Водночас у вагітних з АГ показники ЕхоКГ варіюють в широких межах, що можна пояснити наявністю різних типів гемодинаміки. Виділяють три типи гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію: гіперкінетичний, нормо- або еукінетичний та гіпокінетичний. При гіперкінетичному типі кровообігу підвищення АТ визначається підвищенням ХО. При цьому ЗПО нормальний або знижений, але не настільки, щоб урівноважити вплив підвищеного ХО. Гіперкінетичний тип гемодинаміки характеризується, також, збільшенням КДО, УО та ФВ. При нормокінетичному типі гемодинаміки гіпертензія зумовлена дещо підвищеним ЗПО на фоні нормального ХО. Гіпокінетичний тип гемодинаміки характеризується значним підвищенням ЗПО і зниженням УО та ХО.

При нормальній вагітності переважає еукінетичний тип кровообігу (60%), гіперкінетичний мав місце у 32% пацієнток, гіпокінетичний - у 8%. При вітсутності прееклампсії у вагітних з нетяжкою АГ показники гемодинаміки достовірно не відрізняються від даних у здорових вагітних в такі ж терміни вагітності. У випадку приєднання тяжкої прееклампсії, за нашими даними, спостерігається лише гіпокінетичний тип кровообігу. На відміну від неускладненої вагітності гіпокінетический тип кровообігу при прееклампсії виявляється в 5 разів частіше (у 43%). Еукінетичний та гіперкінетичний типи гемодинаміки визначались, відповідно, в 2,5 та 3,5 рази рідше, ніж при нормальній вагітності. Найбільш несприятливим в прогностичному плані є гіпокінетичний тип центральної гемодинаміки, з високим ЗПО. При цьому у більшості хворих при АГ розвивається пpееклампсія, зростає її тяжкість. Зміни гемодинаміки у вагітних з АГ мають важливе значення у виникненні прееклампсії. Зокрема визначено, що при низьких показниках ХО в терміни до 28 тижнів вагітності у хворих з АГ, збільшується вірогідність розвитку тяжкої прееклампсії (r = -0,64, р<0,05). При гіперкінетичному типі центральної гемодинаміки матері (високому ХО та нормальних показниках ЗПО) нами не визначено ні єдиного випадку тяжкої прееклампсії при АГ та перинатальних втрат.

Комплексне дослідження гемодинаміки у вагітних з АГ та прееклампсією дозволяє не тільки прогнозувати ускладнення вагітності та пологів, але й об'єктивно оцінювати ефективність проведеної терапії. За нашими даними, вітсутність нормалізації, або погіршення гемодинамічних показників (зменшення ХО та зростання ЗПО) на фоні терапії прееклампсії, являється прогностично несприятливим фактором для матері та плода. Виявлена гемодинамічна неоднорідність повинна являтися основою для розробки індивідуально направленої антигіпертензивної терапії при тяжких формах артеріальної гіпертензії та прееклампсії.

Зниження перинатальної патології являється однією з основних задач сучасного акушерства. Однією з головних причин порушення стану плода, перинатальної патології та смертності є плацентарна недостатність (ПН), в патогенезі якої ведучим фактором є порушення гемодинаміки в системі мати-плацента-плід. Первинною ланкою при цьому вважається система мікроциркуляції плаценти, оцінка показників кровотоку в якій дозволяє прогнозувати формування плацентарної недостатності вже на ранніх термінах вагітності.

Для дослідження особливостей гемодинаміки матково-плацентарно-плодового комплексу у вагітних з артеріальною гіпертензією та поєднаною з нею прееклампсією, використано УЗД з допплерометрією кровообігу в маткових артеріях, артеріях стінки матки, плаценти, пуповини, аорті плода та у вені пуповини. Порівняльна оцінка стану матково-плацентарного та плодового кровообігу у хворих з АГ 1 ступеня без проявів прееклампсії в термінах 28-32 тижнів вагітності не виявила суттєвих відмінностей в порівнянні з показниками у здорових вагітних. У випадку приєднання прееклампсії (при АГ 1 ст. вона складала 12%, носила легкий перебіг та виникала після 37-38 тижнів), ПН має невиражений характер, що практично не позначається на стані плода та новонародженого.

При аналізі результатів дослідження матково-плацентарного кровообігу (МПК) у вагітних з АГ та клінічними проявами прееклампсії відмічено значне підвищення резистентного та пульсового індексів (РІ, ПІ) в порівнянні зі здоровими та хворими з АГ без проявів прееклампсії. У вагітних з АГ 2-3 ступеня уже з 20 - 22 тижні вагітності спостерігається достовірне підвищення індексів судинного опору в маткових артеріях. Ця тенденція зберігається протягом решти терміну гестації, що вказує на значне порушення матково-плацентарного кровообігу. У цих вагітних порушені усі показники, що відображають гемодинаміку матки, плаценти та плода, а саме: збільшується, порівняно з показниками здорових та вагітних з АГ 1 ступеня, резистентний індекс в маткових артеріях (відповідно 0,520,03 та 0,630,03, р< 0,01) в артеріях стінки матки (0,38 0,02 та 0,45 0,02, р< 0,05), плаценти (0,330,03 та 0,43 0, 01, р< 0,05), артерії пуповини ( 0,60 0,03 та 0,740,02, р< 0,01) та аорті плода ( 0,710,05 та 0,880,05, р< 0,01).

При прееклампсії виникає невідповідність можливостей адаптаційних систем організму матері адекватно забезпечити потреби плода, в результаті чого розвивається плацентарна недостатність та гіпоксія плода. При проведенні лікування у вагітних з легкою прееклампсією, спостерігається незначна позитивна динаміка показників матково-плацентарного кровообігу, однак, вони залишаються досить високими, що свідчить про резистентність судинної стінки до дії гіпотензивних засобів. У вагітних з тяжкою прееклампсією після проведеної патогенетичної терапії позитивна динаміка показників МПК була вітсутня, хоча клінічні прояви прееклампсії були зменшені. Ці дані також дозволяють вважати, що лікування при клінічно вираженій прееклампсії не усуває судинного спазму в плацентарному комплексі.

