Розповсюджений рак прямої кишки. Шляхи пiдвищення ефективностi лiкування

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ.М.ГОРЬКОГО

УДК 616.33- 006+616.34-006.6/053-89

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Розповсюджений рак прямої кишки. Шляхи пiдвищення ефективностi лiкування

Золотухiн Cтaнicлав Едуардович

Донецьк - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Семикоз Наталія Григоріївна, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування.

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук, професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри онкохірургії та онкогінекології.

2. Доктор медичних наук, професор Коссе Валентин Анатолійович, Дніпропетровський медичний інститут народної медицини, професор кафедри клінічних дисциплін.

3. Доктор медичних наук, професор Костінський Іполит Юлійович, Івано-Франківська медична академія, завідувач кафедри онкології.

Провідна установа:Київська медична академія післядипломної освіти ім П.Л. Шупика, кафедра онкології, МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться “21” грудня 2005 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча,16.

Автореферат розісланий “19” листопада 2005 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук професор І.І. Солдак.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Упродовж останнього десятиліття відзначається стійка повсюдна тенденція до зростання захворюваності на рак прямої кишки. Особливо висока його частота відмічається в розвинутих країнах Західної та Східної Європи, Америки, СНД. За даними більшості дослідників, рак прямої кишки займає 3 - 4 місце в структурі онкологічної патології, а разом з раком ободової кишки (колоректальний рак) в окремих регіонах займає 1-е місце. Щороку реєструється близько 400 000 уперше захворілих на рак прямої кишки й більше 200 000 смертей від нього (Двойрін В.В. і співавт.,1995; Старинский В.В. і співавт.,1998; Чиссов В.И., 1998; Simons A.S. et all.,1998). В Україні частота захворюваності на рак прямої кишки в 2002 р. сягнула 18,8 на 100000 населення. Захворювання рівною мірою проявляється як у чоловіків, так і у жінок (Шалимов С.А., 2000; Чибисов Л.П. і співавт., 2000; Яринич В.Л. і співавт., 2001). Усього було зареєстровано понад 10 000 захворілих, що на 20% перевищує рівень 10-літньої давнини. У Донецькій області цей показник характеризується найвищими середньорічними темпами зростання - 4,2% (Думанський Ю.В. і співавт., 2000). Особливе занепокоєння останнім часом викликає збільшення запущених нерезектабельних форм раку прямої кишки. Причому ця ситуація характерна не тільки для регіонів з нестабільним соціально-економічним положенням населення, але й для цілком благополучних щодо цього країн Західної Європи. Відповідно останнім літературним даним, від 20% до 55% уперше зареєстрованих хворих на рак прямої кишки мають віддалене метастатичне або місцеве інфільтративне поширення на сусідні органи й тканини, що не дозволяє видаляти патологічне вогнище оперативним шляхом. З цієї ж причини більше третини хворих на рак прямої кишки через занедбаність процесу в Україні не піддаються не тільки радикальному хірургічному втручанню, але й взагалі будь-якому спеціальному лікуванню. Це призводить до високої летальності даного контингенту хворих уже в перші місяці хвороби. У Донецькій області в 2002 році впродовж першого року життя, від моменту встановлення діагнозу, померло 48% пацієнтів, які страждали на розповсюджений рак прямої кишки. Слід зазначити й іншу негативну особливість клінічного прояву розповсюджених форм раку прямої кишки - майже 50% цих хворих мають ускладнені форми перебігу: перифокальне запалення, розпад пухлини, кровотечу й анемію, кишкову непрохідність, проростання в сусідні органи й тканини тощо (Бондар Г.В. і співавт., 2000). Наявність ускладнень, у свою чергу, істотно обмежує можливість не тільки виконання операції, але й застосування паліативних хіміопроменевих методів лікування. У результаті лікувальні засоби не відрізняються великою розмаїтістю - розвантажувальні колостомії з наступним симптоматичним лікування. Немає необхідності детально характеризувати негативні сторони життя даного контингенту хворих. Постійне й нерегульоване відходження кишкового вмісту, складності догляду за стомою на фоні інтоксикації, больового синдрому, розпаду пухлини й кровотечі повністю виключають хворих із соціального життя, призводять до важких фізичних і моральних страждань, різко зменшують строк життя пацієнтів. У країнах Заходу популярними стали конференції, присвячені паліативним методам лікування неоперабельних хворих на колоректальний рак: підбор знеболюючих препаратів, спостереження психологів, удосконалювання методів догляду й ін., що дозволяють зменшувати страждання онкопроктологічних хворих аж до моменту відходу з життя. Не заперечуючи важливість цих заходів, проте, варто констатувати, що даний підхід абсолютно не вирішує проблему лікування нерезектабельних розповсюджених форм раку прямої кишки. В останні роки вживають спроби до впровадження нових протипухлинних препаратів (кампто, елоксатин, томудекс й ін.) при розповсюджених метастатичних формах раку прямої кишки, з метою проведення паліативної хіміотерапії. Ряд дослідників убачають збільшення медіани виживаності порівняно з традиційними хіміопрепаратами на 2-3 місяця. З огляду на незначне збільшення виживаності, навряд чи, можна сьогодні вважати даний напрямок основним і вирішальним. Існують й інші аспекти цієї проблеми. Якщо відносно неоперабельних хворих на рак ободової кишки практично ні в кого не викликає сумнів доцільність паліативних (циторедуктивних) резекцій з переважним використанням первинновідновних способів операцій, то стосовно раку прямої кишки існує стійке неприйняття такої тактики. Виконання паліативних первинновіднововних і сфінктерозберігаючих резекцій вважається протипоказаним через високу ймовірність обтурації товстої кишки через подальше прогресування пухлинного процесу, хоча публікації, що підтверджують цю думку на практиці, у літературі відсутні. У той же час, досить рідко можна зустріти повідомлення про виконання паліативних обструктивних резекцій і екстирпацій, що, у свою чергу, додатково відбиває існуючу думку про недоцільність таких операцій.

