Вовчаковий гломерулонефрит: патоморфологія, лікувальний патоморфоз, прогнозування перебігу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ВОВЧАКОВИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ: ПАТОМОРФОЛОГІЯ, ЛІКУВАЛЬНИЙ ПАТОМОРФОЗ, ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ

Спеціальність: Патологічна анатомія

ДЯДИК ОЛЕНА ОЛЕКСАНДРІВНА

Сімферополь, 2006 рік

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Системний червоний вовчак (СЧВ) є одним з найбільш тяжких і частих системних захворювань сполучної тканини. Його поширеність варіює - від 12,5 випадків на 100.000 населення в Англії до 39 і 40 випадків на 100.000 населення в Швеції та США відповідно. Відмічається суттєве підвищення розповсюдженості СЧВ за останні чотири десятиліття (А.И. Дядык, 2002, G.B. Appel et al., 2004).

Вовчаковий гломерулонефрит (ВГН) є одним із найбільш частих і серйозних проявів СЧВ, який часто зумовлює особливості перебігу захворювання, характер проводжуваної терапії та прогноз (А.И. Дядык, А.Э. Багрий, 2003, И.Е. Тареева, 2000, G.B. Appel et al., 2004, J.J. Weening et al., 2004). Частота розвитку ВГН, за даними різних авторів, широко варіює, що можна пояснити відсутністю уніфікованих підходів до діагностичних тестів, а також вивченням неоднорідних груп хворих. Клінічні прояви ВГН, що визначаються на підставі дослідження сечі та функціонального стану нирок, становлять 35-90% хворих на СЧВ. У той же час, у випадку поглибленого прижиттєвого морфологічного дослідження нирок (ПМДН), яке включає світлову, імунофлюоресцентну та електронну мікроскопію (СМ, ІФМ і ЕМ відповідно), наявність різних патологічних змін у ниркових структурах спостерігається практично в 100% випадків (G.B. Appel et al., 2004, J.S. Cameron, 1999, G. Hill et al., 2001, 2002).

Упровадження в клінічну практику черезшкірної біопсії нирок суттєво розширило наше уявлення про патогенез і морфологічні особливості паренхіматозних захворюваннь нирок. ПМДН сьогодні розглядається як важливий компонент діагностики та прогнозу гломерулонефритів, а також вибору оптимальних лікувальних режимів.

ПМДН залишається дотепер золотим діагностичним стандартом у нефрології (А.И. Дядык и др., 2004, Л.А. Пиріг, 2004, E. Alexopoulos, 2001, H. Schmid et al., 2004).

ПМДН, яке значуще розширило уявлення про характер морфологічних змін у нирках при ВГН, відводилось і продовжує відводитись важливе місце у веденні хворих на СЧВ із клінічними ознаками ураження нирок. Така позиція ґрунтується на цілій низці аргументів:

- жоден із клініко-лабораторних показників або їх різні комбінації не дозволяє встановити морфологічний клас ВГН, а також наявність, поширеність і тяжкість тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних судинних змін;

- ПМДН належить важливе місце у виборі лікувальної тактики, оцінюванні характеру перебігу ВГН та його наслідків;

- розроблено постійно вдосконалювані індекси активності та хронічності (ІА та ІХ відповідно), що базуються на напівкількісній оцінці різних морфологічних параметрів і, на думку багатьох спеціалістів, грають важливу роль як у виборі лікувальної тактики, так і в оцінюванні прогнозу ВГН.

Разом з тим багато питань, що виникають під час ПМДН, потребують подальшого вивчення та уточнення. Інтерпретація ниркових біоптатів найчастіше супроводжується великими труднощами та вимагає поряд із СМ застосування ІФМ та ЕМ. Невиправдано мало уваги приділяється вивченню тубуло-інтерстиціальних та інтраренальных судинних змін за різних морфологічних класів ВГН, а результати проведених досліджень досить суперечливі. Використовувані у ряді ревматологічних і нефрологічних центрів ІА та ІХ потребують удосконалення, оскільки не завжди дозволяють реально прогнозувати ефективність патогенетичної терапії, перебіг і наслідки ВГН. Замало уваги приділяється питанням лікувального патоморфозу у хворих на ВГН. Потребують уточнення показання до проведення повторного ПМДН і вивчення його ролі в визначенні тактики ведення хворого на ВГН, прогнозуванні його перебігу і наслідків. Досить рідко застосовують метод лектинної гістохімії для вивчення ниркових біоптатів хворих на ВГН. Існують поодинокі спроби побудови математичних моделей прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, його перебігу та наслідків, які були б зручні для застосування в клінічній практиці. Окремі дослідження присвячені особливостям морфологічних змін у нирках хворих із наявністю антифосфоліпідних антитіл (АФАт) у крові, їх впливу на характер перебігу та наслідків ВГН, а також вивченню ниркової гемодинаміки при ВГН. Недостатньо розглянуто морфологічні та клінічні фактори ризику несприятливого перебігу ВГН у вагітних, а наявні з цієї проблеми дані є суперечливими. Таким чином, нами вважається цілком обґрунтованим проведення наукових досліджень, спрямованих на з'ясування перелічених маловивчених і складних питань. Їх успішне вирішення дозволить суттєво поліпшити як якість морфологічної оцінки ниркових біоптатів хворих на ВГН, так і характер перебігу ВГН, його наслідків, а також прогнозування патогенетичної терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота виконувалася в межах науково-дослідної роботи кафедр патологічної анатомії і терапії факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету їм. М. Горького МОЗ України “Вивчити стан нирок і серцево-судинної системи у хворих на первинний гломерулонефрит і системний червоний вовчак та обґрунтувати особливості патогенетичної і симптоматичної терапії” (№ держреєстрації 0100U000007 - 01.2000-12.2004). У рамках цієї теми автором особисто вивчено морфологічні особливості ВГН.

Мета дослідження: розробка і обґрунтування патоморфологічної діагностики та критеріїв прогнозування перебігу і наслідків вовчакового гломерулонефриту, а також ефективності його патогенетичної терапії на основі комплексного дослідження біоптатів нирок і клініко-лабораторних параметрів.

