Клінічна оцінка варіабельності серцевого ритму у хворих з хронічною серцевою недостатністю і систолічною дисфункцією лівого шлуночка

Клінічна оцінка варіабельності серцевого ритму у хворих з хронічною серцевою недостатністю і систолічною дисфункцією лівого шлуночка

Богачова Наталія Вікторівна

Київ 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідуючий відділом серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ)

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини Харківського Національного університету імені В.Н.Каразіна Міністерства освіти і науки України (м. Харків)

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться “ 30 ” червня 2005 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)

Автореферат розісланий “ 30 ” травня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

1. Загальна характеристика роботи

серцевий ритм систолічний фармакотерапія

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) - тяжкий, поширений клінічний синдром, який є наслідком багатьох серцевих захворювань, має прогресуючий характер, відчутно зменшує тривалість життя хворих та погіршує його якість. Поширеність ХСН серед європейського населення збільшується з віком від 0,9% у людей 55-64 років до 17,4% - від 85 років (Bleumink G.S., 2004). Прогноз хворих з ХСН є дуже серйозним: смертність таких пацієнтів протягом року становить 15-25%, досягаючи 40-50% у хворих з тяжкою ХСН (Воронков Л.Г., 2004; Cowburn P.J., 1998).

Несприятливий прогноз ХСН, з одного боку, та досягнення сучасної доказової медицини щодо можливості його модифікації при патогенетичному лікуванні, з іншого, зумовили актуальність пошуку нових критеріїв стратифікації ризику пацієнтів та контролю за ефективністю терапевтичних заходів. Перспективним для цього видалося використання показників варіабельності серцевого ритму (ВСР), зважаючи на їх високу інформативність при кардіоваскулярній патології (Яблучанский Н.И.,1999; Коркушко О.В., 2002), зв'язок з нейрогуморальними розладами (Kienzle M., 1992; Tygesen H., 2001) та дані щодо прогностичної цінності при ХСН (Malik M., 1997; Kearney M.T., 2003; Guzzetti S., 2005). Актуальність використання ВСР у хворих з ХСН також обумовлена доступністю, простотою у проведенні та динамічністю розвитку методології (Чабан Т.І., 1998; Баевский Р.М., 2000).

Результати багатьох досліджень у пацієнтів з клінічно маніфестованою ХСН доказали, що загальна ВСР і більшість часових показників при цьому стані стійко знижуються та дозволяють в цілому характеризувати ступінь її тяжкості (Nolan J., 1992; Wijbenga J.A., 1998; Чубучний В.М., 1996). Однак, повідомлення про зміни деяких, насамперед, спектральних показників ВСР у хворих з ХСН та їх взаємовідносини з різними клініко-функціональними параметрами, залишаються суперечливими, особливо при різній вираженості ХСН (Stefenelli T., 1992; Ajiki K., 1993). Переважною більшістю дослідників знайдений зв'язок між ВСР та систолічною функцію лівого шлуночка та не виявлено - з нозологією захворювання, яка привела до ХСН (Coumel P., 1991; Жарінов О.Й., 1996; Чабан Т.І., 1999).

Отримані дані щодо коливань показників ВСР протягом доби у здорових осіб, їх змінах у людей похилого віку, при ішемічній хворобі серця (ІХС) та аритміях (Писарук А.В., 2000; Макаров Л.М., 2000). Однак, циркадна структура серцевого ритму, її зв'язок з клініко-гемодинамічними показниками, характером лікування та прогностичне значення у пацієнтів з ХСН залишаються не з'ясованими.

