специфіці і складності втручань.

Післяопераційні ускладнення в основному реєстрували в групі пацієнток, яким виконана радикальна мастектомія за Холстедом. Питома вага післяопераційних ускладнень у хворих, які перенесли модифіковані мастектомії за Пейті і за Мадденом, склала лише 17,0%.

Найбільша кількість (34,3%, 23,7%?D?45,7%) післяопераційних ускладнень зареєстрована в групі хворих, яким неоад'ювантну внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію проводили через гілки плечової артерії. У пацієнток з катетеризацією підключичної артерії через її грудо-акроміальну гілку питома вага післяопераційних ускладнень склала 25,9% (15,5%?D?37,8%), а у хворих з катетеризацією внутрішньої грудної артерії через верхню надчеревну - 15,7% (9,0%?D?24,0%), відмінність статистично значуща, p=0,025.

При гістологічному дослідженні видалених препаратів у переважній більшості випадків (89,9%) нами виявлені різні варіанти інфільтруючих карцином.

Внутрішньопротоковий рак виявлений у 4,1% випадків.

Інші, так звані особливі гістологічні варіанти карцином (тубулярний, аденокістозний, папілярний, медулярний і слизовий раки) зареєстровані в 5,9% хворих. У 14,7% випадків при гістологічному дослідженні операційного матеріалу виявлений частковий лікувальний патоморфоз, а в 9,7% - повний лікувальний патоморфоз пухлини.

Гістологічна структура пухлини не впливала на реалізацію програми комплексного лікування з використанням внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, променевої терапії і гормонотерапії.

Відомо, що більш точне уявлення про ступінь поширеності пухлинного процесу дає постхірургічна, патологогістологічна класифікація рTNМ.

При морфологічному дослідженні регіонарних лімфатичних вузлів наявність метастазів у них підтверджена в 201 (92,6%) пацієнтки.

Розподіл хворих, які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в неоад'ювантному режимі, на групи за критерієм рN міжнародної класифікації рTNM представлений в таблиці 2.

Найчастіше, у 68,2% (61,9%?D?74,2%) випадків, реєструвалися метастази в конгломератах спаяних між собою пахвових і підключичних лімфатичних вузлів і лише в 7,4% спостережень при гістологічному дослідженні реґіонарних лімфатичних вузлів нами не виявлене їх метастатичне ураження.

Таблиця 2

Розподіл пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в неоад'ювантному режимі, за критерієм рN

Критерій рN	Кількість спостережень	Питома вага, (%)
рN0	16	7,4
рN1	53	24,4
рN2	148	68,2
Усього	217	100%

Одержані результати дозволили уперше впровадити в клінічну практику внутрішньоартеріальний шлях введення протипухлинних препаратів для лікування 98 хворих першої підгрупи з віддаленими метастазами (М1) у паренхіму легень, плевру, шийно-надключичні, середостінні лімфатичні вузли (табл. 3).

Таблиця 3

Розподіл пацієнток першої підгрупи за локалізацією метастазів

Локалізація віддалених метастазів	Кількість спостережень
	абс.	%
Надключичні лімфовузли	72	73,5
Кістки	7	7,1
Легені	8	8,2
Плевра	6	6,1
Печінка	5	5,1

Даний варіант лікування використаний також у 52 пацієнток другої підгрупи з розвиненими в різний термін після закінчення комплексного лікування локорегіонарними рецидивами і метастазами основного захворювання (табл. 4).

Таблиця 4

Розподіл пацієнток другої підгрупи за локалізацією метастазів

Локалізація місцевих рецидивів та віддалених метастазів	Кількість спостережень
	абс.	%
Шкіра, післяопераційний рубець, великий грудний м'яз	26	50,0
Плевральні порожнини	13	25,0
Надключичні лімфатичні вузли	7	13,5
Лімфатичні вузли середостіння	3	5,8
Пахвові лімфатичні вузли	2	3,8
Легені	1	1,9

Внутрішньошкірні та імплантаційні метастази у великому грудному м'язі діагностовані в середньому на 22 місяці спостереження, рецидиви в зоні післяопераційного рубця - на 30 місяці, метастази в контрлатеральні пахвові лімфатичні вузли - на 28 місяці, у лімфатичні вузли середостіння - на 33 місяці, а в легені - на 54 місяці спостереження. Метастатичні плеврити виявлені на 41 місяці, а метастази в надключичні лімфатичні вузли на 53 місяці спостереження.