Завдання дослідження:

1. На основі проведення прижиттєвого морфологічного дослідження нирок у пацієнтів, хворих на ВГН, вивчити патоморфологічні особливості гломерулярних, тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних судинних змін за даними світлової, імунофлюоресцентної і електронної мікроскопії та лектинної гістохімії;

2. Розробити та обґрунтувати визначення індексів активності та хронічності вовчакового гломерулонефриту на підставі напівкількісної оцінки “активних” і “хронічних” (“неактивних”) гломерулярних, тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних судинних змін;

3. За допомогою методу лектинної гістохімії у хворих на ВГН оцінити особливості вуглеводних детермінантів у різних ниркових структурах і зіставити їх з даними світлової, імунофлюоресцентної мікроскопії та клініко-лабораторними параметрами;

4. Вивчити особливості морфологічних змін у нирках, асоційованих з наявністю антифосфоліпідних антитіл у крові хворих на ВГН;

5. Провести зіставлення морфологічних змін із деякими клініко-лабораторними показниками хворих на ВГН, а саме: рівнями протеїнурії, гематурії, креатиніну крові, гемоглобіну, систолічного і діастолічного артеріального тиску, а також параметрами ниркової гемодинаміки;

6. Дослідити особливості лікувального патоморфозу ВГН залежно від ефективності патогенетичної терапії за даними повторного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок;

7. Розробити та обґрунтувати критерії прогнозування ефективності патогенетичної терапії і прогнозування наслідків вовчакового гломерулонефриту на підставі проведення клініко-морфологічних зіставлень, даних проспективного спостереження за хворими з використанням методів математичного моделювання;

8. Вивчити характер перебігу вовчакового гломерулонефриту при вагітності, визначити чинники ризику клінічного погіршення перебігу вовчакового гломерулонефриту при гестації.

Об'єкт дослідження: вовчаковий гломерулонефрит у хворих на системний червоний вовчак.

Предмет дослідження: морфологічні зміни в нирках хворих на II, III, IV і V класи ВГН (зокрема лікувальний патоморфоз) і клініко-лабораторні параметри, ефективність патогенетичної терапії, особливості перебігу і наслідків ВГН.

Методи дослідження: морфологічні - вивчення біопсійного матеріалу нирок з допомогою гістологічних і гістохімічних методів (світлова, імунофлюоресцентна та електронна мікроскопія, лектинна гістохімія), загальноклінічні та лабораторні дослідження - артеріальний тиск, добові втрати білка з сечею, рівні гематурії, рівні еритроцитів крові та гемоглобіну, плазмові значення креатиніну і сечовини, антифосфоліпідні антитіла до кардіоліпіну класу IgG, параметри ниркової гемодинаміки - клубочкова фільтрація, нирковий плазмотік, фільтраційна фракція, математичні -стандартні методи описової статистики і методи математичного моделювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розроблено та обґрунтовано нові підходи до напівкількісного оцінювання ступеня морфологічних змін при ВГН з визначенням індексів активності та хронічності. Удосконалено параметри, що характеризують “активні” та “хронічні” зміни гломерулярних, тубуло-інтерстиціальних і інтраренальних судинних структур, які входять до індексів активності та хронічності. Доповнено методи морфологічної діагностики вивчення ниркових біоптатів при ВГН, вперше показано можливість методу лектинної гістохімії у визначенні в різних ниркових структурах характеру змін вуглеводних детермінантів, які віддзеркалюють наявність і ступінь “активних” і “хронічних” змін в них. Уперше продемонстровано особливості морфологічної картини нирок, асоційовані з присутністю антифосфоліпідних антитіл у крові, показано несприятливий характер перебігу ВГН за їх наявності. Уперше виявлено особливості лікувального патоморфозу за даними повторного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок, залежні від ефективності проведеної патогенетичної терапії, визначено морфологічні критерії ефективності лікування. Уперше розроблено та обґрунтовано концепції прогнозування ефективності патогенетичної терапії, характеру перебігу та наслідків ВГН. Уперше показано, що рівні індексу активності, встановлювані на підставі первинного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок, не можуть служити критерієм віддаленого прогнозу ВГН. Уперше визначені та обґрунтовані чинники ризику розвитку погіршення перебігу ВГН у період вагітності.

Практична значущість одержаних результатів. Проведені дослідження довели необхідність прижиттєвого морфологічного дослідження нирки для прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, а також характеру його перебігу та наслідків. Розроблено нові підходи до напівкількісного оцінювання ступеня “активності” та “хронічності” змін у різних ниркових структурах хворих на ВГН із визначенням індексів активності та хронічності, що дозволяє прогнозувати перебіг та наслідки ВГН, а також ефективність патогенетичної терапії.

Створено оригінальні моделі (дискримінантні багатовимірні лінійні та нейромережні ймовірнісні) для прогнозування перебігу та наслідків ВГН, а також прогнозування ефективності патогенетичної терапії, прості й зручні для практичного використовування. Показана наявність морфологічних особливостей і несприятливий характер перебігу ВГН, асоційований з присутністю антифосфоліпідних антитіл у крові, що пояснює необхідність корекції терапії з використанням антитромбоцитарних та/або антикоагулянтних препаратів. Визначені та обґрунтовані чинники ризику клінічного погіршення ВГН при вагітності.

