Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Прееклампсія у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією (прогнозування, клініко-патогенетичне обґрунтування профілактики та терапії)

14.01.01 - акушерство та гінекологія

КРУТЬ ЮРІЙ ЯКОВИЧ

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач акушерського відділення екстрагенітальних захворювань вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН та АМН України СТЕПАНКІВСЬКА ГАЛИНА КОНСТЯНТИНІВНА, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ, Донецький державний медичний університет МОЗ України (м.Донецьк), завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор, СЕНЧУК АНАТОЛІЙ ЯКОВИЧ, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України (м.Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа: Одеський державний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Артеріальна гіпертензія є найбільш розповсюдженою патологією в групі серцево-судинних захворювань, яка істотно впливає на такі основні показники здоров'я населення, як захворюваність, тимчасова і стійка втрата працездатності, тривалість життя, смертність, демографічна структура та інші. В усьому світі вона в значній мірі визначає материнську та перинатальну захворюваність і смертність. За даними ВООЗ, з нею пов'язано до 40% випадків материнської смертності [Н.Г.Гойда, 1996; З.З.Токова, 1998; Л.Б.Гутман, В.Є.Дашкевич, 2000; М.А.Репина, 2000 ]. Крім того, гіпертензію вагітних розглядають як основну причину затримки розвитку плода та народження дітей з низькою масою тіла.

Проблема вагітності при артеріальній гіпертензії є дуже важливою в акушерстві. Її актуальність визначається високою частотою як самої гіпертонії за останні роки, так і кількістю тяжких ускладнень вагітності, в першу чергу прееклампсії, яка знижує адаптаційні можливості організму вагітної. Виношування вагітності та пологи на фоні артеріальної гіпертензії, значно погіршують стан здоров'я жінки, призводячи до прогресування захворювання. Не дивлячись на значні досягнення у вивченні етіології, патогенезу та розробці нових методів профілактики та лікування, частота прееклампсії складає 7-16% серед усіх вагітних і не має тенденції до зниження за останнє десятиліття [А.Н.Иванян, 1998; А.Г.Коломійцева, 2000; В.Н.Кустаров, 2000; Б.М.Венцківський, В.М.Запорожан, А.Я.Сенчук, 2002]. Все це зумовлює підвищений інтерес щодо дослідження патогенетичних механізмів даної патології. Необхідним є подальше удосконалення методів прогнозування виникнення прееклампсії, її профілактики та лікування.

Поліетіологічність прееклампсії робить актуальним як вивчення факторів, які призводять до її виникнення, так і пошук нових шляхів підвищення адаптаційних можливостей організмів матері та плода. Відсутність чітких уявлень про особливості патогенезу прееклампсії, адаптації різних систем життєзабезпечення в материнсько-плодовому комплексі у разі цього ускладнення призводить до неузгодженості в тактиці ведення таких вагітних, що перешкоджає проведенню своєчасних та адекватних лікувально-профілактичних заходів.

Систематизація літературних даних дозволяє зробити висновок про необхідність вияснення ролі імунних змін у формуванні генезу фізіологічного та патологічного перебігу вагітності, зокрема, прееклампсії [О.П.Ліпко, 1997; Ю.А.Витковский, 1998; C.W.Redman, 1999; G.P.Sacks, 1999 ]. Однією з найважливіших систем життєдіяльності організму, системи, що забезпечує нормальний перебіг вагітності, є імунна система. Саме порушенню її функціонування надається значна роль в розвитку прееклампсії. До тепер особливості імунного статусу у вагітних з АГ були невизначені. Проведення досліджень з урахуванням місця та ролі імунних змін у генезі основних ускладнень вагітності, зокрема вивчення системи імуноцитокинів та їх ролі в патогенезі прееклампсії, дозволили б в подальшому не тільки підійти до створення концепції її розвитку, але й розробці патогенетично обґрунтованих методів прогнозу та профілактики даної патології [Г.Н.Дранник, 1999; Р.Эрккола,2001; I.L.Sargent,1999].

Суттєве значення у виникненні прееклампсії має порушення кровообігу, у тому числі зміни мікроциркуляції в плаценті. Розвиток прееклампсії, в свою чергу значно порушує мікроциркуляцію різних судинних басейнів. Стан гемодинаміки великою мірою залежить від судинних ендотелійзалежних факторів вазодилятації та вазоконстрикції, виробка яких тісно пов'язана із імунним станом.

Сучасна діагностика та раціональна терапія, засновані на розумінні основних механізмів розвитку прееклампсії, визначення оптимальної патогенетично обґрунтованої тактики ведення вагітності, способів та термінів проведення пологів дозволить у значній мірі знизити материнську та перинатальну захворюваність та смертність при цій тяжкій акушерській патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок дослідження тісно пов'язаний з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України та є фрагментом НДР "Прогнозування, профілактика та лікування ускладнень вагітності у жінок з первинною артеріальною гіпертензією", (№ державної реєстрації 01.03U000665) затвердженою Координаційною Радою з керівництва державної програми "Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні", а також фрагментом планової НДР кафедри акушерства та гінекології Запорізького державного медичного університету "Адаптація, імунітет та ендокринна регуляція організму жінки під час вагітності при екстрагенітальній патології, ускладнень вагітності та пологів" (№ державної реєстрації 01.02U002858).

Мета дослідження - зниження частоти, тяжкості прееклампсії шляхом обґрунтування і вдосконалення методів її профілактики та терапії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією на підставі використання сучасних технологій прогнозування, діагностики, а також розробки концепції патогенезу імунологічних, судинних та гемодинамічних механізмів її розвитку.

Задачі дослідження:

1. Визначити частоту, структуру ускладнень та основні причини акушерської і перинатальної патології у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією.

2. Вивчити стан та зміни імунного гомеостазу у вагітних з поєднаною прееклампсією, визначити діагностичні, прогностичні критерії розвитку даної патології та її тяжкості.

3. Оцінити стан цитокінового профілю (фактор некрозу пухлини, інтерлейкіни 2, 6, 10) та його роль у виникненні прееклампсії.

4. Визначити стан судинних факторів вазодилятації та вазоконстрикції, зокрема дослідити особливості функціонування системи L - аргінін/оксид азоту у вагітних з артеріальною гіпертензією та прееклампсією.

5. Встановити особливості центральної гемодинаміки у хворих з артеріальною гіпертензією та прееклампсією протягом вагітності.

6. Визначити функціональний стан матково-плацентарно-плодового кровообігу у хворих з поєднаною прееклампсією для вирішення питання щодо стану плода та тактики ведення вагітності.