Найбільш важливим завданням в проблемі вагітності при первинній артеріальній гіпертензії є раціональне ведення та лікування вагітних з АГ, проведення профілактичних заходів, які направлені на запобігання та усунення несприятливих проявів захворювання, ускладнень вагітності та пологів. Виходячи з результатів проведених досліджень, профілактика і терапія прееклампсії повинна включати корекцію порушень системи імунітету, функції оксиду азоту, індивідуальну антигіпертензивну терапію з урахуванням типу гемодинаміки, заходи по зменшенню судинних порушень в плодово-плацентарному комплексі.

Одержані нами дані щодо суттєвої ролі імунних змін в патогенезі прееклампсії дали підстави покласти в основу лікувально-профілактичних заходів при цьому ускладненні вагітності лікарські засоби, які мають імуномодулюючі властивості. Профілактика прееклампсії проводилась з ранніх термінів вагітності (12-16 тижнів). Використовувались препарати: ацетилсаліцилова кислота (60-100 мг на добу), фолієва кислота (1мг на добу), магне-В6 (300 мг на добу) та утрожестан (200 мг на добу). Враховуючи роль L-аргініну, як антигіпоксанта та донора оксиду азоту, одного з провідних регуляторів метаболічних процесів в організмі, а також виявлені нами порушення цієї системи у вагітних з прееклампсією, вважали доцільним використання дієти з підвищеним вмістом цієї амінокислоти. Немедикаментозні засоби лікування вагітних з гіпертензією включали охоронний режим, психотерапію, раціональне харчування з підвищеним вмістом L-аргініну, білка та поліненасичених жирних кислот (морські продукти, риба, яйця, бобові, м'ясо, пшоно та вівсяна крупа), обмеження тваринних жирів та холестерину. Не обмежували споживання кухонної солі та рідини, не прагнули зменшити зайву масу тіла.

Лікувальний комплекс, у разі розвитку прееклампсії у вагітних з гіпертензією, включав проведення постійної антигіпертензивної терапії, що зменшувало вираженість прееклампсії, а також частоту материнських ускладнень. Показанням до призначення постійної антигіпертензивної терапії протягом вагітності хворій з АГ є діастолічний тиск ?100 мм рт.ст. Мета антигіпертензивної терапії під час вагітності - стійке підтримання діастолічного АТ на рівні 80-90 мм рт.ст. Під час прееклампсії проводили індивідуально орієнтовану антигіпертензивну терапію, з урахуванням типу гемодинаміки вагітної, у разі підвищення діастолічного тиску ? 110 мм рт.ст., разом з магнезіальною терапією. Прагнули довести АТ до безпечного рівня, який забезпечує збереження адекватного мозкового та плацентарного кровотоку. Швидке і різке зменшення рівня АТ може викликати погіршення стану матері та плода.

Дослідження ефективності різних профілактичних та лікувальних заходів проведено в двох групах. Для виявлення впливу диференційованої тактики ведення вагітних нами було обстежено 149 хворих з первинною артеріальною гіпертензією - основна група, які з ранніх термінів вагітності отримували індивідуалізоване, диференційоване лікування артеріальної гіпертензії та прееклампсії з урахуванням клініко-патогенетичних особливостей захворювання, типу гемодинаміки, стану системи імунітету та оксиду азоту. Проводились запропоновані нами цілеспрямовані, патогенетично обґрунтовані профілактично-лікувальні заходи для попередження розвитку ускладнень вагітності і в першу чергу прееклампсії.

До групи порівняння увійшли 87 хворих з первинною артеріальною гіпертензією, за якими проводилось спостереження та традиційні профілактичні і лікувальні заходи з використанням седативних засобів, дипірідамолу, антиоксидантів та ін.) згідно методичних рекомендацій МОЗ України “Ведення вагітності та пологів при пізніх гестозах, їх прогнозування, діагностика, лікування і профілактика” (Київ, 1999 р.). По тяжкості захворювання, за віком, паритетом, термінами вагітності, хворі основної групи та групи порівняння достовірно не відрізнялись (p>0,05).

Проведене лікування у вагітних основної групи сприяє не тільки зменшенню тяжкості прееклампсії, але й підвищує рівень імунного захисту плода від активного впливу імунної системи матері. У випадках приєднання прееклампсії в основній групі відбувалися менш суттєві зміни в гуморальній та клітинній ланках імунітету. В групі порівняння, навпаки, показники кіллерної активності значно зростали, а гуморальної достовірно знижувались в порівнянні з вагітними з прееклампсією основної групи (р<0,05). У вагітних основної групи спостерігається певна стабільність показників про- та протизапальних цитокінів. В групі порівняння із зростанням тяжкості АГ відбуваються суттєві зрушення в системі цитокінів, а саме значне зростання рівня прозапальних та зниження протизапальних циокінів. У всіх випадках з АГ 2 та 3 ступеня відзначались достовірні відмінності в основній групі та групі порівняння, як в стані прозапальних цитокінів (значне зростання рівня ІЛ-2 та ФНП-), так і в стані протизапальних цитокінів (суттєве зменшення ІЛ-10 та ІЛ-6).

При розвитку прееклампсії у вагітних з АГ відбуваються ще більш суттєві зміни в основній та групі порівняння. У вагітних з АГ основної групи при виникненні прееклампсії зростає рівень ІЛ-2 в порівнянні з вагітними без прееклампсії ( відповідно 14,4 2,41 пкг/мл - без прееклампсії та 94,5

10,72 пкг/мл при прееклампсії, p<0,001). Подібні зміни відбуваються і в групі порівняння, за виключенням того, що у вагітних з прееклампсією показник ІЛ-2 зростає набагато більше, ніж при прееклампсії в основній групі (табл.4). Так, у вагітних основної групи з прееклампсією рівень ІЛ-2 складає 94,5 10,72 пкг/мл, а в групі порівняння з прееклампсією - 334,77 32,7 пкг/мл (p<0,001). У випадках же відсутності прееклампсії у вагітних основної та групи порівняння показник

ІЛ-2 залишається низький і достовірно не відрізняється.