Визначений стійкий зв'язок виживання хворих з ХСН та ВСР, причому, незалежний та іноді більш істотний, ніж з іншими клініко-гемодинамічними параметрами (Gibelin P., 1996; Kruger C., 1999). Однак, переважна більшість робіт стосується часових показників ВСР, особливо SDNN, а отримані на теперішній час дані щодо прогностичної значущості більшості параметрів ВСР при ХСН, насамперед, спектральних показників та циркадних коливань серцевого ритму (СР), обмежені і суперечливі. Видається перспективним з позицій вдосконалення терапії та диспансеризації даного клінічного контингенту хворих з'ясування критеріїв прогнозування виживання та оцінки адекватності терапії на підставі ВСР.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в межах наукової теми відділу серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України “Вивчити взаємозв'язок і клініко-прогностичне значення стану вегетативної регуляції серцевого ритму, гемодинаміки та системної нейро-гуморальної активації у хворих з хронічною серцевою недостатністю” з 2000 по 2003 р. (№ держреєстрації 0100У00 2848), співвиконавцем якої був здобувач.

Мета і задачі дослідження. Встановити клініко-прогностичне значення оцінки варіабельності серцевого ритму у хворих з ХСН та СДЛШ.

Виконання роботи містило вирішення таких задач:

1. Виявити зміни показників ВСР у хворих з ХСН та СДЛШ у порівнянні з практично здоровими особами та з хворими на ІХС, не ускладнену ХСН.

2. Вивчити добові показники ВСР та їх циркадні коливання в залежності від клініко-функціонального стану пацієнтів та етіології ХСН.

3. Дослідити взаємозв'язки між ВСР та клінічними, гемодинамічними показниками, толерантністю до фізичного навантаження (ТФН) та лабораторними тестами (загальноклінічними, маркерами імунозапальної активації).

4. Оцінити прогностичну значущість ВСР у хворих з ХСН та СДЛШ.

5. Визначити характер змін ВСР у хворих з ХСН на фоні призначення бета-блокатора карведилола та зв'язок цих змін з іншими клініко-гемодинамічними та лабораторними показниками та їх динамікою під впливом лікування.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність з СДЛШ.

Предмет дослідження: показники добової ВСР, їх циркадні коливання, взаємовідношення з клініко-гемодинамічними та лабораторними параметрами, прогностична значущість та динаміка під впливом лікування карведилолом.

Методи дослідження: загальне клінічне обстеження, електрокардіографія (ЕКГ), одно- та двомірна ехокардіографія (ЕхоКГ), добове моніторування СР, функціональне навантажувальне тестування (тест з 6-хвилинною ходою), лабораторні дослідження (загально клінічні аналізи, маркери імунозапальної активації).

Наукова новизна отриманих результатів. Визначений спектр показників ВСР, які асоційовані з виживаністю хворих з ХСН впродовж трьох років, встановлені критерії несприятливого прогнозу зазначених хворих за показниками ВСР. Вперше встановлено, що у хворих з ХСН спостерігається спотворення природної циркадної ВСР, вираженість якого знаходиться у прямій залежності з клінічною тяжкістю ХСН та виживаністю пацієнтів. Виявлений характер змін ВСР під впливом тривалого лікування бета-блокатором (ББ) карведилолом у хворих з клінічно маніфестованою СДЛШ, визначені ВСР-предиктори задовільної клініко-гемодинамічної відповіді на призначення даного препарату.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовані клінічна цінність дослідження добової ВСР та доцільність включення даного методу у пакет стандартних діагностичних досліджень пацієнтів з ХСН. Розроблено критерії виявлення хворих з незадовільним прогнозом виживаності впродовж трьох років за добовими показниками ВСР. Доведена доцільність визначення денних та нічних показників ВСР та розрахунку індексів циркадності досліджуваних параметрів з метою виявлення інверсії циркадного профілю серцевого ритму, як критерію тяжкості перебігу ХСН. Визначені маркери несприятливого прогнозу хворих з ХСН за циркадними показниками ВСР. Обґрунтована доцільність оцінки добової ВСР, як одного з предикторів адекватності терапії карведилолом хворих з ХСН, на основі зазначеної методики створений спосіб прогнозування клініко-гемодинамічної ефективності терапії карведилолом цієї категорії пацієнтів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділу серцевої недостатності та поліклінічного відділу Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, кардіологічних відділів лікарні № 4 та головного військового клінічного госпіталю м. Києва, що підтверджено актами впровадження. За результатами роботи отриманий деклараційний патент України на винахід “Спосіб прогнозування ефективності бета-блокатора у хворих із хронічною серцевою недостатністю” № 64921 А, 2004 р.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана особисто автором на базі Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України. Самостійно виконувалися патентно-інформаційний пошук, опрацювання методики дослідження, підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження та проведення добового моніторування серцевого ритму з обробкою та аналізом записів. Дисертантом здійснювалося проспективне спостереження хворих, а саме обстеження та лікування, сбір даних про подальший перебіг захворювання та кінцеві точки спостереження шляхом анкетування. Створення бази даних на персональному комп'ютері, статистична обробка та аналіз отриманих результатів здобувач проводив самостійно. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані разом з науковим керівником. Здобувач брав активну участь у представленні результатів роботи у статтях, матеріалах конференцій та доповідях, підготував матеріали до друку, розробив спосіб оцінки ефективності бета-блокатора у хворих з ХСН, обґрунтував його разом із співавторами та оформив заявку на деклараційний патент України на винахід. Здобувачем написаний та оформлений текст дисертаційної роботи. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було.