7. Визначити імунологічні і гемодинамічні критерії ранньої діагностики прееклампсії та розробити алгоритм прогнозування її розвитку.

8. Обґрунтувати принципи профілактики та терапії прееклампсії, вдосконалити акушерську тактику ведення вагітності, пологів, вибір терміну та методу розродження при прееклампсії.

9. Запровадити систему організаційних, профілактично-лікувальних заходів, спрямованих на зниження частоти та тяжкості прееклампсії, перинатальної захворюваності та смертності.

Об'єкт дослідження - перебіг вагітності та пологів у жінок з первинною артеріальною гіпертензією та поєднаною з нею прееклампсією.

Предмет дослідження - частота, структура поєднаної прееклампсії, фактори ризику, функціональний стан імунної, серцево-судинної системи та фето-плацентарного комплексу.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, імунологічні, допплерометричні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на підставі результатів комплексного обстеження в динаміці вагітності показано особливості функціонального стану основних систем адаптації і визначено характер імунних змін, функціонування системи оксиду азоту та їх становлення при первинній артеріальній гіпертензії та поєднаної з нею прееклампсією в залежності від їх ступеня тяжкості. Вперше визначені зміни та роль системи цитокінів в патогенезі розвитку прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією, запропоновані прогностичні критерії даних цитокінового профілю по розвитку гестозу у вагітних з артеріальною гіпертензією. Вперше, методом кореляційного аналізу, виявлено зв'язок між рівнем цитокінів та частотою виникнення прееклампсії.

Визначені особливості функціонування імунної системи та системи L-аргінін - оксид азоту та їх роль в патогенезі судинних порушень при розвитку прееклампсії, що дало можливість обґрунтувати нові підходи до профілактики та терапії цього ускладнення вагітності.

Вперше встановлена діагностична цінність деяких імунологічних та судинних ознак у прогнозуванні прееклампсії, що дозволило якісно оцінити ризик виникнення цього ускладнення вагітності, а також вирішувати питання про необхідність та терміни проведення профілактичних заходів.

За допомогою ультразвукового допплерометричного дослідження вивчено зміни матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровообігу при прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією. Запропоновано критерії ранньої діагностики порушень плодово-плацентарного кровообігу та прогностичні критерії щодо виникнення прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією, розроблена тактика ведення вагітності при виявленні критичних значень таких порушень.

Практичне значення одержаних результатів. На основі поглибленого комплексного дослідження системи імуногенезу, матково-плодово-плацентарного кровообігу визначено імунологічні та ультразвукові критерії ранньої діагностики прееклампсії, критерії прогнозування можливості розвитку даного ускладнення у вагітних при артеріальній гіпертензії. Удосконалена система ведення вагітності, пологів, профілактики та лікування прееклампсії у жінок з первинною артеріальною гіпертензією.

Визначено та впроваджено лікувально-профілактичні заходи в залежності від характеру імунологічних порушень у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією, які сприяють позитивним змінам в імунному статусі, що забезпечує нормальний перебіг вагітності, попереджає розвиток прееклампсії, обумовлює корекцію реологічних властивостей крові, судинних та метаболічних порушень.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження увійшли в посібник для лікарів “Інтегративна медицина та охорона здоров'я”, Запоріжжя 2002 рік. Запропоновано критерії прогнозування, принципи профілактики, лікування та акушерської тактики при прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією, які впроваджено в практику роботи акушерських клінік Інституту педіатрії, акушерства та гінекології, лікувальних закладів м. Києва, Київської, Харківської, Запорізької та Луганської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому процесі на кафедрах акушерства та гінекології Запорізького державного медичного університету, Луганського державного медичного університету, на курсах інформації та стажування при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним завершеним науковим дослідженням. Внесок автора в отриманні наукових даних є основним. Особисто автором обрано тему, визначено мету, завдання та напрямки проведення досліджень. Особисто проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження і спостереження 250 вагітних з первинною артеріальною гіпертензією та прееклампсією. Розроблено критерії прогнозування можливості виникнення прееклампсії в ранніх термінах вагітності у даного контингенту хворих. Самостійно проведено всю статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення та висновки роботи. Науково обґрунтовано практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертація докладались на міжнародному конгресі акушерів-гінекологів (Чилі, 2003), XI з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), Пленумах акушерів-гінекологів України (1999, 2000, 2003), на наукових конференціях Інституту педіатрії акушерства та гінекології АМН України (2002,2003), науково-практичних конференціях (Тернопіль, 2003; Запоріжжя, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 30 наукових робіт. Основні фрагменти досліджень викладено в 21 статті, які опубліковані в наукових фахових виданнях ( з них 9 самостійних), 8 статтях в журналах та збірниках наукових праць, у тезах доповіді на Всесвітньому конгресі. В авторефераті наведено 26 наукових праць.

За матеріалами наукової роботи отримано патент на винахід: "Спосіб прогнозування розвитку прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією" (№ 70857А, Київ, 2003).

Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 342 сторінках тексту, складається із вступу, огляду літератури, методів досліджень, 8 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 49 рисунками та 62 таблицями, які займають 64 сторінки. Список літератури містить 511 джерел (із них 198 зарубіжних) на 48 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено дослідження особливостей перебігу вагітності, пологів, стану плода та новонародженого, а також комплексне клініко-параклінічне обстеження в динаміці вагітності у 250 хворих на первинну артеріальну гіпертензію ( основна група) та 50 соматично здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності, що склали контрольну групу.

З метою виявлення впливу диференційованої тактики ведення вагітних обстежено 149 хворих з первинною артеріальною гіпертензією, яким проводилась патогенетично обгрунтована профілактика та терапія прееклампсії з урахуванням типу гемодинаміки вагітної, змін системи імунітету матері та стану плода. В групу порівняння включено 87 хворих з артеріальною гіпертензією та прееклампсією, яким проводились загальноприйняті профілактичні та лікувальні заходи.