Таке положення справ свідчить про необхідність пошуку нових підходів і методів лікування розповсюджених форм раку прямої кишки, які дозволяють збільшити тривалість і поліпшити якість життя хворих.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з планом науково-дослідної роботи кафедри онкології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького “Вивчити ефективність ендолімфатичної терапії в комплексному лікуванні злоякісних пухлин основних локалізацій” (ІК 94.04.08), № держреєстрації 0195 V 000652, а також “Розробити методи комбінованого й комплексного лікування раку основних локалізацій з використанням інтенсивної ендолімфатичної поліхіміотерапії” (№ держреєстрації 0197 U 018401). Автор брав безпосередню участь в розробці та впровадженні способів комплексного, комбінованого та хірургічного лікування хворих на розповсюджений рак прямої кишки.

Мета дослідження: визначити оптимальну тактику лікування хворих на розповсюджений рак прямої кишки для підвищення тривалості та поліпшення якості життя.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі задачі.

1. Вивчити причини незадовільних результатів лікування розповсюджених нерезектабельних форм раку прямої кишки.

2. Довести можливість приведення нерезектабельної пухлини у резектабельний стан після застосування розроблених способів комбінованого і комплексного лікування.

3. Удосконалити способи операцій, розробити нові інструменти і пристосування при втручаннях із приводу розповсюдженого раку прямої кишки.

4. Розробити комплекс профілактичних і лікувальних заходів, спрямованих на зниження частоти інтра- й післяопераційних ускладнень при видаленні розповсюджених пухлин прямої кишки.

5. На підставі безпосередніх, віддалених і функціональних результатів лікування довести можливість виконання радикальних і паліативних первинновідновних і сфінктерозберігаючих резекцій при розповсюдженому раку прямої кишки.

6. Оптимізувати тактику неоад`ювантної, ад`ювантнї та паліативної терапії при радикальних і паліативних резекціях прямої кишки з приводу розповсюдженого раку.

7. Розробити ефективну тактику спеціальної паліативної терапії неоперабельних хворих на рак прямої кишки.

Об'єкт дослідження - хворі на розповсюджений рак прямої кишки.

Предмет дослідження - безпосередні, віддалені й функціональні результати лікування хворих на іммобільний і метастатичний рак прямої кишки, залежно від використання розроблених способів комбінованого і комплексного лікування, хірургічних втручань, технічних прийомів, інструментів.

Методи дослідження. Клінічне обстеження використовувалося для оцінки стану хворого при надходженні в стаціонар і в процесі лікування. Ендоскопічне дослідження товстої кишки (ректороманоскопія, фиброколоноскопія, інструментальне визначення рухливості пухлини) використано для оцінки поширеності пухлинного процесу і біопсії пухлини (для морфологічної верифікації діагнозу). Рентгенологічне дослідження товстої кишки проводилося для виключення мультицентрічного росту пухлини і з метою топометрії пухлини для проведення променевої терапії. Рентгенологічне дослідження органів грудної клітки використовувалося для виключення метастатичного ураження легенів. Ультразвукове дослідження і комп'ютерна томографія органів черевної порожнини, малого таза і заочеревинного простору застосовувалися для оцінки розповсюдження пухлинного процесу, визначення ефективності лікування, діагностики рецидивів і метастазів пухлини. Для статистичного аналізу одержаних даних використано можливості Microsoft Excell 2000. Ефективність лікування хворих оцінювалася п'ятирічною виживаністю за методикою, запропонованою В.В. Двойріним.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше на великому дослідницькому матеріалі подано порівняльний аналіз результатів застосування різних методів комбінованого і комплексного лікування розповсюджених форм раку прямої кишки, запропоновано ефективну лікувальну тактику приведення місцевопоширених нерезектабельних пухлин у резектабельний стан. Уперше показано можливість й ефективність хірургічного видалення розповсюджених пухлин прямої кишки. Уперше доведено ефективність комплексного способу паліативної ендолімфатичної хіміотерапії і променевого лікування неоперабельних хворих на рак прямої кишки. Уперше проведено порівняльний аналіз ефективності неоад`ювантних, ад`ювантних і паліативних методів лікування розповсюджених форм раку прямої кишки. На підставі вивчення віддалених і функціональних результатів уперше доведено помилковість видалення замикаючого апарату, або виконання обструктивних резекцій при розповсюджених формах раку прямої кишки, показано можливість й ефективність виконання радикальних і паліативних первинновідновних і сфінктерозберігаючих резекцій. На підставі віддалених результатів доказано можливість збереження природного пасажу кишкового вмісту у неоперабельних хворих на місцевопоширений рак прямої кишки.

Практичне значення одержаних результатів. У дослідженні доведено можливість приведення в більшості випадків місцевопоширених нерезектабельних ракових пухлин прямої кишки у резектабельний стан і доцільність у цих випадках переважного виконання первинновідновних, і сфінктерозберігаючих резекцій. Збереження природного пасажу кишкового вмісту і досягнення задовільної кишкової функції дозволяє значно покращити якість життя даного контингенту онкохворих.

Запропоновано комплекс заходів, спрямованих на ефективне купіювання і профілактику ускладнень, що супроводжують розповсюджений рак прямої кишки в передопераційному й післяопераційному періодах. Розроблено ефективні способи профілактики інтраопераційних ускладнень при розповсюджених формах раку прямої кишки. Дана тактика може бути рекомендована для впровадження не тільки в спеціалізованих онкологічних закладах, але і в загальнохірургічних установах.

Показано доцільність і ефективність нерадикальних паліативних первинно-відновних і сфінктерозберігаючих резекцій прямої кишки, а у більшості випадків невидального пухлинного процесу - можливість збереження природного пасажу кишкового вмісту. Цьому сприяла розроблена єфективна тактика хіміопроменевого лікування. Все це дозволило знизити, або виключити інвалідизацію даного тяжкого контингенту хворих, зменшити негативні соціальні, психологічні та економічні наслідки усе ще зростаючої захворюваності населення на рак прямої кишки.