Перед включенням до протоколу даного дослідження пацієнтки другої підгрупи одержали різні варіанти комплексного лікування. Консервативна хіміопроменева і гормонотерапія були проведені у 5 хворих, у 18 жінок - комбіноване, у 21 - комплексне, у 2 - хірургічне лікування в радикальному обсязі і в 6 жінок - секторальна резекція молочної залози.

У структурі раніше виконаних хірургічних втручань у пацієнток другої підгрупи переважали радикальні мастектомії за Пейті - у 15 (31,9%) випадках, за Холстедом - в 11 (23,4%), за Мадденом - у 8 (17,2%), а радикальні квадрантектомії з регіонарною лімфатичною диссекцією були виконані в 7 (14,9%) спостереженнях.

Проведений аналіз найближчих і віддалених результатів лікування показав, що ефективність паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії не пов'язана з віком пацієнток, локалізацією первинного пухлинного осередку і його рецидивів, характеристикою пухлинного процесу і з гістологічною структурою пухлини. Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія в паліативному режимі забезпечила одержання об'єктивних відповідей у вигляді повної і часткової регресії первинної пухлини та осередків метастазування у 61,2% (51,4%?D?70,6%) пацієнток першої підгрупи з наявністю віддалених метастазів і у 73,1% (60,3%?D?84,1%) хворих другої підгрупи з локо-регіонарними рецидивами і метастазами (табл. 5).

Таблиця 5

Безпосередня ефективність паліативного комплексного лікування

Ефективність лікування	Кількість спостережень
	1 підгрупа	2 підгрупа
	абс.	%	абс.	%
Повна регресія	22	22,4	26	50,0
Часткова регресія	38	38,8	12	23,0
Стабілізація процесу	27	27,6	7	13,5
Прогресування процесу	11	11,2	7	13,5

Накопичений нами досвід показав, що проведення паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії недоцільне лише в пацієнток з генералізацією пухлинного процесу.

Структура і частота розвитку ускладнень, зареєстрованих у пацієнток, які одержували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію в паліативному режимі, в цілому відповідали описаним вище у хворих з неоад'ювантною поліхіміотерапією. Ускладнень, пов'язаних з тривалим (від 2 до 4 місяців) перебуванням катетера в просвіті внутрішньої грудної артерії, не відзначено в жодному випадку. У 17 (17,4%, 10,5%?D?25,4%) пацієнток першої підгрупи реєстрували ізольовані і сполучені ускладнення, пов'язані з проведенням паліативної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Найчастіше, у 5,1%, відзначали системні гастроентерологічні і гематологічні ускладнення. Локальні хіміотоксичні ускладнення у вигляді сухого лікарського епідерміту й асептичного медіастеніту реєстрували в 3,1% і в 1,0% спостережень, відповідно.

У 8 (15,4%, 7,0%?D?26,3%) пацієнток другої підгрупи діагностовані ізольовані і сполучені хіміотоксичні ускладнення. Однаково часто реєстрували системні гематологічні і гастроентерологічні прояви і локальні хіміотоксичні ускладнення.

Усі, розвинені в процесі лікування, ускладнення в пацієнток даної групи були купійовані консервативними заходами і не були причиною припинення програми паліативної комплексної терапії.

Незважаючи на те, що наявність віддалених метастазів переважно розглядається як протипоказання до виконання хірургічних втручань (Білинський Б.Т., 2002), накопичений нами досвід сполученого використання внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії та променевої терапії у паліативному режимі вперше дозволив встановити показання до виконання хірургічних втручань.