Результати дисертації впроваджені та використовуються в навчальному процесі під час читання лекцій та проведення практичних занять на кафедрах патологічної анатомії, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії, внутрішніх хвороб та загальної практики - сімейної медицини факультету післядипломної освіти, акушерства-гінекології і перинатології з курсом дитячої гінекології факультету післядипломної освіти, кафедрі акушерства та гінекології №1, у відділі патоморфології Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, на кафедрах госпітальної терапії №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України, військової терапії Військо-медичного інституту Української військово-медичної академії Міністерства оборони України, кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб №2 Харківського державного медичного університету МОЗ України. Отримані дані впроваджені в практику роботи патологоанатомічного і нефрологічного відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (м. Донецьк), лабораторії цитоморфології діагностичної служби Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (м. Донецьк), патологоанатомічного і нефрологічного відділень Центральної міської клінічної лікарні №1 (м. Донецьк), ревматологічного відділення міської лікарні №5 (м. Донецьк), відділення патології вагітності №1 Донецького регіонального центру охорони материнства і дитинства, відділення патології вагітності Центральної міської лікарні №24 (м. Донецьк), відділу нефрології та діалізу Інституту нефрології Академії медичних наук України (м. Київ), нефрологічного відділення Головного військового клінічного госпіталю Міністерства оборони України (м. Київ), нефрологічного відділення Обласного наукового центру нефрології та урології (м. Харків), нефрологічного відділення міської лікарні №26 (м. Харків), відділення нефрології Інституту терапії ім. Л.Т. Малої Академії медичних наук України (м. Харків), що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Концепція дослідження та організація його проведення належить здобувачеві. Автором самостійно розроблено основні теоретичні та практичні положення дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літератури з даної теми. Здобувачем самостійно і в повному обсязі здійснено відбір хворих на СЧВ із клінічними проявами ВГН, оцінювання і трактування ПМДН із проведенням світлової, імунофлюоресцентної, електронної мікроскопії та лектинної гістохімії, проведено фотодокументування та обробку. Автором особисто виконані статистична обробка, систематизація і науковий аналіз одержаних даних. Автором самостійно написано та проілюстровано всі розділи дисертації, сформульовано її основні положення, висновки і надано практичні рекомендації. Авторські права дисертанта захищені 3 патентами України на винахід. У наукових роботах, опублікованих здобувачем у співавторстві, його частина є визначальною і полягає у визначенні цілей і завдань роботи, проведенні всіх морфологічних досліджень, статистичній обробці та аналізі отриманих даних, формулюванні висновків. Автором не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Матеріали кандидатської дисертації автора при написанні докторської роботи не використовувалися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на XX-XV Конгресі європейської ниркової асоціації (Риміні, Італія, 1998), XX-XVI щорічному Конгресі ERA/EDTA (Мадрид, Іспанія, 1999), XIII Всеукраїнській конференції нефрологів “Хронічна ниркова недостатність” (Харків, 1999), XX-XVII щорічному Конгресі ERA/EDTA (Ніцца, Франція, 2000), ІІІ Національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001), VII з'їзді патологів України (Івано-Франківськ, 2003), XV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики системних захворювань сполучної тканини” (Донецьк, 2004), II з'їзді нефрологів України (Харків, 2005), на засіданнях Донецької асоціації патологів (Донецьк, березень 2002 та червень 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 45 робіт, а саме: 30 статей у журналах і збірниках, з них 29 робіт надруковано у виданнях, рекомендованих ВАК України (зокрема 12 самостійних), 2 розділи в монографіях, 10 тез у збірниках матеріалів конгресів і конференцій, а також одержано 3 патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 321 сторінці друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Робота містить 23 таблиці та 151 рисунок (ілюстративний матеріал становить сторінок). Список використаних джерел літератури - 78 робіт кирилицею і 228 - латиницею, у цілому - 31 сторінка.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під нашим наглядом знаходилися 124 хворих на СЧВ з клінічними проявами ВГН, серед яких були 99 жінок (79,8%) і 25 чоловіків (20,2%) у віці від 16 до 58 років. Термін спостереження за хворими коливався від 6 місяців до 22,4 року (середні строки становили 9,8 ± 5,7 року). За час спостереження сталося 17 летальних кінців (13 жінок і 4 чоловіки), 12 з яких були обумовлені термінальною стадією ниркової недостатності.

Діагноз СЧВ встановлювався на підставі наявності не менше чотирьох критеріїв, запропонованих Американською ревматологічною асоціацією 1982 р., доповнених 1997 р. Американською колегією ревматологів. Клінічні ознаки ВГН включали наявність не менше ніж у двох аналізах сечі протеїнурії, що перевищує 0,5 г/л та/або гематурії (не меншої за 5 змінених еритроцитів у полі зору). У всіх хворих у динаміці вивчалися: АТ, добові втрати білка з сечею, ступінь гематурії, рівні еритроцитів крові та гемоглобіну, а також плазмові значення креатиніну і сечовини. Величину протеїнурії визначали як мінімальну, помірну і значну за добовою екскрецією білка з сечею до 1,0 г, від 1,0 до 3,0 г. і таку, що перевищувала 3,0 г. відповідно. Гематурію оцінювали в пробі Нечипоренка і визначали за кількістю еритроцитів до 10х10(6)/л - як мінімальну, за кількістю еритроцитів від 10х10(6)/л до 100х10(6)/л - як помірну, і за кількістю еритроцитів, що перевищувала 100х10(6)/л, - як значну. У 64 хворих проведено дослідження крові на наявність антифосфоліпідних антитіл (АФАт), визначалися антитіла до кардіоліпіну класу IgG з допомогою наборів фірми "ICN". Клінічно АФС діагностувався на підставі Інтернаціонального консенсусу класифікаційних критеріїв АФС.

Параметри ниркової гемодинаміки, що включали клубочкову фільтрацію, нирковий плазмотік і фільтраційну фракцію, вивчали до і після проведення імунодепресивної терапії у 32 хворих. Черезшкірна біопсія нирок проводилася за стандартною методикою із застосуванням голок “Unicut” (17-gauqe) фірми “Angiomed” (Німеччина) під контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми “Dornier” (Німеччина). При відборі хворих на біопсію нирки для зменшення ризику ускладнень виключалися випадки із загальноприйнятими протипоказаннями до її проведення. Біоптати нирок вивчалися з допомогою СМ, ІФМ і ЕМ.

Після оцінювання клініко-лабораторних показників і морфологічної картини нирок усім хворим призначалася імунодепресивна терапія, до якої входили глюкокортикоїди та препарати цитотоксичної дії. Дозування глюкокортикоїдів і цитостатиків, тривалість їх застосування та методи введення встановлювалися на підставі оцінювання клініко-лабораторних параметрів і морфологічної картини нирок окремого хворого. Клінічна ефективність проведеної терапії оцінювалася через 4-7 місяців як:

1) повна ремісія - при протеїнурії, що не перевищувала 0,1 г/діб, за відсутності гематурії або наявності одиничних еритроцитів у полі зору, АТ, що не перевищував 130/80 мм. рт. ст., і при рівнях сироваткового креатиніну 0,11-0,12 м. моль/л і менших;

2) часткова ремісія - при рівнях протеїнурії, що не перевищувала 1,0 г/діб або при їх зниженні в 2 рази і більше порівняно з вихідними величинами, рівнях гематурії не вищих від 10.000 в 1 мл. або їх зниженні в 2 рази і більше порівняно з вихідними, значеннях АТ, не більших за 130/80 мм. рт. ст., і рівнях креатиніну сироватки не вищих від 0,11-0,12 м. моль/л;

3) відсутність ефекту - за відсутності динаміки названих і вказаних клініко-лабораторних показників;

4) погіршення клінічної картини ВГН - при збільшенні значень креатиніну сироватки на 30% і більше порівняно з початковими, зростанні рівнів протеїнурії, гематурії і підвищенні АТ (“нефритичне погіршення”), або при збільшенні протеїнурії до 2 г/діб або подвоєнні її за фонових рівнів 3,0-3,5 г/діб без зміни рівнів креатиніну сироватки і підвищення АТ (“протеїнуричне погіршення”).

Поряд із загальноприйнятої інтерпретацією ниркових біоптатів, морфологічні зміни (за даними СМ) оцінювали напівкількісно з використанням індексів активності та хронічності (ІА та ІХ відповідно) на підставі запропонованих нами, деталізованих та доповнених параметрів, спроможних характеризувати як гломерулярні, так і тубуло-інтерстиціальні та інтраренальні судинні зміни (патент 68322 А, Україна, 7 А 61/B 10/00 №200312113261 “Спосіб прогнозування перебігу вовчакового гломерулонефриту”).