У вагітних основної групи спостерігається досить високий рівень протизапальних ІЛ-10 та ІЛ-6 та низький прозапальних ІЛ-2 та ФНП-, що забезпечує нормальний перебіг вагітності та запобігає розвитку прееклампсії. У вагітних групи порівняння, навіть при відсутності прееклампсії, відбувалися зміни, в першу чергу, в стані протизапальних цитокінів (ІЛ-10), рівень яких суттєво зменшується (рис.4), а рівень прозапальних (зокрема ФНП-) - зростає.

Подібні передумови сприяли більшій частоті розвитку в подальшому прееклампсії. У випадках тяжкої прееклампсії у вагітних групи порівняння відбувається зрив компенсаторних можливостей функціонування захисної системи цитокінів (значне зниження ІЛ-10) та надмірне збільшення інтерлейкіну-2.

Нами проведені дослідження стану системи L-аргінін / оксид азоту (NO), а також зміни цієї системи у вагітних основної групи та групи порівняння. Визначено, що у вагітних основної групи рівень L-аргініну достовірно нижчий, ніж у групі порівняння (відповідно 157,11 10,25 мкмоль/л та 186,20 9,28 мкмоль/л, p<0,05). У вагітних основної групи при нетяжкій гіпертензії відбувається активне функціонування системи L-аргінін / NO для підвищеної продукції оксиду азоту та попередження розвитку ускладнень і нормального перебігу вагітності. Навіть при тяжкій артеріальній гіпертензії у хворих основної групи продовжується активне функціонування системи L-аргінін / NО, в той час як у групі порівняння система оксиду азоту "виключається" з активного процесу.

При визначенні показників нітритредуктази, ферменту необхідного для продукції NO, виявлено, що у вагітних основної групи нітритредуктаза є вищою, ніж у таких же хворих групи порівняння (відповідно 1,784 0,15 мкмоль/хв.г Hb - в основній групі та 1,336 0,12 мкмоль/хв.г Hb - в групі порівняння, p<0,05). При аналізі показників сумарних нітритів та нітратів (NO₂^-+NO₃^-) відзначається їх зниження в групі порівняння на відміну від основної (відповідно 31,45 2,52 мкмоль/л - в основній групі та 24,6 1,82 мкмоль/л - в групі порівняння, p<0,05). У випадках вітсутності прееклампсії показники в обох групах не відрізняються, хоча в групі порівняння система NO більш активована, що виявляється в зниженні рівня L-аргініну (180,72 17,28 мкмоль/л - в основній та 160,8 12,84 мкмоль/л - в групі порівняння). Але достовірної різниці в цих показниках не має, тобто, визначальною являється не сама АГ, а наявність прееклампсії або висока її вірогідність. Подібні зміни свідчать, що у вагітних основної групи відбувається більш активний процес функціонування системи L-аргінін / NO для продукції оксиду азоту, в той час як у групі порівняння активність системи NO знижується. На наш погляд, це наряду з іншими факторами, сприяє більшій частоті розвитку прееклампсії у вагітних групи порівняння.

У випадках розвитку прееклампсії в основній групі спостерігається картина активної участі L-аргініну в продукції NO. Це свідчить, з одного боку про те, що цілеспрямовані профілактичні заходи сприяють активізації функціонування системи NO, а з іншого - про те, що прееклампсія в основній групі має нетяжкий характер. Показники L-аргініну в основній групі у вагітних з прееклампсією нижчі на відміну від групи порівняння (p<0,05) (табл.5). Високий рівень L-аргініну у вагітних з прееклампсією в групі порівняння свідчить про зрив у функціонуванні системи оксиду азоту, L-аргінін уже не використовується для продукції NO, а прееклампсія носить тяжкий характер.

При аналізі нітритредуктазної активності у вагітних з прееклампсією виявлено, що в основній групі відбувається її зростання при гестозі в порівнянні з вагітними без прееклампсії (відповідно 1,599 0,14 мкмоль/л - без прееклампсії та 2,275 0,26 мкмоль/л - при прееклампсії, p<0,05), що свідчить про активне залучення нітритредуктази для продукції оксиду азоту. В групі порівняння навпаки при виникненні прееклампсії відбувається різке зниження нітритредуктазної активності в порівнянні з вагітними основної групи (р<0,05) (табл.5).

Таким чином, у вагітних основної групи, які отримували рекомендовані профілактичні заходи, система L-аргінін / NO активно функціонує протягом усієї вагітності для продукції оксиду азоту, навіть у випадках приєднання прееклампсії. В результаті у вагітних основної групи прееклампсія виникає більш пізніше та носить нетяжкий характер. В групі порівняння спостерігається зниження функціонування системи L-аргінін / NO, що призводить до низької продукції оксиду азоту. В результаті розвитку прееклампсії у вагітних групи порівняння відбувається зрив компенсаторних можливостей в функціонуванні системи оксида азоту, прееклампсія виявляється частіше, в ранні терміни вагітності та носить тяжкий характер.

Проведення запропонованої терапії сприятливо впливає на перебіг вагітності та пологів, стан новонародженого. Передчасні пологи в основній групі відбулися у 15 (10,1%) вагітних, а в групі порівняння - в 25 (28,7%) хворих (p<0,001). При більш детальному аналізі слід зазначити, що якщо частота передчасних пологів у вагітних з нетяжкою гіпертензією в обох групах не відрізняється, то при АГ 2 та 3 ступеня частота передчасних пологів в групі порівняння значно вища (p<0,001). Частота оперативного розродження шляхом кесаревого розтину в обох групах достовірно не відрізняється, складаючи в основній групі 28,2%, а в групі порівняння - 35,6% (p>0,05). В той же час, при більш детальному аналізі, слід відзначити, що частота кесаревого розтину при АГ 2 ступеня в основній групі склала 24,2%, а в групі порівняння - 50% випадків (p<0,05).