Оптимізовано тактику паліативної хіміопроменевої терапії як первинно-неоперабельних хворих, так і пацієнтів після паліативних і симптоматичних операцій з приводу розповсюдженого раку прямої кишки, яка дозволяє отримувати більш високу виживаність, порівняно з традиційними методами. нерезектабельний рак прямий кишка

Отримані безпосередні, функціональні й віддалені результати після застосування запропонованої тактики лікування розповсюдженого раку прямої кишки дозволяють вважати її не тільки ефективною, а й кращою порівняно з традиційними консервативними схемами терапії.

Розроблена тактика лікування розповсюдженого раку прямої кишки може бути рекомендована для впровадження в онкологічні центри та диспансери, спеціалізовані проктологічні відділення обласних і міських лікарень. Запропонована тактика лікування розповсюджених форм раку прямої кишки застосовується в онкологічних центрах, диспансерах і онковідділеннях міст Артемівська, Маріуполя, Донецька, Горлівки, Краматорська, Луганська, Дніпропетровська, Харкова, що підтверджується актами впровадження від 15.02.2001, 04.06.2001, 15.07.01, 18.08.2002, 28.09.2002, 22.01.2003, 18.03.2003, 24.10.2003, 30.12.2004.

Особистий внесок здобувача. Автор брав активну й беспосередню участь у теоретичному обґрунтуванні, розробці та практичному застосуванні способів комбінованого й комплексного лікування раку прямої кишки, способів первинно-відновних і сфінктерозберігаючих резекцій при розповсюджених формах раку прямої кишки, виробленні оптимальної тактики і розробці ефективних способів хіміопроменевої терапії після паліативних і симптоматичних операцій. Самостійно виконав більше 200 хірургічних втручань з приводу розповсюдженого раку прямої кишки. Провів збір і оброблення дослідного матеріалу, сформулював основні положення і висновки роботи. При написанні дисертації не використовувались ідеї та розробки співавторів публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи представлені на VI, VII, XI Міжнародних протиракових Конгресах (м. Париж, 1996, 1997, 1999); 4, 5, 7 з'їздах онкологів Центральноєвропейських країн (м. Брно, 1997, 1999; м. Каунас, 2002); 8 й 9 з'їздах онкологів Балканських країн (м. Афіни, 1996, 1997); 2 Міжнародній конференції з ад`ювантної терапії злоякісної меланоми (м. Лондон, 1997); 7 Європейському Конгресі хірургів (м. Афіни, 1997); II Конгресі хірургів України (м. Донецьк, 1998); IV щорічній зустрічі Європейського товариства хірургів (м. Краків, 2000); ІV міжнародній конференції по біології, профілактиці й лікуванню шлунково-кишкових пухлин (м. Кельн, 2001); 39 Всесвітньому Конгресі хірургів (м. Брюссель, 2001); 5-й Всеросійській конференції колопроктологів з міжнародною участю (м. Ростов-на-Дону, 2001); ХХІХ Конгресі Європейського товариства медичної онкології (м. Відень, 2004); 10 з'їзді онкологів України (м. Ялта, 2001); 20 з'їзді хірургів України (м. Тернопіль, 2002); 3 з'їзді радіологів України (м. Донецьк, 2003); 1 з'їзді колопроктологов Росії (м. Самара, 2003); 1, 2, 3 з'їздах онкологів країн СНД (м. Москва, 1996; м. Київ, 2000; м. Мінськ, 2004); засіданні Донецького обласного товариства онкологів (м. Донецьк, 2001).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 26 статтях наукових журналів, 27 матеріалах і тезах конференцій, з`їздів, конгресів, у 11 патентах України і Росії на винахід.

Структура та обсяг. Дисертаційна робота складається зі вступу, 8 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій; викладена на 383 сторінках комп`ютерного тексту. Робота ілюстрована 88 таблицями на 38 сторінках й 22 рисунками на 22 сторінках. Список використаних джерел містить 483 вітчизняних та іноземних джерел на 52 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. У період з 1989 по 2002 р. у проктологічному відділенні Донецького обласного протипухлинного центру перебували на лікуванні 4169 хворих на рак прямої кишки, з яких 2029 (48,7%) пацієнтів на момент госпіталізації мали первинні нерезектабельні форми. Всіх ціх хворих було включено у дослідження. У це число ми не включили пацієнтів, хворих на синхронний і метахронний рак прямої кишки, які мали свої специфічні особливості перебігу пухлинного захворювання, а також хворих з рецидивами захворювання, що одержували раніше яку-небудь спеціальну протипухлинну терапію.

Чоловіків було більше, ніж жінок - 1104 (54,4%) і 925 (45,6%), відповідно, що, на нашу думку, пояснюється умовно несприятливими анатомо-топографічними особливостями будови чоловічого малого таза при місцевому прогресуванні пухлин. Вік хворих коливався від 19,7 до 89,2 років, питома вага осіб похилого і старечого віку перевищувала половину спостережень - 1163 (57,3%). Найбільш часто пухлинний процес уражав дистальну половину прямої кишки, на частку локалізацій в середньо- і нижньоампулярному відділах припало 1375 (67,8%) спостережень. Морфологічна верифікація пухлини проводилася за стандартним методом біопсії за допомогою ректероманоскопії, більш ніж у 90% випадків пухлини мали будову аденокарциноми. Ускладнений характер перебігу відзначено в 241 (11,9%) спостереженні, однак, у це число ми не включили випадки проростання до сусідніх органів, яке мала більша частина досліджуваних хворих, що істотно могло б збільшити цю цифру. Супутню патологію відзначено в 506 (24,9%) пацієнтів.

Неоперабельність хворих на рак прямої кишки визначалася як місцевою нерезектабельністю пухлини, так і наявністю віддалених метастазів, у деяких випадках одночасно ми спостерегали місцевий іммобільний і віддалений метастатичний процес (табл.1).

