Вплив структурно-функціональних та нейрогуморальних факторів на розвиток серцевої недостатності та частоту шлуночкових аритмій при інфаркті міокарда. Шляхи прогнозування та профілактики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

УДК 616.12-008.46+616.12-008.318]-092-037-084:616.12-005.8

Вплив структурно-функціональних та нейрогуморальних факторів на розвиток серцевої недостатності та частоту шлуночкових аритмій при інфаркті міокарда. Шляхи прогнозування та профілактики

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Копиця Микола Павлович

Харків 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, академік НАН, АМН України, РАМН Мала Любов Трохимівна

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб;

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна МОН України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ серцевої недостатності.

Захист відбудеться “22” жовтня 2004 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 600. 04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна,4)

Автореферат розісланий “22” вересня 2004 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л.

кардіальний недостатність смерть шлуночок

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на глибоке вивчення патогенетичних механiзмів IХС (M.J. Davies, 1996; R.Ross, 1999), впровадження в практику нових ефективних методiв лікування, в сучаснiй кардiологiї залишається ще дуже багато невирiшених проблем. До таких слiд вiднести проблему своєчасної диагностики i лiкування серцевої недостатностi (СН), а також прогнозування та профiлактики злоякiсних аритмiй, раптової кардіальної смерті (РКС). На сьогодняшній день СН і РКС займають домінуюче місце серед причин смертності громадян розвинених країн світу (Г.В. Дзяк та співав., 1999; К.М. Амосова, 2001; В.М. Коваленко, 2003). До категорiї хворих, якi найчастiше потерпають вiд згаданих вище ускладнень ІХС, вiдносяться пацiєнти, якi перенесли інфаркт міокарду (IМ). Процеси, якi вiдбуваються в органiзмi хворих пicля виникнення коронаротромбозу i некрозу серцевого мґязу, обумовлююєь подальший перебiг захворювання, його прогноз. Одним iз таких процесiв, що розвивається пiсля гострого IМ, є ремоделювання серця, яке обумовлене ішемічними, деструктивними, запальними та проліферативними змінами як в уражених, так і в інтактних структурах міокарду (H. Oral et al. 2002). В структурно-функціональній перебудові ураженого серця велике значення відіграє активація симпато-адреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, натрій-уретичних пептидів, а також цитокінів та інших чинників. Їх вплив не обмежується загальними гемодинамічними реакціями, вони обумовлюють розвиток гіпертрофії і фіброзу та зниження скоротливих властивостей міокарда (H.H. Chen, J.C. Burnet, 2000; R.A. Kelly, T.W. Smith, 1997; K.T. Weber, 2001), а також появу та посилення порушень його електрофізіологічних властивостей, розвитку фатальних аритмій (О.М. Пархоменко, 2001; B. Brendorp et al., 2001; M. Bristow, 1998).

Висока частота аритмій при СН пояснюється як ішемією, так і фіброзом міокарда та змінами кальцій-регулюючих протеїнів (В. Swynghedauw, 1999). До цього додається зниження та хаотичність варіабельності серцевого ритму (ВСР) за рахунок порушення активності вегетативної нервової системи (J.M. Dekker al, 2000; J.J. Goldberger et al., 2001; C.М. Карлов, В.Й. Целуйко, К.Г. Почепцова, 2003). Проведені глибокі дослідження структурно-функцiональних змiн, що вiдбуваються в серцi після перенесеного ІМ (Р. Gaudron, et al. 1993; S.J.Sutton et al. 1997; L. Bolognese et. al. 2002), але на сьогоднiшнiй день залишається багато невирiшених питань відносно факторiв, якi обумовлюють пiсляiнфарктне ремоделювання лівого шлуночку (ЛШ), ще недостатньо вивчені звґязок мiж порушенням його геометрiї i шлуночковими аритмiями (ША), РКС, участь нейрогуморальних і цитокінових механізмів в цих процесах. Мало досліджені можливості індивідуального прогнозування з використанням неінвазивних та біохімічних тестів для точного передбачення аритмічних ускладнень, їх чутливість і специфічність (A.M. Richards et al., 1999; M.L. Bouvy, et al., 2003).

Велика увага сконцентрована на нейрогуморальних механiзмах СН, ролi цитокiнової моделi (Л.Г. Воронков, 1999; Ю.Н. Бєлєнков, Ф.Т. Агеєв, В.Ю. Марєєв, 2000; R.S. Vasan et al., 2003). Але рiзнозначнiсть результатiв свiдчить про необхiднiсть продовження дослiджень в цьому напрямку, потребує бiльш вагомих аргументiв для пояснення механiзмiв розвитку захворювання та його ускладнень, що дозволить пiдвисити точнiсть дiагностики та впровадження бiльш ефективних методiв прогнозування, профiлактики та лiкування. Вiддаючи належне активному вивченню ролi прозапальних цитокiнiв, С-реактивного протеїну (СРП) в патогенезі СН треба зазначити, що підтвердження ролі факторiв запалення в механiзмi розвитку повторних коронарних епiзодiв, їх впливу на подальше зниження скорочувальної спроможностi мiокарду та виникнення аритмiчних ускладнень, РКС є предметом подальших наукових пошуків. В більшості випадків основним механізмом РКС є фібриляція шлуночків (S. Osswald et al., 1994). Існує велика кількість діагностичних показників, які вказують на підвищений ризик її виникнення. До них відноситься низька фракція викиду (ФВ) ЛШ, зниження варіабельності серцевого ритму (ВСР) (S.H. Hohnloser et al. 1997; P.K. Stein, R.E. Kleiger, 1999) наявність пізніх потенціалів шлуночкiв (ППШ) (Р. Savard et al., 1997), хаотичні зміни ритму (А.П. Гаврилушкін, А.П.Маслюк, 2001; G. Schmidt et al., 1999), альтернація хвилі Т (E.J. Rashba et al. 2002; M. Zabel et al. 2003).

За існуючими поглядами електрофізіологічні методи та оцінка гемодинамічних можливостей серця займають важливе місце в стратифікації ризику виникнення аритмічних ускладнень та РКС (Р.М. Баєвський, Г.Г. Іванов, 2001; І.С.Явелов та співавт., 1999). Разом з тим, протягом останнього десятиріччя все більше уваги приділяється стану нейрогуморальних механізмів, які приймають участь в утворенні електрофізіологічного та морфологічного субстрату аритмій (L .Foslund, et al., 2002).

Одним iз прiоритетних напрямкiв наукового пошуку є вивчення шляхiв попередження та зворотного розвитку пicляiнфарктного ремоделювання. Багатоцентровими клiничними дослiдженнями пiдтверджена роль iнгiбiторiв ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та в-адреноблокаторiв в зниженнi загальної та РКС. Але це тільки одна із ланок дії багатовекторного кардіопротекторного механізму цих препаратів. Подальше вивчення впливу ІАПФ та в-адреноблокаторiв на клінічні прояви захворювання, якість і продовження життя в тісному звязку з нейрогуморальним станом хворих дозволить відкрити нові можливості в покращенні діагностики, лікування та профілактики тяжких ускладнень після перенесеного ІМ.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiя є фрагментом комплексної науково-дослiдної роботи вiддiлу гострого iнфаркту мiокарда Iнституту терапiї АМН “Розробка способу прогнозування та попередження шлуночкових аритмій у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда з дисфункцією лівого шлуночка” (номер державної реєстрації 0104U002453, шифр теми 01/04).

Мета дослідження. Розробка концепції прогнозування, профілактики та лікування СН і РКС на основі вивчення структурно-функціональних змін ЛШ, імунозапальних та нейрогуморальних порушень у хворих після перенесеного ІМ.