Прееклампсія у хворих з АГ в основній групі визначалася у 65,6% вагітних, а в групі порівняння у 80,4% ( p<0,05). Якщо частота прееклампсії у вагітних з АГ 1 ступеня та АГ 3 ступеня не відрізняється в порівнювальних групах, то при АГ 2 ступеня в основній групі прееклампсія спостерігалася у 70,9% випадків, а в групі порівняння - у 100% ( p<0,001). Відзначено, що у вагітних групи порівняння прееклампсія розвивається раніше та носить більш тяжкий характер в порівнянні з вагітними основної групи. Тяжка прееклампсії в основній групі спостерігається в 15,4% випадків, в групі порівняння - в 42,5%, p<0,001, тобто частіше ніж в 2,75 рази. Слід також зазначити, що тяжка прееклампсія до 28 тижнів вагітності не виявлялася у хворих основної групи, в той час, як в групі порівняння вона склала 14,9% (p<0,001). В терміни вагітності 28-35 тижнів тяжка прееклампсія спостерігається в 2,7% вагітних основної групи та у 27,6% жінок групи порівняння (p<0,001). Слід відзначити, що у вагітних основної групи тяжка прееклампсія в більшості випадків (82,6%) виникає після 36 тижнів, в той час як у хворих групи порівняння всі випадки тяжкої прееклампсії (100%) спостерігаються до 36 тижнів вагітності. Виявлено, що постійна антигіпертензивна терапія не попереджує розвиток поєднаної прееклампсії, але зменшує вираженість останньої, а також частоту материнських ускладнень.

Одним з головних критеріїв в оцінці результатів вагітності являється стан новонароджених. В основній групі 30,8% дітей народилися з масою тіла 3600 г і більше, що достовірно більше ніж в групі порівняння (p<0,01). Народження дітей з низькою масою тіла - 2700 г і менше в основній групі значно менше, ніж в групі порівняння - відповідно у 16,8% та 51,7% (p<0,001). Новонароджених з масою тіла менше 2000 г в основній групі не відзначалось, а в групі порівняння становило 9,6% випадків. Народження недоношених дітей в групі порівняння майже втричі більше, ніж в основній (10,1% - в основній та 28,7% - в групі порівняння, p<0,05). Частота народження недоношених дітей прогресивно зростає в групі порівняння із збільшенням ступеня тяжкості АГ та прееклампсії. Народження дітей із затримкою розвитку в основній групі відзначається лише в 12,7% випадків, в той час, як в групі порівняння в значно більшому відсотку - в 40,9% випадках (p<0,001). Перинатальної смертності в основній групі не було, в той час як в групі порівняння перинатальна смертність склала 59,52 ‰. Всі випадки перинатальних втрат в групі порівняння сталися при наявності ранньої та тяжкої прееклампсії.

Таким чином, диференційований, індивідуалізований підхід до ведення вагітних з АГ та поєднаною прееклампсією, проведення своєчасних та постійних профілактичних заходів проявляє суттєвий вплив на функціонування імунної системи матері. Зміни в клітинній та гуморальній ланках імунітету, системі цитокінів та оксида азоту у таких хворих забезпечують нормальний перебіг вагітності, запобігають розвитку тяжкої прееклампсії, дозволяють доносити вагітність до терміну пологів та народити здорову, доношену дитину. У випадках же відсутності запропонованих заходів імунна система матері не виявляє свою захисту дію у відношенні плода, відбувається зрив її компенсаторних можливостей, що призводить до розвитку ранніх та тяжких форм прееклампсії та збільшення перинатальних втрат.

Результати дослідження підтвердили високу ефективність розробленої нами системи організаційних та лікувально-профілактичних заходів, що сприяє зниженню частоти прееклампсії та інших ускладнень вагітності, покращує стан плода, знижує перинатальну захворюваність та смертність.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення наукової проблеми, щодо, встановлення певних ланок патогенезу, удосконалення та оптимізації методів діагностики, профілактики та терапії прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією, спрямованих на зниження частоти цього ускладнення і покращання показників перинатальної захворюваності та смертності.

1. Вагітні з первинною артеріальною гіпертензією складають групу ризику щодо розвитку прееклампсії, невиношування, передчасного відшарування плаценти, гіпоксії плода та затримки його розвитку. Однієї з ведучих причин виникнення цих ускладнень є зміни імунної регуляції, порушення функціонування ендотеліальної системи оксиду азоту, матково-плацентарного кровообігу та гемодинаміки матері. Приєднання прееклампсії у хворої на артеріальну гіпертензію значно погіршує прогноз закінчення вагітності, збільшує ризик материнських і перинатальних ускладнень.

2. Імунні зміни у вагітних з прееклампсією при первинній артеріальній гіпертензії характеризуються підвищенням Т-клітинної активності (CD3,CD16, збільшення імунорегуляторного індексу) та зниженням супресорної гуморальної ланки імунітету (CD22, імуноглобулінів) із зростанням тяжкості прееклампсії. Визначальний вплив на показники імунної системи має не стільки сама артеріальна гіпертензія, а наявність прееклампсії, особливо тяжких її проявів. Приєднання тяжких форм прееклампсії у вагітних з АГ призводить до зриву всього ланцюга налагодженого клітинного та гуморального імунітету.

