Особливості клініки, діагностики та лікування хворих на ранніх стадіях інфільтративного раку гортані

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.19. - Оториноларингологія

Особливості клініки, діагностики та лікування хворих на ранніх стадіях інфільтративного раку гортані

Самойленко Сергій Сергійович

Київ 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Абизов Рустем Адільович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри оториноларингології.

Офіційні опоненти: Доктор медичних наук, професор Лукач Ервін Венцелович, Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України, завідувач відділу.

Доктор медичних наук, професор Попович Василь Іванович, Івано-Франківська державна медична академія, завідувач кафедри оториноларингології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра оториноларингології, Дніпропетровськ.

Захист відбудеться “28” січня 2005 р., о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в Інституті отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розіслано “27” грудня 2004 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук А.І. Розкладка

1. Загальна характеристика роботи

лікування інфільтративний рак гортань

Актуальність теми. Злоякісні новоутворення гортані складають 6-8 % загальної онкозахворюваності і 65-70 % усіх новоутворень верхніх дихальних шляхів (Д.І. Заболотний, 1997; С.М. Тимчук, 1999; Д.О. Зінченко, 2002). Значна частина хворих з інфільтративною формою росту раку гортані (60-70 %) поступає в клініку з задавненими (ІІІ-ІV) стадіями процесу (Р.А. Абизов, 2001, Д.О. Зінченко, 2002). В.Ф. Антонів (1997) визначив тенденцію до більш агресивного перебігу раку гортані, особливо в людей, що зазнали впливу радіації задовго до перших проявів хвороби і виділив окрему “блискавичну” форму росту новоутвору, коли час від перших проявів хвороби до пухлини в III-IV стадії не перевищує 1,5 місяця. Встановлено, що чим молодший вік хворого, тим більша вірогідність натрапити на інфільтративну форму росту раку гортані (Т.С. Боривкова, 1979).

Труднощі своєчасної діагностики інфільтративних (ендофітних та змішаних) пухлин гортані пов'язані, як з особливостями клінічного перебігу (бідність симптоматики, невиразність ендоскопічного малюнку), так і певним рівнем (13-16 %) хибно-негативних гістологічних висновків (М.А. Миронова, 1996; А.К. Покотиленко і співавт., 1997).

Якість лікування онкологічних хворих залежить від своєчасної та найбільш точної діагностики. Найбільш ефективними засобами точної діагностики у хворих з інфільтративним ростом пухлин верхніх дихальних шляхів є інтраскопічні дослідження, зокрема ультразвукові та радіонуклідні (А.П. Приходько, 1987; Е.Г. Матякин, 1988; Д.С. Мечов, Р.А. Абизов, 1992, 2001), але щодо ранніх стадій інфільтративного росту пухлин, ефективність цих методів ще недостатньо вивчена.

Суперечливі дані щодо вибору методу лікування хворих на ранніх стадіях раку гортані. Одні дослідники вважають доцільним лише хірургічне втручання (В.С. Погосов, 1963; А.І. Циганов, Л.А. Бухман, 1976), другі віддають перевагу променевій терапії (Г.В. Вержбицький, 1983; Е.С. Огольцова, 1984), треті, яких значно менше, - комбінованому способу лікування (П.Г. Бітюцький, 1990; Р.А. Абизов, 1997, 2001). Частота розвитку гнійно-некротичних ускладнень після реконструктивних резекцій гортані досягає 40 %, а у прооперованих хворих після променевої терапії - до 70 % (С.М. Володкевич, 1989; Д.І. Заболотний, 1997). Збільшення інтервалу між променевою терапією та операцією призводить до підвищення частоти регіонарних метастазів і до зниження показників 3-х та 5-річного виживання хворих (Е.Г. Матякин, 1989). Жоден з методів лікування цих хворих не гарантує 100 % успіх. До того ж у хворих на інфільтративний рак гортані променева терапія дає значно більший рівень ускладнень (Р.А. Абизов, 1997, 2001).

Враховуючи вищевикладене, вдосконалення лікування хворих на ранніх стадіях інфільтративного раку гортані необхідно грунтувати на точній діагностиці, розробці нових та вдосконаленні існуючих етапів резекцій гортані, запровадженні ефективної тактики перед- та післяопераційного ведення хворих.

