Особливості патогенезу, клініки і лікування сполученого перебігу неспецифічних захворювань легенів і ішемічної хвороби серця

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ РЕСПУБЛІКАНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ І МЕДИЧНОЇ КЛІМАТОЛОГІЇ ім. І.М.СЕЧЕНОВА

УДК 616.13-004.6+616.24-002+161.233-002+161.248:612.017.1:616-005

ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІКИ ТА ЛІКУВАННЯ СПОЛУЧЕНОГО ПЕРЕБІГУ НЕСПЕЦИФІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ЛЕГЕНІВ І ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

КІЛЕССА ВОЛОДИМИР ВОЛОДИМИРОВИЧ

Ялта - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І Георгієвського МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України, Солдатченко Сергій Сергійович,

завідувач кафедри фтизіатрії і пульмонології ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського, директор Кримського республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сєченова МОЗ України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук Савченко Валентин Михайлович

завідувач відділенням медичних інформаційних систем та комп'ютерних технологій Кримського республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сєченова МОЗ України;

доктор медичних наук, професор, Мостовий Юрій Михайлович завідувач кафедри пропедевтичної терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Провідна установа: Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України

Захист відбудеться 20.01. 2006 р. о _____14____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 53.610.01 при Кримському республіканському науково-дослідному інституті фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сєченова МОЗ України (98603, м. Ялта, вул. Полікуровська, 25).

Автореферат розісланий 18.12. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О.Ф. П'янков

АНОТАЦІЯ

Кілесса В.В. Особливості патогенезу, клініки і лікування сполученого перебігу неспецифічних захворювань легенів і ішемічної хвороби серця. - Рукопис. астма ішемічний бронхолегеневий пневмонія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. - Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова, Ялта, 2005.

В дисертації представлено наукове вирішення проблеми клінічної пульмонології, що виражається в розробці патогенетичних підходів до профілактики і лікування загострень хронічних форм ІХС у хворих з бронхолегеневою патологією - пневмонією, загострень хронічного обструктивного захворювання легенів, бронхіальною астмою і ІХС.

Оптимізація фармакологічного підходу до вирішення існуючої проблеми заключається в комплексному лікуванні хворих з використанням імуномодулюючих препаратів, що впливають на патогенетичні ланки бронхолегеневої патології і ІХС.

Даним дослідженням також вирішена проблема причинності виникнення бронхолегеневої патології у хворих із серцевою недостатністю, зумовленої ІХС і розроблені патогенетичні підходи до корекції змін систем імунітету і гемостазу у даних хворих.

Ключові слова: клінічна пульмонологія, пневмонія, хронічне обструктивне захворювання легенів, бронхіальна астма, ішемічна хвороба серця, системна запальна відповідь.

АННОТАЦИЯ

Килесса В.В. Особенности патогенеза, клиники и лечения сочетанного течения неспецифических заболеваний легких и ишемической болезни сердца. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология. -Крымский республиканский научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии имени И.М.Сеченова, Ялта, 2005.

В диссертации представлено научное решение проблемы клинической пульмонологии, выражающееся в разработке патогенетических подходов к профилактике и лечению обострений хронических форм ИБС у больных сочетанным течением бронхолегочной патологии - пневмонии, обострения хронического обструктивного заболевания легких и бронхиальной астмы и ИБС.

Для решения поставленных задач были обследованы 423 больных. В категорию больных с сочетанным течением неспецифических заболеваний легких и ИБС были включены следующие группы больных. 1-я группа - 26 больных внегоспитальной пневмонией с клиническими и элек-трокардиографическими признаками обострения ИБС, во 2-ю группу - 27 больных внегоспитальной пневмонией и стабильной ИБС, в 3-ю - 31 больной хроническим обструктивным заболеванием легких и обострением ИБС, в 4-ю - 33 больных хроническим обструктивным заболеванием легких и стабильной ИБС, в 5-ю - 21 больной бронхиальной астмой и обострением ИБС, в 6-ю - 25 больных бронхиальной астмой и стабильной ИБС, в 7-ю - 29 больных хроническими формами ИБС. Помимо этого, в отдельные группы были выделены больные, которым проводилось лечение, согласно разработанным нами способом. В этих исследованиях больных пневмонией и обострением ИБС было 17 человек, больных пневмонией и стабильной ИБС - 26 человек, больных хроническим обструктивным заболеванием легких и обострением ИБС - 16 человек, больных хроническим обструктивным заболеванием легких и ИБС 21 человек.

В ряде исследований были включены больные внегоспитальной пневмонией - 27 человек и хроническим обструктивным заболеванием легких - 15 человек, без явных клинико-электрокардиографических признаков ишемической болезни, для проведения специальных исследований. Кроме этого, для изучения особенностей изменений иммунитета и гемостаза, как факторов возникновения неспецифической воспалительной патологии органов дыхания были исследованы больные сердечной недостаточностью, вызванной ишемической болезнью сердца. Больных І стадией сердечной недостаточности было 21 человек, ІІА стадией - 22 человека, ІІБ стадией - 29 человек, ІІІ стадией - 40 человек. В качестве объекта исследований за динамикой клинико-лабораторных изменений при проведении интенсивной иммуностимулирующей терапии при критических и угрожаемых жизни состояниях, было выбрано 11 человек. Возрастной диапазон обследованных больных варьировал от 51 до 87 лет.