Таблиця 1 - Причини неоперабельності хворих на рак прямої кишки

Незалежно від превалювання того, чи іншого пухлинного фактору, ми визнали можливим, незважаючи на певні розбіжності з класифікаційними вимогами, умовно віднести досліджуваних хворих до неоперабельної стадії раку прямої кишки і не розглядати окремо розподіл за символами Т, N, М. З 2029 хворих первинний діагноз нерезектабельності пухлинного процесу за тою, чи іншою ознакою в 1663 (81,9%) спостереженнях був установлений за допомогою рутинних методів діагностики, в 366 (18,1%) випадках встановлено або підтверджено під час інтраопераційної ревізії. Вибір тактики лікування хворих визначався характером і формою розповсюдженого нерезектабельного пухлинного процесу, клінічною ситуацією на момент встановлення діагнозу. Перевагу було віддано комбінованій і комплексній терапії.

Показання до того, чи іншого виду лікування могли визначатися як у плановому порядку, так і нерідко носили ситуаційний характер. Як правило, планове призначення хіміопроменевої терапії з наступним оперативним втручанням проводилося у випадках чіткого доопераційного встановлення діагнозу нерезектабельного розповсюдженого пухлинного процесу, у зв'язку з чим мало неоад`ювантний або паліативний характер. Однак, досить часто діагноз неоперабельності раку прямої кишки встановлювався, або уточнювався тільки після інтраопераційної ревізії, у зв'язку з чим призначення спеціального лікування (ад`ювантного або паліативного) відбувалося у післяопераційному періоді. І, нарешті, нерідко виникала необхідність проведення хіміопроменевої терапії, як у передопераційному, так і в післяопераційному періодах - у неоад`ювантному, ад`ювантному або паліативному режимах. Всі ці обставини змушували визначати особливий, індивідуальний вибір тактики лікування, залежно від строку встановлення діагнозу, поширення пухлинного процесу, обсягу оперативного втручання, або зовсім відмови від нього, що, проте, незважаючи на все різноманіття виникаючих клінічних ситуацій, дозволило нам виділити кілька стійких лікувальних груп.

Першу групу склали неоперабельні пацієнти з доопераційним встановленням діагнозу місцевонерезектабельного раку прямої кишки без ознак віддаленого метастазування - 1169 (57,6%) спостережень. До неї ввійшли пацієнти з первиннонерезектабельним обмежено мобільним або іммобильним пухлинним процесом. У цих ситуаціях ми мали можливість з самого початку проводити спеціальні лікувальні втручання, спрямовані на ушкодження пухлини з метою приведення в мобільний резектабельний стан.

Друга група охопила пацієнтів з умовнорезектабельними формами розповсюдженого раку прямої кишки - 251 (12,4%) випадків. До неї віднесли хворих після ситуаційних циторедуктивних резекцій прямої кишки за рахунок виявлених під час операції невидалених місцевих і регіонарних пухлинних інфільтратів, а також віддалених метастазів. Хворі не одержували спеціальної програми передопераційного впливу для приведення пухлинного процесу в резектабельний стан. Всім пацієнтам було розпочато післяопераційну хіміопроменеву терапію.

Третю групу склали неоперабельні пацієнти з генералізованими формами раку прямої кишки - 609 (30,0%) спостережень, яким, з огляду на поширеність пухлинного процесу, з самого початку відмовлено в оперативному видаленні пухлини і застосовано консервативну тактику - паліативну хіміопроменеву терапію і симптоматичне лікування.

Основою вибору явилися розроблені способи комбінованого, комплексного і хірургічного лікування раку прямої кишки. Ми визнали за необхідне представити результати дослідження окремо по групах неоперабельних хворих на рак прямої кишки.

Результати дослідження та їх обговорення. У п`яти розділах дисертаційної роботи представлено результати традиційних і розроблених способів хірургічного, променевого і хіміопроменевого лікування хворих на розповсюджений рак прямої кишки за різними ознаками поширеності пухлинного процесу.

Доопераційне діагностування нерезектабельного обмеженого мобільного або іммобільного пухлинного процесу прямої кишки без ознак віддаленого метастазування стало можливим у 1169 хворих. Спеціальні лікувальні заходи, розпочаті нами, не носили паліативний характер з метою стримання, або стабілізації процесу, а були спрямовані на ураження і зменшення розмірів новотворень. У випадках вираженої відповіді на спеціальну терапію, ми розглядали можливість оперативного видалення ураженої прямої кишки, що, на нашу думку, було найбільш радикальним рішенням у даній ситуації. При досягненні цієї мети, ми застосовували кілька схем хіміопрменевої терапії. Для приведення пухлини у резектабельний стан на початковому етапі використовували відому програму, засновану на так званих дрібнопротяжних (пролонгованих) курсах променевої терапії - 156 випадків. Разова осередкова доза становила 2,0 - 2,5 Гр, сумарна досягала 60 Гр. Інтервал оцінки після лікування становив 4-6 тижнів. У деяких випадках променева терапія об`єднувалася з введенням хіміопрепарату - 5-фторурацилу для потенціювання променевого ефекту. Хіміотерапія проводилася як традиційним внутрішньовенним способом (21 спостереження), так і ендолімфатичним (41 спостереження), разова доза коливалася від 0,5 гр до 1,0 гр, сумарна не перевищувала 5 гр, тривалість курсу - 10 днів. З 156 пацієнтів для оцінки ефекту і визначення можливості оперативного видалення пухлини з'явилися 95 (60,9%), 61 (39,1%) не з'явилися на огляд і вибули з-під спостереження. Основною причиною неявки стало погіршення загального стану, однак зустрічалися й інші обставини - страх перед операцією, спроби лікування нетрадиційними методами й ін. Огляд пацієнтів, котрі залишилися під спостереженням, визнав операбельними 77 (81,1%) пацієнтів, інші 18 (18,9%) хворих не були допущені до операції через збереження іммобільності процесу, або прояву віддалених метастазів. У визнаних операбельними хворих видалити пухлину стало можливим в 54 (70,1%) випадках, при цьому було виконано 45 радикальних і 9 паліативних резекцій, в 23 (29,9%) спостереженнях обсяг операції був симптоматичним, з причини нерезектабельності пухлинного процесу. При оцінці ефективності різних способів дрібнопротяжного опромінення місцевонерезектабельних пухлин щодо кількості хворих, які розпочали лікування, отримано наступні результати (табл. 2).