Задачі дослідження. 1.Виявити структурно-функціональні зміни ЛШ у хворих, що перенесли IМ та їх вплив на розвиток ША і СН.

2. Зґясувати роль нейрогуморальних та імунозапальних факторiв в механізмах ремоделювання міокарду ЛШ.

4. Визначити прогностичне значення електрофізіологічних маркерів вразливості міокарду (наявність ППШ, зниження ВСР, порушення процесів реполяризації шлуночків та ін.) у післяінфарктних хворих.

5. Дослідити вплив прозапальних цитокiнiв і СРП на частоту повторних коронарних епізодів, розвиток СН, визначити їх прогностичне значення.

6. Провести оцінку багатофакторного аналiзу на точність прогнозу прогресуючої СН, серцево-судинної смерті (ССС) та РКС.

7. Вивчити вплив -адреноблокаторів та ІАПФ на перебіг СН, частоту ША, ССС, РКС, а також провести аналіз залежності між клінічними, нейрогуморальними та протиремоделюючими ефектами препаратів.

Обєкт дослiдження: хворі, що перенесли IМ.

Предмет дослiдження: роль структурно-функціональних, електрофізіологічних, імунозапальних, нейрогуморальних механізмів в розвитку дезадаптивного післяінфарктного ремоделювання ЛШ, його звязок з електрофізіологічною нестабільністю міокарда, СН, РКС, прогноз, профілактика та лікування цих ускладнень.

Методи дослiдження. Клiнiчнi: опитування, фiзикальне обстеження хворих, вимiр артеріального тиску (АТ).

Iнструментальнi: електрокардiографiя (ЕКГ), двомiрна эхокардiоскопiя (Ехо КС), рентгеноскопiя органiв грудної клiтини, ЕКГ високого вирішення (ВВ), Холтерiвське монiторування (ХМ) ЕКГ.

Лабораторнi: iмуноферментний метод визначення концентрацiї цитокiнiв (фактор некрозу пухлин (ФНП) - , інтерлейкін (IЛ)-1, IЛ-6), мозкового натрійуретичного пептиду (МНП), альдостерону (А), ліпідів, iмунологiчний метод визначення СРП, фактора Віллебранда (фВ), бiохiмiчний метод визначення фібриногену (ФГ), норадреналіну (НА) .

Статистичнi: методи Вілкоксона-Манна-Уітні, Стьюдента.

Наукова новизна отриманих результатiв. 1. Вперше проведена фундаментальна оцiнка процесiв пiсляiнфарктного ремоделювання з урахуванням стану імуно- та нейромедіаторів, та їх впливу на розвиток СН i ША.

2. Показано, що порушення геометрiї ЛШ супроводжується зниженням скорочувальної функцiї ЛШ, що було причиною розвитку СН, а супроводжуючi пiсляiнфарктне ремоделювання, електрофiзiологiчнi змiни в мiокардi збiльшували вiрогiднiсть виникнення ША та РКС. Пiдтверджено, що клiнiчна ефективнicть карведилолу, його вплив на попередження та зворотний розвиток дисфункцiї ЛШ, а також зниження частоти РКС обумовлена антиремоделiнговою дiєю -адреноблокатора.

3. Пiдтверджено, що в патогенезi прогресуючої післяінфарктної СН велике значення вiдiграє пiдвищення активностi нейромедіаторів, про що свiдчить високий рiвень НА, значне збiльшення синтезу А та МНП.

4. Вперше на тлі результатів електрофiзiологiчних обстежень, змiн в нейрогуморальному станi видiлені предиктори післянфактного ремоделювання, якi допомагають своєчасно виявити хворих з загрозою виникнення СН, РКС та вибрати правильну терапевтичну тактику по запобiганню цих небезпечних ускладнень.

5. Показано, що пiдвищення МНП є передумовою як структурно-функцiональних змiн мiокарду з послiдуючим розвитком СН, так i повторних iшемiчних епiзодiв - IМ та РКС.

6. Виявлено взаємообтяжливу залежнicть мiж пiсляiнфарктним ремоделюванням, електрофiзiологiчною вразливостю мiокарду та активацiєю нейрогуморального стану.

7. Вперше в клiнічній практиці досліджено роль прозапальних цитокiнiв і СРП в розвитку повторного IМ та РКС. Найбiльш високий рiвень маркерiв запалення виявлено у хворих з дилатаційним ремоделюванням ЛШ, який супроводжувався прогресуючою СН.

8. Кореляцiйний звязок мiж ФНП-, IЛ-1в, IЛ- 6, СРП та ФВ свiдчить, що активацiя процесiв запалення окрiм дестабiлiзацiї атеросклеротичної бляшки збiльшує агрегацiйну спроможнiсть тромбоцитiв, що свідчить про поєднання одразу двох ланок патогенетичного механiзму уразливостi пацiєнта.

9. Вперше на практицi на базi багатофакторного аналiзу використана модель оцiнки вразливостi пацiєнта з урахуванням факторiв вразливостi атеросклеротичної бляшки, електрофізіологічної вразливості міокарду та вразливостi (пiдвищення тромбогенної активності) крові, що значно підвисило точнiсть прогнозу.

10. Показано, що влив -адреноблокаторiв на частоту ША, РКС обумовлений не тiльки зменшенням електрофізіологічної вразливості міокарду, а й стабілізуючою атеросклеротичну бляшку дією, про що свідчить виявлена їх здатність зменшувати рівень прозапальних цитокiнiв і СРП, частоту повторних iшемiчних епiзодiв .

11. Пiдтверджено, що клiнiчний ефект карведилолу обумовлений впливом препарату на попередження та зворотний розвиток процесiв ремоделювання ЛШ, частоту повторних iшемiчних епiзодiв, якi послабляють скоротливу активнiть ЛШ, обумовлюють подальший розвиток СН. Одержанi результати свiдчать, що протиремоделюча дiя -адреноблокатора досягалась у хворих з пiдвищеним рiвнем МНП.

12. Позитивний вплив ІАПФ на процеси ремоделювання обумовленi нейрогуморальним ефектом препарата, що пiдтверджується зниженням рiвня МНП та прозапальних цитокiнiв. Найбiльш висока ефективнiсть лiкування досягається при комбiнацiї карведилолу i ІАПФ.

Практичне значення отриманих результатів. 1. Для практичної охорони здоровґя впроваджено cпосiб прогнозування серцевої недостатностi у хворих на гострий iнфаркт мiокарда. (Патент України 65802А 15.04.2004).

2. Апробованi та впровадженi в практику способи раннього прогнозування ускладнень пiсляiнфарктного ремоделювання за допомогою оцiнки основного показника ВСР - SDNN та визначення плазмової концентрацiї МНП.

3. Ефективнiсть дiагностики СН за допомогою МНП свiдчить про необхiднicть використання даного методу для своєчасного виявлення хворих з асимптоматичною дисфункцiєю ЛШ та в складних випадках з диференцiально-дiагностичною метою.

4. Розроблена схема багатофакторної стратифiкацiї ризику СН i РКС, яка дозволяє з високою чутливістю i специфічністю визначити на практицi категорiю хворих з загрозою виникнення важких серцевих ускладнень та їх своєчасного попередження.

5. Виявленi новi позитивнi аспекти патогентичних мезанiзмiв дії карведилолу та ІАПФ пiдтвердили необхiднiсть бiльш широкого використання комбiнацiї цих препаратiв з метою профілактики пiсляiнфарктного ремоделювання, зменшення частоти СН, повторних iшемiчних епiзодiв, злоякiсних аритмiй.