Апробація результатів дослідження. Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України 27.12.2004 р. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей на Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів” (Київ, 2001 р.), на IX наукові конференції асоціації серцево-судинних хірургів України “Серцева недостатність в кардіохірургічній патології. Нове в серцево-судинній хірургії” (Київ, 2001 р.), на Об'єднаному Пленумі правління УНТ кардіологів, ревматологів та кардіохірургів “Серцева недостатність: сучасний стан проблеми” (Київ, 2002 р.), на І Міжнародній науковій конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 2002 р.), на конкурсі молодих вчених в рамках підсумкової наукової сесії Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України (Київ, 2002 р.) автор посіла 3 місце, на Міжнародному симпозіумі “Варіабельність серцевого ритму” (Харків, 2003 р.), на Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів (Київ, 2003 р.), на Конгресі Асоціації кардіологів країн СНД (Санкт-Петербург, Росія, 2003 р.), на VII національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004 р.), Європейському конгресі кардіологів (Мюнхен, 2004 р.) Європейському конгресі з серцевої недостатності (Вроцлав, 2004 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, серед них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 тез, опублікованих у матеріалах наукових конгресів і пленумів, а також деклараційний патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 156 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 43 таблицями та 36 рисунками в тексті, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик дослідження, п'яти розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить 180 літературних найменувань, з яких 58 - кирилицею, 122 - латиницею.

2. Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Дослідження базується на обстеженні 189 пацієнтів, із них 125 хворих з ХСН та СДЛШ, 26 пацієнтів спостерігалися в динаміці при тривалому лікуванні карведилолом, 115 - у проспективному дослідженні трирічного виживання. Групи порівняння склали 26 практично здорових осіб та 38 хворих на ІХС без клінічних ознак ХСН та нормальною фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка.

Група пацієнтів з ХСН складалася з хворих IIА-IIІ стадій ХСН за критеріями М.Д.Стражеска - В.Х.Василенка та Українського наукового товариства кардіологів (УНТК, 2002 р.), II-IV функціонального класу (ФК) відповідно до критеріїв Нью-Йоркської Асоціації серця (NYHA) та УНТК з величиною ФВЛШ?40% та синусовим ритмом. У дослідження не включали хворих з перенесеними менше 6 місяців гострим інфарктом міокарда та нестабільною стенокардією, ревматизмом, клапанними вадами серця, вторинною гіпертензією, частими пароксизмами фібриляції передсердь, підвищеним рівнем артеріального тиску (АТ) (систолічного > 140, діастолічного > 90 мм.рт.ст.), синдромом слабості синусового вузла, атріо-вентрикулярною блокадою ІІ-ІІІ ступеня, з декомпенсованою супутньою патологією, онкологічними, інфекційними, ендокринними захворюваннями (гіпер- та гіпотиреозом, цукровим діабетом). ХСН діагностували згідно Рекомендаціям з діагностики та лікування серцевої недостатності Європейського товариства кардіологів (2001р.).