Таблиця 2 - Показники резектабельности після різних варіантів дрібнопротяжного опромінення

Від загального числа хворих (156 пацієнтів) у радикальному обсязі видалення пухлини стало можливим лише в 28,8% спостереженнях, у паліативному - 5,8%, усього резектабельность склала 34,6% . На підтвердження вищепозначеної думки про можливе погіршення стану, як основної причини неявки хворих на огляд після опромінення, слід зазначити, що 27 (44,5%) з 61 вибулих з-під спостереження пацієнтів померли протягом перших 6 місяців від моменту встановлення діагнозу і початку лікування. Незначна кількість випадків з вилученими пухлинами не дозволила окремо оцінити ефективність запропонованих комбінованого і комплексних способів дрібнопротяжного опромінення для приведення місцевонерезектабельних пухлин у резектабельний стан. Однак, ми можемо констатувати той факт, що після чисто променевого методу лікування з 94 спостережень, видалення пухлини у радикальному і паліативному обсягах стало можливим в 39 (41,5%) випадках, тоді як після хіміопроменевих методів (62 спостереження), тільки в 15 (24,2%) випадках, що змушує засумніватися в можливості потенціювання опромінення 5-фторурацилом при даному способі променевого лікування. У загальній групі радикальних резекцій після різних способів дрібнопротяжного опромінення 5-літня виживаність склала 44,5%, середня тривалість життя 3,3 роки. Отримані результати змусили нас надалі відмовитися від даного способу променевої і хіміопрменевої терпії при лікуванні місцевонерезектабельних пухлин з метою приведення у резектабельний стан і приступити до пошуку нових рішень. Одним з них ми визнали використання великих фракцій у лікуванні місцевопоширеного раку прямої кишки. Наша клініка має достатній досвід застосування крупнофракційного опромінення резектабельних форм раку прямої кишки, що значно поліпшило безпосередні та віддалені результати лікування. Це дозволило нам перенести основні розроблені принципи терапії резектабельного раку на нерезектабельні форми. Теоретична обґрунтованість використання крупнофракційного опромінення при великих місцевопоширених пухлинах з низьким пролиферативным пулом опирається на можливість прискорити вступ спочиваючих клітин у мітотичний цикл, і тим самим підвищити безпосередній ефект лікування, що виражається, крім регресії пухлини, у значному зменшенні її обсягу. Також ні в кого не викликає сумніву необхідність у цих випадках відстроченої оцінки променевого ефекту, або “розщеплення” курсу променевої терапії на два етапи, тобто переносу строку операції після променевої терапії. Практично припинилися дискусії про параметри тривалості тимчасового періоду між закінченням опромінення і оцінкою ефекту. Оптимальним визнано інтервал в 3-4 тижні, оскільки саме за цей строк з'являються максимально виражені ознаки променевого патоморфозу, значно зменшується обсяг пухлинного вогнища, вгасають загальні й місцеві променеві реакції. Пухлинні клітини за цей період ушкоджуються більшою мірою, ніж здорові тканини; здорові тканини за час перерви у лікуванні регенерують швидше, ніж пухлинні. Слід зазначити, що при досягненні вираженого ефекту, після великофракційного опромінення, цілком обґрунтована ймовірність виконання радикальної операції, а при недостатньому ефекті, при наступному опроміненні, є можливість значно підвищити сумарну дозу, що, у свою чергу, підсилює подальшу регресію пухлини і дає можливість знову винести показання до оперативного втручання. Розроблена програма передопераційного впливу на нерезектабельний місцевопоширений рак прямої кишки полягала в наступному.

1. 1-й етап інтенсивного розщепленого курсу променевої терапії (без хіміотерапії або з хіміотерапією).

2. Інтервал 3-4 тижня.

3. Оцінка мобільності пухлини й ухвалення рішення про можливість операції або необхідність подальшого променевого лікування.

4. Другий етап інтенсивного розщепленого курсу променевої терапії (без хіміотерапії або з хіміотерапією)

5. Інтервал 3-4 тижня.

6. Оцінка мобільності пухлини і ухвалення рішення про можливість оперативного втручання або необхідність проведення паліативного і симптоматичного лікування.

На першому етапі - інтенсивний курс променевої терапії великими фракціями разовою дозою 5 Гр, сумарної - 25 Гр з наступною відстроченою оцінкою мобільності пухлини через 3 - 4 тижні. При визначенні пухлини, як мобільної, приймалося рішення про оперативне втручання, при її іммобільності - подальше опромінення. При виборі режиму фракціонування на другому етапі променевого лікування, ми враховували необхідність досягнення порівняно високих доз іонізуючого випромінювання й опромінення великих обсягів тканин. У зв'язку з цим, ми відмовилися від великих фракцій при подальшому лікуванні на користь дрібнопротяжного опромінення, маючи на увазі повідомлення про велику кількість післяпроменевих ускладнень при повторному застосуванні великофракційного опромінення. Разова доза опромінення склала 2 Гр, сумарна досягала - 24 Гр. У цьому випадку променева програма відповідала інтенсивному розщепленому курсу. Далі знову дотримувалися інтервалу в 3-4 тижні з наступною оцінкою мобільності пухлини. З появою мобільності приймалося рішення про оперативне втручання, при збереженні обмеженої мобільності або іммобільності проводилося паліативне лікування. Ми не залишили спроб досягти потенціювання променевого ефекту хіміотерапією 5-фторурацилом, що у ряді випадків вводився внутрішньовенним шляхом. В остаточному підсумку це склало дві незалежні групи лікування - променеву і хіміопроменеву.