Використовувані нами гломерулярні, тубуло-інтерстиціальні та судинні зміни, як “активні”, так і “хронічні”, оцінювали залежно від їх наявності, ступеня і поширеності від 0 до 3 балів: 0 балів - відсутність відповідних змін, 1, 2 і 3 бали - залучення до патологічного процесу 25%, 25-50% і більше 50% різних ниркових структур відповідно та/або ступінь параметра - слабкий, помірний і виражений, згідно з візуально-аналоговою шкалою.

Оцінка таких гломерулярних змін, як фібриноїдний некроз та екстракапілярний компонент у вигляді клітинних півмісяців, подвоювалася через їх високу значущість. Максимально можливі рівні ІА - 58 балів, а ІХ - 24 бали. Відповідно до критеріїв експертів ВООЗ (1995), Інтернаціональної асоціації нефрологів та Інтернаціональної асоціації морфологів (2003), серед досліджених нами 124 хворих в 11 випадках (8,9%) діагностовано мезангіальний проліферативний ВГН (II клас), у 26 (20,9%) - фокальний ВГН (III клас), у 66 випадках (52,8%) - дифузний ВГН (IV клас) і в 21 (17,4%) спостереженні - мембранозний ВГН (V клас). Усім 124 пацієнтам при першому надходженні до клініки проводилося ПМДН. 31 з них за медичними показаннями здійснювалося повторне ПМДН через 6-8 місяців після проведення курсу імунодепресивної терапії. Крім того, у 33 хворих вивчено характер перебігу ВГН при вагітності.В усіх біоптатах нирок було показано не менше 8-10 клубочків, що відповідало загальноприйнятим рекомендаціям, які регламентують необхідність наявності в нирковому біоптаті як мінімум указаної кількості клубочків. Зрізи завтовшки 3-4 мікрони, які надалі вивчалися з допомогою СМ, одержували на ротаційному мікротомі “МПС-2”, “Microm HM 335 E”. При цьому використовувався світлооптичний мікроскоп “Olуmpus BX 40” з цифровою камерою “Olуmpus C3030-ADU” і С200о ZOOM і програмним забезпеченням “Olympus DP-Soft”. Після проведення відповідної обробки зрізи забарвлювалися гематоксиліном і еозином, за ван Гізоном, Конго-ротом, альціановим синім за pH 2,5 і 1,0, ставилася PAS-реакція, проводилася імпрегнація зрізів сріблом за Джонсом-Моурі. Крім того, здійснювалося забарвлювання за методом PTAH - Phosphotungstic Acid-Hematoxilin (Маллорі з модифікацією) для виявлення на світлооптичному рівні ІК, їх локалізації і розмірів.

До 59 хворих було застосовано лектинну гістохімію як високоселективний метод, що дозволяє оцінити зміну складу і властивостей глюкокон'югатів клітин і тканин залежно від характеру і ступеня патологічного процесу, а також ідентифікувати і визначати локалізацію окремих вуглеводних детермінантів. Для розшифровки вуглеводних детермінантів проводилося забарвлення ниркових структур з використанням панелі із кон'югованих пероксидазою хрону 8 лектинів, що включали: лектин зародків пшениці (WGA), специфічний до глюкозаміну і меншою мірою до сіалових кислот, лектин бузини чорної (SNA), специфічний до сіалових кислот і галактозаміну, лектин арахісу (PNA), специфічний до D-галактози, галактозаміну, лектин сочевиці (LCA), специфічний до манози, глюкози, глюкозаміну, лектин білочної залози виноградного слимака (HPA), специфічний до галактозаміну, глюкозаміну, лектин омели білої (VAL), специфічний до галактози, лектин сої (SBA), специфічний до D-галактози, галактозаміну, лектин бобовнику анагіролисного (LAL), специфічний до L-фукози. Хромогеном був 3,3-діамінобензидин.

У 65 випадках проведено ІФМ із застосуванням антитільних сироваток DAKO (A/S Denmark) до IgA (F204), IgG (F202), IgM (F203), C1q complement (F254), C3 complement/FITC (F 201), фібриногену (F111). Препарати вивчалися і фотографувалися в поляризаційному мікроскопі “Leitz Laborlux S”, “МІН-1” з використанням водної імерсії. Специфічне свічення оцінювали як фонове, слабке, помірне та виражене.

Електронну мікроскопію проведено 47 хворим на ВГН відповідно до загальноприйнятих рекомендацій. Вивчення і фотографування зрізів здійснювалось на електронних мікроскопах “JEM-100B” і “JEM-100C”.

Для об'єктивізації, зіставлення і подальшої статистичної обробки отриманих результатів нами створено комп'ютерний банк даних усіх 124 хворих. Для кількісного аналізу отриманих під час дослідження результатів використано як методи статистичного аналізу, так і методи математичного (нейромережного) моделювання. Розрахунки здійснювали з використанням ліцензійних пакетів статистичного аналізу - “Statistica 5.5” (StatSoft), “MedStat” (Альфа), математичні моделі створювалися та аналізувалися в пакеті нейромережного моделювання “Statistica Neural Networks 4.0” (StatSoft) на IBM, PC/AT. Для адекватного вираження числових даних заздалегідь проводили перевірку розподілу на нормальність. У разі, коли розподіл не відрізнявся від нормального, для подання даних обчислювали значення середнього арифметичного (М), стандартної помилки середнього (m), стандартного відхилення (у). Під час аналізу якісних параметрів для опису вживали показник частоти зустрічності окремої ознаки в досліджуваній вибірці, який обчислювався у відсотках. Для виявлення зв'язків між ознаками застосовували методи кореляційного аналізу. Для порівняння показників різних виборок використовували стандартні статистичні критерії перевірки гіпотез. При порівнюванні частоти зустрічності якісних ознак для двох виборок застосовували метод кутового перетворення Фішера. При порівнюванні трьох і більше виборок між собою використовували методи множинних порівнянь - критерій Крускала-Уолліса, для парного порівнювання - критерій Дана. У разі порівняння якісних ознак уживали критерій ч2.