Перший фрагмент нашого дослідження (розділи 3, 4, 5) був присвячений висвітленню характеру змін добової ВСР при ХСН з СДЛШ в порівнянні з здоровими особами та хворими на ІХС, не ускладнену ХСН. Також досліджувалися зміни показників ВСР в залежності від тяжкості, етіології ХСН та ступеня СДЛШ, виявлялися особливості циркадної структури серцевого ритму при ХСН, а також взаємовідносини показників ВСР з клініко-гемодинамічними та лабораторними параметрами. В цей фрагмент дослідження було включено 110 пацієнтів із ХСН та СДЛШ віком від 16 до 74 р., середній вік - (50,01,3 ) р., 29 жінок, інші - (81) чоловіки. Серед обстежених було 54 пацієнта з дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП), 56 осіб з ІХС, в тому числі, в поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ). Давність виникнення ознак ХСН в середньому складала (18,72,1) місяців.

При поступленні до стаціонару всі хворі скаржилися на задишку при фізичному навантаженні, 82 (74,5%) хворих - на задишку у спокої, особливо у горизонтальному положенні тіла, ортопное. Набряковий синдром зустрічався у 66 (60%), гепатомегалія у 87 (79,1%) хворих. У 23 пацієнтів (21%) були виявлені клініко-інструментальні ознаки гідротораксу, у 45 (41%) - асциту.

Друга А стадія ХСН мала місце у 30 (27,3%), II Б - у 72 (65,5%), ІІІ - у восьми (0,7%) пацієнтів. Другий ФК спостерігався у 36 хворих (32,7%), III ФК - у 47 хворих (42,7%), IV ФК - у 27 хворих (24,5%). Серед 56 пацієнтів з ІХС 33 мали в анамнезі задокументований гострий інфаркт міокарду, стенокардія виявлена у 26 хворих (у одного - ІІ ФК, у 17 - ІІІ ФК, у восьми - ІV ФК), ГХ діагностовано у 48 осіб (ІІ стадії - 21, ІІІ - 27 хворих). У 69 пацієнтів була задокументована екстрасистолія (шлуночкова і суправентрикулярна), семеро мали нечасті пароксизми фібриляції передсердь та 12 - пароксизми шлуночкової тахікардії в анамнезі. У восьми хворих зареєстрована атріо-вентрикулярна блокада І ступеня. Майже третина обстежених (33 хворих) мала ознаки кардіальної кахексії: індекс маси тіла (ІМТ) <22, або зниження маси тіла на 7,5% за шість місяців (Remme W.J., 2001р.). У п'яти пацієнтів (4,5%) при ЕхоКГ в порожнинах серця візуалізувалися тромби.

Дослідження пацієнтів проводилося після періоду лікування, спрямованого на компенсацію застійної серцевої недостатності, до початку призначення ББ. На момент включення в дослідження схема медикаментозного лікування обов`язково включала фуросемід та інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ), який більшість хворих постійно отримувала протягом останніх 6 місяців.

Для визначення особливостей вегетативної регуляції серцевого ритму, специфічних для ХСН, порівняльний аналіз всіх досліджуваних показників ВСР ми проводили з двома групами. Першу (контрольну) групу склали 26 практично здорових осіб. В другу групу (в подальшому група порівняння) були включені 38 хворих на ІХС (в тому числі з ГХ) без клінічних ознак ХСН та нормальною ФВЛШ (ФВ>50%). Всім пацієнтам проводилося загальні клініко-інструментальні обстеження та добове моніторування серцевого ритму. В дослідження хворі включалися у нормотензивному стані на фоні співставного до групи хворих з ХСН лікування, яке включало діуретики, іАПФ та, у частині випадків, нітропрепарати. В групу порівняння не включали хворих, які отримували ББ. На етапах аналізу групи зіставлялися за віком та середньою за добу частотою серцевих скорочень (ЧСС).