Передопераційному впливу за запропонованою програмою лікування місцевонерезектабельних пухлин прямої кишки піддано 713 пацієнтів, з них променевий метод застосовано у 618 (86,7%), хіміопроменевий - у 95 (13,3%) випадках. На етапах лікування не з'явилися на прийом для оцінки променевого (хіміопроменевого) ефекту і, відповідно, вибули з-під спостереження 188 (26,4%) пацієнтів, 525 (73,6%) залишилися під спостереженням. З них резектабельним пухлинний процес був розцінений у 501 (95,4%) пацієнта, у зв'язку з чим було розпочато оперативне втручання, в 24 (4,6%) випадках було відмовлено в операції через явний прояв віддаленої генералізації або збереження іммобільності пухлинного процесу. Із загальної кількості допущених до операції хворих радикальні операції вдалося виконати в 340 (67,8%) випадках, паліативні - в 61 (12,2%) випадку. В 100 (20,0%) випадках втручання мали симптоматичний характер. Щодо кількості хворих, які розпочали лікування (713), загальний показник резектабельності після розробленої програми передопераційного впливу склав 401 (56,2%). Ми також мали можливість окремо оцінити ефективність променевого і хіміопрменевого способів щодо початкової кількості хворих (табл. 3).

Таблиця 3 - Показники резектабельності після комбінованих і комплексних способів передопераційного впливу на місцевопоширені пухлини прямої кишки

Після променевого методу лікування радикальні операції вдалося виконати в 52,3% випадках, паліативні - в 8,9%, загальний показник резектабельності - 61,2%. Після сполучення променевої і хіміотерапії показники резектабельності були значно нижчі, відповідно склали 17,9%, 6,3% і 24,2%.

Така обставина дозволяє вважати недоцільним внутрішньовенне введення 5-фторурацилу в лікуванні масивних місцевопоширених пухлин прямої кишки. Ретроспективний аналіз випадків неефективності застосування розроблених передопераційних способів великофракційного опромінення місцево-нерезектабельных пухлин переконав нас у тому, що майже 90% з них ставилися до іммобильних форм, тобто, позитивний результат, в основному, спостерігався при обмеженомобільних пухлинах. Така обставина змусила нас надалі виділити іммобільні пухлини в окрему групу і націлило на пошук нового рішення для підвищення ефективності лікування. Найбільш обґрунтованим, на сьогоднішній день, у цих випадках ми відзначили використання розробленого в клініці способу ендолімфатичної хіміотерапії. За аналогією з попередньою тактикою променевого лікування хворі піддавалися інтенсивному й інтенсивному розщепленому передопераційному хіміопроменевому лікуванню з використанням ендолімфатичного введення 5-фторурацилу - усього 300 випадків, що склало неоад`ювантну програму передопераційного впливу. При її реалізації не з'явилися на прийом і вибули з-під спостереження 91 (30,3%) пацієнт. Серед залишившихся під спостереженням 209 хворих неоперабельними були визнані 12 (5,7%) з причини прояву ознак віддаленої метастатичної дисемінации, або збереження іммобільності пухлинного процесу. Серед допущених до оперативного втручання 197 пацієнтів, видалення пухлини стало можливим в 146 (74,1%) спостереженнях, причому, в радикальному обсязі в 118, у паліативному - 28 випадках. До кількості пацієнтів з іммобільною формою пухлини, почавших лікування за даною програмою, співвідношення результатів було наступним (табл. 4).

Таблиця 4 - Показники резектабельности після застосування неоад`ювантної програми лікування іммобільних пухлин прямої кишки

Ефективність комплексного впливу променевого лікування й ендолімфатичної хіміотерапії на іммобільні пухлини прямої кишки відповідала наступним показникам резектабельності: у радикальному обсязі - 39,4% випадків, у паліативному - 9,3%, загальна резектабельність - 48,7%.

Таким чином, розробленим програмам великофракційного впливу, у тому числі з різними варіантами сполучення з хіміотерапією, було піддано 1013 пацієнтів з місцевонерезектабельними пухлинами прямої кишки. Це дозволило видалити пухлину в радикальному і паліативному обсягах в 547 (54,0%) випадках. Аналізуючи результати цілеспрямованого застосування всіх способів передопераційного впливу на обмежено мобільні й іммобільні пухлини прямої кишки, можна зробити обґрунтований висновок про більш високу ефективність великофракційного опромінення порівняно з відомим дрібнопротяжним (пролонгованим) методом променевої терапії (табл. 5).

Таблиця 5 - Ефективність променевих методів передопераційного впливу на місцевонерезектабельний рак прямої кишки

Розроблена програма великофракційного променевого впливу на обмежено мобільні й іммобільні пухлини прямої кишки дозволила підвищити резектабельність на 19,4%, у тому числі радикальну - на 16,4%, паліативну - на 3,0%.

Всупереч сталій думці про недоцільність виконання первинновідновних і сфінктерозберігаючих резекцій прямої кишки після видалення масивних місцевопоширених пухлин через умовну радикальність подібних операцій, а, тим більш, при збереженні невидальних пухлинних вогнищ, тобто, в паліативному обсязі, у переважній більшості випадків нами виконано втручання зі збереженням природного пасажу кишкового вмісту. Подібна тактика відбиває повною мірою прагнення нашої клініки до підвищення якості життя онкологічних хворих. Характер радикальних оперативних втручань відображено у табл. 6.

Таблиця 6 - Види радикальних резекцій у хворих на місцевопоширений рак прямої кишки

Питома вага первинновідновних і сфінктерозберігаючих резекцій склала 495 (98,4%), найбільша частина припала на черевноанальні резекції. Частка обструктивних резекцій склала лише 8 (1,6%) спостережень. Ми не побачили значного підвищення частоти післяопераційних ускладнень при видаленні масивних місцевопоширених пухлин. Частота останніх склала 25,2%, післяопераційна летальність - 3,0%.

Аналогічною була ситуація і при виконанні паліативних резекцій, при цьому характер невидальних пухлинних вогнищ був різним. Оперативні втручання в переважній більшості випадків - 97,0% - також були первинновідновними сфінктерозберігаючими (табл. 7).