Результаты исследования документируют, что у больных пневмонией и ишемической болезнью сердца, обострением ХОЗЛ и ишемической болезнью сердца, бронхиальной астмой и ИБС, имеет место развитие комплекса изменений в системах иммунитета, неспецифической резистентности и гемостаза, которые предрасполагают и реализуют развитие воспалительных изменений в атеросклеротических образованиях коронарных артерий. Сущность этих изменений заключается в дисфункции Т - клеточного и гуморального звеньев иммунитета, роста уровня циркулирующих иммунных комплексов, гипофибронектинемии. Данные проявления дисфункций сопровождаются ростом активности кислородозависимых механизмов бактерицидности моноцитов и нейтрофилов и миелопероксидазозависимого повреждения нейтрофилов. Последним обстоятельствам принадлежит главенствующая роль в генезе дестабилизации атеросклеротических образований. Другим важным механизмом обусловливающим обострение ИБС, является наличие тромбинемии. В свою очередь тромбинемия развивается в результате каскада гемокоагуляционных изменений, выражающегося в укорочении АЧТВ, гиперфибриногенемии, снижении активаторной активности крови, росте влияния активированных нейтрофильных гранулоцитов на процессы гемокоагуляции, снижении урокиназовыделительной функции почек. При этом выявлено, что у больных пневмонией и ИБС дисфункция урокиназовыделительной функции почек сопровождается экскрецией кристаллов мочевой кислоты, уратов, которые адсорбируют активатор плазминогена. У больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями и ИБС снижение урокиназовыделительной функции почек обусловлено гипоксической нефропатией. Непосредственное реализация деструктивных изменений в атеросклеротических образованиях развивается вследствие того, что липид-ные атеросклеротические элементы представляют собой иммуно-компетентную ткань, в состав которой входят макрофаги - пенистые клетки и лимфоциты. Под влиянием антигенов микроорганизмов - пневмококка, стафилококка, эндотоксина грамнегативной кишечной палочки, туберкулина, вакцины БЦЖ, тромбина, а также лейкоцитов больных пневмонией, происходит интенсивная пролиферация пенистых клеток и лимфоцитов, синтез активатора плазминогена, трансформация апо(а) в плазмин, лизис фибриновой стромы атеросклеротических образований, массивный цитолиз иммунокомпетентных клеток, что в совокупности приводит к развитию атеронекроза. Цитолиз же пенистых клеток сопровождается освобождением синтезированного в них тромбопластина, что способствует атеротромбозу. Пристеночный атеротромболизис возможен как спонтанный, так и индуцированный, при условии превалирования фибринолитических факторов над их ингибиторами, среди которых существенную роль играет фактор Лаки - Лоранда и ингибитор активатора плазминогена, синтезируемый в печени. Процессы дестабилизации и стабилизации атеросклеротических образований обусловлены совместным действием иммунокомпетентных клеток и стимулирующими факторами и протекают в среднем 10-14 суток. Проведенное нами исследование позволили установить, что развитие пневмонической инфильтрации, при проникновении бактериального возбудителя аэрогенно, вызвано локальным, или диффузным нарушением дренажной функции бронхов, заключающимся в тимус - зависимой гипофункции рецепторного аппарата эпителиальных клеток, снижении тимус - зависимой пролиферативной активности их. При изучении условий функционирования легочных макрофагов было выявлено, что их деятельность протекает в условиях аэрации и обеспечения легочной ткани кровью, при нарушении же этих условий развивается "серое опеченение" лёгкого, цитолиз макрофагов. Полученные данные позволили разработать патогенетические подходы к профилактике и лечению обострений ИБС у больных сочетанным течением пневмонии, ХОЗЛ, бронхиальной астмы и ИБС, заключающиеся в комплексном лечении больных с акцентом на противовоспалительную терапию, предполагающую ис-пользование глюкокортикостероидов вводимых парентерально. Продолжительность введения глюкокор-тикостероидов составляет 5 - 7 суток. Данный подход обеспечивает быстрое устранение проявлений системного воспалительного процесса, которое подтверждается лабораторно. При изучении причинности предраспо-ложенности больных сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС, к возникновению пневмонии, развитию плеврального выпота, было установлено, что в основе данных явлений лежит прогрессирующая по мере усугубления сердечной недостаточности, дисфункция систем иммунитета и неспецифической резистентности, которая носит системный и пролонгированный характер. При этом также наблюдается гиперкоагуляция, снижение активности кровяного активатора плазминогена, урокиназосинтетической функции почек, которые является существенным механизмом развития застойной сердечной недостаточности. Генез возникновения плеврального выпота у больных застойной сердечной недостаточностью лимфоцитарного характера обусловлен как развитием застойных явлений, так и формированием аутоиммунитета по отношению к лёгочной ткани. Прокоагулянтные свойства плеврального выпота определяются, в том числе и пролиферативной активностью лимфоцитов. На основании полученных данных были обоснованы патогенетические подходы к комплексному лечению данных больных, основанные на стимуляции урокиназосинтетической функции почек.

Ключевые слова: клиническая пульмонология, пневмония, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, системный воспалительный ответ.

SUMMARY

Kilessa V.V. The particularities of pathogenesis, clinics and treatment of combined course of non-specific diseases of lungs and ischemic heart disease. - Manuscript.

Thesis for receiving of degree of doctor of medicine on speciality 14.01.27 - pulmonology. Crimea republic research institute of physical methods of treatment and medical climatology named after I. M. Sechenov, Yalta, 2005.

The thesis presents scientific decision of the problem of clinical pulmonology consisting of working out pathogenetic approaches to prevention and treatment of exacerbation of chronic form of IHD in patients with pneumonia, exacerbation of chronic obstructive lung disease, bronchial asthma, taking the course in combination with ischemic heart disease.

Optimizing of pharmacologic approaches to the solution of this problem consisting of complex therapy of patients with immunomodulated preparations effecting on pathogenetic links of bronchopulmonary pathologies and IHD.

The present research helps to solve the problem concerning the reasons of development of bronchopulmonary pathology in patients with heart failure caused by IHD and work out pathogenetic approaches to correction of changes of immunity and hemostasis.

Key words: clinical pulmonology, pneumonia, chronic obdtructive lung disease, bronchial asthma, ischemic heart disease, systemic inflammatory response.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Медичне значення неспецифічної патології органів дихання - пневмонії, хронічного обструктивного захворювання легенів і бронхіальної астми, - а також ішемічної хвороби серця в першу чергу визначається зростаючою захворюваністю і смертністю як від розвитку ускладнень при кожній нозологічній одиниці патології окремо, так і особливо у випадках наявності у хворих коронарною хворобою серця - бронхолегеневих захворювань (Кубышкин В.Ф. і співавт., 1995; Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2001; Фещенко Ю.И., 2002; Перцева Т.А. і співавт., 2001).

У свою чергу, уповільнити розвиток ускладнень захворювань, зокрема, таких принципово значущих в популяції патологій як хронічне обструктивне захворювання легенів, бронхіальна астма, можливо лише шляхом їх ранньої діагностики з оцінкою багатофакторних "зовнішніх" і "внутрішніх" аспектів генезу хвороб і прийняття відповідного лікарського рішення (Солдатченко С.С. і співавт., 2000; Савченко В.М., 2003). На жаль, факт високої захворюваності бронхолегеневої патології в даний час в основному констатується на етапі клінічно вираженого процесу, у тому числі і вже на етапі наявності ускладнень, присутності сполучених захворювань, що і породжує зрештою високу інвалідизацію і смертність. Разом з цим, наявність сполученої патології легенів і ІХС створює істотні труднощі в їх лікуванні. Так, при поєднанні бронхообструктивної патології і ІХС неможливо призначити? ?-адреноблокатори; при лікуванні серцевої недостатності базисними засобами інгібіторами АПФ і діуретиками, у випадках наявності супутнього бронхообструктивного синдрому у хворих може спостерігатися посилення кашлю, підвищення в'язкості крові. Використання нітратів, ?-адреноблокаторів, антагоністів повільних кальцієвих каналів у хворих на стенокардію і розвинуту у них пневмонію, пов'язано з небезпекою виникнення артеріальної гіпотензії, гострої серцево-судинної недостатності. Вищесказане свідчить про насущну необхідність розглядати проблеми в пульмонологічній і кардіологічній практиці у великому числі конкретних клінічних ситуацій в єдиному блоці. Проте, розглядаючи ці питання, в першу чергу необхідно враховувати той факт, що різні клінічні варіанти ІХС мають один морфологічний базис - атеросклероз коронарних артерій

( Карпов Р.С., 1999; Чазов Е.И., 2002).