Другий фрагмент нашої роботи (розд. 6) був представлений проспективним дослідженням трирічного виживання хворих з ХСН в залежності від показників ВСР. В дослідження було включено 115 пацієнтів, що спостерігалися у відділі серцевої недостатності Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска з 1998 до 2002 року, з клінічно маніфестованою ХСН з ІІ-ІV ФК та СДЛШ та збереженим синусовим ритмом. Критерії включення та невключення в дослідження відповідали вже описаним. Пацієнти, включені в дослідження, знаходилися на довготривалому постійному (за відсутністю непереносимості) лікуванні іАПФ. У 15 хворих (13,4%) дослідження проводилося на фоні тривалого прийому ББ, переважно метопрололу.

За вихідну точку спостереження приймали дату первинного обстеження, яке включало добове моніторування СР в стаціонарних або амбулаторних умовах, кінцевою точкою вважалася дата смерті від будь-якої причини. Аналіз причин смерті не проводився за технічних умов. Збір відповідних даних здійснювався між термінами 01.01.98 та 31.12.02. Стан хворих протягом терміну спостереження визначали на амбулаторних консультаціях, при повторних госпіталізаціях та шляхом стандартного анкетування по телефону та поштою.

Середній вік хворих склав 50,61,2 роки. Серед досліджених 52 пацієнта з ДКМП, 63 - з ІХС та нормальним рівнем АТ. Інфаркт міокарду у минулому перенесли 38 осіб, стенокардія виявлена у 32 хворих. Діагноз ГХ виставлений у 54 осіб. Друга А стадія ХСН була у 35 (27,3%), II Б - у 72 (65,5%), ІІІ стадія - у 8 (0,7%) пацієнтів. Другий ФК (за NYHA) спостерігався у 42 (32,7%), III ФК - у 48 (42,7%), IV ФК - у 25 (24,5%) хворих. В аналіз трирічного виживання були включені 130 показників, з них 58 показників ВСР.

Третій фрагмент нашого дослідження полягав в оцінці впливу ББ карведилола на ВСР у взаємозв'язку з динамікою клініко-гемодинамічних та лабораторних показників, асоційованих з відповідними ланками патогенезу ХСН. Під наглядом було 26 пацієнтів (19 чоловіків і сім жінок) віком від 34 до 66 років (середній вік - (51,20,09) р.) із систолічною ХСН (ФВЛШ40%), які довготривало (не менше 6 міс.) лікувалися з використанням діуретика та іАПФ. Другий ФК був у трьох, ІІІ - у 14 і IV - у дев'яти хворих. Загальні критерії включення та невключення відповідали наведеним в інших фрагментах роботи. Карведилол (“Kredex”, “SmithKline Beecham Pharmaceuticals”, Великобританія) призначався пацієнтам після досягнення еуволемічного стану за відомою схемою титрування, з оцінкою всіх досліджуваних показників через 12 тижнів лікування.

Для вирішення поставлених задач використовували комплекс клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень. Проводилося ретельне загальноклінічне обстеження, одно- та двомірна ЕхоКГ із застосуванням загальноприйнятих методів на апаратах “Ultramark-9” (“ATL”, США), “Siemens” (“Sonoline Omnia”, Германія), “SIM 5000 plus” (“ESAOTE Biomedica”, Італія) . Для визначення ТФН використовували тест з 6-хвилинною ходою. Добове моніторування серцевого ритму з наступною комп'ютерною обробкою даних і визначенням показників ВСР проводили за допомогою системи добового моніторингу і аналізу ВСР “HRV” виробництва АТ “Сольвейг” (Україна, Київ). Обладнання та методика використані у дослідженні відповідали вимогам рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіології та кардіостимуляції (1996). Вивчалися добові часові (статистичні) показники (SDNN-i, SDANN, RMSSD, pNN50, ТІ, CV) та спектральні показники ВСР (VLF, LF, HF, LF/HF, VLF%, LF%, HF%). Показники розраховувалися автоматично за кожні п'ять хвилин запису, з виключенням проміжків з нестаціонарними процесами, артефактами та частими екстрасистолами. Аналізувалися записи довжиною не менш 18 годин, які включали всю ніч. Для дослідження циркадних коливань всі досліджувані показники ВСР розраховувалися в денний (з 7-ї до 22-ї години) та нічний (з 24-ї до 6-ї години) періоди доби. Розраховувалися циркадний індекс (ЦІ), як відношення середньої денної до середньої нічної ЧСС, та індекси циркадності (ІЦ) показників ВСР, як співвідношення денних до нічних всіх досліджуваних параметрів ВСР.