6. Апробований метод оцiнки ефективностi терапiї CН на основi динамiки МНП, прозапальних цитокiнiв, СРП дає можливiсть бiльш чiткого контролю за процесом захворювання, що впливає на якiсть лiкування пацiєнтiв пiсля перенесеного IМ.

Вровадження в практику. Результати впроваджені в практичну роботу відділення інтенсивної терапії Інституту терапії АМН України, Сумського обласного кардiологiчного диспансера, Харкiвської мiської лiкарнi №8, Полтавського обласного кардiологiчного диспансера, клiнiчної лiкарнi “Феофанiя” (м. Київ). Результати досліджень використовуються в учбовому процесі кафедр госпітальної терапії Харківського державного медичного університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежив хворих в клініці Інституту терапії, виконав інструментальні дослідження: ЕхоКС, ЕКГ ВВ, ХМ ЕКГ, проводив аналіз клінічного перебігу хворих і даних ЕхоКС і ЕКГ, оцiнив ефективність терапiї, провів статистичну обробку та аналіз отриманих даних, сформував основні положення і висновки, оформив дисертаційну роботу і автореферат.

Апробація роботи. Результати роботи доповідались на III Міжнародному симпозіумі “Успіхи в діагностиці і лікуванні аритмій” (Ієрусалім, Ізраіль, 1996р.), V Адріатичному симпозіумі з кардіології в Австрії (Грац, Австрія, 1997р.), VШ Європейському конгресі по артеріальній гіпертонії (Мілан, Італія, 1997), Всеросійській конференції Товариства спеціалістів по серцевій недостатності “Сердечная недостаточность-2002” (Москва, Росія, 2002), Всеросійській конференції Товариства спеціалістів по серцевій недостатності “Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности” (Москва, Росія, 2003), І міжнародній науковій конференції “Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике” 24-25 жовтня 2002 р., (Київ)., республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” 16-17 жовтня 2003 р. (Харків), Всеукраїнській науково-практичній конференціії “Терапевтичні читання памяті Л.Т.Малої”, 20-21 травня 2004 р., (Харків), науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (Харків), засіданнях Харківського наукового медичного товариства.

Публікації. За матерiалами дисертацiйної роботи опублiковано 37 наукових праць: 29 статтей, із них - 26 у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 тез - у матерiалах наукових конгресiв, зґїздiв, конференцiй, в тому числi 4 - у мiжнародних виданнях, одержано Патент України (2004).

Структура дисертації. Дисертація викладена на 314 сторінках комп'ютерного тексту і складається з вступу, огляду літератури, опису обґкта i методiв дослiдження, 6 роздiлiв власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, що складає 35 сторінок, містить 375 найменувань, із них 74 кирилицею, 301 - латиницею. Робота ілюстрована 15 малюнками та 53 таблицями, що окремо займають 46 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Матерiали i методи дослiдження. Обстежено 234 хворих на інфаркт міокарду у віці від 37 до 88 років (середній вік 56,6±10,8 роки), що знаходилися на лікуванні в клініці інституту терапії АМН України і приміському санаторії “Роща” за період з січня 2001 по грудень 2003 року. Діагноз IМ встановлений за наявності 2-х з 3-х критеріїв: ангінальні болі більше 30 хвилин, подйом сегменту ST більше 1 мм в 2-х відведеннях від кінцівок або більше 2 мм в 2-х грудних відведеннях або підвищення ферменту креатінфосфокінази в 2 рази від верхньої межі норми. Серед обстежених було 206 чоловіків (88%) і 28 жінок (12% ). Передня локалізація інфаркту зареєстрована у 145 пацієнтів (62% ), нижня - у 76 (32%), бокова - у 13 (6%). Q-IМ

визначався у 144 хворих (61,5%), з них у 98 (42%) був трансмуральний характер ураження, у 90 хворих (38,3%) на ЕКГ реєстровано- IМ без Q. У гострому періоді у 16 хворих (6,8%) виникла гостра блокада лівої ніжки пучка Гиса, у 22 (9,4%) - правої ніжки пучка Гиса. При визначенні розмірів зони ураження по Сильвестер-Галену з 144 хворих з Q-IМ у 74 (51,4%) величина зони була від 1 до 5 балів, у 50 (34,7 %) - від 5 до 7 балів, і у 20 (13,9%) - більше 7 балів. Зі всіх включених в дослідження у 185 пацієнтів (79%) ІМ виник вперше, у 26 (11%) - вдруге, у 23 хворих (10%) більше 2-х випадків очаговонекротичних уражень. У 65 хворих (28%) ІМ передувала нестабільна стенокардія.

Порушення систолічної функції ЛШ (ФВ <45%) при включенні в дослідження було виявлено у 101 хворого (43%). Середні ж показники ФВЛШ у всіх обстежених дорівнювали (47±14)%.

Клінічний перебіг аналізувався з погляду наявності СН. У гострому періоді ІМ під час госпіталізації прояви гострої СН (по класифікації Killip) 1 стадії виявили у 84 хворих (36%), 2 - у 108 (46%), 3- у 34 (14,6%), 4- у 8 (3,4%). Для визначення ФК хронічної СН користувалися класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA). Через 4 тижні після перенесеного ІМ СН I ФК встановлена у 56 хворих (24%), II ФК - у 86 (36,7%), III ФК - у 77 (33%) і IV ФК - у 15 (6,3%) хворих.

При визначенні ФК стабільної стенокардії напруги користувалися класифікацією Канадської асоціації кардіологів, в модифікації ВКНЦ АМН СРСР. Стабільна стенокардія напруги, I ФК діагностована у 21 пациєнта (9%), IIФК - у 89 (38%), IIIФК - у 26 (11,1%), IV ФК - у 8 (З,4%). 90 пацієнтів (38,5%) не скаржились на напади стенокардії.

З 144 хворих, яким проведене ХМ ЕКГ, у 41 (28,5%) виявлялися часті (>10/год) ШЕ, у 18 (12,5%) - реєструвалися пароксизми ШТ.

Серед факторів ризику ІХС у 156 пацієнтів (66,6%) була виявлена гипертонічна хвороба, 107 хворих (45,7%) на момент обстеження курили, гіперхолестерінемія встановлена у 124 хворих (53%). Цукровим діабетом страждали 38 хворих (16%), ожирінням - 21 (9%).

Залежно від терапії, що проводилась, всі обстежені хворі розподілені на 4 групи: у 1-у (n=60) включені хворі, яких лікували нітратами і аспірином (ІАПФ і в-адреноблокатори не призначалися через погану переносимість препаратів, наявність протипоказань, або при самостійній відмові хворих від їх прийому), в 2-у групу (n=52 ) включалися хворі, яким до терапії нітратами і аспіріном додатково призначався в-адреноблокатор карведилол, а хворим 3-й групи (n=70 ) ІАПФ еналаприл. Хворим 4 групи (n=52) на фоні терапії нітратами, аспірином проводилося лікування комбінацією карведилола і еналаприла. Всі хворі, включені в групи були співставлені по статі, віці, розмірам зони ураження, структурно-функціональним характеристикам ЛШ, факторам ризику ІХС.

Контрольну групу склали 20 умовно здорових осіб, середній вік яких склав (49,9±6,4) роки, 17 чоловіків і 3 жінки без ознак поразки серця і порушень ритму за даними розпитування, фізікального обстеження, клінічних і біохімічних лабораторних даних, реєстрації ЕКГ, Ехо КС.