3. Зміни цитокінового профілю у вагітних з артеріальною гіпертензією носять виражений характер. У випадках відсутності прееклампсії або нетяжкому її перебігу зміни рівня цитокінів, а саме зростання прозапальних ІЛ-2, ФНП- та зниження протизапальних ІЛ-10 та ІЛ-6, носять компенсаторний характер, змінюючись до певного рівня. ІЛ-10 та ІЛ-6 стримують в певній мірі розвиток прееклампсії залишаючись протягом довгого терміну вагітності на досить високому рівні. При розвитку прееклампсії середньої тяжкості вплив прозапальних інтерлейкінів виявляється досить суттєвим, що запобігає зриву компенсаторних імунних механізмів під час вагітності і тим самим попереджує розвиток тяжкої прееклампсії. У випадках розвитку тяжкої прееклампсії відбувається зрив компенсаторних імунних механізмів. Імунна система матері певною мірою перестає контролювати патологічні зміни, які відбуваються при тяжкій прееклампсії.

4. При рівнях ІЛ-2 в термінах 16-24 тижня вагітності більше ніж 30 пкг/мл, ФНП- більше 50 пкг/мл та ІЛ-10 менше 20 пкг/мл існує висока вірогідність розвитку прееклампсії та затримки розвитку плода. Чим вищим є рівень ІЛ-2 в зазначені терміни, тим більша вірогідність розвитку тяжкої прееклампсії. При рівні ІЛ-2 вище 50 пкг/мл, ФНП- більше 50 пкг/мл та співвідношенні ІЛ-2 / ІЛ-10 більше 1,5 - частота виникнення тяжкої прееклампсії в пізні терміни вагітності (після 28-32 тижнів) у жінок з АГ значно зростає. Запропонований імунологічний метод прогнозування дозволяє визначити імовірність розвитку поєднаної прееклампсії до 80%, затримки розвитку плода - до 75%.

5. Вивчення патофізіологічних імунних змін та механізмів дії цитокінів являється перспективним напрямком для досліджень і дозволяє не тільки розширити уявлення про патогенез гестозу, але й визначити діагностичні та прогностичні критерії прееклампсії, розробити варіанти патогенетично обґрунтованої профілактики, терапії та оцінити її ефективність.

6. Функціонування системи оксиду азоту полягає в запобіганні розвитку прееклампсії в тих випадках коли є передумови для її розвитку, зокрема при АГ, що проявляється в зменшенні рівня L-аргініну та збільшенні нітритредуктазної активності. Низькі показники L-аргініну та висока нітритредуктазна активність, в термінах до 28 тижнів вагітності у хворих з артеріальною гіпертензією, свідчать про високу вірогідність розвитку прееклампсії та більшу напругу компенсаторних можливостей системи оксиду азоту.

7. Порушення центрального кровообігу виражені тим раніш і сильніше, чим тяжчий перебіг артеріальної гіпертензії та приєднання прееклампсії. Зміни гемодинаміки проявляються зниженням хвилинного об'єму серця і зростанням периферичного судинного опору. Антигіпертензивна терапія прееклампсії повинна бути індивідуально орієнтованою, направленою на нормалізацію кровообігу у відповідності до виявлених типів гемодинамічних порушень. патологія артеріальна гіпертензія гомеостаз

8. Важливим фактором, що сприяє розвитку прееклампсії та затримки розвитку плода при АГ є порушення матково-плацентарного кровообігу та тісно зв'язаними з ним порушеннями гемодинаміки матері. Зважаючи на важливу роль, яку відіграє плацента в регуляції імунітету у вагітних, саме порушення функції плаценти являється пусковим механізмом для розвитку прееклампсії та погіршення стану плода.

9. Розроблена система організаційних та лікувально-профілактичних заходів при поєднаній прееклампсії, яка включає диспансерний нагляд за вагітними з первинною АГ, індивідуальний підбір антигіпертензивних засобів, прогнозування ускладнень вагітності та порушень розвитку плода, використання препаратів спрямованих на корекцію імунологічних та судинних порушень в материнсько-плодовому комплексі, сприяє зниженню частоти прееклампсії в 1,5 раза, а тяжкої в 2,75 раза та перинатальних втрат, що дає підставу рекомендувати її для широкого використання в практику.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Головною метою медичної допомоги вагітним із артеріальною гіперетензією є попередження поєднаної прееклампсії або якомога раннє встановлення цього діагнозу. В профілактиці прееклампсії у вагітних з АГ важливе місце займають: раннє взяття на облік (у 8-10 тижнів) та проведення профілактичних заходів та психологічної підготовки вагітної в благополучному перебігу вагітності. Вагітні з АГ відносяться до високої групи ризику розвитку прееклампсії, тому нашарування інших факторів ризику збільшують вірогідність розвитку гестозу.

2. Обов'язковою повинна бути госпіталізація хворих з АГ в термінах 12-16 тижнів вагітності, оскільки саме в ці терміни починає функціонувати плацента, котра відіграє головну роль у зміні імунного статусу вагітних. В ці терміни відбувається перша реакція материнського організму на вагітність, яка при АГ може проявлятися першим значним підйомом АТ. Саме тоді потрібно провести індивідуальний підбір антигіпертензивних засобів з метою корекції гіпертензії під час вагітності.

3. Обов'язковою повинна бути госпіталізація хворих з АГ 2 та 3 ступеня тричі за вагітність. При АГ 1 ступеня достатньо проводити амбулаторне спостереження з дотриманням принципів диференційованого індивідуального підходу до ведення таких вагітних. Показаннями до госпіталізації є: приєднання прееклампсії, неконтрольована тяжка гіпертензія, зміни на очному дні, затримка розвитку плода, загроза переривання вагітності та передчасних пологів.

4. В основі лікувально-профілактичних заходів при прееклампсії повинні бути лікарські засоби, які мають імуномодулюючі властивості. Починаючи з 16-20 тижнів вагітності для профілактики розвитку прееклампсії рекомендується: ацетилсаліцилова кислота (60-100 мг на добу), фолієва кислота (1мг на добу), магне-В6 (300 мг на добу) та утрожестан (200 мг на добу). Враховуючи роль L-аргініну, як антигіпоксанта та донора оксида азоту, а також виявлені нами порушення цієї системи у вагітних з прееклампсією, вважаємо доцільним використання дієти з підвищенним вмістом цієї амінокислоти.