Таким чином, проблеми особливостей клінічного перебігу, діагностики та лікування хворих на ранніх стадіях інфільтративного раку гортані є актуальними, мало вивченими, практично необґрунтовані та мають велике значення для оториноларингологів, онкоотоларингологів та хірургів-онкологів “голова-шия”.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідних тем кафедри отоларингології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика: “Комплексна діагностика і контроль ефективності лікування ендофітних злоякісних пухлин гортані та глотки” (1996-2001), № держреєстрації РК 0196U010576 та “Удосконалення методів діагностики та етапів лікування у хворих з інфільтративними пухлинами верхніх дихальних шляхів”, № держреєстрації РК 0102И000989.

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики і лікування хворих на інфільтративний рак гортані І_ІІ стадій.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості клінічного перебігу інфільтративного раку гортані на ранніх стадіях його розвитку.

2. Розробити оптимальний комплекс інтраскопічних досліджень і критеріїв для своєчасної топічної та диференційної діагностики інфільтративного раку гортані.

3. Оцінити ефективність лікування хворих на ранніх стадіях інфільтративного раку гортані при застосуванні променевої терапії, хірургічних втручаннях, комбінації цих методів та удосконалити техніку основних функціональних втручань на гортані.

4. Розробити оптимальну тактику перед- та післяопераційного ведення цих хворих, враховуючі особливості клінічного перебігу та попередню променеву терапію.

Об'єкт дослідження - інфільтративний рак гортані І-ІІ стадій.

Предмет дослідження - ефективність гістологічних та інтраскопічних методів діагностики, хірургічного, променевого та комбінованого лікування.

Методи дослідження - клінічні, гістологічні, інтраскопічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. З'ясовано ефективність різних методів діагностики та вперше розроблено програму отримання діагностичних зображень для точної (топічної та диференційної) діагностики ранніх стадій інфільтративного раку гортані (з кафедрою радіології КМАПО ім. П.Л. Шупика (зав. каф. проф. Д.С. Мечов)).

Розроблено та запропоновано органозберігаючу операцію при пухлинному ураженні основи надгортанника, яка дозволяє зберегти роздільну функцію гортані (деклараційний патент на винахід за № 37569А від 15.05.2001. р. Співав. проф. Р.А. Абизов); удосконалено хірургічні етапи пластичного закриття дефектів ран при функціональних втручаннях на гортані;

Запропоновано та доведено ефективність курсу променевої терапії інфільтративних пухлин гортані на ранніх стадіях у режимі збільшення разової вогнищевої дози до 3 Грей на першому етапі розщепленого курсу променевого лікування під прикриттям радіопротекторів (кверцетин) та ентеросорбентів (ентеросгель) для подолання рентгенрезистентності;

Вдосконалена тактика перед- та післяопераційного ведення хворих на рак гортані; вперше запропоновано та доведено можливість застосування з профілактичною та лікувальною метою для упередження нагноєння рани у хворих з попередньою променевою терапією призначення гіалуронової кислоти з цинком (куріозин) в суміші з дімексидом;

Вперше статистично визначено рівень рецидивування, термін виживання та реальну ефективність променевого, хірургічного та комбінованого видів лікування хворих на рак гортані І_ІІ стадій в залежності від типу росту пухлини; вперше обґрунтована та клінічно підтверджена доцільність застосування комбінованого (оперативно-променевого) виду лікування цих хворих; вперше визначено негативний вплив променевих реакцій та ушкоджень на віддалені результати променевого лікування.

Теоретичне та практичне значення одержаних результатів.

Теоретичне значення роботи полягає в тому, що вперше в онкоотоларингології всебічно висвітлені клініко-інтраскопічні критерії діагностики та адекватна тактика лікування ранніх стадій інфільтративного раку гортані; обґрунтовано можливість проведення функціонально-щадливих втручань після попередньої променевої терапії у хворих на рак гортані.

Практичне значення наукового дослідження поповнює арсенал практикуючих отоларингологів, онкологів, радіологів, хірургів голова-шия про діагностичні можливості та оптимальний підбір інтраскопічних досліджень при диференційній та топічній діагностиці інфільтративних пухлин гортані; в результаті системного аналізу найближчих та віддалених результатів доказана необхідність комбінованого (оперативно-променевого) лікування хворих на інфільтративний рак гортані І-ІІ стадії; для упередження та ліквідації післяопераційних ускладнень запропоновано використання тампону-обтуратора; для відновлення після оперативного втручання цілісності слизової оболонки та шкіряних покровів запропоновано використання суміші гіалуронової кислоти з цинком (куріозин) та дімексидом; розроблені рекомендації по своєчасній діагностиці та адекватному лікуванню хворих на інфільтративний рак гортані; розроблено та запропоновано органозберігаючу операцію при пухлинному ураженні основи надгортанника, яка дозволяє зберегти роздільну функцію гортані.