У дослідженні використовувалися препарати ацетілсаліцилової кислоти (аспірин-кардіо, Bayer, Німеччина, аспекард, Стирол, Україна) 100 міліграм в добу, ізосорбіда дінітрата (кардікет-ретард, Sсhwarz Pharma, Німеччина) 40-60 міліграм в добу, карведилола (коріол, КRКА,Словенія) 25-50 міліграм в добу, еналаприла малеата (енап, КРКА, Словенія) 20 міліграм в добу.

У дослідження не включалися хворі з супутніми гострими запальними, інфекційними, онкологічними, іммунокомплексними захворюваннями і хронічними захворюваннями у стадії загострення.

При реєстрації ЕКГ ВВ обо'язковими вимогами були наявність синусового ритму і відсутність порушень внутрішньошлуночкової провідності.

Після виписки обстежуваних з лікувальної установи контроль за станом і корективи в схемі лікування здійснювався по телефону і в умовах інституту терапії АМН України. Повторне обстеження проводили через (8,5 ± 1,5) тижнів від первинного огляду хворих, а також протягом року (через 6 і 12 місяців) після перенесеного ІМ.

Для оцінки клінічного перебігу, ефективності терапії використовувалися кінцеві крапки - збільшення або зменшення ФК СН, розвиток повторного ІМ, загальна, ССС і РКС.

У разі смерті хворого проводилося опитування свідків і, по можливості, одержували дані патологоанатомічного розтину. За РКС у обстежених хворих приймали смерть, що настала протягом 1-ої години після суттєвого погіршення стану хворого на тлі стабільного хронічного перебігу захворювання.

Протягом 1 року з 234 обстежених померло 25 хворих (11,1% %), з них 13 хворих ( 5,6 %) раптово, 10 хворих (4,3%) від прогресуючої СН ( з них 4 від повторного ІМ), 2 хворих (0,9%) від інсульту.

Всім хворим проводилося клінічне обстеження. ФК СН визначали за допомогою тесту 6-хвилинної ходьби. У всіх хворих було виконано ультразвукове дослідження серця, яке проводилося на ехокардiографi “Aloka-SSD” фірми Аlokа,LTD (Японія) і Тi-628-А (Харківський НДІ радіовимірів, Україна) ехоiмпульсним методом в одно- і двомірному режимах дослідження з частотою ультразвуку 3,5 Мгц по загальноприйнятій методицi. Визначалися наступні показники : кінцевий диастоличний діаметр (КДД, см), кінцевий диастоличний об'єм (КДО, см³) кінцевий систоличний діаметр (КСД, см) кінцевий систоличний об'єм (КСО, см³), товщина задньої стінки ЛШ в диастолу (ТЗСЛШД, см), товщина міжшлуночкової перетинки в диастолу (ТМШПД, см); показники скоротливої здатності міокарду: ударний об'єм (Уо, см³), фракція викиду (ФВ %), швидкість циркулярного скорочення волокон (V_cf, c^-1). Величину гіпертрофії міокарду (ГМ) ЛШ, розраховану по методу L.Teicholz, визначали залежно від значень індексу маси міокарду (IММ) ЛШ. ГМ була відсутня при значенні ІММ менше 80 г/ м², помірно виражена гіпертрофія вважалася при ІММ від 80 до 100 г/мІ і виражена - при ІММ більше 100 г/м². Диастоличну функцію оцінювали методом імпульсної доплер-ехокардіографії по стандартній методиці апаратом “SIM5000 plus” (Японія). Визначали наступні показники: максимальна швидкість потоку періоду раннього наповнення (Е, см?с^-1); максимальна швидкість потоку періоду пізнього наповнення ( А, см?с^-1); відношення Е : А - відношення між амплітудами хвиль Е і А; час iзоволюмiчного розслаблення (ЧІР), мс - період від закриття аортального клапана до відкриття мiтрального клапана (вимірюється при отриманні кривої у виведеному тракті ЛШ).

Пацієнтам проводилося ХМ ЕКГ на апараті фірми DRG Inс. “Diagnostic Monitoring” (США). Реєстрацію ЕКГ здійснювали в 3-х ортогональних відведеннях, з подальшою розшифровкою добового запису на дешифраторі “Premier IV” за допомогою аудіовізуального контролю і автоматичного аналізу. Діагностика порушень ритму і провідності здійснювалася відповідно до загальноприйнятих критеріїв, визначалася добова кількість шлуночкових екстрасистол (ШЕ), пароксизмів шлуночкової тахікардії (ШТ), кількість і тривалість епізодів “німої” ішемії. За допомогою ХМ ЕКГ оцінювали також ВСР. З декількох показників для аналізу вибраний SDNN - стандартне відхилення тривалості інтервалів між синусовими скороченнями, що використовується для аналізу змін R-R в цілому і залежне від активності як симпатичної, так і парасимпатичної нервової системи.

ЕКГ ВВ реєструвалася на апаратному комплексі “Геолінк” (Росія-Швеція). Визначалися кількісні критерії пізніх шлуночкових потенціалів (ППШ): тривалість фільтрованого комплексу QRS (TOtQRSF) >118 мс, середня квадратична амплітуда останніх 40мс в комплексі QRS (RMS40) <20 мкВ, тривалість низькоамплiтудних (<40 мкВ) сигналів в кінці комплексу QRS (LAS40) >38мс. Для аналізу вибраний самий інформативний маркер ППШ - TOtQRSF>118 мс.

Реєстрація ЕКГ здійснювалася в 12 стандартних відведеннях за допомогою електрокардіографа CARDIOMAX FX326 U Fukuda Denshi (Японія) із швидкістю запису 50 мм/с. За даними ЕКГ оцінювали стан процесів реполяризацiї (QTс, QTd, QTcd). Вимірювання проводили мануально як мінімум в 6-и відведеннях і в 3-х послідовних кардiоциклах. QTd визначали як різницю між максимальними і мінімальними значеннями QT, QTcd - як різницю між максимальними і мінімальними, корегованими з частотою серцевих скорочень по формулі Базетта, значеннями інтервалів QT.

Сироваткові концентрації ФНО-, IЛ-1, IЛ-6 визначали iмуноферментним методом за допомогою стандартних реактивів фірми “Еucardio” (США). З метою ідентифікації інтенсивності запальних процесів також досліджували високочутливий СРП з використанням відповідних реагентів фірми “Протеиновый контур” (Росія). Імуноферментним методом проведено також визначення МНП (“Amersham”, Англія), альдостерону (“Aldosterone E.I.A.”) і ліпідного спектру (“Human”).

Рівень ФВ визначали, використовуючи реагент НПО РЕНАМ Суспільства хворих на гемофілію ГНЦ РАМН, м. Москва. Концентрацію ФГ визначали за допомогою реагентів “Dialab G.M.B.H.” (Австрія).

Iмуноферментнi, iмунологiчнi та бiохiмiчнi дослiдження проведенi у лабораторiї експериментального сектору виконання науково-дослiдних робiт Iнституту терапiї АМН України.

Статистичний аналіз. Статистична обробка отриманих даних проведена на персональному компґютерi методами варiацiйної статистики з використанням пакетiв програм “Microsoft Exel”, “Statistica” за допомогою непараметричних ( критерії Вілкоксона-Манна-Уітні) і параметричних методів (критерії Стьюдента). Дані представлені у вигляді (М ± m). Відмінності вважали вірогідними при р < 0,05. Був проведений кореляційний аналіз. По силі кореляція < 0,49 вважалася слабкою, 0,49 - 0,69 середньою і > 0,70 сильною (р < 0,05).