5. Немедикаментозні засоби лікування вагітних з гіпертензією повинні включати охоронний режим, психотерапію, раціональне харчування з підвищеним вмістом L-аргініну, білка та поліненасичених жирних кислот (морські продукти, риба, яйця, бобові, м'ясо, пшоно та вівсяна крупа), обмеження тваринних жирів та холестерину. Не слід обмежувати споживання кухонної солі та рідини, прагнути зменшити зайву масу тіла.

6. Постійна антигіпертензивна терапія не попереджує розвиток поєднаної прееклампсії, але зменшує вираженість останньої, а також частоту материнських ускладнень. Показанням до призначення постійної антигіпертензивної терапії під час вагітності хворій з первинною АГ є діастолічний тиск ?100 мм рт.ст. При проведенні антигіпертензивної терапії слід пам'ятати, що зниження АТ повинно бути не більше 20% від вихідного, так як при більш вираженому зниженні АТ зростає ризик порушення матково-плацентарного кровообігу та гіпоксії плода.

7. Антигіпертензивна терапія прееклампсії повинна бути індивідуально орієнтованої, з урахуванням типу гемодинаміки вагітної. Антигіпертензивну терапію необхідно проводити при підвищенні діастолічного тиску ? 110 мм рт.ст. разом з магнезіальною терапією. Слід прагнути довести АТ до безпечного рівня, який забезпечує збереження адекватного мозкового та плацентарного кровотоку. Швидке і різке зменшення рівня АТ може викликати погіршення стану матері та плода.

8. На початкових етапах ведення і лікування вагітних з АГ та нетяжкою прееклампсією повинно бути максимально індивідуалізованим. При тяжкій прееклампсії тактика ведення і лікування повинні бути максимально уніфіковані. Надмірне медикаментозне втручання в функціонування організму порушує ті природні патофізіологічні процеси в організмі, які запускаються і направлені на захист як плода, так і матері.

9. Інтенсивну терапію при тяжкій прееклампсії слід проводити не як тривалу лікувальну, а як необхідну для зменшення загрозливих симптомів прееклампсії та, як захід підготовки до розродження. Тривала інтенсивна терапія при прееклампсії - це фактор який сприяє погіршенню перебігу вагітності. Вичікувальна тактика у випадках тяжкої прееклампсії не рекомендується.

10. У разі, якщо не розвивається прееклампсія і гіпертензія є контрольованою, вагітність продовжують до фізіологічного терміну пологів. У разі приєднання прееклампсії обирають тактику відповідно до її тяжкості. Єдиним радикальним методом лікування тяжкої поєднаної прееклампсії є розродження. Пролонгувати вагітність в інтересах плода можливо лише у разі, якщо гіпертензія медикаментозно контрольована, і немає тривожних ознак ураження ЦНС, печінки, нирок. У переважній більшості випадків прееклампсії розродження проводять через природні пологові шляхи.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Беременность при хронической артериальной гипертензии //Здоровье женщины.- 2002. - № 4(12). - С.128-130.

2. Циркадні коливання деяких показників метаболізму при прееклампсії вагітних //Буковинський медичний вісник.- 2002.- Т.6.- № 3-4.- С.18-22.(співавт.: В.Є.Дашкевич, С.О.Герзанич. - Аналіз даних, підготовка до друку).

3. Нейрогуморальні механізми адаптації організму вагітної і плода до родового стресу //Перинатологія та педіатрія. - 2001. - №4. - С.48-51. (співавт.: В.Є.Дашкевич, С.Є.Савченко, С.М.Янюта.-Аналіз даних, підготовка до друку).

4. Імунологічні аспекти в патогенезі гіпертензивних станів при вагітності //Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2003.-№ 3.-С.110-115. (співавт.: В.Є.Дашкевич, М.П.Двуліт. - Набір матеріалу, підготовка до друку).

5. Особенности иммунных реакций в системе мать-плод при нормальной беременности (обзор) // Перинатологія та педіатрія.- 2003.- № 3.- С.42-46. (співавт.: В.М.Шафарчук. -Набір матеріалу, формулювання висновків, підготовка до друку).

6. Современные аспекты тактики ведения беременности и родов у женщин с артериальной гипертензией. //Здоровье женщины. - 2003.- № 4.- С.26-30.

7. Роль цитокінів та оксиду азоту в розвитку прееклампсії у вагітних з артеріальною гіпертензією //Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2003.- № 6.- С.73-78.

8. Стан плода та новонародженого у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією // Перинатологія та педіатрія.- 2003.- № 4.- С. 9-13.

9. Особливості функціонування імунної системи у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2004. - №1.- С. 95-100.

10. Стан системи L-аргінін/оксиду азоту та її роль в патогенезі прееклампсії при артеріальній гіпертензії у вагітних //Здоровье женщины. - 2004.- № 1.- С.48-51. (співавт.: Г.С.Янюта. - Набір матеріалу, формулювання висновків, статистична обробка даних, підготовка до друку).

11. Перинатальна патологія при прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією //Перинатологія та педіатрія.- 2004.- № 1.- С.15-19.

12. Імунологічні аспекти в профілактиці прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією за допомогою препарату Магне-В6 //Вісник наукових досліджень. - 2004. - № 2. - С.225-227. (співавт.: В.Є.Дашкевич, І.М.Мелліна, Л.І.Тутченко. - Набір матеріалу, статистична обробка даних).

Патогенетичні аспекти профілактики та лікування прееклампсії //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2004. - № 3. - С.74-79. (співавт.: В.Є.Дашкевич, А.Г.Ципкун. - Збір матеріалу, обробка даних, підготовка до друку).