Атеросклероз же, згідно існуючим переконанням (Давыдовский И.В., 1966) є не випадкове захворювання, а природно-видове явище, що з неминучістю розвивається не тільки в старечому, але і в зрілому віці.

Згідно епідеміологічним дослідженням частоти ураження атероскле-розними утвореннями - ліпідними плямами (смужками), фіброзними бляшками і атерокальцинатами, в різні вікові періоди, були одержані наступні дані (Вихерт А.М., 1985). У віці 10-19 років в коронарних артеріях атеросклерозні утворення виявляються у 65 % представників чоловічої статі і 62 % жіночої, при цьому у 18 % чоловіків і 5 % жінок спостерігаються фіброзні бляшки. На третьому десятилітті життя лише у 11-12 % чоловіків і жінок в коронарних артеріях немає атеросклерозних утворень, причому у 46% чоловіків і 33 % жінок є фіброзні бляшки. У четвертому десятилітті - лише у 4 % чоловіків і 7 % жінок немає атеросклерозних уражень, а в п'ятому десятилітті - відповідно у 1% чоловіків і 4% жінок. У шостому десятилітті фіброзні бляшки реєструються відповідно у 97 % чоловіків і 90 % жінок, атерокальциноз - відповідно у 68 % і 42 %. Надалі в більш старших вікових групах реєструється все більше зростаюча частота кальцинозу, і в середньому до 80 років площа кальцинозу досягає вже 80 % низхідної гілки лівої коронарної артерії. Останні масштабні вибіркові епідеміологічні дослідження в окремих великих містах СНД дозволили виявити збільшення частки "важких" форм атеросклерозу - атерокальцинозу (Жданов В.С. і співавт., 2001) Останніми роками до раніше відомих морфологічних форм атеросклерозу також були віднесені - гіперплазія інтими, по типу подушкоподібних потовщень, дистрофічні зміни внутрішньої еластичної мембрани, а також доліпідні зміни - мікроскопічні пристінкові тромби, що складаються з фібрину і тромбоцитів, які надалі інкорпоруються в судинну стінку (Шехонин Б.В. і співавт., 1990; Чазов Е.И., 2001; Жданов В.С. і співавт., 2002), ремоделювання судин, що виражається в їх розширенні і звуженні (Gazes P.C., 1988). Істотно змінилися уявлення про ураження атеросклерозними утвореннями калібру судин. Так, якщо раніше вважали (Герц С.Д., Курган А., 1990), що атеросклерозні утворення локалізуються лише в аорті і гілках, що відходять від неї, а в коронарних артеріях в їх проксимальних відділах, до межі проникнення артерій в м'язову тканину, то в даний час вважається, що відбувається і ураження мінімальними атеросклерозними змінами середніх і дистальних сегментів артерій, зокрема, в коронарних артеріях, в їх субепікардіальних шлуночкових гілках, що знаходить свій клінічний вираз в розвиткові варіантної стенокардії, стенокардії напруги, порушень серцевого ритму, блокад ніжок пучка Гіса і функціональної неспроможності серця (Цапаева Н.Л., 1999).

Важливою класичною морфологічною особливістю атеросклерозу є циклічність його перебігу (Цинзерлинг В.Д., 1929; Титов В.Н., 2001; Жданов В.С. і співавт., 2002). Тривалі періоди ремісії, що тривають деколи роками і десятиліттями, характеризуються незмінністю структури атеросклерозних елементів, тоді як для періодів загострення атеросклерозу характерні зміни у вигляді атеронекрозу, пристінкового тромбозу, крововиливів в атеросклерозні утворення, розшарування судин (Чазов Е.И., 2001). Moreno R.R. (1998) вважає, що атеронекроз виникає в результаті розлогого атеросклерозного утворення в ділянці ліпідного ядра, в зоні присутності макрофагів.

Проблема ж сполученого перебігу неспецифічних захворювань легенів і ішемічної хвороби серця впродовж останніх десятиліть знаходиться в центрі уваги як пульмонологів, так і кардіологів, але при цьому існують деколи діаметрально протилежні погляди на ту роль, яку відіграють неспецифічні захворювання легенів в посилюванні тяжкості перебігу ішемічної хвороби серця (Александрова О.А., Маркина С.С., 1983; Лазебник Л.Б. і співавт., 1992), і тому вона навряд чи може вважатися вирішеною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є складовою частиною республіканської науково-дослідної теми "Патогенетична роль і корекція порушень нейроімуноендокринної системи і системи гемостазу при захворюваннях серцево-судинної, бронхолегеневої і травної систем", розробленої в Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського, номер державної реєстрації 0102U006361, шифр - 02/8.

Мета дослідження - встановити особливості клініки і патогенезу сполученого перебігу пневмонії, хронічного обструктивного захворювання легенів, бронхіальної астми і ішемічної хвороби серця і запропонувати патогенетично обгрунтоване лікування, що враховує виявлені особливості.

Задачі:

1. Вивчити особливості клініки сполученого перебігу пневмонії, хронічного обструктивного захворювання легенів, бронхіальної астми і ІХС.

2. Розкрити особливості системного імунного і гемокоагуляційного потенціалів у хворих сполученою неспецифічною бронхолегеневою патологією і ІХС.

3. Вивчити імунні і гемокоагуляційні властивості імунокомпетентних клітин атеросклерозних утворень і розкрити місцеві причини розвитку атеронекрозу, стабілізації і реконструкції атеронекротично змінених утворень.

4. Виявити залежність між змінами місцевого і системного імуногемо-коагуляційних потенціалів у хворих неспецифічною бронхолегеневою патологією і розвитком умов, що призводять до дестабілізації коронарного атеросклерозу.

5. Встановити роль порушень функціонального стану макрофагів легенів, бронхіального епітелію і лімфоцитів внутрішньогрудних лімфатичних вузлів в генезі і прогресії запального бронхолегеневого процесу.