В лабораторії клінічної імунології Інституту кардіології ім.М.Д. Стражеска (керівник д.мед.н. Т.І. Гавриленко) проводилися дослідження показників імунозапальної активації у хворих з ХСН. Досліджували функціональну активність моноцитів по здібності клітин відновлювати нітросиній тетразолій (НСТ) у спонтанному тесті (НСТсп), функціональний резерв оцінювали по індукованому пірогеналом (1,25 мкг/мл) НСТінд тесту, з визначенням резервних можливостей (РМ) клітин. Визначали вміст фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) імуноферментним методом з використанням тест-системи “Протеїновий комплекс“, на апараті Elisa Processor II Bering (США).

Опрацювання даних дослідження проводили за допомогою електронних таблиць “Excel 2000” та “Statistica for windows” v. 5.5 та 6.0, StatSoft, USA. Для визначення виду розподілення даних використовувалися критерії Ліллієфорса та Шапіро-Уілко. Для описання вибіркового нормального розподілення кількісних ознак використовували середнє значення ознаки (M) та помилку середнього (m), не нормального - медіану (Ме) та інтерквартильний розмах (50% значень ознак вибірки). Перевірка гіпотез про розходження в групах кількісних показників з нормальним розподіленням значень проводилося за допомогою t-критерію Стьюдента, з ненормальним розподіленням значень між двома групами проводилася за допомогою непараметричного критерію Манна-Уітні, між трьома групами за критерієм Крусскала-Уолліса, у групах номінативних показників - за допомогою визначення двобічного критерію Фішера або ч2. Для оцінки значущості розбіжностей показників в динаміці під впливом лікування використовували критерій Вілкоксона. Розбіжності у групах визначалися достовірними при p<0,05. Для оцінки кореляційних зв'язків кількісних показників використовувалися методи рангової кореляції Спірмена, Кендалл-Тау, гамма кореляційний метод. Для дослідження залежності часу виживання використовувалася оцінка за методом Каплан-Мейер. Групи розділялися відносно величини близької до медіани показника, що аналізувався. Порівняння виживання в цих групах робилося по F критерію Кокса, логранговому критерію. Для визначення діагностичної значущості способу прогнозування ефективності карведилола розраховували діагностичну чутливість, специфічність, прогностичну цінність позитивного та негативного результатів (Реброва о.Ю., 2002 р.).

Результати дослідження. Зміни показників добової ВСР у хворих з ХСН та СДЛШ (група 3) оцінювалися у порівнянні з практично здоровими особами (група 1) та з хворими на ІХС без клініко-інструментальних ознак ХСН з ФВЛШ>50% (група 2) до і після співставлення груп за віком та ЧСС, Найвища ВСР виявилася у здорових осіб (гр. 1). Хворі з ІХС без ХСН (гр. 2) мали недостовірну тенденцію до зниження ВСР. На відміну від обох груп пацієнти з клінічно маніфестованою ХСН та СДЛШ характеризувалися достовірним значним порушенням добової ВСР. У них спостерігалося достовірне зниження часових показників загальної ВСР: SDNN-i, SDАNN, TI, CV. При спектральному аналізі виявилося достовірне зменшення загальної потужності спектру (TP) та його дуже- та низькочастотних складових (ДНЧ - VLF та НЧ - LF), що може бути наслідком зниження чутливості синусного вузла до нервових регуляторних впливів в умовах стійкої активації симпатичної нервової системи (СНС). Аналіз показників, які модулюються парасимпатичною нервовою системою (ПНС) показав збереженість (недостовірну тенденцію до зниження) їх абсолютних величин (RMSSD, pNN50, HF) та збільшення відносних значень (HFn, HF%). Слід зазначити, що обстежені хворі знаходилися на довготривалому лікуванні іАПФ, які, за даними літератури, сприяють підвищенню парасимпатичної складової регуляції СР. Також існують певні технологічні передумови “збереженості” парасимпатичної складової за рахунок впливу екстрасистолії, частоти і глибини дихання. Зниження добових показників ВСР у хворих ХСН та СДЛШ представлене на рис.1 у процентному співвідношенні з групою контролю.