Для проведення попереднього аналізу результатів дослідження в багатовимірному просторі ознак, що описують кожен об'єкт, застосовували методи кластерного аналізу з використанням методу побудови самоорганізувальних карт (нейронні мережі Кохонена). Для встановлення зв'язків між клінічними, морфологічними ознаками, з одного боку, та ефективністю патогенетичної терапії і прогнозування перебігу ВГН, з іншого, були залучені методи побудови математичних моделей - методи дискримінантного аналізу. Для оптимізації порогу використовували методи побудови “операційних кривих” - ROC процедури. Для оцінки якості прогнозування моделі застосовували стандартні критерії: чутливість (f) моделі та її специфічність (h) (при цьому обчислювали інтервальні оцінки вказаних параметрів). Для перевірки адекватності моделі використовували метод випадкового (генератор випадкових чисел) розбиття аналізованих даних на дві множини: навчальну і тестову. При виділенні набору найзначущих змінних застосовували метод “генетичного алгоритму”.

Результати досліджень та їх обговорення. До групи обстежених нами 124 хворих увійшли представники чотирьох морфологічних класів ВГН - II, III, IV и V, розподіл по яких, виходячи з критеріїв експертів ВООЗ (1995) та експертів Інтернаціональних асоціацій нефрологів і морфологів (2003), проводився виключно за результами дослідження гломерулярних змін.

Слід зазначити, що гломерулярні ушкодження характеризувалися широким спектром: від мінімальних при II класі, до тяжких - при III, IV і V класах. Крім того, якщо морфологічні зміни при III і IV класах відрізнялися принципово за питомою вагою залучених до патологічного процесу клубочків (менше 50% і більше 50% відповідно), то морфологічні параметри V класу мали свої особливості. Так, для мезангіального проліферативного ВГН (II клас) характерні “чисті” мезангіальні зміни, що включали вогнищеву (81,8%) або дифузну проліферацію МК, нерівномірну в межах одного клубочка і різного ступеня в різних клубочках, помірне розширення мезангіальної зони і незначне збільшення мезангіального матриксу (ММ). При забарвлюванні за методом PTAH у вогнищах проліферації МК виявлялися дрібні депозити.

Периферійні капілярні петлі клубочків були тонкими. При ІФМ у зоні мезангіуму спостерігалися незначні гранулярні відкладення депозитів IgG і фракції комплементу (С3) із слабкою або помірною інтенсивністю свічення. При ЕМ відзначалися дрібні електроннощільні депозити в мезангіумі, проліферація МК і помірна активація подоцитів, що характеризувалися гіпертрофією та набуханням ядра, дисперсним розподілом хроматину в ньому, збільшенням профілів ендоплазматичного ретикулуму, появою вільних рибосом і полісом.

Гломерулярні зміни при фокальному ВГН (III клас) і дифузному ВГН (IV клас) не мали істотних відмінностей і включали наявність залучених до патологічного процесу клубочків, сегментарної і дифузної проліферації МК та ендотеліальних клітин (ЕК) (від слабкої до вираженої), звуження просвіту капілярів. У хворих як на III, так і на IV клас спостерігалися зрощення периферійних капілярних петель із капсулою Боумена у вигляді точкових та/або лінійних синехій. У 73,0% випадків III класу і в 83,3% - IV класу переважали “активні” зміни, що включали сегментарне відкладення фібрину і наявність поліморфно-ядерних лейкоцитів (ПЯЛ) у клубочках, каріорексис, гіалінові та фібринові тромби, гематоксилінові тільця, потовщення капілярних стінок у вигляді “дротяних петель”, субендотеліальні імунні депозити, що виявлялися при забарвленні за методом РТАН, клітинні півмісяці різної розповсюдженості, фібрин у просвіті капсули Боумена. У 27,0% спостережень фокального ВГН і в 16,7% - дифузного ВГН переважали “хронічні” (“неактивні”) гломерулярні зміни, що включали сегментарні або дифузні склеротичні зміни в клубочках, сегментарне потовщення гломерулярної базальної мембрани (ГБМ), виражене збільшення мм., множинні лінійні та інколи точкові зрощення периферійних капілярних петель із капсулою Боумена, потовщення і розщеплювання БМ капсули Боумена в основному в місцях зрощень, а також наявність у частині випадків фіброзних півмісяців.

При проведенні ІФМ у 15 хворих на фокальний ВГН і у 37 осіб з дифузним ВГН у всіх випадках субендотеліально уздовж ГБМ відзначалося дифузне або вогнищеве гранулярне свічення різної інтенсивності депозитів IgG, С3, С1q, а в деяких спостереженнях - IgM і IgA. У зоні мезангіуму в більшості пацієнтів також виявлялися в різних поєднаннях та різної інтенсивності свічення депозитів IgG, IgM, IgA, С3 і С1q. Свічення фібриногену від слабкого до помірного мало місце в гломерулярних вогнищах некрозу, клітинних півмісяцях і зонах гломерулосклерозу.

При ЕМ, проведеній 10 хворим на фокальний і 25 - на дифузний ВГН, виявлені зміни характеризувалися нерівномірною проліферацією, набуханням МК і ЕК, інфільтрацією капілярів ПЯЛ, розширенням мезангіальної зони, збільшенням мм., наявністю великих електроннощільних субендотеліальних депозитів, у ряді випадків депозити знаходилися в зоні мезангіуму. Відзначалося злиття малих відростків подоцитів (МВП) з оголенням ГБМ. У всіх випадках мала місце виражена активація подоцитів з ушкодженням їх,з наявністю жирових, білкових вакуоль, вторинних лізосом та мікровілезної трансформації цитоплазми.

У всіх хворих на мембранозний ВГН (V клас) спостерігалося нерівномірне дифузне потовщення ГБМ, яка у разі імпрегнації зрізів сріблом за Джонсом-Моурі характеризувалася наявністю субепітеліальних депозитів у вигляді “шипиків”, у 28,6% виявлялась також слабка сегментарна проліферація МК. У 28,6% пацієнтів переважали “активні”, а у 71,4% - “хронічні” гломерулярні зміни.

В усіх 9 спостереженнях мембранозного ВГН при ІФМ спостерігалося субепітеліальне (епімембранозне) інтенсивне гранулярне і лінійне свічення депозитів IgG у різних поєднаннях з С1q і С3, а також IgM і IgA.

У 6 осіб також мало місце неінтенсивне гранулярне свічення в мезангіумі депозитів IgG. Для всіх 8 хворих цього класу, яким проведено ЕМ, характерним було дифузне потовщення ГБМ з великими субепітеліальними електроннощільними депозитами. У 7 випадках спостерігалося глобальне, інколи сегментарне злиття МВП та оголення ГБМ, у всіх випадках виявлялися ознаки значущої активації подоцитів і в частині спостережень - ознаки їх ушкодження.

Зважаючи на важливу роль особливостей тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних судинних уражень в характері перебігу ВГН і його прогнозі, у всіх 124 хворих на ВГН нами проведено поглиблене вивчення стану тубуло-інтерстиціального апарату та судин нирок із використанням СМ, ІФМ, ЕМ і лектинної гістохімії.