6. Вивчити роль дисфункції імунітету, гемостазу і імунної регуляції гемостазу у хворих серцевою недостатністю як чинників розвитку плеврального випоту, пневмонії, застійної серцевої недостатності.

7. Дослідити патогенетичне значення кріоглобулінемії і атерокальцинозу в механізмах посилювання дисфункцій систем імунітету і гемостазу у хворих сполученою неспецифічною бронхолегеневою патологією і ІХС.

8. Розробити патогенетично обгрунтовану імунокоригуючу терапію для профілактики і лікування загострень хронічних форм ІХС у хворих із сполученою неспецифічною бронхолегеневою патологією.

Об'єкт дослідження: хворі сполученою неспецифічною бронхоле-геневою патологією і ішемічною хворобою серця.

Предмет дослідження: патологічні прояви сполученого перебігу неспецифічного захворювання легенів і ішемічної хвороби серця.

Методи дослідження:

- хворих: клінічні (опитування, огляд, фізикальне і загальноклінічне обстеження), рентгенологічний (органів грудної клітки), електрокар-діографічний, ехокардіографія, бронхоскопічна, функціональні (комплекс спірометричних тестів), лабораторно-біохімічні, цитологічні, гістохімічні, імунологічні, культуральні методи досліджень.

Методи аналізу:

- медичної інформації: систематизація і табулювання первинних даних, програми управління базами даних, програми сполучення баз даних з програмами обробки даних, програми угрупування і статистичної обробки даних.

- результатів дослідження хворих: методи стандартної статистики варіаційних рядів.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що неспецифічні запальні захворювання органів дихання - пневмонія, хронічне обструктивне захворювання легенів і бронхіальна астма є основоположною умовою для загострення хронічних форм ішемічної хвороби серця. При цьому, існує пряма залежність між ступенем інтенсивності запалення органів дихання і розвитком гострих форм ІХС.

За допомогою культуральних методів дослідження атеросклерозних утворень було виявлено, що антигени мікроорганізмів, нейтрофільні гранулоцити, тромбін є індукторами проліферації і подальшого цитолізу пінявих клітин і лімфоцитів атеросклерозних утворень. Встановлено, що альтерація, проліферація і цитоліз імунокомпетентних клітин атеросклерозних утворень і каскад атеролітичних реакцій, що розвивається, лежать в основі формування атеронекрозу і атеротромбозу. Ліпідні атеросклерозні утворення у однієї людини мають різну готовність, рівно як і резистентність до атеролізу. Виявлено, що часовий проміжок від початку альтерації атеросклерозних утворень до припинення атеролізу складає в середньому 10-14 діб.

Доведено, що при пневмонії, загостренні хронічного обструктивного захворювання легенів і бронхіальної астми існують патогенетичні механізми, здатні ініціювати запальні зміни в атеросклерозних утвореннях.

Виявлено, що кріоглобулінемія сприяє посилюванню дисфункції імунітету, неспецифічної резистентності і надає прокоагулянтну дію.

Встановлено, що для адекватної функціональної діяльності макрофагів легенів необхідні дві умови - їх аерація і гемоциркуляція в паренхімі легені, у разі припинення яких розвивається "сіре спечінкування", потім цитоліз макрофагів.

Зареєстровано, що атипові біомінерали - атерокальцинати, уроліти і холеліти мають властивості впливати на параметри гемостазу.

Документовано, що прогресія серцевої недостатності супроводжується наростаючою дисфункцією систем імунітету, неспецифічної резистентності і гемостазу, що є патогенетичною основою для розвитку пневмонії, плеврального випоту, загострення сполученої бронхообструктивної патології, формування застійної серцевої недостатності.

Виявлено, що прокоагулянтні властивості плевральної рідини в значній мірі визначаються вмістом в ній клітинних елементів - лімфоцитів.

Розроблені методи отримання атеросклерозних утворень in vitro, декальцинації атерокальцинатів за допомогою остеокластів в умовах in vitro, декальцинації атерокальцинатів за допомогою етилендиамінтетраоцетової кислоти, оксалату натрію.

На підставі одержаних даних розроблено патогенетичні обгрунтоване лікування сполученої неспецифічної бронхолегеневої патології і ІХС, основане на ліквідації "зовнішніх" умов для розвитку і підтримки запальних реакцій з боку атеросклерозних утворень коронарних артерій.

Виявлено, що у хворих на пневмонію, хронічні обструктивні захворювання легенів і бронхіальну астму спостерігається зниження рецепторної і проліферативної активності бронхіального епітелію, а під дією тимічного гуморального чинника спостерігається зростання його рецепторної і проліферативної активності.Встановлено, що в розвиткові атрофічних процесів в слизовій оболонці бронхів істотну роль відіграє редукція мікроциркуляторного русла, що виникає в результаті мікротромбоутворення в ньому.

Відмічено, що лімфоцити лімфатичних вузлів у померлих хворих на ІХС в умовах in vitro під впливом розчинів тимічного гуморального чинника (тимогену) і антигенного матеріалу (туберкуліну) володіють більш вираженою проліферативною активністю, ніж спонтанною або при дії окремо взятого препарату тимусу або антигену, що є патогенетичною основою для розробки підходів до тривалого застосування тимічних гуморальних чинників у хворих хронічними формами ІХС.

Практична значущість одержаних результатів. Результати досліджень розширюють розуміння патогенетичної суті несприятливого поєднання неспецифічних захворювань легенів і ІХС, за рахунок розшифровки механізмів розвитку умов запалення з боку ліпідних атеросклерозних утворень, реалізація яких здійснюється за допомогою механізмів імунітету, неспецифічної резистентності і гемостазу.

Розроблені і впроваджені в клінічну практику методи корекції змін систем імунітету, неспецифічної резистентності і гемостазу направлені на ліквідацію і попередження умов для розвитку запальних змін в ліпідних атеросклерозних утворень, лікування і профілактики загострення хронічних форм ІХС у хворих на пневмонію, хронічні обструктивні захворювання легенів, бронхіальну астму.