Рис. 1 Зниження добових показників ВСР у хворих ХСН та СДЛШ представлене у процентному співвідношенні з контрольною групою

Більшій клінічній тяжкості (за клінічною стадією і ФК СН) відповідали вірогідно менші середньодобовий NN інтервал, показники загальної ВСР (SDNN-i, SDANN, TP) та ДНЧ та НЧ коливань (табл. 1).

Таблиця 1 Середньодобові показники ВСР у хворих різних функціональних класів ХСН, медіана та інтерквартильний розмах (25-75%)

Показники, що відображають вплив ПНС на серцевий ритм (RMSSD, pNN50, HF) вірогідно не розрізнялися у групах з різним ступенем серцевої недостатності. Структура спектру при зростанні явищ ХСН відхилялася в бік зниження LF при відносному збільшенні HF та недостовірних змінах VLF процентних вкладів у загальну потужність коливань СР, що, нам здається, може свідчити про переважне зниження при зростанні явищ ХСН чутливості СР до симпатичних впливів барорефлекторної природи (табл. 1).

При виявленні особливостей ВСР у пацієнтів з різним походженням ХСН (ІХС - 56 та ДКМП - 54 хворих) у групах детально співставлених за всіма іншими клініко-інструментальними ознаками, ми не отримали належних достовірних відмінностей жодного з показників ВСР. Отже, можна зробити висновок, що на порушення ВСР впливає вираженість проявів серцевої недостатності, а не її етіологія (ІХС або ДКМП), що співпадає з існуючими на теперішній час даними.

Наступним етапом нашого дослідження стало вивчення циркадної структури СР та її можливого взаємозв'язку з клініко-функціональним станом хворих. У практично здорових людей (гр. 1) та хворих на ІХС без ХСН (гр. 2) спостерігалася значна різниця між денними та нічними показниками ВСР: вночі - достовірно менша ЧСС, більші показники загальної ВСР (SDNN-i, SDANN, TP), більші показники RMSSD, pNN50, HF, LF. Вночі найзначніше збільшувалися високочастотні (ВЧ) спектральні коливання, з відповідним зменшенням співвідношення LF/HF, що говорить про переважання вночі впливу ПНС. У хворих з ХСН (гр. 3) при суттєвому зниженні середньодобових показників загальної ВСР спостерігалися значно менші їх коливання на протязі доби, з відповідно зниженим ЦІ (рис.2).

Рис. 2 Циркадний індекс при ХСН в порівнянні з групою здорових осіб (гр.1) та групою хворих на ІХС та ГХ без ХСН (гр.2)

Показники активності ПНС при ХСН виявилися збереженими вдень та низькими вночі. Якщо розглядати нічний відрізок доби як чинник активації ПНС, то, зважаючи на отримані дані, можна вважати, що у хворих з ХСН функціональні резерви її активації виявляються в значній мірі вичерпаними.

Пацієнти з ХСН суттєво відрізнялися не тільки за ЦІ, а й за індексами циркадності показників ВСР. Індекси циркадності ВСР , які були відносно стабільними впродовж доби (ІЦ SDNN-i, ІЦ TP, ІЦ VLF) та наближувалися до одиниці у пацієнтів контрольної групи, при ХСН - були достовірно меншими. ІЦ показників ВСР, які в осіб контрольної групи відбивали суттєву різницю між зазначеними показниками вдень і вночі (ІЦ SDANN, ІЦ RMSSD, ІЦ pNN50, ІЦ HF), у хворих з ХСН навпаки наближались до одиниці в результаті сглаженості циркадних ритмів цих параметрів. Наведені дані у цілому відображають наявність у хворих з ХСН своєрідного феномену “інверсії” циркадного профілю ВСР, що відбиває неспроможність адекватної реалізації відповідних регуляторних впливів в денний та нічний періоди. Зазначені зміни зростали у хворих із більшою тяжкістю ХСН. Величина ЦІ у хворих з ХСН виявила достовірний зворотній кореляційний зв'язок із клінічною стадією, ФК, дозою фуросеміду.