Лечебно-профилактические мероприятия у женщин с гипертонической болезнью во время беременности // Здоровье женщины. - 2004.-№ 3. - С.47-52. (соавт.: И.М.Меллина, Т.Л.Павловская. - Набір матеріалу).

15. Особливості гемодинамічних змін у вагітних з артеріальною гіпертензїєю та прееклампсією // Запорізький медичний журнал.- 2004.- № 1.- С.32-34. (співавт.: С.К.Кульчицький, М.Є.Кирильчук. - Збір матеріалу, формулювання висновків, статистична обробка даних).

16. Стан матково-плацентарно-плодового кровообігу у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією та прееклампсією. // Запорізький медичний журнал.- 2004.- № 2.- С.4-6.

17. Санаторно-курортное оздоровление беременных. //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Випуск.III.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ, 1999. - С.211-213. (соавт.: Н.Г.Избицкая. - Аналіз даних, підготовка до друку).

18. Проведение индуцированных плановых родов у беременных с высоким риском развития аномалий сократительной деятельности матки // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Вип.IV.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ. - 1999. - С.195-199. (співавт.: Н.Г.Избицкая.- Збір матеріалу, формулювання висновків, статистична обробка даних).

19. Профилактика позднего гестоза при хронической артериальной гипертензии у беременных // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Вип.VII.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ. - 2001. - С.207-211.

20. Сучасні аспекти в патогенезі прееклампсії // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Вип.XI.- Запоріжжя.: Видавництво ЗДМУ, 2003.- С.260-265.

21. Современные аспекты по тактике ведения беременности и родов у женщин с поздними гестозами. //Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ,2000.-С.180-183. (співавт.: А.В.Жарких, Н.Г.Избицкая. - Збір матеріалу, оформлення роботи, підготовка до друку).

22. Операция кесарево сечение в родоразрешении беременных с сочетанными поздними гестозами. //Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ.: “Фенікс”, 2001.- С.257-259. (соавт.: А.В.Жарких, Н.Г.Избицкая, М.И.Павлюченко. - Збір матеріалу, підготовка до друку).

23. Профилактика осложнений беременности у женщин с гипертонической болезнью: задачи женской консультации //Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ, 2003.- С.90-94. (соавт.: Л.Б.Гутман, В.Е.Дашкевич, И.М.Меллина, Л.И.Тутченко. - Статистична обробка даних, підготовка до друку).

24. Преэклампсия на фоне хронической артериальной гипертензии. //Интегративная медицина и здравоохранение: пособие для врачей.- Запорожье.: "Дикое поле", 2002.- С.89-91.

25. Спосіб прогнозування розвитку прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією. Патент на винахід № 70857А. // Бюлетень “Промислова власність”. - 2004. - №10. (співавт.: В.Є.Дашкевич. - Основна ідея, статистична обробка даних, оформлення роботи).

26. J.Krut, V.Dachkevich, K.Apresova, M.Dvulyt. The immunologic peculiarities of maternal - fetal interrelation in arterial hypertenion.// ХVII FIGO World Congress.-November 2-7, 2003.- Santiago, Chile. - International Journal of Gynecology & Obstetrics.- 2003.- Vol.83, Suppl. № 3. - Р.88.

АНОТАЦІЯ

Круть Ю.Я. Прееклампсія у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією (прогнозування, клініко-патогенетичне обґрунтування профілактики та терапії). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. -- Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2005.

Робота присвячена проблемі нових підходів до патогенезу, прогнозування, профілактики та лікування прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією. Вперше на основі комплексного обстеження в динаміці вагітності показано особливості функціонального стану та характер імунних змін, функціонування системи оксиду азоту та їх становлення при артеріальній гіпертензії та прееклампсії в залежності від їх ступеня тяжкості. Вперше визначені зміни та роль системи цитокінів в патогенезі розвитку прееклампсії, запропоновано прогностичні критерії даних цитокінового профілю щодо розвитку гестозу у вагітних з артеріальною гіпертензією. Вперше виявлено зв'язок між рівнем цитокінів та частотою виникнення прееклампсії. За допомогою ультразвукового допплерометричного дослідження вивчено зміни матково-плацентарно-плодового кровообігу при прееклампсії у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією. Запропоновано критерії ранньої діагностики порушень стану плода.

На основі отриманих результатів розроблено нові методи прогнозування, профілактики і лікування поєднаної прееклампсії з включенням дієти з підвищеним вмістом L-аргініну та фармакологічних препаратів, які сприяють позитивним змінам в імунному статусі, системі оксиду азоту, що дозволяє знизити частоту виникнення прееклампсії, перинатальних втрат.

Ключові слова: вагітність, артеріальна гіпертензія, прееклампсія, патогенез, прогнозування, профілактика, тактика ведення, лікування.

Круть Ю.Я. Преэклампсия у беременных с первичной артериальной гипертензией (прогнозирование, клинико-патогенетическое обоснование профилактики и терапии). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. -- Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. Киев, 2005.

В работе представлено теоретическое обобщение и новое решение научной проблемы, выражающееся в определении отдельных звеньев патогенеза, усовершенствовании и оптимизации методов диагностики, профилактики и лечения преэклампсии у беременных с первичной артериальной гипертензией, направленных на снижение частоты этого осложнения и улучшения показателей перинатальной заболеваемости и смертности.

Впервые на основании комплексного обследования в динамике беременности показаны особенности функционального состояния основных систем адаптации и определен характер иммунных изменений, функции системы оксида азота при первичной артериальной гипертензии и сочетанной с ней преэклампсии в зависимости от их степени тяжести. Впервые определены изменения и роль системы цитокинов в патогенезе развития преэклампсии у беременных с артериальной гипертензией, предложены прогностические критерии данных цитокинового профиля по развитию гестоза. Впервые выявлена связь между уровнем цитокинов и частотой развития преэклампсии. Иммунные изменения у беременных с преэклампсией при первичной артериальной гипертензии характеризуются повышением Т-клеточной активности (CD3,CD16, увеличение иммунорегуляторного индекса) и снижением супрессорного гуморального звена иммунитета при увеличении тяжести преэклампсии. Определяющее влияние на показатели иммунной системы имеет не столько сама артериальная гипертензия, а наличие преэклампсии, особенно тяжелых ее проявлений. Присоединение тяжелых форм преэклампсии у беременных с артериальной гипертензией приводит к срыву всей цепи клеточного и гуморального иммунитета.