Таблиця 7 - Види паліативних резекцій у хворих на місцевопоширений рак прямої кишки

Частота післяопераційних ускладнень склала 31,6%, післяопераційна летальність - 8,2%, що не перевищує сучасні літературні дані безпосередніх результатів хірургічного лікування раку прямої кишки.

Віддалена виживаність після радикальних операцій, залежно від локалізації пухлини, коливалася в межах 60%, середня тривалість життя досягла 4 років. Відсутність метастатичної поразки регіонарних лімфовузлів дозволила досягти 5-літньої виживаності 67,6%, середньої тривалості життя 4,05 роки; при ураженні регіонарних лімфовузлів ці показники склали, відповідно, 43,8% і 3,58 роки. Ми не побачили позитивного впливу ад`ювантної хіміопроменевої терапії після видалення місцевопоширених пухлин, як у випадках відсутності регіонарних метастазів, так і при морфологічному підтвердженні останніх.

Наявність невидальних пухлинних вогнищ закономірно знизила віддалені результати після паліативних резекцій. Проте, ми змогли одержати більш ніж 30% 3-літню і 14% 5-літню виживаність. Середня тривалість життя при цьому склала 2,27 роки. Найбільш ефективним способом післяопераційної паліативної терапії після нерадикальних резекцій прямої кишки, ми відзначили ендолімфатичну хіміотерапію 5-фторурацилом, 3-літня виживаність при цьому досягла 38,4%, 5-літня - 17,3%, середня тривалість життя - 2,61 роки.

У групі хворих, яким видалення пухлини було неможливим (включені хворі після симптоматичних операцій і які вибулі з-під спостереження), ми не побачили значного впливу різних видів паліативної хіміотерапії на віддалену виживаність. Проте, отриманий досить високий показник середньої тривалості життя - 1,47 року (18 місяців), змусив нас думати про позитивний вплив саме передопераційного опромінення. У цьому аспекті найбільш ефективним способом консервативної терапії виявився розроблений спосіб інтенсивного розщепленого опромінення у сполученні з ендолімфатичною хіміотерапією, який дозволив досягти середньої тривалості життя 1,91 року (23 місяця). Даний спосіб і його показники виходять за межи нашого дослідження, тому що являють собою нове рішення консервативної терапії раку прямої кишки без ознак віддаленого метастазування не тільки у разі іммобільної форми, але й при резектабельних пухлинах, наприклад, у випадку відмови від оперативного втручання. Слід також зазначити, що нерезектабельність місцевопоширеної пухлини прямої кишки не передбачає обов'язкового формування превентивної колостоми - в 71,8% випадків неоперабельні хворі прожили післяопераційний період з природним пасажем кишкового вмісту.

Оцінка функції товстої кишки здійснювалася протягом 12 місяців від моменту операції і містила в собі опитування пацієнтів на предмет задоволеності пасажем кишкового вмісту. Крім цього, у групі черевноанальних резекцій ми визнали за необхідне використати сфінктерометрію у зв'язку з втручанням на замикальному апараті. Залежно від способу виконаної операції, у групах радикальних і паліативних резекцій частота задовільних результатів досягала 41,7% - 98,1% випадків.

У контексті остаточної відповіді на питання про доцільність виконання умовно-радикальних і паліативних первинновідновних і сфінктерозберігаючих операцій у разі масивних місцевопоширених форм раку прямої кишки, ми простежили подальшу долю пацієнтів відносно характеру і частоти оперативних втручань у віддаленому періоді. Подібну інформацію вдалося одержати на 386 радикально оперованих хворих. Усього було виконано 73 (18,9%) повторних втручань на дану кількість хворих, обсяг і характер яких коливався від незначного і мінімального (висічення лігатурних абсцесів), до розширених операцій видалення рецидивів і метахроних пухлин. Однак, слід зазначити, що лише в 15 (3,9%) спостереженнях виникла необхідність формування колостоми, з яких тільки в 10 (2,6%) спостереженнях причиною стало продовження захворювання. Після паліативних резекцій інформацію про повторні втручання вдалося одержати на 71 пацієнта. Необхідність додаткових хірургічних втручань у віддаленому періоді виникла в 15 (21,1%) випадках, характер і обсяг яких, аналогічно з радикальними резекціями, був різним. Лише в 7 (9,8%) спостереженнях виникла необхідність формування розвантажувальних колостом, причому, в 2 випадках, на третьому і четвертому роках спостереження. Таким чином, переважна більшість пацієнтів після радикальних і паліативних первинновідновних і сфінктерозберігаючих резекцій прожила післяопераційний період з природним пасажем кишкового вмісту.

Окремим розділом відбито інформацію про розроблені способи паліативного видалення розповсюджених пухлин прямої кишки без спеціальної програми приведення останніх у резектабельний стан. У більшості цих випадків, вдаючись до оперативного втручання й припускаючи можливість радикального видаленя пухлини, ми виявляли під час ревізії невидальні місцеві (регіонарні) інфільтрати або віддалені метастази, що стало наслідком неточної передопераційної диагностики, чим і обумовлювався циторедуктивный характер виконуваної операції. Слід зазначити, що в ряді випадків ми свідомо вдавалися до подібних втручань, керуючись прагненням максимально допомогти хворому. І, нарешті, у деяких випадках, ми змушені були провести оперативне втручання через розвиток ускладнень. Не маючи на сьогоднішній день чітких критеріїв можливості виконання циторедуктивних резекцій прямої кишки залежно від поширеності нерезектабельного пухлинного процесу (подібні відомості в дослідницькій літературі відсутні), ми, проте, керувалися відомими рекомендаціями безпосередньої хірургічної доцільності видалення пухлин. Дані операції виконано 251 хворому (табл. 8).