Впровадження результатів досліджень. Результати проведених досліджень впроваджено в практику роботи Київського ООД, Київської ОКЛ, а також у педагогічний процес кафедри отоларингології КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проаналізована література з проблем діагностики та лікування хворих на рак гортані. Разом із проф. Р.А. Абизовим визначено напрямок досліджень, сформульовані мета та завдання. Автор самостійно виконував клінічний огляд хворих, біопсію, здійснював тематичний відбір хворих та проводив хірургічне лікування у складі операційної бригади. Автором самостійно проведено аналіз архівного матеріалу, а разом із співробітниками статистичного відділу Київського ООД проведено збір катамнестичних даних. Інтраскопічні дослідження здійснювались за безпосередньою участю дисертанта на базі відділення променевої діагностики (зав. - канд. мед. наук М.О. Косенко) та кафедри медичної радіології КМАПО ім. П.Л. Шупика (зав. - проф. Д.С. Мечов). Особисто здійснено статистичний аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки та практичні рекомендації. Аналіз та обговорення отриманих результатів проведено спільно з науковим керівником проф. Р.А. Абизовим та проф. Д.С. Мечовим. У співавторстві з проф. Р.А. Абизовим розроблено спосіб хірургічного лікування раку гортані, а саме фіксованої частини надгортанника (деклараційний патент на винахід за № 37569А від 15.05.2001. р.).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на І Українському конгресі радіологів (Київ, 1995 р.); засіданні наукового товариства оториноларингологів м. Києва та Київської області (Київ, 1995 р.); VIII та IХ з'їздах оториноларингологів України (Київ, 1997 та 2000 р.); ІІ Латвійському конгресі онкорадіологів та радіотерапевтів (Свентої, Латвія, 1996 р.); VI та VIІІ Конгресах СФУЛТ (Одеса, 1996 р.; Трускавець, 2000 р.); І Наук.-практ. конф. “Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці” (Київ, 1995 р.); Республ. наук.-практ. конф. “Світ звуків” (Київ, 1997 р.); Республ. наук.-практ. конф. “Актуальні питання оториноларингології” (Алушта, 1997 р.); щорічній обл. конф. оториноларингологів м. Чернігова (Чернігів, 1998); ХХ Інтернаціональному конгресі з радіології (Нью Делі, Індія, 1998 р.); ІІ з'їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000 р.); III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000 р.); Міжнар. конф. “Інформаційні технології в охороні здоров'я та практичній медицині” (Київ, 2001 р.); щорічних традиційних весняних та осінніх конф. Українського наук. мед. товариства оториноларингологів (Алушта, 2001 р.; Вінниця, 2001 р.; Дніпропетровськ, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 35 наукових робіт, в яких викладено основні положення дисертації, з них 12 в фахових наукових виданнях (самостійно - 1, у співавторстві - 11) та 3 учбово-методичних посібника. Отримано деклараційний патент на винахід “Спосіб хірургічного лікування раку гортані, а саме фіксованої частини надгортанника” за № 37569А від 15.05.2001. р. (співав. проф. Р.А. Абизов), виданий Державним Департаментом інтелектуальної власності України та 11 посвідчень на раціоналізаторські пропозиції.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 164 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 33 таблицями і 28 рисунками, має класичну структуру і складається із вступу, основної частини, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, що включає 277 джерела, в тому числі 74 закордонних.

2. Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження.

При проведенні роботи використано дані особистого клінічного матеріалу: історії хвороб 196 хворих на рак гортані І-ІІ стадії, які з вересня 1993 по грудень 2000 року знаходились на обстеженні і стаціонарному лікуванні в ЛОР-онкологічній клініці КМАПО ім. П.Л. Шупика на базі Київської ОКЛ і Київського ООД та дані ретроспективного аналізу історій хвороб 193 хворих, які лікувались в період з січня 1982 по вересень 1993 року.