З метою вивчення імунного статусу визначали активність натуральних кіллерних клітин - NК (CD16), кількість Т-лімфоцитів (CD3), Т-хелперів (CD4), Т-супресорів (CD8) та В-клітин (CD22), а також цитокінів - інтерлейкінів IЛ-2, IЛ-6, ІЛ-10, фактору некрозу пухлини-альфа (ФНП-). Визначення кількості лімфоцитів та їх субпопуляцій в периферійній крові проводилось за методом непрямої імунофлюоресценції після їх специфічного з'єднання з моноклональними антитілами до поверхневих диференціювальних антигенів. Імунорегуляторний індекс вираховували по співвідношенню CD4 до CD8 Т-клітин (Т-хелпери/Т-супресори). Визначення показників гуморальної ланки імунітету - рівня сироваткових імуноглобулінів IgG, IgM, IgA - проводилось за допомогою методу простої радіальної імунодифузії за Manchini E.A. Визначення кількості лімфоцитів та їх субпопуляцій в периферійній крові проводилось за методом непрямої імунофлюоресценції. В роботі використані кластери диференціювання CD3, CD4, CD8, CD16, CD22 (виробництво “Сорбент. Лтд”., Москва). Концентрацію цитокінів визначали імуноферментним методом. Для визначення вмісту сироваткових цитокінів ІЛ-2, ІЛ-10, ІЛ-6 та ФНП- були використані тест системи “IMMUNOTECH”, Франція. Дослідження проводились за методиками виробника.

З метою вивчення стану системи L - аргінін / оксиду азоту проводилось визначення вільного L- аргініну, сумарних нітритів та нітратів в сироватці крові, а також дослідження нітритредуктазної активності в крові. Вміст вільного L-аргініну визначали класичним методом Санагучі, в основу якого покладено механізм утворення кольорового комплексу аргініну з нафтолом в присутності окислювача. Фотометрування досліджуваної проби в порівнянні з контрольною проводили в кюветі товщиною слою 1 см при d = 500 нм на спектрофотометрі СФ - 26. Кількість аргініну розраховували користуючись калібровочним графіком, складеним у відповідності з умовами проведення досліду і який представляє собою криву залежності оптичної щільності від кількості аргініну. Кількість вільного аргініну в сироватці крові виражали в мкмоль/л. Про вміст оксиду азоту ( NO) в сироватці крові судили по рівню його продуктів метаболізму - сумарних нітритів (NO₂^-) та нітратів (NO₃^-) за методом Грисса (1989).

Для вивчення параметрів центральної гемодинаміки проведено допплеровське дослідження кровотоку серця та магістральних судин у постійно-хвильовому режимі на апараті "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплеровського картирування. Протягом дослідження були проаналізовані наступні показники гемодинаміки: частота серцевих скорочень (ЧСС), уд/хв; систолічний та діастолічний артеріальний тиск (CAT), мм.рт.ст; кінцево-систолічний (КСО) та кінцево-діастолічний об'єм (КДО) лівого шлуночка, мл; ударний об'єм кровообігу (УО), мл; хвилинний об'єм кровообігу (ХО), мл/хв; загальний периферичний опір (ЗПО), дин * с * см ^-5; фракція викиду крові (ФВ), %; ступінь скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночку у систолу (S), %. При проведені допплерографічного дослідження автоматично розраховувалися ударний індекс (ударний об'єм кровообігу, приведений до одиниці площі поверхні тіла, мл/м ) та серцевий індекс.

Ультразвукове і доплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000". В теперішній час найбільше розповсюдження в акушерській практиці отримав аналіз кутнезалежних показників. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і внутрішній сонній артерії плода вираховували систоло-діастоличне співвідношення (С/Д), індекс резистентності (РІ) і пульсаційний індекс (ПІ).

Усі отримані дані клінічних, інструментальних і лабораторних досліджень оброблені статистичними методами, прийнятими в медико-біологічних дослідженнях. Для оцінки обґрунтованості та вірогідності отриманих результатів проводилась статистична обробка даних з використанням комп'ютерної програми Microsoft Excel. Вірогідність розходжень порівнюваних показників оцінювалася за допомогою критеріїв Стьюдента та Фішера. Використано також корелятивний метод аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Про тяжкість перебігу артеріальної гіпертензії судили з урахуванням рівня артеріального тиску (АТ) та критеріїв, покладених в основу класифікації артеріальної гіпертензії (АГ) згідно рекомендацій ВООЗ та Міжнародного Товариства Гіпертензії (МТГ) 1999 року, а також Європейського Товариства Гіпертензії та Європейського Товариства Кардіологів 2003 року по діагностиці, лікуванню та профілактиці артеріальної гіпертензії. У 128 (51,2%) жінок мала місце АГ 1 ступеня (м'яка). У 94 (37,6%) хворих була діагностована АГ 2 ступеня. Артеріальна гіпертензія 3 ступеня спостерігалася в 28 (11,2%) жінок.

Тривалість захворювання на гіпертензію до теперішньої вагітності у жінок, що перебували під спостереженням, складала від півроку до 25 років. У 19 (7,6%) вагітних захворювання на АГ було діагностовано вперше під час вагітності. При аналізі виявлено, що із збільшенням тривалості захворювання зростає число більш важких форм хвороби, спостерігається підвищення і стабілізація АТ. Звертає на себе увагу той факт, що в багатьох жінок з АГ з пубертатного віку мали місце надмірна вага та нерідко порушення менструальної функції. Діагноз - ожиріння І - ІІІ ступеня - був встановлений у 142 (56,8%) хворих на АГ. Надлишкову масу тіла на початку вагітності мали 44 (34,3%) вагітних з АГ 1 ступеня, 50 (53,2%) вагітних з АГ 2 ступеня та 25 (89,3%) хворих, які страждали на АГ 3 ступеня. Майже усі хворі (90,5%) мали обтяжену спадковість по гіпертонії. У 38 (15,2%) вагітних причиною розвитку АГ була перенесена під час попередньої вагітності тяжка прееклампсія. При теперішній вагітності це важке ускладнення мало місце у 151 (63,9%) хворої з АГ, що більш ніж в 10 разів перевищує показник у соматично здорових вагітних.

Серед симптомів прееклампсії вагітних підвищення АТ є, у більшості випадків, ведучою ознакою даного ускладнення. У першу чергу відзначається підвищення діастоличного АТ, особливо у жінок з тяжкими проявами захворювання. Набряки, як ознака поєднаної прееклампсії, спостерігається в переважній більшості випадків - у 141(93,3%) жінки, протеїнурія - у 87 (57,6%) вагітних. Наші спостереження показали, що тяжкість прееклампсії, її клінічні прояви в певній мірі залежать від вихідного перебігу захворювання. Так, при АГ 1 ступеня прееклампсія відзначалася в 49,6% (з них - 3,3% тяжка), при АГ 2 ступеня - в 73,8% (35,2% - тяжка), при АГ 3 ступеня в 100% (з них 92% - тяжка). Загалом, прееклампсія середньої важкості була виявлена у 93 (39,4%) хворих, тяжка прееклампсія - у 58 (24,5%) вагітних з АГ.