Особливості кореляційних взаємозв'язків показників ВСР у хворих з ХСН виявилися в більш тісному, ніж в інших групах, негативному зв'язку середньодобової ЧСС з показниками ВСР, що виділяє зміни ЧСС, як більш характерні саме для ХСН. Причому у пацієнтів без ХСН збільшення ЧСС відповідало підвищенню LF компонента, тобто барорефлекторно-залежної симпатичної активації, навпроти, у хворих з ХСН збільшення ЧСС асоціювалося із зменшеними абсолютними та відносними (до загального спектру) величинами потужності НЧ коливань, що можна розцінити, як зниження симпатичної модуляції СР внаслідок довготривалої симпатичної гіперактивації, яка притаманна ХСН.

Виявлена обмеженість зв'язків віку та показників ВСР при ХСН у порівнянні з іншими групами свідчить про більш істотний вплив патогенетичних чинників ХСН на порушення регуляції СР ніж віковий фактор у таких хворих.

Слабкий прямий зв'язок був знайдений між систолічним АТ (АТс) та добовими показниками загальної ВСР та ДНЧ (VLF) коливань. Більш сильний прямий зв'язок був АТс з денними показниками ВСР: загальної ВСР (SDNN-i, TP) та потужністю VLF і LF. Серед нічних показників ВСР з АТс були прямо пов'язані NN, LF та LF%, що й очікувалося, оскільки LF компонент спектру, за даними багатьох дослідників, відповідає саме за барорефлекторну регуляцію АТ.

Краща ТФН спостерігалася у хворих з більшими показниками ВСР, особливо з добовими та денними SDNN-i, TP, LF та з SDANN, ЦІ. Виявлені відмінності ВСР у групах з різним рівнем ТФН говорять про можливість застосування методики дослідження ВСР для орієнтовної оцінки функціонального стану хворих з ХСН та СДЛШ, особливо у пацієнтів з протипоказаннями до проведення тестування з дозованим фізичним навантаженням.

Згідно кореляційному аналізу (табл. 2) ознакам патологічного ремоделювання міокарду при ХСН найкращим чином відповідали наступні зміни добової ВСР: зниження SDANN, lf, lf%, lf/hf. Серед циркадних показників ВСР несприятливими з точки зору зв'язків з ЕхоКГ параметрами виявилися: збільшення середньонічної ЧСС, зниження ЦІ, VLF вдень та зменшення вночі показників, асоційованих з модуляцією ПНС.

Таблиця 2 Достовірні кореляційні зв'язки добових показників ВСР та ЕхоКГ параметрів

Наступний аспект нашої роботи стосувався вивченню значущості показників ВСР для прогнозу трирічної виживаності хворих з ХСН та СДЛШ. Оцінка виживання проводилася за Капланом-Мейером після проспективного трирічного спостереження 115 хворих з ХСН та СД ЛШ. Кумулятивне виживання наприкінці третього року життя становило близько 50%. Оцінка кумулятивних кривих виживання не виявила достовірної залежності виживання від полу пацієнтів, етіології серцевої недостатності, індексів КДО, КСО, маси міокарду. Але спостерігалася залежність виживання хворих протягом трьох років від ступеня СДЛШ, наявності ознак кардіальної кахексії, дистанції 6-хвилинної ходи, регулярного прийому ББ.

При вивченні трирічного виживання хворих з ХСН в залежності від ВСР отримана достовірна різниця розподілу кривих виживання при різному ступеню зниження часових (NN, SDNN-i денний, SDANN, SDANN нічний, ЦІ) та спектральних показників (TP, VLF, LF, LF/HF) (рис.3).

Рис. 3 Кумулятивні криві трирічного виживання хворих з ХСН (за методом Каплана - Мейера) в залежності від потужності добової LF та ЦІ