Хворі були віком від 31 до 83 років (середнє - 58,3 ± 9,7, мода - 54), переважно в вікових групах 51-55, 56-60, 61-65 років. Співвідношення чоловіків до жінок 17,5 : 1. При гістологічному дослідженні переважали плоскоклітинні форми пухлин: плоскоклітинний зроговілий рак виявлено у 187 (48,07 %), плоскоклітинний незроговілий у 160 (41,13 %) хворих.

Ступінь розповсюдженості злоякісних новоутворень гортані оцінювалась по системі символів TNM Міжнародної класифікації пухлин п'ятого видання (1997).

В табл. 1-3 представлено розподіл хворих за стадією процесу, локалізацією та типом росту пухлини (відносні дані округлені до десятих). З них видно, що співвідношення хворих із ІІ та І стадією розвитку пухлинного процесу було 4,1 : 1. По локалізації пухлини в гортані на ранніх стадіях серединна локалізація зустрічалась майже в 2,5 рази частіше ніж інші, а підскладкова та серединно-підскладкова локалізації по відношенню до всіх інших зустрічались у співвідношенні 1 : 40,7.

Таблиця 1 Розподіл хворих за стадією і локалізацією пухлини

Таблиця 2 Розподіл хворих за стадією і типом росту пухлини

Таблиця 3 Розподіл хворих за типом росту пухлини і локалізацією

Під інфільтративними пухлинами гортані ми розуміємо новоутворення з ендофітним і змішаним типом росту. Тому для вивчення особливостей клінічного перебігу інфільтративного раку гортані на ранніх стадіях розвитку, його діагностики та лікування при вирішенні завдань дисертаційної роботи в більшості випадків досліджень, в якості контролю, були групи хворих аналогічні по віку, статі, стадії захворювання, виду діагностики чи лікування, з екзофітним типом росту пухлини.

З метою діагностики, яка включає в себе розпізнавання наявності пухлини, її розмірів, локалізацію і межі, ступінь залучення в процес навколишніх тканин, визначення наявності або відсутності регіонарних або віддалених метастазів, хворим проводились клінічні, лабораторні, ендоскопічні, термографічні, ультразвукові дослідження та рентгенологічні обстеження.

Лінійну конвенційну томографію (ЛКТ) гортані виконували по загальноприйнятій методиці.

Дистанційна інфрачервона термографія (ДІТ) проводилася на швидкодіючому термографі ТВЦ-0,1 (“Радуга-3”) з комп'ютерним забезпеченням по системі “СНТ-ИНФРА” Для збільшення інформативності термограми (диференціації запального процесу від новоутворення) нами використовувалася методика функціональної холодової проби, запропонованої Р.А. Абизовим і співавт. (1985).

Ультразвукове дослідження (УЗД) гортані проводилось на ультразвукових томографах Sonolayer SAL-35A і Sonolayer SAL-38AS (фірми Toshiba, Японія), Sonoline SL-1 (фірми Siemens, Німеччина) та Unison-400 (фірми ROI Industrieelektronic GmbH @ Co. KG, Німеччина), працюючих в реальному масштабі часу, за допомогою високочастотних датчиків (5 та 7,5 MHz), ручним скануванням.

Фіброларингоскопію проводили за допомогою відеоендоскопа фірми Pentax (Японія). На екрані монітора оглядали гортанну частина глотки, гортань та верхній відділ стравоходу. Ендоскопічні зображення архівували на жорсткому диску персонального комп'ютера.

Комп'ютерна томографія (КТ) виконувалась на комп'ютерному томографі Select SP (фірми PIEKER, Ізраїль-США).

Магнітно-резонансну томографію (МРТ) у хворих на рак гортані здійснювали на магнітно-резонансному томографі GYROSCAN T5_NT (фірми Philips, Нідерланди) в сагітальній, фронтальній та аксіальній площинах. МР-дослідження проводились без будь-якої спеціальної підготовки хворого. Для контрастування використовували магневіст (фірми Шерінг) в дозі 0,2 мл на 1 кг ваги.

Однофотонну емісійну комп'ютерну томографію (ОФЕКТ) проводили на гамма-камері “ФО-гамма НР” фірми “Nuclear Chicago”. Застосовували два короткоживучих туморотропних радіофармпрепарата (ТРФП): 67Ga-цитрат та 111In-цитрін із періодами напіврозпаду 78 та 67,2 години. Радіонуклідне обстеження хворих здійснювали через 24-72 години після введення ТРПФ. Накопичення ТРПФ порядку 150% та вище вважали характерними для злоякісних новоутворень, рівні накопичення нижче 150% - для доброякісних пухлин та запальних процесів.