Особливістю прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією є її раннє виникнення (в 22 -23 тижні вагітності). Прееклампсія, яка виникла до 28 тижнів спостерігалася у 7 (2,9%) вагітних з АГ, в терміни 28-32 тижні - у 24 (10,2%), в 32-36 тижнів - у 66 (27,9%) і після 36 тижнів вагітності - у 54 (22,9%). Таким чином, у 58 (24,5%) випадках прееклампсія мала місце до 32 тижнів вагітності.

Серед інших ускладнень вагітності у хворих з АГ характерним є невиношування. Частота загрози переривання вагітності спостерігалася у 82 (32,8%) жінок з АГ. За даними наших досліджень, пізні аборти мали місце в 4 (1,6%) хворих з АГ, передчасні пологи - у 22 (9,5%), що достовірно більше, ніж у здорових вагітних (р< 0,01). Частота передчасних пологів зростає по мірі збільшення тяжкості АГ. Так, якщо при АГ 1 ступеня передчасних пологів не було взагалі, то при АГ 2 ступеня у 15,3% жінок пологи були передчасними, а при АГ 3 ступеня - у 37,5% (р < 0,05). Усі випадки пізніх викиднів та передчасних пологів спостерігалися на фоні раннього приєднання тяжкої прееклампсії.

Звертає на себе увагу часте застосування оперативного розродження у вагітних з артеріальною гіпертензією, яке корелює з тяжкістю захворювання. Шляхом операції кесаревого розтину було розроджено 65 (28,1%) вагітних з АГ в порівнянні з 4 (8%) соматично здоровими вагітними (р<0,001). Якщо при АГ 1 ступеня частота кесаревого розтину склала 12,2% і суттєво не відрізнялася від такої у здорових (8%, р>0,05), то при АГ 2 та 3 ступеня вона склала, відповідно, 35,3% та 91,6% (р<0,001).

Артеріальна гіпертензія у вагітних негативно впливає і на розвиток плода, особливо у випадках приєднання прееклампсії. Так, затримка розвитку плода (ЗРП) спостерігається у 34 (14,6%) вагітних, з них майже у 90% з проявами прееклампсії. При АГ 1 ступеня без проявів прееклампсії ЗРП спостерігалася у 5 (4,1%) вагітних, при приєднанні прееклампсії - в 13 (21,3%) вагітних (р<0,01). При АГ 2 ступеня без прееклампсії ЗРП склала 18,8% випадків, при приєднанні прееклампсії 35,5% (р<0,05).

У результаті 232 пологів народилося 233 дітей (одна двійня). Доношених дітей було 211 (90,6%), недоношених - 22 (9,5%). Відзначалось зростання частоти народження недоношених немовлят при збільшенні ступеня тяжкості АГ. У 84 дітей (39,8%) від матерів з АГ при народженні мала місце асфіксія. Як асфіксія, так і недоношеність та низька маса при народженні дітей визначалися тяжкістю АГ і приєднанням прееклампсії. Перинатальна смертність склала 25,7‰ (6 випадків на 232 пологів). На долю антенатальної загибелі прийшлося 4 (17,1‰) випадки та 2 (8,5‰) дітей загинуло у ранньому неонатальному періоді. Втрата дітей спостерігалася тим частіше, чим важчі були прояви артеріальної гіпертензії при ранньому розвитку тяжкої прееклампсії. Причинами втрати дітей з'явилися, у першу чергу, гіпоксія і гіпотрофія плода, а також невиношування вагітності у жінок з артеріальною гіпертензією.

Таким чином, приєднання прееклампсії у вагітних з АГ суттєво впливає на стан плода. Зростає частота затримки розвитку плода, збільшується відсоток передчасних пологів та народження недоношених дітей, частішими стають випадки асфіксії новонароджених. Як підсумок, це призводить до зростання перинатальних втрат.

З'ясування ролі імунних змін у формуванні фізіологічного та патологічного перебігу вагітності, зокрема, прееклампсії, дозволили в подальшому не тільки підійти до створення концепції її розвитку, але й розробити патогенетично обґрунтовані методи прогнозу та профілактики даної патології. Останніми роками основну увагу було сфокусовано на клітинно-опосередкованих імунних механізмах, як можливих етіологічних факторах зазначеної патології. Вважають, що цитокіни Т- хелперів 2 типу (Th2) - ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-13 - стимулюють потужну гуморальну імунну відповідь та забезпечують успішний перебіг вагітності, а цитокіни Т- хелперів 1 типу (Th1) - ІЛ-1, IЛ-2, гамма-інтерферон, ФНП- - забезпечують, головним чином, клітинну імунну відповідь та сприяють патологічному перебігу та перериванню вагітності [Ю.А.Витковский, 1998; Г.Н.Дранник,1999; C.W.Redman, 1999].

Провівши аналіз стану клітинної ланки імунітету у здорових вагітних та з АГ в I та II другій половині вагітності було відзначено, що відбувається зростання Т-клітинної ланки імунітету за рахунок Т-лімфоцитів хелперів, а також гуморальної ланки - В-лімфоцитів (p<0,05). Рівень кіллерних клітин (CD16) залишається невисоким. У вагітних з АГ навпаки, протягом вагітності рівень Т-лімфоцитів знижується, в першу чергу за рахунок Т-хелперів (CD4), зменшується відповідно й імунорегуляторний індекс (p<0,05). Рівень натуральних кіллерних клітин (CD16) навпаки зростає в порівнянні зі здоровими, особливо в ІІ половині вагітності (p<0,05).

Суттєві зміни клітинної ланки імунітету відбуваються при приєднанні прееклампсії у вагітних з АГ. Якщо при прееклампсії середньої тяжкості відзначається незначне зростання Т-клітинної активності (CD3), то при тяжкій прееклампсії відбувається зрив компенсаторних можливостей цієї ланки імунітету - активність Т-лімфоцитів зменшується від 60,67 1,17% при середній до 56,28 1,27% при тяжкій прееклампсії (p<0,05). Зростає і співвідношення CD4/CD8 (ІРІ) із збільшенням тяжкості прееклампсії (p<0,05). При тяжкій прееклампсії відбувається зниження Т-цитотоксичних лімфоцитів (CD8) в порівнянні з вагітними без прееклампсії та прееклампсією середньої тяжкості (p<0,05), а також зростання кіллерних клітин CD16 (p<0,05). В той же час достовірної відмінності в активності CD16 у вагітних без проявів прееклампсії та здоровими вагітними не відзначається (p>0,05) (табл.1).