Результати. Структурно-функцiональнi зміни у 234 хворих після перенесеного IМ характеризувалися відсутністю геометричних порушень ЛШ у п'ятої частини обстежених. Майже у половини хворих пiсляiнфарктне ремоделювання розвивалось по гіпертрофічному типу, а у третини - по дилатацiйному (таблиця 1).

Таблиця 1

Структурно-функціональні зміни лівого шлуночку пiсля перенесеного інфаркту міокарда (М±m)

Показники	Контроль (п=21)	Нормальна гео-метрія ЛШ (п=27)	Гiпертрофiчне РМЛШ (п=61)	Дилатацiйне РМЛШ (п=56)
КДО, смі	90,1±24,5	107,02± 21,1	112,2±29,4	174,9±38,6
КСО, смі	32,8± 10,8	46,7± 21,4	41,8±24,4	82,8 ± 29,7
ІММ, г/мІ	68,1±9,79	69,1± 7,0	102,7±13,4	108,4±15,7
ШЦС,окр/с	1,05±0,27	0,97±0,034	1,21±0,12	0,87±0,028
Е, см?с-1	77,3±10,17	54,0±11,3	53,5±15,9	47,9±15,8
А, см?с-1	65,0±10,53	50,8±11,2	57,3±13,1	56,1±11,8
Е/А,од	1,2±0,18	1,18±0,66	1,03±0,57	0,88±0,31
ЧІР,мс	85,8±7,36	70,1± 5,4	69,8±10,8	66,2±7,8
ФВ, %	72,8± 6,95	57,0±15,1	64,8±12,2	43,1±11,1



У хворих без порушеної геометрії ЛШ було відзначено збільшення КДО на 18,8% в порівнянні з нормою, КСО - на 42,3% (р < 0,05), зниження ШЦС на 8,2% (р > 0,1), достовірне зниження максимальної швидкості раннього наповнення диастоли міокарду ЛШ в порівнянні з нормою на 42,6% (р < 0,001), а також швидкості передсердного наповнення на 27,5 % і ФВ - на 26,3% (р < 0,05). Це свідчить про порушення процесів розслаблення ЛШ за рахунок зниження резистентності діастоли міокарду, можливо за рахунок репаративних процесів в міокарді, обумовлених фіброзом.

У хворих з РМЛШ по гіпертрофічному типу КДОЛШ склав (112,2±29,4) смі, що майже відповідало аналогiчним показникам обстежених з нормальною геометрією серця, тодi як КСО зменшився на 10,5% (р < 0,05). Найбільш істотно збільшилася маса міокарду - на 48,6 % і ШЦС волокон міокарду ЛШ - на 24,7% (p < 0,05) при збільшенні ФВ на 13,6%. Показники, що характеризують функцію діастоли міокарду ЛШ, були близькі до таких у хворих на IМ з нормальною геометрією серця. Максимальна швидкiсть потоку раннього наповнення (Е) діастоли була зменшена в порівнянні з нормою на 50%, а коефіцієнт Е/А - на 29,6% (р < 0,01), що істотно не відрізнялося від хворих з нормальною геометрією серця. ФВ була понижена в порівнянні з показниками здорових осіб на 11% (р > 0,05). Ці зміни свідчать про відновлення гемодинамiчних можливостей серця в групі хворих на ІМ з ремоделюванням по гіпертрофічному типу за рахунок збільшення м'язової маси міокарду, швидкості циркулярного скорочення волокон міокарду при зниженні розслаблення ЛШ в перiод діастоли.

Найістотніші зміни структурно-функціональних показників міокарду ЛШ були знайдені у хворих з дилатацiйним РМ, у яких відзначено значне збільшення КДО і КСО до (174,9±38,6) смі i (82,8±29,7) смі вiдповiдно, що на 94,1% або в 2,5 рази бiльше осiб контрольної групи. Дилатацiя порожнин серця супроводжувалася збiльшенням IММ на 62,8% в порiвняннi з контролем, на 56,7% - з пацiнтами без РМЛШ i на 5,6% - за наявностi гiпертрофiчного ремоделювання. При цьому вiдзначали зниження ШЦС волокон в порiвняннi з хворими, у яких виявили гiпертрофiчне ремоделювання, на 20,7% (р<0,01), а також максимальне зменшення швидкостi раннього потоку (Е) дiастоли в порiвняннi з контролем на 38% (р<0,001). При дилатацiйному варiантi РМЛШ спостерiгали найменший ЧІР - (66,2±7,8) мс.

Встановлено, що процеси ремоделювання ЛШ обумовленi такими факторами, як відсутність ознак реперфузiї (ОР), що побічно свідчать про порушення прохідності коронарної артерії, величина ураження, що характеризується рiвнем КФК, наявністю зубця Q і наглядно оцiнюється в бальній системі по Сильвестер-Галену (таблиця 2).

Якщо у пацієнтів з порушеною геометрією ЛШ було зареєстровано 34% випадків з ознаками реперфузiї, то при незмінених після IМ камерах серця - у 60% (р<0,01). Аналогічні вірогідні (р<0,01) відмінності виявлялися між групами по величинi зони ураження, визначувані по Сильвестер -Галену, а також по локалізації, переважно при передньому IМ (р<0,01), і глибині - Q-IМ (р<0,05). Проте, найвірогідніші відмінності між групами (р<0,001) спостерігалися при визначенні високого рiвня МНП - кардіального гормону, що є маркером підвищеного внутрішньосерцевого тиску та КФК. Кореляційний аналіз взаємозв'язку між рівнем МНП і розміром IМ, визначуваний по методу Сильвестер-Галену в балах показав наявність позитивної залежності двох показників (r=+58), що свідчить про прямий вплив величини некрозу на рівень синтезу МНП. Особливо істотно збільшується ця залежність при збільшенні розмірів IМ більше 7 балів, тобто більше 21% ЛШ. Ці дані підкреслюють взаємозв'язок факторiв, що визначають післяінфарктне ремоделювання серця.

Плазмова концентрація СРП, що є маркером запального процесу в міокарді, знаходилася в позитивному кореляційному зв'язку (r=+0,41) з розміром IМ і мала вірогідні відмінності (р<0,01) між групами залежно від наявності ознак ремоделювання ЛШ. Але щоб називати МНП i СРП факторами, якi впливають на процеси ремоделювання, чи його маркерами, потрiбнi додатковi аргументи.

Таблиця 2

Фактори, що впливають на пiсляінфарктне ремоделювання лівого шлуночку (M±m)

Показники	Ремодельований ЛШ (n=117)	Нормальний ЛШ (n=27)	р
Вік	61 ± 11	62 ± 10	нд
Жінки	15 (12,8%)	3 (11%)	нд
СД	12 (10,2%)	3 (11%)	нд
IМ в анамнезі	14 (11,9%)	4 (15%)	нд
Передній IМ	83 (71%)	3 (11%)	<0,01
ОР (%)	21(34)	75(60)	<0,01
Пік КФК,од/мл	436,8 ± 281,6	230,5 ± 195,8	<0,01
Розміри IМ, бали	6,20,7	3,40,3	<0,01
Q-IМ (%)	99(84,6)	13(48,1)	<0,05
МНП, пг/мл	54 ±11	16 ±8	<0,001
СРП, пг/мл	6,3±1,2	3,1±1,3	<0,01

Пiсляінфарктне ремоделювання супроводжувалося зниженням ФВЛШ (37 ±12)% проти (49 ±13)% (р<0,05) при нормальному ЛШ, збільшенням ФКСН. IIIФК по NYHA майже в 2 рази , а IYФК - майже в 6 разів частіше зустрічався у пацієнтів після перенесеного IМ з ознаками порушення геометрії ЛШ.