Результати досліджень дозволили зробити наступні винаходи: "Спосіб імунокорекції" (Патент України 24892А, МПК 61К 35/12 №97031460, заявлений 28.03.97); "Спосіб сукупної корекції імунітету та гемостазу" (Патент України 23515А, МПК 61К 35/55, А 61К 9/00 №97041751, заявле-ний 15.04.97); "Спосіб імуномодуляції" (Патент України 61508А, МПК 7А61К 35/00 №2003021411, заявлений 18.02.2003); "Спосіб профілактики серцевої недостатності у хворих на пневмонію" (Патент України 2002065266, МПК 7А61В 5/00, А61В 10/00 №2002065266, заявлений 26.05.2002); "Спосіб лікування пневмонії" (Патент України 63542А, МПК А61В 5/00 №2003043937, заявлений 29.04.2003). Автор винаходів "Спосіб лікування хворих на ішемічну хворобу серця" (Патент України, 50509А, МПК 6А61Р 5/44 №2002020825, заявлений 01.02.2002); "Спосіб лікування серцевої недостатності" (Патент України 70194А, МПК 7А61К 35/78 №20031212877, заявлений 29.12.2003); "Спосіб лікування ішемічної хвороби серця" (Патент України, 52336А МПК А61К37/00, А61К37/24 №2002042913, заявлений 11.04.2002); "Спосіб лікування серцевої недостатності" (Патент України, 63782А МПК А61К38/00, А61М15/08 №2003065892, заявлений 25.06.2000).

Впровадження результатів в практику. Результати досліджень впроваджені в роботу республіканського протитуберкульозного диспансеру, пульмонологічного відділення 7-ої міської лікарні, 2-ої міської клінічної лікарні м. Сімферополя, клінічної лікарні на ст. Сімферополь, центральних районних лікарень Сімферопольського і Білогірського районів, республіканського діагностичного центру, республіканського шпиталю інвалідів Вітчизняної війни.

Особистий внесок здобувача. Здобувач, на підставі клінічних спостережень, аналізу історій хвороб, патологоанатомічних висновків померлих в Сімферопольському протитуберкульозному диспансері за період з 1981 по 1991 роки вивчив основні причини смерті хворих літнього і ста-речого віку, обгрунтував необхідність тематики роботи з профілактики і лікування сполученої кардіальної і бронхолегеневої патологій. Оволодів всіма лабораторними методами вивчення імунітету, гемостазу і фібринолізу, розробив метод органотипового культивування атеросклерозних утворень, метод визначення активності ХІІІ чинника згортання крові. Розробив і впровадив в клінічну практику метод інтенсивної протизапальної терапії як базисну умову для лікування і профілактики загострень атеросклерозу у хворих на пневмонію, хронічні обструктивні захворювання легенів і бронхіальну астму.

Автор обстежував самостійно хворих, проаналізував клінічні, імунологічні і біохімічні показники. Автор володіє всіма основними методами обстеження хворих, які використані в дисертації.

Апробація результатів досліджень. Матеріали дисертаційної роботи були представлені і обговорені на: міжнародному симпозіумі "Физиология и патология гемостазу" (м. Сімферополь, 1994 р.); IV щорічному Санкт-Петербурзькому нефрологічному семінарі (м. Санкт-Петербург, 1996 р.); науковій конференції "Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні" (м. Полтава, 1996 р.); республіканському симпозіумі "Хронічні обструктивні захворювання людей похилого та старечого віку" (м. Київ, 1997 р.); І національному конгресі з клінічної імунології і алергології (м. Алушта, 1998 р.); ІІІ з'їзді імунологів і алергологів СНД (м. Сочі, 2000 р.); ювілейних наукових сесіях Кримського державного медичного університету, присвячених 105-і 106-річчю з дня народження С.І.Георгієвського (м. Сімферополь, 2003-2004 рр.); засіданнях респуб-ліканського товариства терапевтів (1996-2004 рр.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 64 праці. З них в науково-медичних журналах України - 20 (самостійних - 13), в збірках наукових праць - 10 (самостійних - 7), в тому числі 27 в зареєстрованих у ВАК Україна видан-нях, в збірках матеріалів і тез конференцій - 25 (самостійних - 10). Опубліковано 9 авторських свідоцтв на винаходи.

Структура і об'єм дисертації. Дисертація викладена на 306 сторінках машинописного тексту, містить 82 таблиці, 18 рисунків, 5 розділів огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних результатів і рекомендацій, списку ви-користаної літератури. Список використаних джерел містить 363 роботи, що складає 36 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи досліджень. Під нашим спостереженням перебувало 423 хворих. У категорію хворих із сполученим перебігом неспецифічних захворювань легенів і ІХС були включені наступні групи хворих. 1-а група - 26 хворих на позагоспітальну пневмонію з клінічними і елект-рокардіографічними ознаками загострення ІХС, в 2-у групу - 27 хворих на позагоспітальну пневмонію і стабільну ІХС, в 3-ю - 31 хворий на хронічні обструктивні захворювання легенів і загостренням ІХС, в 4-у - 33 хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів і стабільної ІХС, в 5-у - 21 хворий на бронхіальну астму і загостренням ІХС, в 6-у - 25 хворих на бронхіальну астму і стабільну ІХС, в 7-у - 29 хворих на хронічні форми ІХС. Крім цього, в окремі групи були виділені хворі, яким проводилося лікування, згідно розробленому нами способу. У цих дослідженнях хворих на пневмонію і загострення ІХС було 17 осіб, хворих на пневмонію і стабільну ІХС - 26 осіб, хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів і загострення ІХС - 16 осіб, хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів і стабільну ІХС-21 особа. У ряді досліджень були включені хворі на позагоспітальну пневмонію - 27 осіб і хронічні обструктивні захворювання легенів - 15 осіб, без явних клініко-електрокардіографічних ознак ішемічної хвороби, для проведення спеціальних досліджень.

Окрім цього, для вивчення особливостей змін імунітету і гемостазу, як чинників виникнення неспецифічної запальної патології органів дихання були досліджені хворі на серцеву недостатність, викликану ішемічною хворобою серця. Хворих на І стадію серцевої недостатності було 21 особа ІІА стадію - 22 людини ІІБ стадію - 29 осіб ІІІ стадією - 40 осіб.

Як об'єкт досліджень за динамікою клініко-лабораторних змін при проведенні інтенсивної імуностимулюючої терапії при критичних і загрожуючих життю станах, було вибрано 11 осіб. Віковий діапазон обстежених хворих варіював від 51 до 87 років. В групу контролю (норма) ввійшли особи, у яких при повному клінічному і лабораторному обстеженні не виявлено патології: добровольці (студенти) і люди, що знаходилися в клініці для вирішення спірних діагностичних питань - 28 осіб.

Діагноз ішемічної хвороби серця був верифікований ще до етапу спостереження і обстеження нами хворих. До клінічних хронічних форм ІХС віднесені: стабільна стенокардія, постінфарктний кардіосклероз, стабільне порушення серцевого ритму, стабільна стадія серцевої недостатності. До клінічних ознак загострення хронічної ішемічної хвороби серця віднесені: гострий коронарний синдром, гостро виникле або прогресуюче порушення серцевого ритму, прогресія серцевої недостатності.