Изменения цитокинового профиля у беременных с артериальной гипертензией носят выраженный характер. В случаях отсутствия преэклампсии или нетяжелом ее течении изменения уровня цитокинов, а именно увеличение провоспалительных ИЛ-2, ФНП- и снижение противовоспалительных ИЛ-10 и ИЛ-6, носят компенсаторный характер, изменяясь до определенного уровня. ИЛ-10 и ИЛ-6 сдерживают, в определенной мере, развитие преэклампсии, оставаясь в течении длительного срока беременности на достаточно высоком уровне. Влияние провоспалительных интерлейкинов является достаточно существенным, что препятствует срыву компенсаторных иммунных механизмов во время беременности и тем самым предупреждает развитие тяжелой преэклампсии. В случае тяжелой преэклампсии происходит срыв компенсаторных иммунных механизмов. Иммунная система матери, в определенной мере перестает контролировать патологические изменения, которые происходят при тяжелой преэклампсии. При уровнях ИЛ-2, в сроках 16-24 недели беременности, более чем 30 пкг/мл, ФНО- более 50 пкг/мл и ИЛ-10 менее 20 пкг/мл существует высокая вероятность развития преэклампсии. Чем выше уровень ИЛ-2 в указанные сроки, тем больше вероятность развития тяжелой преэклампсии. При уровне ИЛ-2 выше 50 пкг/мл и ФНО- более 50 пкг/мл тяжелая преэклампсия после 28-32 недель беременности возникает в 80% случаях при АГ. В ранние сроки беременности при соотношении ИЛ-2 / ИЛ-10 более 1,5 у женщин с АГ частота возникновения преэклампсии также значительно возрастает.

Изучены особенности функционального состояния системы L-аргинин/оксид азота в зависимости от степени тяжести преэклампсии, что явилось теоретической предпосылкой для включения в комплекс терапии скорригированной диеты с повышенным содержанием L-аргинина.

Сформулированы принципы и разработана система организационных и лечебно-профилактических мероприятий для беременных с артериальной гипертензией, которая включает дифференцированное наблюдение в женской консультации, индивидуальное прогнозирование возможных нарушений развития преэклампсии и, при необходимости, своевременную госпитализацию, наблюдение и лечение в условиях стационара с учетом состояния женщины и плода. Включение в лечебно-профилактический комплекс препаратов Магне-В6 (300 мг в сутки), ацетилсалициловой кислоты (60-100 мг в сутки), фолиевой кислоты (1мг в сутки) и утрожестана (200 мг в сутки) улучшает состояние иммунной системы и системы оксида азота, способствует снижению частоты осложнений беременности и перинатальных потерь.

Определение особенностей изменений иммунной системы и системы L-аргинин - оксид азота и их роли в патогенезе сосудистых нарушений при развитии преэклампсии дало возможность обосновать новые подходы к профилактике и терапии этого осложнения беременности. Предложенные профилактические и лечебные мероприятия позволили снизить частоту осложнений со стороны матери и плода в течении беременности, осложненной преэклампсией.

Ключевые слова: беременность, артериальная гипертензия, преэклампсия, патогенез, профилактика, тактика ведения, лечение.

Krut Y.J. Preeclampsia in the pregnant woman with a primary arterial hypertension (prognosing, clinical and pathogenesis ground of prophylaxis and treatment). - Manuscript.

Dissertation for degree of doctor of medical science in speciality 14.01.01 -Obstetrics and Gynecology. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences of Ukraine. Kyiv, 2005.

This thesis is dedicate to the problem of development of new approaches for the pathogenesis, prophylaxis and treatment pregnants preeclampsia with a primary arterial hypertension. For the first time based on the complex investigation there were showed the functional state peculiaritys of principal adaptation systems, determined the character of immunologycal changes, the function of the nitrogen oxide system in pregnant with primary arterial hypertension and preeclampsia according to the degree of gravity.

There were determined the changes cytocine system and their role in the development of preeclampsia in pregnant women with arterial hypertension, proposed the prognostic criteria of cytocine profile in the development of gestosis. For the first time, by the correlation analysis there was discovered the communication between the cytocine level and preeclampsia frequency. Based on the determing of the peculiarities changes in the immunological and L-arginin systems and their role in the pathogenesis of the development of preeclampsia were proposed the new approaches of prophylacxis and treatment this complication of pregnancy. This prophylactic and treatment methods allowed to decrease the frequency of complications in mother and fetus during pregnancy with preeclampsia.

Key words: pregnancy, arterial hypertension, preeclampsia, patogenesis, prophylaxis, tactics of management, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ЗПО - загальний периферичний судинний опір

ЕхоКГ - ехокардіографія

Ig - імуноглобулін

ІЛ - інтерлейкін

КДО - кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка

КСО - кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка

МПК - матково-плацентарний комплекс

ПАГ - первинна артеріальна гіпертензія

ПІ -пульсаційний індекс

ПН - плацентарна недостатність

РІ - резистентний індекс

САТ - систолічний артеріальний тиск

СІ - серцевий індекс

CD - кластер диференціровки клітин

Th 1, 2 - cубпопуляції CD4⁺ Т-лімфоцитів (хелперів)

УО - ударний об'єм серця

ФВ - фракція викиду

ФНП- - фактор некрозу пухлини - альфа

ХО - хвилинний об'єм серця

NK - натуральні кіллерні клітини

NO - оксид азоту

NO₂^-+NO₃^- - сумарні нітрити та нітрати

Размещено на Allbest.ru