Паліативні хірургічні втручання в радикальному обсязі виконані в 61,2% пацієнток першої й у 65,9% - другої підгруп. Рішення про хірургічний етап лікування приймали ad consilium у пацієнток з доведеною клініко-інструментальними методами повною регресією віддалених метастазів і відсутністю ознак прогресування основного захворювання.

У 60 пацієнток першої підгрупи з досягнутою повною і частковою регресією пухлини було виконано паліативне хірургічне втручання в радикальному обсязі (табл. 6).

Таблиця 6

Розподіл пацієнток першої підгрупи за видами виконаного оперативного втручання

Вид оперативного втручання	Кількість спостережень
	абс.	%
Мастектомія за Мадденом	7	11,7
Мастектомія за Пейті	8	13,3
Мастектомія за Холстедом	42	70,0
Квадрантектомія з лімфатичною диссекцією	3	5,0

Варто підкреслити, що використаний нами режим внутрішньоартеріальної доставки хіміопрепаратів дозволив не тільки забезпечити виконання паліативної операції в радикальному обсязі, але й обґрунтувати у 3 хворих вибір органо-зберігаючого хірургічного втручання.

При наявності вузлових форм рецидивів або внутрішньошкірних метастазів у пацієнток другої підгрупи внутрішньоартеріальну паліативну поліхіміотерапію і променеву терапію доповнювали хірургічним етапом лікування: у 12 (46,2%) пацієнток виконано зсічення рецидивних осередків пухлини, у 5 (19,2%) хворих з рецидивами раку в молочній залозі після квадрантектомій і секторальних резекцій - паліативні мастектомії в радикальному обсязі. При інфільтративних і панцирних формах локо-регіонарного рецидування хірургічний етап лікування виключали.

Серед прооперованих пацієнток першої підгрупи ранні післяопераційні ускладнення діагностовані у 18,3% (9,7%?D?29,0%) спостережень. Найчастіше, у 13,3% випадків, реєстрували лімфорею. Нагноєння післяопераційної рани відзначене у 3 (5,0%) пацієнток. Найбільша кількість післяопераційних ускладнень (72,7%) зустрічалася в хворих, яким була виконана радикальна мастектомія за Холстедом.

При патогістологічному дослідженні пухлини в переважній більшості випадків (71,7%) виявлені різні варіанти інфільтруючих карцином, а внутрішньопротоковий рак - лише в 3,3% спостережень. Повний лікувальний патоморфоз пухлини зареєстрований у 25,0% випадків.

У даному дослідженні хворі на рак молочної залози поряд з хірургічним, променевим, хіміотерапевтичним видами лікування одержували і гормональну терапію: антиестрогени, хірургічну абляцію яєчників. Для призначення адекватної ендокринної терапії і підвищення її ефективності імуногістохімічним методом визначали експресію рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлинах. Використання високочутливого імуногістохімічного стрептавідин-біотиново-імунопероксидазного методу дозволило в більшості випадків визначити рецепторний статус пухлини вже на етапі первинної верифікації діагнозу і виконати, у разі необхідності, двосторонню тубоваріектомію одночасно з хірургічним втручанням на молочній залозі.

Одержані результати свідчать, що найбільша кількість пацієнток (68,5%) з рецепторпозитивним статусом пухлини мала можливість адекватної відповіді на застосовувану системну гормонотерапію, що свідчить про більш сприятливий прогноз перебігу захворювання. Аналогічні дані одержані й іншими дослідниками. Вважається, що 75-85% усіх раків молочної залози є позитивними за наявністю в клітинах рецепторів стероїдних гормонів (Волченко Н.Н., 1999; Raabe N., 1997). Поряд з віком хворих, їх менструальним статусом рівень рецепторів стероїдних гормонів у клітинах пухлини є одним з основних прогностичних факторів (Герштейн Е.С. і співавт., 1998). Інтенсивність забарвлення імунокомпетентних клітин у пухлинах молочної залози прямо пропорційна очікуваній відповіді на гормонотерапію.