Таким чином, у вагітних з поєднаною прееклампсією стан клітинної ланки імунітету залежить від тяжкості прееклампсії. При тяжкій прееклампсії відбувається зрив певних ланок клітинного імунітету - зниження Т-лімфоцитів (CD3) та Т-цитотоксичних лімфоцитів (CD8) в порівняння з вагітними без прееклампсії або при нетяжкому її перебігу. Рівень кіллерної активності (CD16) збільшується пропорціонально зростанню тяжкості прееклампсії (r = 0,82, p<0,05). Активність же В-клітин (CD22) при гестозі залишається низькою.

Суттєві зміни у вагітних з АГ та поєднаною прееклампсією відбуваються в стані гуморальної ланки імунітету. У вагітних з АГ без проявів прееклампсії рівень

IgG зростає і є вищим, ніж у здорових вагітних (відповідно 8,97 0,22 г/л та 7,790,38 г/л, p<0,05). У випадку ж приєднання прееклампсії рівень IgG знижується. Якщо при прееклампсії середньої тяжкості він зменшується не суттєво, то при тяжкій прееклампсії - в значній мірі - до 7,98 0,32 г/л (r = -0,58, p<0,05). Подібна тенденція спостерігається і при визначенні стану IgM та IgA, а саме значне падіння їх рівня при тяжких проявах прееклампсії в порівнянні, як у вагітних без прееклампсії, так і при прееклампсії середньої тяжкості. Зокрема

рівень IgM при нетяжкому гестозі складає 1,35 0,14 г/л, а при тяжкій прееклампсії знижується до 0,87 0,12 г/л (p<0,05). Така ж тенденція спостерігається і при визначенні IgA (1,60 0,25 - при прееклампсії середньої тяжкості та 0,77 0,2 при тяжкій прееклампсії, p<0,05) (рис.1). Зазначені зміни свідчать, що при гестозі, особливо тяжкому його перебігу відбувається значне зниження функції гуморальної складової імунітету.

При більш детальному вивченні стану гуморального імунітету при виникненні прееклампсії у вагітних з АГ було виявлено, що визначальний вплив на показники імунної системи має не стільки сама артеріальна гіпертензія, а наявність гестозу, особливо тяжких його проявів. Дослідження були проведені після 28 тижнів вагітності у жінок з АГ без проявів гестозу та прееклампсією середнього та тяжкого ступеня. Визначено, що у вагітних з АГ 1 ступеня без проявів гестозу показники IgG були достовірно вищими, ніж при АГ 1 ступеня з поєднаною прееклампсією середньої тяжкості (9,82 0,21 г/л та 8,03 0,29 г/л, р<0,05). При тяжкій прееклампсії відбувається зрив компенсаторних можливостей, що проявляється в значному зниженні рівнів IgA та IgM. Якщо у вагітних з АГ 2 ступеня без гестозу та у таких же жінок з прееклампсією середньої тяжкості показники досить високі, то при тяжкій прееклампсії рівень IgA та IgM знижується в порівнянні з вагітними без прееклампсії (IgA - 1,87 0,18 г/л при АГ 2 ступеня без прееклампсії та 0,92 0,33 г/л - при тяжкій прееклампсії, р<0,01; IgМ - 1,85 0,12 г/л у випадках без прееклампсії та 0,90 0,13 г/л при тяжкій прееклампсії, р<0,01).

Таким чином, підсумовуючи отримані дані слід зазначити, що у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією відбувається певна перебудова гуморального імунітету, яка спрямована на підтримку вагітності. Із зростанням тяжкості АГ поступово відбуваються гуморальні порушення імунного статусу, але не надто суттєві, якщо не приєднується прееклампсія або вона носить нетяжкий характер. Приєднання тяжкої прееклампсії у вагітних з АГ призводить до зриву всього ланцюга гуморального імунітету.

Для встановлення ролі та значення системи цитокінів в розвитку прееклампсії, характеру змін цитокінового профілю у вагітних з АГ були проведені дослідження стану прозапальних цитокінів - інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) та фактору некрозу пухлини - альфа (ФНП-), а також інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) - медіатора доімунного запалення та інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), який відноситься до антизапальних цитокінів і являється супресорним фактором.

Так, протягом вагітності, як у здорових вагітних, так і у хворих з АГ, відбуваються суттєві та показові зміни цитокінового профілю. У жінок з АГ відбувається збільшення рівня прозапальних цитокінів ІЛ-2 (34,43 3,18 пкг/мг в І-й половині вагітності та 76,53 8,89 пкг/мл в ІІ-й, p<0,05) та досить високий рівень ФНП- у хворих з АГ протягом усієї вагітності в порівнянні зі здоровими вагітними, що свідчить про поступовий запуск основних імунних механізмів системної запальної реакції. В той же час, відбувається зниження активності протягом вагітності цитокінів супресорної дії - протизапальних ІЛ-10 ( з 36,33 3,71 пкг/мл в І половині до 20,13 2,67 пкг/мл в ІІ половині вагітності, p<0,01) та ІЛ-6 (33,23 4,93 пкг/мл та 22,84 2,97 пкг/мл, p<0,05). Зміщення співвідношення опозиційних пулів цитокінів (прозапальних та протизапальних) в бік клітинно-опосередкованої запальної реакції свідчить про те, що артеріальна гіпертензія являється несприятливим фоном для перебігу вагітності.

Зміни рівня, як запальних цитокінів (ІЛ-2, ФНП-) так і протизапальних (ІЛ-10) залежать певною мірою від тяжкості артеріальної гіпертензії. Якщо запальні цитокіни прогресивно збільшуються із зростанням тяжкості АГ, то протизапальні цитокіни зазнають суттєвих змін лише у випадках з АГ 3 ступеня. У здорових вагітних та у хворих з АГ 1 та 2 ступеня без прееклампсії рівень ІЛ-10 є досить стабільний та високий, що свідчить про його супресорну активність у цих жінок. У вагітних з АГ 3 ступеня рівень ІЛ-10 різко зменшується і складає 9,42 0,31 пкг/мл, що достовірно нижче ніж у хворих з АГ 1 та 2 ступеня (35,66 9,81 пкг/мл, p<0,01). Це свідчить про те, що імунний супресорний механізм у здорових вагітних та жінок з нетяжкою АГ протягом вагітності забезпечує захист плода від руйнівного впливу імунної системи матері, а саме прозапальних цитокінів.