За всіх морфологічних класів ВГН мали місце ті або інші тубуло-інтерстиціальні та інтраренальні судинні зміни, тяжкість і поширеність яких відрізнялися широкою варіабельністю.

Тубуло-інтерстиціальні та інтраренальні судинні зміни були мінімальними без ознак “хронізації” за мезангіального проліферативного ВГН (II клас). У той же час, при III і IV класах ВГН (відповідно фокальному і дифузному) виявлялися суттєві зміни тубуло-інтерстиціального апарату та інтраренальних судин. Причому особливості і тяжкість їх ураження істотно залежали від ступеня активності гломерулярних змін.

Так, у 73,0% хворих на фокальний ВГН, 83,3% - на дифузний ВГН та 28,6% - на мембранозний ВГН, де переважали “активні” гломерулярні зміни, було виявлено істотні зміни в тубулярних структурах, інтерстиції та інтраренальних судинах. У канальцях мали місце тяжкі, поширені дистрофічні зміни (гіаліново-краплинна та/або вакуольна, та/або балонна дистрофія), некроз великих груп клітин епітелію, гіалінові циліндри, білкові маси, злущені епітеліальні клітини і макрофаги в просвіті канальців. У всіх випадках відмічалися зміни ЩО у вигляді дрібновогнищевої та/або великовогнищевої, а на окремих ділянках і повної її відсутності. У тубулярній (БМ) виявлялися депозити при забарвленні РТАН.

В інтерстиції спостерігалися великі лімфо-гістіоцитарні інфільтрати, локалізовані переважно перигломерулярно, між ушкодженими канальцями, і периваскулярно, з великою кількістю плазматичних клітин, еозинофілів, гістіоцитів, ПЯЛ, каріорексисом клітин інфільтрату.

Приблизно у третини хворих виявлено “пінисті” клітини, які з'являлися у разі значної протеїнурії. У всіх цих хворих у судинах дрібного і середнього калібру відзначалося плазматичне просякнення, фібриноїдне набухання і поширені зони фібриноїдного некрозу, проліферація ендотелію, тромботична мікроангіопатія, а також великі лімфо-гістіоцитарні з наявністю плазматичних клітин інфільтрати, які обумовлювали істотне зменшення їх просвіту. У 27,0% хворих на фокальний ВГН, 16,7% пацієнтів з дифузним ВГН та 71,4% - з мембранозним ВГН, у яких переважали “хронічні” гломерулярні зміни, “активні” ознаки ушкодження епітелію канальців були мало виражені. Відмічалося вогнищеве потовщення ТБМ з наявністю депозитів у ній. У стромі виявлялися одиничні інфільтрати (переважно лімфоцитарні), периваскулярний, перигломерулярний і перитубулярний фіброз. В обговорюваних хворих у судинах переважали фіброз і гіаліноз, були менш значущі проліферація ендотелію, поширеність і ступінь фібриноїдного набухання і фібриноїдного некрозу.

При ІФМ мало місце неінтенсивне гранулярне свічення депозитів IgG, C1q і C3 в інтерстиції, а в ТБМ неінтенсивне гранулярне свічення депозитів IgG, а також фібриногену.

При електронно-мікроскопічному дослідженні спостерігалися електроннощільні депозити вздовж потовщеної ТБМ та інфільтрати навколо ТБМ атрофічних канальців. У частини хворих виявлялися депозити в стінках дрібних артерій.

При аналізі особливості забарвлення ниркових структур із різними лектинами нами встановлено, що при “активних” змінах за всіх класів ВГН відмічалися: у мезангіумі зниження спорідненості до вуглеводних детермінантів при забарвленні з лектинами зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA) і бобовнику анагіролисного (LAL), вуглеводні детермінанти слабкого ступеня інтенсивності забарвлення в подоцитах з лектинами зародків пшениці (WGA), бобовника анагіролисного (LAL), виноградного слимака (HPA) або відсутність його з лектином кори бузини чорної (SNA), зниження інтенсивності та/або зникнення забарвлення вуглеводних специфічностей у вигляді двоконтурності БМ капілярів з лектинами зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA), виноградного слимака (HPA) і бобовнику анагіролисного (LAL). Зміни забарвлення вуглеводних специфічностей у мезангіумі, у ГБМ та подоцитах були особливо виражені між II класом і III, IV і V класами ВГН. Слабке забарвлювання вуглеводних детермінантів або його повне зникнення в подоцитах з лектином кори бузини чорної (SNA), очевидно, пояснюється порушенням синтезу сіалової кислоти, зменшенням її вмісту або повним зникненням у разі тяжких ушкоджень подоцитів.

У епітелії звитих канальців у пацієнтів з III, IV і V класами ВГН виявлено зменшення кількості вуглеводних детермінантів, аж до повного їх зникнення, яке відзначалося при використовуванні лектинів зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA), виноградного слимака (HPA) і бобовнику анагіролисного (LAL), у прямих і звитих канальців - при забарвлюванні з лектинами зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA), бобовнику анагіролисного (LAL), арахісу (PNA), у ендотелії судин дрібного і середнього калібру - з лектинами зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA) і бобовнику анагіролисного (LAL).

При “хронічних” змінах, що відмічалися у пацієнтів з III, IV і V класами ВГН, у зонах сегментарного та/або глобального гломерулосклерозу, в півмісяцях, що склерозуються, у місцях зрощень периферійних капілярних петель із капсулою Боумена, у вогнищах склерозу строми, у ТБМ атрофічних канальців відзначалися вуглеводні специфічності при забарвлюванні з лектинами омели (VAL), сої (SBA) та арахісу (PNA), що свідчить про появу та/або накопичення у вищеперелічених структурах галактозаміну і D-галактози. Результати наших досліджень показують, що виявлення спорідненості до певних вуглеводних детермінантів у ниркових структурах дозволяє говорити про “активність” і “хронічність” змін при ВГН. Застосування лектинної гістохімії може служити одним із методів оцінювання “активності” ВГН та/або “хронічності” процесу разом з традиційними критеріями, які базуються на даних СМ, ІФМ та ЕМ.

Відповідно до наших пропозицій, у всіх обстежених 124 хворих на ВГН розраховано ІА і ІХ. Середні значення ІА і ІХ при II класі ВГН були істотно нижчими за такі у хворих на III, IV і V класи ВГН. Крім того, у 5-ти пацієнтів II класу ВГН були відсутніми параметри, які характеризують хронічні зміни.