Матеріалом досліджень служили: кров, сеча, бронхоальвеолярні змиви (БАЗ), одержані при проведенні бронхоскопії, плевральна рідина, а також зразки легеневої тканини, одержані intra operationеm, зразки тканин артерій, аорт з атеросклерозними елементами, тканини легенів, печінки, нирок, лімфатичних вузлів, одержані post mortem, зразки атипових біомінералів (ангіолітів, уролітів, холелітів), одержаних як post mortem, так і intra operationem.

Діагностику захворювань проводили на підставі комплексних клінічних рентгенологічних, бронхоскопічних, електрокардіографічних досліджень, реєстрацією параметрів зовнішнього дихання.

Визначали: субпопуляції лімфоцитів по диференційованих антигенах CD 3+ CD4+, CD 8+, CD 19+ клітин, лімфоцити, що вступають в реакцію бластної трансформації під дією фітогемагглютиніну (Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1981), вміст інтерлейкіну 1 (Gery J. et al.,1972), інтерлейкіну 2 (De Vos C., Libert W., 1984); концентрацію сироваткових імуноглобулінів А, М,G (Mancini G. et al., 1965), тест інгібіції міграції лімфоцитів (Soborg M., Bendixen G., 1967); концентрацію фібронектину в плазмі крові методом імуноферментного аналізу, рівень циркулюючих імунних комплексів (Digeon M., et al., 1977), рецепторну активність моноцитів до С3b і Fc фрагментів IgМ і IgG (Romanes D.G. et al., 1976); вміст НСТ-позитивних моноцитів і нейтрофілів крові (Park B.H. et al., 1968); пероксидазну активність полінуклеарів і пінявих клітин атеросклерозних утворень (Грэхем-Кноль., 1963). Визначали вміст CD 3+, CD 4+, CD 8+, CD 19+ в тканині атеросклерозних утворень. Здійснювали органотипове культивування тканини (Килесса В.В., 1998) атеросклерозних утворень в умовах дії антигенів різних мікроорганізмів, а також ендотоксину, грамнегативної кишкової палички, тромбіну, лейкоцитів хворих на пневмонію, здорових донорів з оцінкою ступеня проліферації клітин (Гольдберг Е.Д., і співавт., 1992), згідно якої виділяють кластери - <50 клітин (5-10 - малі, 10-20 - середні, 20-40 - великі) і колонії (50-100 клітин - малі, 100-200 - середні, 200-500 - великі, більше 500 - гігантські); проводили визначення рецепторів до С5 компоненту комплемента на епітеліальних клітинах бронхів; досліджували проліферативну активність епітеліальних клітин (Адамс Р., 1983), функціональні властивості макрофагів легенів і лімфоцитів лімфатичних вузлів в культурі тканини, функціональні властивості лімфоцитів, виділених з плевральної рідини.

Для дослідження систем гемостазу використовували наступні методи його оцінки: визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), визначення концентрації фібриногену і продуктів деградації фібрину (ПДФ) методом твердофазного імуноферментного аналізу, визначення вмісту фібриногену "В" в периферичній крові; визначення активності антитромбіну ІІІ (Белицер В.А. і співав., 1987); визначення активності ХІІІ чинника згор-тання крові; визначення активності кров'яного активатора плазміногену (Januszko T., Dubinska L., 1965); визначення урокіназної активності сечі (Jamamoto S., 1971); визначення плазмінової активності і активності актива-тора плазміногену (Astrup T., Mullertz S., 1952); дослідження прокоагулянтної і фібринолітичної активності кріоглобулінів (Килесса В.В., 2003), їх дія на аутологічні нейтрофіли, прокоагулянтну і фібринолітичну дію атеро-кальцинатів (Килесса В.В., 2003), дослідження клітиннозалежних механізмів гемостазу і фібринолізу нейтрофілів (Пуртов А.В. і співав., 1988), імунокомпетентних клітин атеросклерозних утворень (Килесса В.В., 1998).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Нами на аналітичному етапі роботи над історіями хвороб і патологоанатомічними висновками померлих хворих, проведеному за період з 1981 по 1991 рр. було встановлено, що у хворих, померлих в результаті розвитку ускладнень пневмонії, у віковому діапазоні від 40 до 76 років була зареєстровано атеросклерозне ураження аорти і гілок, що відходять від неї, в 98,6 % випадків, з атероматозними, атеронекротичними і атеротромботичними змінами різної локалізації в 33,4 % випадків. У померлих хворих, що страждали на хронічне обструктивне захворювання легенів, у віковому діапазоні від 54 до 86 років, у всіх 100 % випадків морфологічно описаний атеросклероз аорти і гілок, що відходять від неї, у 23 % померлих зареєстровані атеронекротичні і атеротромботичні зміни різної локалізації, зокрема в 9,2 % випадків з локалізацією в коронарних артеріях. Клінічні спостереження за хворими на пневмонію і хронічні обструктивні захворювання легенів, а також аналіз патологоанатомічних висновків, до-зволили зробити наступні висновки: загострення ІХС спостерігаються у хворих на пневмонію в гостру фазу пневмонії, в більшому числі випадків (82,4%) і меншого ступеня (17,6 %), у фазу клініко-рентгено-логічного вирішення захворювання, на 14-21 добу; у хворих сполучення хронічного обструктивного захворювання легенів і ІХС несприятливо реалізується у вигляді загострення ІХС у фазу загострення хронічного обструктивного захворювання легенів, у хворих із сполученням бронхіальної астми і ІХС, загострення бронхіальної астми, у свою чергу, асоційоване із загостренням хронічного обструктивного захворювання легенів. Візуальний огляд атеросклеротично змінених судин, проведений при патологоанатомічних дослідженнях, дозволив констатувати наступні факти. Атеросклерозне ураження судин носить поширений (системний) характер. Атеронекрозу піддаються виключно ліпідні атеросклерозні утворення, але не піддаються атеронекрозу фіброзні бляшки і атерокальцинати, проте, ліпідні атеросклерозні утворення, що оточують атерокальцинати, піддаються атеронекротичним змінам. Атеросклерозні утворення в аорті і гілках, що відходять від неї, знаходяться на різних етапах розвитку у кожної конкретної людини.