Морфологічні дослідження полягали в вивченні гістотопографічних зрізів біопсійних шматочків пухлини і макропрепаратів уражених пухлиною видалених органів. Гістологічні препарати офарблювалися гематоксилін-еозином.

Статистичний аналіз досліджень дисертаційної роботи проводили відповідно методологічних вимог до статистичних методів і підходів, прийнятих в 1998 році на Міжнародному конгресі по гармонізації статистики клінічних досліджень. Статистична обробка матеріалів дисертації проводилась на персональному комп'ютері, за допомогою ліцензійного програмного забезпечення Excel 97 і Biostat 3.03, в середовищі Windows XP. За загальноприйнятими методиками визначались описова статистика (вибіркове середнє арифметичне, мода і медіана, тощо), частка варіант, довірчі інтервали для генеральної частки, оцінка різниці між частками (тестова статистика Z), можливий скоригований відсоток ефекту і його стандартну похибку, довірчий інтервал для скоригованого значення частки. Для статистичного аналізу віддалених результатів лікування використовували поняття показника виживання і представлення даних в вигляді таблиць і кривих відносного виживання (С. Гланц, 1999; В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, 2000). Для урахування вибуття при побудові таблиць виживання ми використовували моментальний метод Каплана-Мейера. Для кожної точки на кривій за формулою Грінвуда (D. Collet, 1994), визначали стандартну похибку показника виживання та довірчі інтервали для виживання в момент t. Для порівняння кривих відносного виживання, побудованих моментальним методом, використовували лонгранговий критерій. В зв'язку з тим, що криві відносного виживання являють собою дискретні величини, для корегування статистики, застосували поправку Йєйтса.

Результати власних досліджень.

При вивченні симптоматики раку гортані в залежності від типу росту пухлини, з'ясовано, що вона відповідає локалізації, але при змішаному типу росту і особливо при ендофітних пухлинах на ранніх стадіях розвитку пухлинного процесу вона стерта (майже безсимптомна) в порівнянні з екзофітним типом росту новоутворення.

Як видно з табл. 4, летальність хворих до року була майже в чотири рази більша при змішаному і в двічі більша при ендофітному рості пухлин в порівнянні з пухлинами, що мали екзофітний тип росту. Причому найбільшою вона була у хворих на рак гортані ІІ стадії із змішаним типом росту пухлини.

Таблиця 4 Летальність до року вперше зареєстрованих хворих за стадією і типом росту пухлини

З 373 хворих після проведення курсу лікування (16 хворих відмовились від спеціального лікування) у 141 (37,8 %) виявлено пролонгацію злоякісного процесу або рецидив захворювання (табл. 5, табл. 6 (відносні дані округлені до десятих і подані по кожній групі окремо)).

Таблиця 5 Розподіл рецидивів (пролонгації злоякісного процесу) у хворих після проведеного курсу спеціального лікування відповідно стадії і типу росту пухлини

Таблиця 6 Розподіл рецидивів (пролонгації злоякісного процесу) у хворих після проведеного курсу спеціального лікування відповідно типу росту пухлини і стадії

У хворих на рак гортані на ранніх стадіях після проведеного спеціального лікування рецидиви (пролонгація злоякісного процесу) зустрічаються приблизно у кожного третього хворого, причому при ІІ стадії в двічі частіше ніж при І стадії. Особливо високий відсоток рецидивів у хворих на рак гортані ІІ стадії з змішаним типом росту пухлини (кожний четвертий) (табл. 5). Вони зустрічаються приблизно у кожного четвертого хворого при екзофітному, і, відповідно, в кожного третього та другого при ендофітному та змішаному типі росту пухлини. Це свідчить про більш злоякісний перебіг захворювання інфільтративних пухлин гортані (табл. 6).

Комплексна діагностика інфільтративного раку гортані.

При вивченні достовірності методів діагностики хворі були поділені на приблизно рівні групи в залежності від типу росту пухлини. Визначались 95 % довірчі інтервали. Інфільтративні пухлини порівнювались з екзофітними. В усіх спостереженнях виявлено достовірну відмінність (р<0,05) між порівнюваними групами. В табл. 7 наведено узагальнені дані лише по інфільтративних пухлинах.

Таблиця 7 95 % межі достовірності методів діагностики інфільтративного раку гортані