Збільшення виживання після IМ, досягнуте останніми роками, багато в чому пов'язане з впливом на процеси ремоделювання. Проте, є ще достатньо багато хворих з несприятливим результатом після IМ і тому дуже важливо виділити цих пацієнтів на ранніх етапах з метою оптимізації терапії, поліпшення прогнозу.

Пiсляінфарктне ремоделювання ЛШ супроводжувалось збільшенням електрофізіологічної уразливості міокарду (таблиця 3). Про це свідчило вірогідне збільшенням частоти виявлення ППШ з 32% до 85% (р<0,01), подовженням комплексу QRS з (98±14) мс до (121±12) мс (р<0,01), зниженням ВСР, а саме SDNN з (98±14) мс до (78±11) мс (р<0,01), порушенням процесів реполяризацiї (збільшення показника QTd з (54±12) мс до (72 ±14) мс i QTcd з (57±26) мс до (75±21) мс (р<0,05).

При вивченні впливу післяінфарктного ремоделювання ЛШ на частоту ША одержані такі результати (таблиця 4). ШЕ>10 в годину зустрічалися у 22 з 75 (29%) пацієнтів при початковому обстеженні, ШТ - у 10 з 75 (13%). На частоту ША впливали такі фактори, як вік, передня локалізація IМ, повторність некротичного ураження міокарду, стан скоротливої здатності ЛШ (ФВ). Встановлені достовірні співвідношення між КДД і частотою ШЕ>10 в годину (р<0,01) і між КСД і частотою ШЕ>10 в годину (р<0,01). Коли всі пацієнти були розділені на групи залежно від ступеня збільшення КДД і КСД, показник частоти ШЕ>10 в годину прогресивно підвищувався із зростанням діаметра ЛШ.

Таблиця 3

Пiсляінфарктне ремоделювання лівого шлуночку і електрофізіологічні маркери уразливості міокарду (M±m)

Показники	РМЛШ	Нормальна геометрія ЛШ	р
ППШ (%)	85	32	<0,01
QRS, мс	121±12	98 ±14	<0,05
SDNN, мс	78 ± 11	98 ±14	<0,01
QTd, мс	72 ± 14	54 ±12	<0.05
QTсd, мс	75±21	57±26	<0,05

Аналіз впливу дилатацiї на частоту ШТ також показав наявність позитивної лінійної залежності. Якщо при КДД<55 мм ШТ виявлялася у 6% хворих, то при КДД>60 мм - у 28% (р<0,001). Аналогічна залежність була між частотою ШТ і КСДЛШ - при КСД<35 мм - 5%, а при КСД>40 мм - 36% (р< 0,001).



Таблиця 4

Вплив кінцево-диастоличного і кінцево-систоличного діаметру лівого шлуночка на частоту шлуночкових аритмій

Показники	КДД <55 мм (n=36)	КДД=55-59 мм (n= 21)	КДД > 60 мм (n=18)	КСД <35 мм (n=38)	КСД=35-39 мм (n= 23)	КСД > 40 мм (n=14)
ШТ,(%)	2(6)	3(14)	5(28)	2(5)	3(13)	5(36)
ШЕ>10/год (%)	4(11)	8(38)	10(56)	4(11)	9(39)	9(64)

Примітка:- р<0,01 - р<0,001 порівняно з даними КДД <55 мм і КСД <35 мм

Вірогідніі співвідношення були виявлені між ступенем гіпертрофії і частотою ШЕ>10 в годину, ступенем гіпертрофії і ШТ. Якщо при помірній гіпертрофії ЛШ ШТ зустрічалася у 15% обстежених хворих (р< 0,01 в порівнянні з хворими без ГМЛШ), то при вираженій - у 31% (р< 0,001). Частота виявлення ШЕ>10 в годину після перенесеного IМ зростала з 36% при помірній гіпертрофії (р<0,01) до 56% - при вираженій гіпертрофії ЛШ (р<0,001).

Є окремі повідомлення про можливий вплив прозапальних цитокінів на перебіг проліферативних і склеротичних процесів в міокарді. У зв'язку з цим метою нашого дослідження явилося вивчення ролі запалення в патогенетичних механізмах післяінфаркного ремоделювання ЛШ. Порівняльна оцінка вмісту ФНО- у хворих залежно від наявності ГМЛШ показала (таблиця 5), що у хворих з нормальними показниками м'язової маси ЛШ його рівень склав (152,6±50,9) пг/мл, що достовірно перевищувало показники контрольної групи. Помірна ГМЛШ характеризувалася більш високими показниками вмісту ФНО-, що склали в середньому (182,5±36,5) пг/мл і вірогідно перевищували показники хворих з нормальною масою міокарду.

В групі хворих з вираженою гіпертрофією рівень ФНО- був підвищений в ще більшій мірі - (364±91,3) пг/мл (р < 0,001 в порівнянні з контролем і р < 0,01 в порівнянні з хворими з помірною гіпертрофією і без такої).

Таблиця 5

Рівень С-реактивного протеїну і прозапальних цитокiнiв залежно від характеру гіпертрофії лівого шлуночка (М±m)

Показники	Контроль	Наявність і характер гіпертрофії
		Норма	Помірна	Виражена
ФНП-б, пг/мл	36,4 ±14,8	152,6 ±50,9*	182,5 ±36,5*	364,3 ±91,3***
IЛ-1, пг/мл	25,4 ±6,20	122,5 ±33,5*	318,8 ±63,4**	331,1 ±85,5**
IЛ-6,пг/мл	50,2 ±18,6	146,5 ±50,4*	165,8 ±48,3*	186, 2 ±20,0*
СРП, мг/л	1,1±0,39	4,2 ± 1,7	6,4 ±1,1	6,4 ± 1,0

Примітка: * - р < 0,05 в порівнянні з контрольною групою; ** - р < 0,05 в порівнянні з групою без гіпертрофії ЛШ; *** -. - р < 0,05 в порівнянні з хворими з помірною гіпертрофією.

Рівень I-1 у хворих без ГМ склав (122,5±33,5) пг/мл, що достовірно (р < 0,001) перевищувало показники здорових осіб. Наявність помірної ГМЛШ характеризувалася збільшенням вмісту в крові IЛ-1 більш, ніж в 2 рази в порівнянні з хворими на IХС і склало (318,8±63,4) пг/мл (р < 0,01 в порівнянні з хворими без ГМЛШ). При вираженій ГМ відзначено подальше збільшення вмісту IЛ -1 до 331,5 ± 85,5 пг/мл.

Аналіз вмісту IЛ-6 залежно від наявності ГМЛШ показав, що у хворих на IХC без гіпертрофії його рiвень був (146,5±50,4) пг/мл. У хворих з наявністю помірної гiпертрофiї рівень IЛ-6 збільшувався до (165,8±48,3) пг/мл (р < 0,05 в порівнянні з контрольною групою). Прогресування ГМ характеризувалося подальшим збільшенням вмісту IЛ-6, досягаючого (186,2 ± 20,0) пг/мл.

Рiвень СРП був підвищеним при помірній гіпертрофії - до (6,61±1,1) мг/л і вираженої гіпертрофії - до (6,1±1,0) мг/л, що достовірно (р < 0,001) вище в порівнянні з контролем і хворими без гіпертрофії міокарду (р<0,01). Істотних відмінностей вмісту СРП серед хворих на помірну і виражену ГМЛШ не було встановлено.