При дослідженні характеру змін цитокінового профілю при прееклампсії виявлені наступні закономірності: зростаюча активність клітинної імунної відповіді у вигляді поступового збільшення рівня запальних цитокінів (ІЛ-2 та ФНП-) та зрив функціонування гуморальної, супресорної линки імунної системи - інтерлейкіну-10 (табл.2).

Так, при виникненні тяжкої прееклампсії у вагітних з АГ відбувається ще більш значне збільшення рівня ІЛ-2, інколи до рівня 1800 пкг/мл. В середньому ж ІЛ-2 при тяжкій прееклампсії майже в 4 рази перевищує показники при прееклампсії середньої тяжкості (p<0,001). Виявлений прямий кореляційний зв'язок між рівнем ІЛ-2 та частотою розвитку прееклампсії (r = 0,72, р<0,05).

При визначенні рівня іншого запального цитокіну ФНП- виявлені дещо інші результати. Спочатку рівень ФНП- зростає у вагітних з АГ без прееклампсії, p<0,05). При прееклампсії середньої тяжкості ФНП- зростає ще більше і складає в середньому 189,21 22,78 пкг/мл (p<0,001), а при тяжкій прееклампсії відбувається різке зниження цього показника, що свідчить про зрив певної ланки клітинного імунітету (рис.2).

Характерні зміни відбуваються з цитокінами, що виробляються при активації Т-хелперів 2 типу (Тх 2) - ІЛ-10 та ІЛ-6, які стимулюють потужну гуморальну імунну відповідь. Так, рівень ІЛ-10 у вагітних з АГ без проявів прееклампсії не відрізняється від такого ж у здорових (26,93 3,07 пкг/мл та 24,64 3,84 пкг/мл, p>0,05). При прееклампсії середньої тяжкості рівень ІЛ-10 дещо знижується, але залишається досить високим (21,75 2,46 пкг/мл). І лише при розвитку тяжкої прееклампсії рівень його зменшується вдвічі (21,75 2,46 пкг/мл - при середній прееклампсії та 11,3 2,05 пкг/мл - при тяжкій прееклампсії, r = -0,48, p<0,05). Подібна картина спостерігається з ІЛ-6, а саме якщо при відсутності прееклампсії його рівень складає 33,56 3,95 пкг/мл, то при виникненні тяжкої прееклампсії він знижується до 8,37 1,02 пкг/мл (p<0,001). Таким чином, навіть сама нормальна вагітність характеризується запальною імунною відповіддю, що виявилось досить несподіваним. У випадках же виникнення прееклампсії відбувається невідповідність активації материнських системних запальних відповідей, що проявляється збільшенням випуску прозапальних цитокінів ІЛ-2 та ФНП-.

Підсумовуючи дослідження цитокінового профілю слід відзначити суттєві зміни, які відбуваються в імунній системі хворих з АГ протягом всієї вагітності. У випадках відсутності прееклампсії або нетяжкому її перебігу зміни рівня про- та протизапальних цитокінів, а саме зростання ІЛ-2 та ФНП-, зниження ІЛ-10 та ІЛ-6, носять компенсаторний характер, змінюючись до певного рівня. У випадках розвитку тяжкої прееклампсії відбувається зрив компенсаторних імунних механізмів. Імунна система матері, певною мірою, перестає контролювати патологічні зміни, які відбуваються при тяжкому гестозі. Рівні ІЛ-10 та ІЛ-6 значно знижуються. Це ознака того, що організм вагітної самостійно не може компенсувати або змінити патологічні умови, що відбуваються.

На наш погляд, саме ІЛ-10 та ІЛ-6 стримують, в певній мірі, розвиток прееклампсії залишаючись протягом довгого терміну вагітності на досить високому рівні. Навіть при розвитку прееклампсії середньої тяжкості вплив протизапальних інтерлейкінів виявляється досить суттєвим, що запобігає зриву компенсаторних імунних механізмів протягом вагітності і тим самим попереджує розвиток прееклампсії - основного ускладнення вагітності у жінок з первинною артеріальною гіпертензією.

При дослідженні стану цитокінового профілю у вагітних з АГ нами були виявлені певні критерії показників про- та протизапальних цитокінів, які свідчили про можливий розвиток прееклампсії. Як показали дослідження, визначення цитокінового профілю та співвідношення конкурентних пулів цитокінів (про- та протизапальних) є достатньо інформативною та ранньою ознакою розвитку прееклампсії у жінок з артеріальною гіпертензією. Отримані дані про стан цитокінів та їх зміни протягом вагітності дозволяють прослідкувати динаміку розвитку прееклампсії при АГ від ранніх її проявів до тяжких.

Дослідження рівня інтерлейкіну-2, фактору некрозу пухлини- та інтерлейкіну-10 (ІЛ-2, ФНП- та ІЛ-10) були проведені у 36 вагітних з АГ в ІІ триместрі вагітності, з наступним контролем їх рівня в ІІ половині вагітності та оцінкою перебігу вагітності. Визначено, що якщо рівень ІЛ-2 в термінах 16-24 тижня вагітності складає більше ніж 30 пкг/мл, то у таких вагітних з АГ досить висока вірогідність розвитку прееклампсії. При чому, чим вищим є рівень ІЛ-2 в зазначені терміни, тим більша вірогідність розвитку тяжкої прееклампсії. Було визначено, що у випадках, коли мали місце високі показники ІЛ-2 (більше 50 пкг/мл) майже у 80% вагітних виникла прееклампсія, яка була ранньою (в 28-30 тижнів) та носила тяжкий перебіг. Згідно отриманих даних, якщо рівень ІЛ-2 складає до 30 пкг/мл в термінах вагітності 16-24 тижня, то в 78,5% випадків в пізні терміни вагітності проявів прееклампсії не відзначалось або вона носила нетяжкий характер. При рівні ІЛ-2 від 30 до 50 пкг/мл в ранні терміни вагітності, прееклампсія середньої тяжкості після 28-32 тижнів виникла в 16,7%, а тяжка прееклампсії - в 75% випадків. У випадках коли рівень ІЛ-2 був вище 50 пкг/мл тяжка прееклампсія в пізні терміни вагітності (після 28-32 тижнів) розвивається в 80% вагітних з АГ (рис.3).