На етапі експериментально - лабораторного дослідження причинності розвитку атеронекрозу, проводилися досліди в умовах культури тканини атеросклерозних утворень і результат дії на них різних чинників, що присутні при запаленні або його викликають. Було встановлено, що якщо в контрольних дослідженнях в ліпідних атеросклерозних утвореннях зареєстровані великі кластери пінявих клітин і великі кластери лімфоцитів, то після стимуляції атеросклерозних утворень антигенами пневмококу, стрептококу, стафілококу реєструвалися малі колонії лімфоцитів і пінявих клітин, після ж дії ендотоксину грамнегативної кишкової палички, туберкуліну, вакцини БЦЖ, продигіозану, розчину тромбіну - великі колонії пінявих клітин і лімфоцитів, а після дії лейкоцитів, одержаних від хворих на пневмонію, а також лейкоцитів хворих на пневмонію разом з антигенами пневмококу - гігантські колонії пінявих клітин лімфоцитів. При цьому, проліферуючі лімфоцити несуть на своїй поверхні CD 3+, CD 4+, CD 8+ маркерів. Інтенсифікація стимулюючої проліферативної активності імунококомпетентних клітин атеросклерозних утворень супроводжується подальшим інтенсивним цитолізом клітин, посиленням фібринолітичної (активаторної) активності атеросклерозних утворень. Так, якщо нативні фрагменти атеросклерозних утворень, оброблені розчином тромбіну, демонстрували свою активаторну активність вже в першу добу спо-стережень, викликаючи площу зон лізису фібринових пластин, рівної 53,31 ± 4,10 мм2, то нічим не оброблені нативні фрагменти атеросклерозних утворень проявили активаторну активність лише на 3-ю добу спостережень, викликавши лізис площею 19,67 ± 4,37 мм2 (р < 0,001). У свою чергу, активатор плазміно-гену індукує трансформацію плазменогеноподібного білка-апо(а), що входить в значній мірі до складу фракції ліпопротеїдів високої щільності, в плазмін, що безпосередньо викликає і лізис фібринової строми атеросклерозних утворень, і сприяє атеролітичним реакціям. Підтвердженням того факту, що відбувається лізис фібринової строми ліпідних атеросклерозних утворень є наступні дані. Так, в ліпідних утвореннях, що не піддалися атеронекрозу, вміст в одиниці об'єму тканини рівень ПДФ склав 0,5 ± 0,06 мкг/мл на од. білка, тоді як в тканині, взятій з межі атеронекрозу - 4,2 ±0,21 мкг/мл на од. білка (p<0,01).

Утворення плазміну з плазміногеноподібною субстанцією апо(а) під дією активатора - є не миттєвий процес, як у випадках активізації плазміно-гену активатором. Так, під впливом активатора стрептокінази в перші 6-12 годин фракція ЛПВП ліпідних атеросклерозних утворень, до складу якої входить апо(а), не проявляла плазмінової активності, через 24 години площа зон лізису складала 21,53 ± 2,17 мм2, через 48 годин - 54,24 ± 3,15 мм2 (р < 0,01). Безпосередня індукція проліферації імунокомпетентних клітин атеросклерозних утворень і асоційована з нею активізація фібринолітичної структури атеросклерозних утворень, рівно як і вплив надмірної кількості принесених ззовні пінявих клітин, призводить до атеролізу ліпідних атеросклерозних елементів.

У культурі тканин ліпідних атеросклерозних утворень часовий проміжок від моменту одноразової дії на ліпідні атеросклерозні утворення до припинення процесу атеролізу, складає в середньому 10-14 діб. Інтерпретуючи ці дані, можна припустити, що в умовах in vivo розвиток клі-нічних проявів дестабілізації атеросклерозного процесу після індукції імунокомпетентних клітин атеросклерозних утворень, може відбутися у вищезазначені терміни.

Важливим, на наш погляд, є питання. Чи здатні ліпідні атеросклерозні утворення до атеролізу без атеронекрозу, оскільки це дозволило б наблизиться до розробки підходів до фармакологічної індукції атеролізу, як консервативного методу лікування атеросклерозу, що протікає на стадії ліпідних утворень. В умовах in vitro було встановлено, що якщо ліпідні атеросклерозні утворення проінкубувати з розчинами активаторів плазміногену - урокіназою або стрептокіназою, то утворення в атероскле-розних елементах плазміноподібного агента у фрагментах, оброблених стрептокіназою, відбувається вже в першу добу, а у фрагментах, оброблених урокіназою, між 1-2 добами і при цьому, відбувається спонтанний атероліз. Але з іншого боку, якщо взяти до уваги, що атероліз може бути супутнім проявом, то виникає насущна необхідність його інгібіції. Як показали дослідження, якщо в контролі атеронекротичні утворення викликали лізис фібринової пластини площею, рівною 112,4 ± 4,11 мм2, то такі ж утворення, оброблені 1 % розчином амінокапронової кислоти викликали лізис, рівний 78,2 ± 2,21 мм2 (р < 0,001), а оброблені розчином контрикалу (100 од. препарату в 1 мл. 0,15 М NaCl викликали лізис, рівний лише 21,2 ± 1,3 мм2.