В цілому характер змін СРП і прозапальних цитокiнiв залежно від наявності ГМЛШ дозволяє стверджувати, що поява гiпертрофiї і її прогресування супроводжується пропорційним збiльшенням вмісту в крові ФНО- і IЛ-6, тоді як рівень IЛ-1 і СРП одинаково пiдвищуються як при помірній, так і вираженiй гіпертрофії.

При вивченні впливу післяінфарктного ремоделювання на показники смертності встановлено (таблиця 6), що в групi померлих при контрольному обстеженнi достовiрно частiше (р<0,05) виявлялися ознаки порушення геометрії ЛШ: КДДЛШ у померлих рiвнявся (6,2±0,8)см, а у хворих, що вижили (5,6±0,7)см (р<0,05), КСДЛШ вiдповiдно (4,4±0,6) см i (3,6±0,5) cм (р<0,05).

Таблиця 6

Мозковий натрійуретичний пептид і ознаки пiсляінфарктного ремоделювання у померлих і у хворих, що вижили (M±m)

Показники	Померлі (п=8)	Хворі, що вижили (п=52)	р
КДДЛШ, см	6,2±0,8	5,6±0,7	<0,05
КСДЛШ, см	4,4±0,6	3,6±0,5	<0,05
КДОЛШ, смі	160,4 ± 42,6	128,0 ± 17,9	<0,01
КСОЛШ, смі	108,2 ± 19,12	76,3 ± 16,9	<0,01
ІММ, г/мІ	145,4 ± 25,7	91,6 ± 20,4	<0,01
ФВ,%	35±11	46±12	<0,05
МНП, пг/мл	59±12	14±6	<0,001

Бiльш достовiрна рiзниця мiж групами була по показникам КДОЛШ i КСОЛШ (p<0,01), а також по масi мiокарду ЛШ - IММЛШ у померлих значно перевищував показники хворих, що вижили : (145,4±25,7) г/мІ проти (91,6±20,4) г/мІ (р<0,01). ФВЛШ була значно нижчою (35±11)% у померлих, нiж у хворих, що вижили (46±12%) (р<0,05).

Найбільш чутливим показником виявився МНП, якого можно вважати маркером пicляiнфарктного ремоделювання. У померлих протягом 1 року концентрація МНП в перші тижні IМ була (59±8) пг/мл, а у хворих, що вижили (14±4) пг/мл ( р<0,001).

Результати нашого дослідження свідчать, що між рівнем МНП і пізнім пiсляінфарктним ремоделюванням ЛШ існує позитивний кореляційний зв'язок. У 60 % пацієнтів з високими концентраціями МНП (> 20 пг/мл) в гострому або підгострому періоді розвивалася дилатацiя порожнині ЛШ протягом перших 3-6 місяців (таблиця 7).

Таблиця 7

Динаміка показників ремоделювання ЛШ у пацієнтів з рівнем МНП> 20 пг/мл (M±m)

Показники	В гострому періоді IМ	Через 6 місяців після IМ	Р
КДДЛШ, см	5,4±0,6	6,1±0,6	<0,1
КСДЛШ, см	3,5±0,5	4,2±0,5	<0,05
КДОЛШ, смі	123,8±36,9	148,1±28,6	<0,05
КСОЛШ, смі	81,3±19,4	108,7±46,3	<0,01
ФВЛШ, %	38±8	32±11	<0,1

Аналіз отриманих результатів свідчить про те, що наявність високого плазмового рівня МНП може використовуватися для прогнозування пiсляінфарктного ремоделювання і прогресуючої СН.

Одним з найчутливіших електрофізіологічних прогностичних маркерiв дилатацiї ЛШ - основної ознаки післяінфарктного ремоделювання, за даними нашого дослідження, є зниження ВСР (SDNN <70 мс) (таблиця 8).



Таблиця 8

Структурно-функцiональні зміни лівого шлуночка пацієнтів з пониженими показниками варіабельності серцевого ритму (SDNN < 70 мс) (M±m)

Показники	В гострому періоді IМ	Через 6 місяців після IМ	р
КДДЛШ, см	5,5± 0,6	6,0± 0,6	<0,1
КСДЛШ, см	3,6± 0,5	4,2± 0,5	<0,05
КДОЛШ, смі	114,4 ± 27,9	139,1 ± 26,8	<0,01
КСОЛШ, смі	84,3 ± 24,6	107,3± 32,3	<0,01
ФВЛШ, %	43± 10	36± 11	<0,1

Зниження ВСР в першi днi гострого IМ супроводжувалося розвитком послiдуючої дилатацiї ЛШ, про що свiдчить збiльшення як КДД з (5,5±0,6) см до (6,0±0,6) см (р<0,1), так i КСД з (3,6±0,5) см до (4,2±0,5) см (р<0,05). Бiльш достовiрнiшi змiни через 6 мiсяцiв вiдбувалися з показниками КДО i КСО - вони зросли вiдповiдно з (114,4±27,9) смі до (139,1± 26,8) смі (р<0,01) i з (84,3±24,6) смі до (107,3±32,3) смі (р<0,01). Менш значнi змiни вiдбулися з ФВЛШ.

Цінність отриманих нами даних полягає в тому, що вже в перші днi IМ за допомогою показників ВСР можна виділити пацієнтів з вірогідністю подальшого післяінфарктного ремоделювання.

Однією з можливих причин розвитку СН є збільшення вмісту в крові прозапальних цитокiнiв, якi, як відомо, мають негативну iнотропну дію, сприяють процесам ремоделювання серця, порушенню эндотелiй-залежної дилатацiї артеріол, посиленню апоптозу кардіоміоцитів і клітин скелетної мускулатури.

Аналіз індивідуальних значень СРП у хворих на СН показав , що серед хворих I ФКСН мінімальний рівень склав 1,5 мг/л, а максимальний - 16,9 мг/л, а в середньому - (5,9±1,88) мг/л. Рівень ФНП-б у хворих СН знаходився в межах від 21,5 пг/мл до 642,9 пг/мл і в середньому відповідав (180,6±36,4) пг/мл. Рiвень IЛ-1в був також значно підвищений і змінювався від 13,2 пг/мл до 991,4 пг/мл, при середньому значенні (184,1±37,4) пг/мл. Крім того, був підвищений рiвень IЛ-6, який знаходився в межах від 43,4 пг/мл до 350,6 пг/мл і середньому значенні (103,1±34,7) пг/мл.

Отже, зміни показників активності запалення у хворих СН характеризувалися істотним збільшенням вмісту СРП більш ніж в 5,2 рази в порівнянні із здоровими особами, ФНП-б в 5 разів, IЛ-1в в 7,2 рази і IЛ-6 до (130,9 ± 24,7) пг/мл (при нормі (50,7±18,60) пг/мл) або в 2,5 рази. Це підвищення вмісту СРП і прозапальних цитокiнiв свідчить про активацію процесів запалення, в механізмі індукції якого, можливо, має значення дисфункція ендотелію і гіпоксія периферичних тканин.

Зміна рiвня СРП і прозапальних цитокiнiв залежно від вираженості СН (таблиця 9) дозволило виявити, що при I ФК рівень СРП склав в середньому (3,6±2,76) пг/мл (р<0,05 в порівнянні з контролем). II ФК СН характеризувався також високими показниками СРП. Вони коливалися від 0,9 до 14,1 мг/л і в середньому відповідали (6,5±2,97) мг/л, що вірогідно (р<0,01) відрізнялися від рівня здорових осіб і хворих з СН-IФК. При III, IV ФКСН вміст СРП з крові знаходився в межах (1,4 - 16,9) мг/л і в середньому складав (5,9±0,51) мг/л і (6,2±2,12) мг/л, вірогідно (р < 0,001) відрізняючись від контрольної групи і (р < 0,01) хворих СН I ФК. Вміст в крові прозапальних цитокiнiв, зокрема ФНП-б був також підвищений, при I ФК ХСН його рiвень знаходився в межах від 31,7 пг/мл до 345,0 пг/мл при середньому значенні (134,9±21,6) пг/мл (р< 0,01 в порівнянні з контролем).