Індивідуальні значення ІА і ІХ в III, IV і V класах ВГН характеризувалися суттєвими відмінностями. Так, у хворих на III, IV і V класи ВГН спостерігалися вагомі індивідуальні відмінності в тяжкості “активних” змін, що відбивалося в коливаннях ІА від 11 до 37 балів, від 15 до 36 балів і від 12 до 27 балів відповідно. Як й у випадку з ІА, тяжкість індивідуальних “хронічних” змін також істотно варіювала, про що свідчать значні коливання ІХ від 2 до 11 балів, від 3 до 11 балів і від 4 до 13 балів відповідно в III, IV і V класах ВГН.

Наявність різних морфологічних класів ВГН, хронічний характер його перебігу, нерідко супроводжуються епізодами загострень, часткових або повних клінічних ремісій, що обумовлює широкий спектр змін у сечі. У всіх 124 хворих нами вивчено особливості сечового синдрому, а також такі клініко-лабораторні показники, як гемоглобін, креатинін крові, систолічний і діастолічний АТ. Рівні протеїнурії, креатиніну сироватки крові, систолічного і діастолічного АТ у хворих на II клас ВГН були статистично значуще нижчі, ніж у пацієнтів з III, IV і V класами ВГН (р < 0,01). У той же час, обговорювані параметри у хворих на III, IV і V класи ВГН мало відрізнялися один від одного (р > 0,05). Середні значення гематурії у пацієнтів з II і V класами виявилися значуще нижчими за такі у хворих на III і IV класи (р < 0,01). Рівні протеїнурії та/або гематурії характеризувалися суттєвими коливаннями не тільки в різних хворих (в межах одного морфологічного класу), але й у одного й того ж хворого на різних стадіях перебігу ВГН.

Поглиблене вивчення в динаміці сечового синдрому грає важливу роль як у діагностуванні ВГН, оцінці його тяжкості, характеру перебігу та прогнозу, так й у виборі оптимального лікувального режиму та в оцінювані його ефективності. При проведенні зіставлення ряду клініко-морфологічних параметрів нами встановлений прямий кореляційний зв'язок тяжкості протеїнурії зі ступенем (вираженістю) та поширеністю гломерулярної проліферації, потовщенням периферійних капілярних петель, наявністю фібриноїдного некрозу, а також з наявністю субендотеліальних і субепітеліальних депозитів IgG, IgA, IgM, C3, C1q, відкладанням фібриногену у вогнищах некрозу, активацією подоцитів, злиттям МВП та оголенням ГБМ, з поширеністю та ступенем дистрофічних змін і некрозом клітин епітелію канальців, ушкодженням ЩО, наявністю депозитів у ТБМ, “пінистих” клітин у клітинних інфільтратах строми та клітинних інфільтратів у стінці судин. Визначення вуглеводних специфічностей у подоцитах при забарвлюванні з лектином кори бузини чорної (SNA) корелювало у зворотній залежності від рівнів протеїнурії.

Виявлено прямий кореляційний зв'язок тяжкості гематурії зі ступенем гломерулярної клітинної проліферації, наявністю фібриноїдного некрозу капілярних петель, потовщенням ГБМ і збільшенням мм.

Встановлено прямий кореляційний зв'язок стабільного підвищення діастолічного АТ та рівнів креатиніну сироватки крові з наявністю гломерулосклерозу, фіброзних півмісяців, збільшенням мм., наявністю “дротяних петель”, депозитів фібриногену в зонах гломерулосклерозу, а також з поширеністю та ступенем атрофії епітелію канальців і клітинною інфільтрацією строми, фіброзом строми і склерозом судин.

Нами визначено зміни в подоцитах а саме: активація (збільшення ядер, дисперсність хроматину в них, збільшення кількості рибосом і полісом, накопичення вуглеводних специфічностей), їх ушкодження (поява фаголізосом, білкових та жирових вакуоль) і розвиток компенсаторних процесів у вигляді мікровілезної трансформації цитоплазми, а також вогнищеве та/або дифузне зникнення вуглеводних специфічностей із подоцитів. Відмічено злиття МВП та оголення ГБМ за всіх морфологічних класів ВГН. Ступінь вищеперелічених змін широко варіює при різній тяжкості протеїнурії. Встановлено наявність кореляційних зв'язків між рівнями протеїнурії і злиттям МВП (с = 0,371), а також оголенням ГБМ (с = 0,331) (р < 0,05). Після досягнення повної клінічної ремісії (при ефективності патогенетичної терапії, що супроводжувалося розвитком клінічної ремісії) мала місце оборотність змін - відновлення МВП і структури ГБМ. Виявлені нами зміни подоцитів при ВГН, тяжкість яких корелювала з рівнями протеїнурії, можуть служити одним з маркерів активності і тяжкості ВГН.

Нами також проведено кореляційний аналіз ряду клінічних параметрів з ІА і ІХ. Установлено прямий кореляційний зв'язок ІА із тяжкістю протеїнурії (с = 0,429, р < 0,05), зі ступенем гематурії (с = 0,179, р < 0,05) та з ефективністю патогенетичної терапії (с = 0,650, р < 0,05).

Встановлено прямий кореляційний зв'язок ІХ з віком хворих (с = 0,300, р < 0,05), наслідками ВГН (с = 0,180, р < 0,05), рівнями креатиніну сироватки крові (0,241, р < 0,05), а також негативний кореляційний зв'язок ІХ із ефективністю патогенетичної терапії (с = -0,450, р < 0,05).

Рівні діастолічного АТ корелювали як ІА (0,208, р < 0,05), так і з ІХ (0,202, р < 0,05), а рівні систолічного АТ корелювали з ІХ (0,283, р < 0,05).

У 64 хворих на ВГН (увійшли всі морфологічні класи) нами вивчено наявність у сироватці крові антитіл до кардіоліпіну класу IgG, які були виявлені у 38 осіб. У 12 з них в анамнезі були присутні клінічні прояви АФС, що включали артеріальні та/або венозні тромбози, та/або мимовільні аборти. До морфологічних змін у нирках, асоційованих з наявністю АФАт, відносили тромботичну мікроангіопатію, фіброзну інтимальну гіперплазію, організацію/реканалізацію тромбів, артеріальну або артеріолярну фіброзну або фіброклітинну оклюзію, фокальну кортикальну атрофію нирок, і тубулярну тиреоїдизацію в зонах атрофії канальців у корі та мозковому шарі. Морфологічні зміни в нирках, асоційовані з АФАт у крові, в різних сполученнях мали місце у 68,4% пацієнтів за всіх морфологічних класів ВГН, причому частота цих змін була статистично значуще вищою в осіб з клінічними проявами АФС.