При дослідженні вмісту CD + лімфоцитів і пінявих клітин в нативних атеросклерозних утвореннях, одержаних post mortem, було встановлено, що якщо в незмінених ліпідних атеросклерозних утвореннях, в стандартизованому об'ємі тканини кількість CD 3+ лімфоцитів складала 13,3 ± 2,1 %, то в узятих з меж атеронекрозу - 38,3 ± 3,3 % (р < 0,001), CD 4+ лімфоцитів - відповідно 5,2 ± 1,8 % і 20,2 ± 2,5 % (р < 0,001); CD 8+ лімфоцитів - 7,1 ± 2,3 % і 21,2 ± 2,4 %, CD 19+ лімфоцитів - 8,4 ± 0,3 % і 21,3 ± 2,8 % (р < 0,001); кількість виділеної субпопуляції пінявих клітин - 38,3 ± 3,3 % (р < 0,001); НСТ-позитивних пінявих клітин відповідно - 9,3 ± 2,4 % і 27,2 ± 3,5 % (р < 0,001). Для підтвердження того факту, що антиген здатний активізувати макрофагальну систему пінявих клітин нативних атеросклерозних утворень, після обробки ліпідних атеросклерозних утворень, взятих з незміненої тканини розчином продигіозану, вміст НСТ-позитивних пінявих клітин склав 22,4 ± 2,9 % (p < 0,001). При дослідженні мієлопероксидазної активності пінявих клітин в нативних атеросклерозних утвореннях також було встановлено, що в ділянках, взятих із зон з атеронекрозу, спостерігалися гігантські і великі колонії пінявих клітин, серед яких 11,2 ± 3,1 % були мієлопероксидазнопозитивними, тоді як в незмінених утвореннях клітинні угрупування були представлені малими і середніми колоніями із вмістом мієлопероксидазнопозитивних клітин рівним 9,3 ± 2,2 %, (р > 0,5), що в свою чергу підтверджує першорядне значення факту абсолютного збільшення клітинної маси в атеросклерозних утвореннях для розвитку атеронекротичних змін. Досліджуючи можливо існуючі місцеві (обумовлені атеронекрозом) причини тромбоутворення, проводили порівняльну оцінку прокоагулянтної активності екстрактів атеросклерозних утворень, внаслідок чого було встановлено, що водно - сольові екстракти, одержані з ділянок близьких до атеронекротичних зон, продемонстрували свій вплив на укорочення активованого часткового тромбопластиного часу, який склав 32,5 ± 1,8 сек, тоді як екстракти з незмінної тканини мали активований частковий тромбопластиновий час, рівний 51,2 ± 2,4 сек (р < 0,001). Для диференціації причинності укорочення АЧТЧ проведена порівняльна оцінка впливу екстрактів,одержаних із зон, близьких до атеронекрозу, на кефаліновий і каоліновий часі і встановлений вплив водно - сольових екстрактів на параметр - кефаліновий час, що вказує на наявність тромбопластичної активності в ділянках, близьких до атеронекротичних. Враховуючи, що за даними Баркаган З.С. і співавт. (1995) як тільки мононуклеарні фагоцити здатні синтезувати тромбопластин, то можна припустити, що такою здатністю володіють і піняві клітини, особливо під час їх проліферації із звільненням тромбопластину при їх цитолізі. Очевидно ця обставина і є однією з причин розвитку пристінкового тромбозу при атеронекрозі. Атеротромбоз може спонтанно ліквідуватися або викликати часткову або повну оклюзію судини. Це регулюється рівнем фібринолітичної активності і рівнем інгібіторного потенціалу, в спектрі якого істотну роль відіграє фібрин - що стабілізує чинник (XIIIa - чинник). При дослідженні активності XIII - чинника в поверхневих і центральних ділянках, пристінково розташованих тромбів, було виявлено, що поверхнева активність склала 69,3 ± 4,3 %, а в центральних ділянках - 267,4 ± 12,3 % (р < 0,001). Даний факт свідчить про різний ступінь "зрілості" атеронекротичних мас і їх готовності до спонтанного або індукованого зовні тромболізису. Тим часом відомо, що атерокальциноз розвивається виключно з атеротромботичних мас (Вихерт А.М. і співавт., 1970). Як показали власні дослідження, атерокаль-цинати не є біологічно інертною тканиною, а мають дію на параметри імунітету гемостазу. Так, атерокальцинати адгезують на своїй поверхні моноцити, при чому адгезія моноцитів у хворих на пневмонію статистично достовірно вище, ніж у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень і здорових донорів. Так само атерокальцинати адгезують на своїй поверхні тромбоцити і якщо індекс адгезії тромбоцитів крові здорових донорів склав 0,43 ± 0,08, то індекс адгезії тромбоцитів крові хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів був рівний 0,59 ± 0,07 (р < 0,05), а хворих на пневмонію - 76,3 ± 7,9 (р < 0,001). Атерокальцинати мають прокоагулянтну дію на плазмові чинники згортання крові за рахунок активізації XII - чинника. Так, під впливом проінкубованих в плазмі атерокальцинатів її згортаюча активність зростала практично в два рази, причому згортаюча активність плазм була вища у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів - 2,2 ± 0,3 хвил і особливо у хворих на пневмонію - 1,2 ± 0,4 хвил, тоді як в контролі - 3,1 ± 0,4 хвил. Разом з цим, атерокальцинати активують і Хагеман - залежний фібриноліз. Встановивши факт істотної патогенетичної значущості атерокальцинатів, виникає проблема їх ліквідації. З цією метою нами в умовах in vitro проведений аналіз хімічних декальцинуючих препаратів і встановлено, що найбільш інтенсивна декальцинація відбувається під дією розчину етилендиамін-тетраоцетової кислоти, але при цьому спостерігається інгібіція фібринолітичній активності, що є біологічним фактом залежності фібринолізу від іонів кальцію.

Вивчивши в модельованих культуральних умовах причинність запальних змін в атеросклерозних утвореннях, на наступному етапі розглянуті умови формування чинників для індукції запальних процесів в атеросклерозних утвореннях у хворих на хронічні обструктивні захворю-вання легенів, бронхіальну астму і хронічні форми ІХС.

При дослідженні вмісту CD 3+ лімфоцитів в периферичній крові у хворих на пневмонію і хронічні форми ІХС встановлено, що у хворих першої клінічної групи - хворі на пневмонію із загостренням ІХС під час надходження вміст CD 3+ лімфоцитів складав 31,2 ± 1,3 %, тоді як у хворих на пневмонію без загострення ІХС - 47,1 ± 0,9 % (р < 0,001), у хворих із загостренням ХОЗЛ і ІХС - 46,3 ± 1,1 %, ХОЗЛ без загострення ІХС - 49,3 ± 1,2 % (р < 0,1), у хворих на БА із загостренням ІХС - 48,3 ± 0,8 %, БА без загострення ІХС - 50,2 ± 1,4 % (р < 0,5). Тоді, як у хворих на хронічні форми ІХС - 56,6 ± 1,4 % (у всіх випадках р < 0,01), при нормі 67,2 ± 3,4 %. Вивчення вмісту CD 4 + лімфоцитів дозволило також виявити динаміку до зменшення вмісту даної субпопуляції клітин. Так, зокрема якщо у здорових донорів вміст CD 4+ лімфоцитів складав 44,3 ± 1,7 %, то у хворих 7-ої клінічної групи - 37,1 ± 0,8 % (р < 0,001), у хворих першої - 26,1 ± 1,2 %, другої - 29,3 ± 1,7 %, третьої - 31,3 ± 1,4 %, п'ятої - 35,3 ± 1,5 % (у всіх випадках р < 0,001). Динаміка вмісту CD 8+ лімфоцитів у хворих клінічних груп характеризувалася зниженням вмісту супресорів у хворих на пневмонію із загостренням ІХС до 12,2 ± 1,4 %, при нормі 21,6 ± 1,2 % і ригідністю даного параметра у хворих з бронхообструктивною патологією і ІХС, що зокрема виразилося у вмісті CD 8+ лімфоцитів у хворих 4-ої клінічної групи рівної 18,1 ± 0,6 %, у хворих 5-ої групи - 19,2 ± 0,4 % (р > 0,5). Рівень інтерлейкіну