Таблиця 8 - Причини виконання циторедуктивних резекцій прямої кишки

Найбільш частою причиною циторедуктивного видалення пухлини виявилася метастатичне ураження печінки - 130 (51,8%) випадків. На місцеву поширеність без ознак віддаленого метастазування припало 69 (27,5%), на випадки місцевої поширеності і віддаленої метастатичної дисемінації - 52 (20,7%). Основну питому вагу зайняли первинновідновні і сфінктерозберігаючи резекції - 229 (91,2%) спостережень (табл. 9). У структурі післяопераційних ускладнень найчастіше зустрічалися гнійно-септичні процеси. Усього ж питома вага післяопераційної патології склала 29,9%, післяопераційна летальність 10,7%, що можна вважати задовільними показниками з огляду на важкість контингенту хворих. Віддалена виживаність у випадках ситуаційного циторедуктивного видалення пухлини має першорядне, не тільки практичне значення, тому що визначає доцільність останніх, але й принципове значення з огляду на сучасну дискутабельність цього питання. У загальній групі хворих середня тривалість життя склала 1,81 року (22 місяця). Лише в 32 (12,4%) спостереженнях ми знайшли можливість застосувати післяопераційну паліативну променеву терапію. У зв'язку з цим, основний лікувальний вплив мала паліативна хіміотерапія - у всіх випадках застосовувався 5-фторурацил. Найбільш ефективним способом ми відзначили ендолімфатичну хіміотерапію, що дозволила досягти середньої тривалості життя 2,43 роки.

Таблиця 9 - Види циторедуктивних резекцій у хворих на розповсюджений рак прямої кишки

З огляду на неприйняття більшістю онкологів можливості виконання циторедуктивних первинновідновних і сфинктерозберігаючих резекцій прямої кишки, через сталу думку про неминуче здавлення просвіту товстої кишки прогресуючими пухлинними комплексами, ми визнали за необхідне вивчити частоту повторних оперативних втручань у пізньому післяопераційному періоді. Інформацію вдалося одержати про 181 пацієнта. Додаткові операції були потрібні в 19 (10,5%) випадках, при цьому необхідність колостомування виникла лише у 4 (2,3%) спостереженнях. Інші пацієнти жили з природним пасажем кишкового вмісту.

Також окремо відбито інформація про розроблені способи консервативної терапії неоперабельних хворих на рак прямої кишки. У дослідження включено 609 пацієнтів, яким через велике місцеве і віддалене пухлинне ураження відмовлено в радикальному оперативному втручанні, або спробі приведення пухлини у резектабельний стан. Питома вага даних випадків склала 30,0% від загальної кількості первиннонеоперабельних хворих на рак прямої кишки, які перебували на лікуванні в зазначений період. Найбільш частою причиною неоперабельності хворих виявилася місцева й віддалена генералізація - 50,9% спостережень (табл. 10). Більш ніж у половині випадків під час лікування знадобилися симптоматичні оперативні втручання.

Таблиця 10 - Характер неоперабельності хворих на розповсюджений рак прямої кишки

Паліативна терапія даного контингенту хворих містила в собі як спеціальне лікування, так і симптоматичні втручання. Вид і доза спеціальних методів лікування (а мова йде про хіміопроменеву терапію) відрізнялися залежно від характеру неоперабельного пухлинного процесу, загального стану хворих, наявності ускладненого перебігу й інших факторів. Обов'язковою для всіх була хіміотерапія 5-фторурацилом. В 353 (58,0%) спостереженнях, незалежно від характеру поширення пухлинного процесу, ми порахували за можливе додатково використати локальний променевий вплив на первинне вогнище. При цьому найбільш радіологічно обґрунтованим у цих випадках відзначили дрібнопротяжне опромінення. В 256 (42,0%) випадках, через вираженість пухлинного ураження, у променевому компоненті лікування було відмовлено, у зв'язку з чим, єдиним методом спеціального лікування стала хіміотерапія. Досить широке використання, поряд з традиційним внутрішньовенним способом хіміотерапії, знайшов ендолімфатичний шлях введення хіміопрепарату - в 220 (36,1%) спостереженнях. Таким чином, у даному дослідженні склали дві великі досліджувальні групи - з використанням хіміопроменевого лікування в одній, і тільки хіміотерапії в іншій. Проведення порівняльного аналізу ефективності лікування цих двох методів ми визнали за некоректне, у зв`зку з наявністю суб'єктивного фактору у відмові або призначенні променевої терапії, тому що при цьому враховувалися виразність віддаленої дисемінації, ускладнений перебігу або загроза його розвитку, загальний слабкий стан пацієнтів й ін. У той же час, це не заважало нам судити про ефективність або неефективність запропонованих методів лікування порівняно з літературними даними.

Наявність великої кількості спостережень цілеспрямованого використання паліативної комбінації променевої і хіміотерапії при нерезектабельних дисемінованих формах раку прямої кишки є досить унікальним явищем на сьогодні, тому що використання локального променевого фактору в умовах віддаленого метастатичного ураження повсюдно вважається недоцільним. З 353 подібних спостережень в 238 (67,4%) випадках було достовірне підтвердження віддаленої метастатичної дисемінації до початку лікування, у більшості залишившихся спостереженнь віддалені метастази були діагностовані у най-ближчому періоді. З 353 випадків паліативного комплексного хіміопроменевого впливу на нерезектабельний пухлинний процес прямої кишки в 162 (45,5%) спостереженнях променеву і хіміотерапію було проведено в послідовному режимі, в 191 (54,1%) спостереженні застосовували одночасно (табл.11).

Таблиця 11 - Віддалена виживаність неоперабельних хворих на рак прямої кишки залежно від режиму проведення хіміопроменевої терапії

Значущої різниці між двома режимами виявлено не було, загальна середня тривалість життя склала 1,29 року (16 місяців). Цей показник абсолютно не поступає літературним даним виживаності неоперабельного контингенту хворих на рак прямої кишки після застосування нового ряду препаратів - кампто, елоксатин й ін. Дослідження ефективності хіміопроменевої терапії залежно від способу введення 5-фторурацилу показало, хоч і статистично недостовірну перевагу ендолімфатичної хіміотерапії (табл. 12).