За нашими даними, кількість рецепторпозитивних пухлин має тенденцію до росту зі збільшенням віку пацієнток. Відсутність експресії стероїдних гормонів, виявлена нами у 39,7% спостережень у пацієнток вікової групи до 40 років, є одним з основних несприятливих прогностичних факторів.

Ендокринна терапія найбільш ефективна у хворих з первинно-неоперабельним раком молочної залози з високим рівнем експресії рецепторів стероїдних гормонів - трирічне виживання у цій групі пацієнток склало 83,7% (77,2%?D?89,3%).

При відсутності рецепторів стероїдних гормонів у клітинах раку молочної залози ендокринна терапія ефективна лише в 6-11% випадків, а трирічне виживання у цій групі пацієнток склало 51,4% (42,3%?D?60,3%). Відмінність між групами статистично значуща на рівні p<0,001.

Проведений на 84 пацієнтках у віці від 35 до 60 років аналіз параметрів біохімічного гомеостазу забезпечував контроль тяжкості їх стану, ефективності проведеного лікування і дозволяв оцінити системні впливи на організм застосованих схем внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. До протоколу біохімічного дослідження не включали пацієнток, які мали явища розпаду пухлини, з вторинним інфікуванням.

Після оцінки віддалених результатів лікування всі обстежені хворі ретроспективно розділені на дві групи. У першу групу ввійшли 50 (59,5%) пацієнток, у яких протягом трирічного спостереження не виявлено прогресування захворювання - сприятливий перебіг. Другу групу склали 34 (40,5%) жінки з несприятливим перебігом, в яких у різний термін після закінчення комплексного лікування було діагностовано продовження хвороби у вигляді локо-регіонарних рецидивів або віддалених метастазів.

Результати біохімічного дослідження показали, що, незважаючи на проведену стандартизацію досліджуваного контингенту пацієнток за віком, давністю захворювання і перебігом захворювання, значення біохімічних показників свідчили про високу внутрішньогрупову варіабельність стану оксидативного гомеостазу.

Наявність злоякісного новоутворення в молочній залозі супроводжувалася вираженим, статистично достовірним системним ростом інтенсивності ліпопероксидації. Навпаки, майже всі показники, які характеризували антирадикальний потенціал організму, статистично вірогідно знижувалися.

Такі дані узгоджуються з існуючими уявленнями про роль і участь компонентів про- і антиокисних метаболічних систем організму в онкологічному процесі (Прохорова В.І. і співавт., 2001; Шарипов Ф.К. і співавт., 2003; Huang Y.L. et al., 1999). При цьому, ступінь зниження потужності антиоксидантної системи в 1,5-2 рази менший, ніж ступінь активації вільно-радикальних окисних реакцій. Такий дисбаланс окислювально-відновного потенціалу відзначений у деяких інших фундаментальних і клінічних дослідженнях (Abiaka C. et al., 2001; Kumaragurupa- ran R. et al., 2002) і вважається характерною системною реакцією організму на наявність злоякісного новоутворення (Іванків О.Л., 1998; Phillips M. et al., 2003; Subapriya R. et al., 2002).

Пухлинний процес нівелював пов'язані з віком відмінності в показниках оксидативного гомеостазу, характерні для умовно здорового контингенту жінок. Нами виявлений статистично вірогідний позитивний кореляційний зв'язок між рівнем у крові ендогенного антиоксиданту -токоферолу і давністю захворювання.

Результати дослідження показали, що неоад'ювантна селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія практично не впливала на середні значення параметрів оксидативного гомеостазу, заміряні через 3-4 тижні після завершення курсу терапії. З іншого боку, аналіз змін вивчених параметрів у процесі лікування свідчив про наявність індивідуальних особливостей реагування збоку компонентів про- і антиоксидантної систем організму хворих.

...