Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

УДК: 618.14-007.61-06:616.14

Автореферат

Особливості перебігу гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Гроховська Марта Володимирівна

Львів 2006

Загальна характеристика роботи

гіперпластичний процес ендометрій

Актуальність теми. Збереження здоров'я жінок репродуктивного і перименопаузального віку з кожним роком набуває все більшої актуальності, що пов'язано зі зростанням середньої тривалості життя та збільшенням частоти так званих "хвороб цивілізації" (Вихляєва Е.М., 1998; Старкова Н.Т., 2002; Берштейн Л.М., 2004;). Актуальність проблеми діагностики і лікування гіперпластичних процесів ендометрію зумовлена не тільки високою частотою даної патології, але й тривалістю і торпідністю перебігу, труднощами диференційної діагностики при відсутності специфічних патогномонічних симптомів (Татарчук Т.Ф. і співав., 2000; Беспоясна В.В., 2001; Пестрикова Т.Ю. і співав., 2003; Новикова Е.Г. і співав., 2004; Sheth S., Sutton C., 1999; Dietel M., 2001; Wender M., 2002). Гіперплазії ендометрію, як гормонообумовлені стани, є фоном для злоякісної трансформації і розглядаються в аспекті передракових станів ендометрію (Воробьева Л.И і співав., 1999; Бохман Я.В., 2000; Гилязутдинова З.Ш, 2000; Е.Е. Вишневская. 2002).

Гіперпластичні процеси ендометрію у жінок перименопаузального віку, часто виникають на тлі екстрагенітальної патології (захворювань серцево-судинної, гепатобіліарної систем, порушень вуглеводного та ліпідного обмінів, патології щитоподібної залози) і є поєднаними з доброякісною патологією матки і придатків (Бохман Я.В., 2000; Ганіна К.П. і співав., 2000; Горин В.С. і співав., 2000; Дубоссарская Ю.А., 2004; Lorrain J., 2000; Thomas J., 2001; Stevenson J., 2002). Все це ускладнює проведення ефективної первинної діагностики та вибору адекватної тактики ведення даного контингенту хворих (Степанківська Г.К., Борода А.Н., 2000; Адамян Л.В. і сівавт., 2001; Татарчук Т.Ф. і співав., 2001). Незважаючи на покращення якості первинної і уточнюючої діагностики фонових і передракових станів ендометрію внаслідок розширення арсеналу сучасних діагностичних методів, залишаються остаточно не вивченими особливості виникнення та перебігу гіперпластичних процесів ендометрію на тлі екстрагенітальної патології, є неоднозначні погляди на лікувальну тактику, принципи контролю ефективності лікування цього контингенту хворих, особливо за їх бажання зберегти репродуктивну функцію та (Чернуха Г.Е., 1999; Бучинська Л.Г. і співав., 2001; Рожковська Н.М., 2001; Татарчук Т.Ф. і співав., 2003; Clark T., 2001). Вищезазначене зумовлює важливість вивчення у жінок із гіперплазією ендометрію на тлі патології щитоподібної залози, порушень ліпідного та вуглеводного обмінів, гормональних взаємозв'язків, особливостей обмінних та метаболічних процесів гіперплазованого ендометрію для покращення наслідків комплексних діагностично-лікувальних заходів, що і зумовило вибір теми дисертаційного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом НДР Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України, є фрагментом комплексної теми "Сучасні аспекти діагностики, профілактики і лікування ендометріозу у жінок", № держреєстрації 0197U000744, шифр теми ІН 00.0001.96. Автор є виконавцем теми.

Мета дослідження. Підвищити ефективність ранньої діагностики і лікування гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією шляхом розробки діагностично-лікувальних алгоритмів на основі комплексу клініко-параклінічних методів дослідження.

Задачі дослідження:

Вивчити частоту виникнення гіперпластичних процесів ендометрію (ГПЕ) у жінок при екстрагенітальній патології.

Провести порівняльний аналіз інформативності методів діагностики патології ендометрію на догоспітальному етапі.

Вивчити особливості загальних і місцевих метаболічних процесів у жінок з гіперпластичними процесами ендометрію при екстрагенітальній патології.

Дослідити гормональний гомеостаз у жінок з екстрагенітальною патологією та патологією ендометрію.

Обґрунтувати та апробувати алгоритм ведення хворих з ГПЕ та екстрагенітальною патологією на догоспітальному і госпітальному етапах надання медичної допомоги.

Оцінити ефективність розробленого комплексу профілактично-лікувальних заходів, щодо патології ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією.

Об'єкт дослідження - гіперпластичні процеси ендометрію у жінок із екстрагенітальною патологією.