Середні значення систолічного і діастолічного АТ, а також креатиніну крові були значно вищими в групі хворих з наявністю ниркових змін, асоційованих з АФАт у крові, ніж у хворих без таких змін. Статистично значущими виявилися також відмінності в рівнях клубочкової фільтрації, ниркового плазмотоку та фільтраційної фракції у хворих зі змінами в нирках, асоційованими з наявністю АФАт у крові, порівняно з хворими без таких змін. Вивчення показників ниркової гемодинаміки (клубочкової фільтрації, ниркового плазмотоку та фільтраційної фракції) в динаміці (до і після проведення патогенетичної терапії) було проведено у 32 хворих на ВГН (з II, III і IV класами). Показники ниркової гемодинаміки у пацієнтів хворих на II клас ВГН не зазнали істотних змін у ході лікування і не відрізнялися від аналогічних показників у здорових осіб. У хворих на III і IV класи ВГН спостерігалося статистично значуще зниження клубочкової фільтрації порівняно зі здоровими особами. У той же час, середні значення ниркового плазмотоку як у осіб з III класом, так і з IV класом ВГН, були знижені (статистично достовірно) порівняно з нормою. Наслідком описаних особливостей рівнів клубочкової фільтрації і ниркового плазмотоку у хворих на III та IV класи ВГН до проведення патогенетичної терапії стало значне (статистично достовірне р < 0,05) зниження рівнів фільтраційної фракції порівняно зі здоровими особами та пацієнтами з II класом ВГН. Досягнуте у більшості хворих на III та IV класи ВГН клінічне поліпшення під впливом патогенетичної терапії (нормалізація та зниження АТ, зменшення або зникнення протеїнурії) асоціювалося із значущим збільшенням середніх показників ниркової гемодинаміки. Характер перебігу ВГН при вагітності досліджений нами у 33 жінок у віці від 18 до 37 років (середній вік 24,6 ± 8,2 роки). Загальна кількість вагітностей склала 42 випадки. Середня тривалість СЧВ до вагітності була 5,3 ± 3,9 роки (у середньому 5,3 ± 3,9 роки). У всіх пацієнток в різні терміни (від 3 до 6 місяців) до зачаття, разом з визначенням клініко-лабораторних показників, що включали рівні систолічного і діастолічного АТ, добової протеїнурії, креатиніну, сечовини, гемоглобіну і АФАт у сироватці крові, проводили ПМДН.

Характер перебігу ВГН при вагітності істотно різнився залежно від морфологічного класу. Так, у жінок з мезангіальним проліферативним ВГН (II клас) усі вагітності проходили без помітної негативної динаміки клініко-лабораторних показників. У той же час перебіг ВГН при гестації у частини хворих з III, IV і V класами характеризувався значущим погіршенням клініко-лабораторних показників: у III класі - у 57,1%, в IV класі - у 68,2% і в V класі - у 60,0% вагітностей.

Незалежно від морфологічного класу ВГН, збільшення ризику погіршення клініко-лабораторних параметрів при вагітності відмічено у пацієнток, в яких до зачаття мали місце стійка артеріальна гіпертензія та/або протеїнурія 1,0-1,5 г/діб і більша, та/або перманентне підвищення креатиніну плазми. Одночасно нами не виявлений зв'язок між погіршенням клінічної картини ВГН та рівнями гематурії.

До чинників ризику загострення ВГН при гестації слід віднести III, IV і V морфологічні класи ВГН, ІА 24 бали і вищий, ІХ вищий ніж 5 балів, наявність морфологічних змін у нирках, асоційованих із АФАт у крові, а також наявність до вагітності стійкого підвищення АТ, рівнів креатиніну сироватки і перманентної протеїнурії, що перевищує 1,0-1,5 г/добу.

Нами здійснено оцінювання в динаміці морфологічної картини та клінічного перебігу у 31 хворого на ВГН, яким при першому надходженні до клініки було проведено первинне ПМДН.

Частині хворим на ВГН було показано повторне МПДН з метою корекції лікувального режиму:

- при повній клінічній ремісії та низьких рівнях “активності” - припинення активної патогенетичної терапії (за відсутності екстраренальних проявів СЧВ);

- при частковій клінічній ремісії та персистенції ряду активних морфологічних змін - змінення лікувального режиму для досягнення повної клінічної ремісії;

- при відсутності клінічного ефекту та збереженні високих рівнів ІА - змінення лікувальної програми.

При первинному ПМДН у групах хворих на ВГН з повною або частковою клінічною ремісією, морфологічні показники, які характеризували “активність” ВГН, істотно переважали, а “хронічні” (необоротні) зміни були мало виражені, що відбивали середні значення ІА і ІХ, індекси становили у групі пацієнтів з повною та частковою ремісією відповідно 31,58 ± 2,74 бала та 4,05 ± 1,18 бала.

Одночасно в групі хворих з відсутнім клінічним ефектом внаслідок патогенетичної терапії або з погіршенням клінічних і лабораторних показників при її проведенні рівень ІА виявився істотно нижчим, склавши 21,42 ± 4,03 бала, а ІХ - вищим - 5,67 ± 2,27 бала порівняно з групою пацієнтів, у яких спостерігалася ремісія.

У пацієнтів з повною або частковою ремісією поряд з суттєвим зниженням (або зникненням) протеїнурії та гематурії, а також нормалізацією рівнів АТ та креатиніну крові відзначалася виразна позитивна динаміка ряду морфологічних змін у нирках.

У пацієнтів із позитивним клінічним ефектом патогенетичної терапії середні значення ІА та ІХ після проведення терапії становили порівняно з вихідними - 31,58 ± 2,74 бала та 4,05 ± 1,18 бала проти 13,53 ± 1,84 бала та и 4,58 ± 1,02 бала. У групі хворих, у яких був відсутній ефект на проводжувану терапію або спостерігалося клінічне погіршення перебігу ВГН, мало місце менш суттєве зниження рівнів ІА (17,5 ± 2,07 бала проти 21,42 ± 4,03 бала) та підвищення значень ІХ (7,67 ± 2,35 бала проти 5,67 ± 2,27 бала). Незважаючи на помітні успіхи дослідників, проблема прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, його перебігу і наслідків залишається складною і далекою від вирішення. Нами було використано сучасні інноваційні математичні підходи до у поліпшенні прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, його перебігу та наслідків - методи аналізу багатовимірних даних, що включали такі етапи: попередній кластерний аналіз одержаного матеріалу з використанням методу самоорганізувальних карт Кохонена, побудова моделей прогнозування лікувального ефекту і віддаленого прогнозу наслідків ВГН з використанням методів нейромережного моделювання, виділення найзначущих ознак з використанням еволюційних алгоритмів, і побудова при цьому моделей прогнозування лікувального ефекту і наслідків ВГН, придатних для практичного застосування.