Не менш достовірним прогностичним критерієм ніж ІЛ-2, є рівень іншого прозапального цитокіну - фактора некрозу пухлини - (ФНП-). Було виявлено, що якщо показники ФНП- в терміни 16-24 тижні вагітності невисокі - до 50 пкг/мл, то і частота виникнення прееклампсії в подальшому теж незначна. У випадках, коли рівень ФНП- складає більше 50 пкг/мл - значно зростає і частота розвитку прееклампсії після 28-32 тижнів вагітності. Зокрема, при рівні ФНП- більше 50 пкг/мл тяжка прееклампсія в подальшому розвинулась в 86,4% випадків, прееклампсія середньої тяжкості - в 13,6%.

Важливе значення в прогнозі розвитку прееклампсії у вагітних з АГ має рівень протизапального супресорного цитокіна - інтерлейкіна-10 (ІЛ-10). Визначено, що при високих показниках ІЛ-10 вагітність протікає більш сприятливо, з меншою частотою ускладнень, зокрема, прееклампсії. При визначально низькому рівні ІЛ-10 частота виникнення прееклампсії зростає. Так, при рівні ІЛ-10 більше 20-30 пкг/мл у термінах 16-24 тижнів вагітності частота розвитку в подальшому прееклампсії невисока - до 25%, а тяжкі прояви гестозу у таких вагітних взагалі не виникають. При показниках ІЛ-10 менше 20 пкг/мл в зазначені терміни вагітності у жінок з АГ частота виникнення прееклампсії значно зростає - тяжка прееклампсія складає до 83,3%. При визначально високих показниках ІЛ-10 (більше 20-30 пкг/мл) в термінах 16-24 тижнів вагітності частота розвитку тяжкої прееклампсії в пізні терміни вагітності була невисокою - до 12,5%, а без прееклампсії вагітність протікала в 62,5% хворих з АГ.

Велике значення для прогнозування розвитку прееклампсії має не лише визначення рівнів про- та протизапальних цитокінів, а їх співвідношення між собою. Особливо це наглядно на прикладі співвідношення ІЛ-2 (прозапального цитокіна) та ІЛ-10 (протизапального цитокіна). Так, згідно наших досліджень, якщо показник співвідношення ІЛ-2/ІЛ-10 близький до 1,5, то ризик виникнення прееклампсії мінімальний. Якщо показник співвідношення складає від 1,6 до 2,5 - то можливий розвиток прееклампсії середньої тяжкості. І на кінець, якщо співвідношення ІЛ-2/ІЛ-10 більше - 2,6, то ризик виникнення тяжкої прееклампсії стає досить високим.

Таким чином, визначення цитокінового профілю у вагітних з АГ дає можливість прогнозувати вірогідність розвитку прееклампсії. Своєчасне виявлення критеріїв можливого розвитку прееклампсії у вагітних з АГ, дає змогу провести ранні патогенетично обґрунтовані профілактичні заходи, забезпечити нормальне виношування вагітності та народження здорової, доношеної дитини.

При дослідженні функціонування системи оксиду азоту виявлено, що у здорових вагітних рівень L-аргініну в І половині вагітності досить високий, тобто він не використовується для синтезу оксиду азоту (NO). Це може свідчити про те, що вагітність протікає нормально і вірогідність розвитку прееклампсії у цих жінок низька. У ІІ половині вагітності рівень L-аргініну дещо знижується, що свідчить про його використання для продукції NO з метою запобігання розвитку різних ускладнень вагітності у жінок з АГ. Показники L-аргініну у здорових жінок в І половині вагітності складають 192,22 12,14 мкмоль/л, в ІІ половині - 158,22 11,38 мкмоль/л (p<0,05). У вагітних з АГ спостерігається інша картина. В І половині вагітності у хворих з АГ уже спостерігається значне зниження L-аргініну по відношенню з показником у здорових у ті ж терміни вагітності (192,22 12,14 мкмоль/л у здорових та 145,44 9,73 мкмоль/л у хворих з АГ, p<0,05). Це свідчить про те, що при АГ починаючи з І половини вагітності відбуваються патофізіологічні процеси, які направлені на запобігання розвитку ускладнень вагітності, зокрема прееклампсії, та які сприяють нормальному перебігу вагітності. Зниження рівня L-аргініну в цих випадках свідчить про його активне використання для продукції оксиду азоту. Якщо у здорових жінок в ІІ половині вагітності рівень L-аргініну зменшується, він потрібен для синтезу NO, то у хворих з АГ рівень L-аргініну залишається високим. Це свідчить про те, що L-аргінін у ІІ половині вагітності при АГ уже не використовується. Відбувається це тому, що доволі часто такі ускладнення, як прееклампсія, уже виникли. Тому рівень L-аргініну у вагітних з АГ в І половині вагітності низький - 145,4 9,73 мкмоль/л, а в ІІ половині вагітності високий - 198,79 13,82 мкмоль/л (p<0,01).

Важливою складовою функціонування системи L-аргінін / оксид азоту являється показник нітритредуктазної активності, тобто ферментативної складової синтезу оксиду азоту - нітритредуктази. Було визначено, що рівень нітритредуктази також змінюється під час вагітності у здорових жінок та хворих на артеріальну гіпертензію. Нітритредуктазна активність зростає у здорових жінок в ІІ-й половині вагітності в порівнянні з І-ю (1,07 0,19 мкмоль/хв.г Hb - в І половині та 1,59 0,08 мкмоль/хв.г Hb в ІІ половині вагітності, p<0,05). У хворих з АГ високий рівень нітритредуктази спостерігається уже в І половині вагітності (1,9 0,12 мкмоль/хв.г Hb.), що свідчить про посилений синтез оксиду азоту з метою запобігання в подальшому виникнення різних патологічних змін та ускладнень вагітності. В ІІ половині вагітності у хворих з АГ, на відміну від здорових, спостерігається зниження нітритредуктазної активності (до 1,46 0,16мкмоль/хв.г Hb), що достовірно нижче в порівнянні з І половиною (p<0,05).

Показники сумарних нітритів та нітратів (NO₂^-+NO₃^-) у здорових жінок в І половині вагітності невисокі та зростають в ІІ половині (26,91 1,18 мкмоль/л та 41,65 4,08 мкмоль/л, p<0,01). У вагітних з АГ навпаки рівень NO₂^-+NO₃^- в ІІ половині вагітності знижується (відповідно 33,09 2,11 мкмоль/л - в І половині та 24,54 1,66 мкмоль/л - в ІІ половині вагітності, p<0,05). Тобто, спостерігається картина, коли система оксида азоту у здорових вагітних на повну потужність починає функціонувати в ІІ половині вагітності, в той час як у вагітних з АГ вона включається уже в І половині.