При II ФК СН рівень ФНП-б був значно підвищеним. Вміст його знаходився в межах від 51,2 пг/мл до 582,3 пг/мл при середньому значенні (183,8±26,3) пг/мл, що вірогідно перевищує як показники контролю (р < 0,001), так і показники попередньої групи (р<0,05).

У хворих III ФК СН середній рівень вмісту ФНП-б був підвищений в найзначнішому ступені і відповідав (203,2±31,6) пг/мл. В групі хворих IV ФК ХСН рівень ФНП-б в плазмі крові був істотно підвищений в порівнянні з контролем і склав в середньому (168,1±22,4) пг/мл, що було достовірно вище в порівнянні з контролем (р < 0,01) і дещо нижче в порівнянні з хворими III ФК.

Таблиця 9

Рівень маркерів запалення у хворих залежно від функціонального класу серцевої недостатності (М ± m)

ФК СН	Показники
	СРП, мг/л	ФНП-б , пг/мл	IЛ-1 в, пг/мл	IЛ-6,пг/мл
I	3,6 ± 6,9Ч (n=18)	124,9± 21,6Ч (n=10)	108,6±21,0Ч (n=7)	136,2±36,4Ч (n=7)
II	6,5 ± 2,9ЧЧ (n=22)	183,8±26,3ЧЧ (n=20)	127,1±26,9Ч (n=24)	148,9±33,8Ч (n=16)
III	5,95± 0,51** (n=11)	203,2±31,6* (n=9)	139,1±42,4* (n=11)	349,6±59,5** (n=11)
IV	6,24±2,1** (n=7)	168,1± 22,4* (n=6)	101,8±36,6* (n=3)	420,5±86,6** (n=5)
Контрольна група	1,1±0,32	36,4±14,8	50,7±8,60	25,4±6,20

Примітка: Ч - p < 0,05, ЧЧ - р <0,01 в порівнянні з контрольною групою * - p < 0,05, ** - р < 0,01 в порівнянні з хворими СН I ФК

Аналіз вмісту IЛ-1 в у хворих на СН показав: у хворих I ФК його рівень склав (136,2±35,4) пг/мл, що вище (р < 0,01) в порівнянні з контролем. IIФК СН характеризувався більш високими значеннями IЛ-1в - (148,9±33,8) пг/мл.

У хворих СН III ФК вміст цього цитокіна був вірогідно (р < 0,01) вищим за показники попередніх груп. Вiн дорiвнював в середньому (349,6±59,4) пг/мл. Найбільше значення IЛ-1в було в групі хворих IV ФК ХСН - (426,5±84,6) пг/мл (р < 0,001 в порівнянні з контролем і р < 0,01 в порівнянні з попередніми групами).

Зміни IЛ-6 у хворих СН характеризувалися таким чином. При початковому ступені порушення кровообігу, у хворих I ФК СН рівень IЛ-6 склав (108,6±21,0) пг/мл (р < 0,001 в порівнянні з контролем). II ФКСН характеризувався незначним підвищенням вмісту IЛ-6 в порівнянні з попередньою групою. У хворих III ФК СН мало місце подальше підвищення змісту IЛ-6 до (189,1±42,4) пг/мл. IV ФК СН характеризувався зниженням рівня IЛ-6 при порівнянні з попередніми групами.

Таким чином, звертає на себе увагу більш високий рівень вмісту IЛ-6 у хворих II і III ФК СН і деяке зниження цього показника у хворих з IV ФК СН.

Одним з ускладнень прогресування ГМ і СН є порушення серцевого ритму. При аналізi ХМ ЕКГ обстежених нами 75 хворих виявилося, що ШЕ з частотою > 10 в хвилину спостерігалася у 22 хворих (29%), а ШТ у 10 (13%). Розподіл обстежених хворих в залежностi від вмісту в крові СРП, ФНП-б, IЛ-1 в i IЛ-6 свiдчить, що максимальна частота ШЕ була у хворих з найбiльш високим рiвнем СРП (таблиця 10).

Таблиця 10

Частота аритмій залежно від рівня С-реактивного протеїну і прозапальних цитокінів

Індикатори запалення	Рівень кон-центрації	Кiлькiсть хворих	ШЕ >10/год, (%)	ШТ, (%)
ФНП-б, пг/мл	25,1-51,7 51,8-101,3 101,4-238,7 239-781,7	21 19 18 17	2(9,5) 4(21) 7(38,8) 9(52,9)	- 2(10,5) 3(16,7) 5(29,4)
IЛ-1в, пг/мл	14,7 - 87,0 87,1 - 145,0 145,4-232,4 232,5-415,2	22 18 19 16	2(9,1) 3(16,7) 9(47,4) 8(50)	1(4,5) 1(5,5) 3(15,8) 5(31,3)
IЛ-6, пг/мл	14,6 - 38,1 38,2 - 77,4 77,5 - 138,0 139,0-301,0	19 21 18 17	1(5,3) 3(14,3) 7(38,9) 11(64,7)	- 1(4,8) 3(16,7) 6(35,3)
CРП, мг/л	1,4-3,1 3,1-5,5 5,5-8,6 8,6-14,1	19 17 22 17	2(10,5) 4(23,5) 9(40,1) 7(41,1)	1(5,3) 2(11,8) 3(13,6) 4(23,5)



У 16 iз 75 хворих з високим рiвнем ФНП-б в 2,6 раза частiше, в порiвняннi з групою пацiєнтiв, в яких були низькi показники цитокiна, виявлялись ШЕ>10 в годину, в 4 рази - ШТ.

Аналогічна динаміка мала місце у хворих в залежності від вмісту IЛ-1в, IЛ-6. Найбільш рідко спостерігалися порушення ритму у хворих з низьким рівнем цитокiнiв. Отже, існує пряма залежність між вмістом цитокінів і СРП в крові і частотою порушень ритму у вигляді частих ШЕ (>10 в годину) і ШТ, що також підтверджується наявністю прямого кореляційного зв'язку між показниками (r = +0,62).

Одним з провідних напрямів пошуку нових маркерів ризику РКС є виявлення факторiв, сприяючих активації розриву або ерозiї атеросклеротичної бляшки і тромбоутворення. У зв'язку зі встановленими останнім часом даними про значну роль запалення в механізмах атеротромбозу, зростає роль прозапальних цитокiнiв як маркерів дестабілізації атеросклеротичної бляшки, загострення IХС і, можливо, РКС.

Ретроспективний аналіз показав наявність взаємозв'язку між підвищеною концентрацією IЛ-6 і частотою РКС, виявлені вірогідні відмінності по рівню цитокiна між хворими, що вижили і померлими раптово - (118±15) пг/мл проти (220±47) пг/мл (p<0,001) (таблиця 11). Аналогічні дані отримані і при дослідженні ФНП-б, ІЛ-1в. Якщо у хворих, що вижили початкова концентрація ФНО- дорівнювала (101±32) нг/мл, то у померлих раптово цей показник досягав (225±24) нг/мл (р<0,001), а ІЛ-1в відповідно (...