При артеріальній гіпертензії знижується рівень показників L-аргініну в порівнянні зі здоровими вагітними (p<0,05). Зміни у функціонуванні системи L-аргінін / NO залежать, в певній мірі, від тяжкості артеріальної гіпертензії. Зменшується рівень L-аргініну і зростає нітритредуктазна активність із збільшенням тяжкості АГ та в порівнянні зі здоровими вагітними. Це свідчить про зростаючу активність функціонування системи NO із збільшенням тяжкості АГ (навіть при АГ 3 ступеня) з метою запобігання розвитку ускладнень вагітності і в першу чергу прееклампсії.

Велику зацікавленість викликає характер змін системи L-аргінін / NO у вагітних з АГ у випадках приєднання прееклампсії. Відзначається зменшення рівня L-аргініну у здорових вагітних та жінок з АГ без прееклампсії в порівнянні з вагітними, у яких виникла прееклампсія середньої тяжкості (p<0,05), що свідчить про гальмування у функціонуванні системи оксиду азоту (табл.3).

У випадках виникнення прееклампсії середньої тяжкості та, особливо, тяжкої прееклампсії, відбувається зростання нітритредуктазної активності, як в порівнянні зі здоровими вагітними, так і хворими з АГ без проявів прееклампсії (r = 0,62, р<0,05). Тобто, у випадках приєднання прееклампсії стан цієї ланки системи оксиду азоту значно активізується, але до певної міри, а саме поки не відбудеться її компенсаторний зрив або вона стане "непотрібною", наприклад, при розвитку тяжкої прееклампсії.

Отже, функція системи оксиду азоту полягає в тому, щоб забезпечити нормальний перебіг вагітності, попередити розвиток прееклампсії, створити такі умови, щоб гестоз не розвивався, або носив нетяжкий характер. Можна також вважати, що досить низькі показники L-аргініну (менше 150 мкмоль/л) та високі нітритредуктази (більше 1,8 мкмоль/хв.г Hb) в терміни до 28 тижнів вагітності у хворих з артеріальною гіпертензією, свідчать про високу вірогідність розвитку прееклампсії та більшу напругу компенсаторних можливостей системи оксиду азоту.

Таким чином, динаміка показників, що досліджувались в групі з фізіологічним перебігом вагітності (напруження імунного гомеостазу, гіперфункція системи NO - L-аргінін) свідчить про те, що реакція організму на вагітність, близька, або навіть ідентична, реакції на будь-який інший фактор, який ініціює виникнення “запальної, абортивної реакції”. Іншими словами, реакція організму жінки на вагітність підлягає під загально біологічний закон взаємовідношення організму з оточуючим середовищем, відомим як системна запальна імунна відповідь. В цьому відношенні фізіологічна вагітність відрізняється від вагітності, яка ускладнилася прееклампсією лише ступенем вираженності реакції, а не принциповими відмінностями в патогенетичних механізмах. Виявлений комплекс змін може розглядатися як компенсаторно-пристосовна реакція організму вагітної на антигенну стимуляцію.

При розвитку прееклампсії імунна система цитокінів та оксиду азоту запускають послідовний ланцюг реакцій, які порушують функції ендотелію судин. Вивчення фізіологічних та патофізіологічних механізмів дії цитокінів та оксиду азоту являється перспективним напрямком для досліджень і дозволяє в подальшому не тільки розширити уявлення про патогенез прееклампсії, але й визначити діагностичні та прогностичні критерії її розвитку, розробити варіанти патогенетично обґрунтованої терапії, направленої на зменшення ускладнень вагітності, материнської та перинатальної захворюваності та смертності. Отримані дані у вагітних з АГ дозволяють прослідкувати динаміку розвитку прееклампсії від ранніх до тяжких її проявів. Проведені дослідження та аналіз результатів свідчить про необхідність приділяти особливу увагу діагностиці доклінічних патогенетичних змін, як функціональної основи прееклампсії так і її наростання, що дозволяє переглянути традиційний підхід до профілактики та лікування прееклампсії.

В розвитку прееклампсії важливе місце займають зміни центральної та периферичної гемодинаміки, які призводять до гіповолемії, порушенню мікроциркуляції в матково-плацентарному кровотоці та функції плаценти. Проведені дослідження показали, що динаміка основних параметрів центрального кровообігу при АГ в динаміці вагітності значно відрізняється від такої у здорових жінок. Так, одна з основних гемодинамічних величин - хвилинний об'єм (ХО) в ранні терміни вагітності підвищується у жінок з АГ в порівнянні з показником у здорових (8,30,8 л/хв проти 6,00,2 л/хв, р<0,05). В терміні ж 21-28 тижнів вагітності ХО при АГ стає достовірно нижчим, ніж у здорових (відповідно, 5,60,35 л/хв та 7,50,45 л/хв, р<0,01). Найменші значення ХО спостерігаються при АГ в 28-32 тижнів вагітності (5,20,31 л/хв), в той час, як у здорових рівень ХО в ці терміни найбільш високий (8,10,58 л/хв, р<0,001). Зміни ХО при АГ визначаються рівнем ударного об'єму (УО), серцевого індексу (СІ) та фракцією викиду лівого шлуночка серця (ФВ).

Загальний периферичний судинний опір (ЗПО) при АГ в ранні терміни вагітності такий же, як і при нормальній вагітності. Підвищення артеріального тиску (АТ) у вагітних з АГ визначається збільшенням ХО. На відміну від здорових вагітних, по мірі зростання терміну вагітності ЗПО при АГ збільшується. В 20-24 тижня при АГ цей показник значно вищий ніж у здорових (відповідно 1324125,2 дин.с.см^-5 та 95064,0 дин.с.см^-5, р<0,01). Максимальних значень ЗПО досягає в 28-32 тижнів (1785171 дин.с.см^-5), що в 2 рази перевищує показники в ранні терміни вагітності та більш ніж в 2,5 рази вищий ЗПО при нормальній вагітності. Значно високий ЗПО зумовлює і високий АТ при гіпертензії.

В залежності від наявності та тяжкості прееклампсії визначено, що показники УО, ХО, СІ у разі відсутності гестозу або нетяжкому його перебігу у вагітних з АГ не відрізняються, в той час, як під час прееклампсії ЗПО зростає. У вагітних з тяжкою прееклампсією відзначається значне зниження УО, ХО, ФВ, при високих значеннях ЗПО (до 1800 - 2000 дин.с.см^-5).