Предмет дослідження - клінічні, гормональні, метаболічні особливості загального і місцевого гомеостазу при ГПЕ у жінок з екстрагенітальною патологією.

Методи дослідження - загально-клінічні, ультразвукові, біохімічні, радіоімунологічні, патоморфологічні, цитологічні, молекулярно-біологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Розширено існуючі відомості щодо особливостей перебігу гіперпластичних процесів ендометрію, гормонального балансу при екстрагенітальній патології, яка супроводжується порушеннями ліпідного і вуглеводного обмінів, метаболізму тиреоїдних гормонів. Уточнено особливості гормональних змін при гіперпластичних процесах ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією. Проведено порівняльний аналіз інформативності методів діагностики патології ендометрію на догоспітальному етапі та їх впливу на подальшу тактику ведення хворих. Суттєвою науковою новизною відрізняються результати дослідження метаболічних процесів у гіперплазованому ендометрії жінок з екстрагенітальною патологією, загальної активності Са²⁺, Mg²⁺- АТР-ази ендоплазматичного ретикулуму клітин ендометрію. Показано, що підвищення рівня Са²⁺, Mg²⁺- АТР-азної активності спостерігається при комплексній неатиповій (аденоматозній) та комплексній атиповій гіперплазії ендометрію та аденоматозних поліпах ендометрію і є несприятливою прогностичною ознакою передракової трансформації. Розроблено патогенетично обґрунтований підхід до призначення та оцінки ефективності лікування гіперплазії ендометрію при екстрагенітальній патології, впроваджено в клінічну практику та вивчено результати запропонованого комплексу діагностично-лікувальних заходів.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що при екстрагенітальній патології чинниками ризику розвитку патології ендометрію є раннє менархе, порушення менструального циклу в репродуктивному віці, ановуляторні маткові кровотечі, відносна чи абсолютна гіперестрогенія гонадного або екстрагонадного походження, порушення вуглеводного та метаболічного обмінів, патологія щитоподібної залози, хронічні запальні захворювання і незапальні захворювання органів малого тазу.

Запропоновано комплекс лікувально-профілактичних заходів у жінок з екстрагенітальною патологією та гіперпластичними процесами ендометрію, що дає змогу покращити безпосередній клінічний ефект та віддалені наслідки.

Матеріали дослідження та комплекс лікувально-діагностичних заходів впроваджені і використовуються в роботі гінекологічних відділів стаціонарів і жіночих консультацій та “Центру здоров'я жінки” м.м. Львова, Житомира, Львівської, Чернівецької, Житомирської областей. Теоретичні положення дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, планування дисертаційного дослідження. Дисертанткою особисто або за її безпосередньої участі проведено клінічне, ультразвукове, ендоскопічне обстеження 244 хворих, забір матеріалу для гормональних, біохімічних, бактеріологічних, молекулярно-біологічних, морфологічних досліджень виконувались особисто автором. У співпраці з працівниками кафедри патологічної анатомії ЛНМУ проведено патоморфологічне дослідження отриманих шляхом аспіраційної біопсії та фракційного вишкрібання матки матеріалів. Статистична обробка даних, аналіз й узагальнення результатів досліджень, формулювання основних положень дисертації, висновків і практичних рекомендацій виконані автором самостійно. На основі отриманих результатів автором запропоновано діагностично-лікувальний алгоритм, який дозволив оптимізувати ведення хворих на гіперпластичні процеси ендометрію з екстрагенітальною патологією, та вивчена його ефективність. В роботах, виконаних у співавторстві, дисертанту належали вибір напрямку досліджень, проведення клініко-лабораторного обстеження жінок, опрацювання та аналіз результатів, оформлення статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на 8 Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Львів-Трускавець, 2000); 8 світовому конгресі з гінекологічної ендокринології (Флоренція, Італія, 2000); науково-практичній конференції "Актуальні питання сучасного акушерства" (Тернопіль, 2002); Міжнародному конгресі "Менопауза і репродуктивне здоров'я жінки" (Тернопіль, 2002); 3 міжнародній медичній конференції студентів і молодих вчених "Медицина - здоров'я - 21 століття" (Дніпропетровськ, 2002); науково-практичній конференції "Актуальні питання сучасного акушерства" (Тернопіль, 2003); 3-ому Українсько-Шведському симпозіумі "Актуальні питання сучасної медичної допомоги населенню" (Чернівці, 2003); 7 міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2003); пленумі асоціації ендокринологів України (Львів, 2003); Міжнародному конгресі з ендоскопії в гінекології (Глазго, Великобританія, 2003); Міжнародному конгресі з ендоскопії в гінекології (Барселона, Іспанія, 2004); Міжнародному конгресі з ендоскопії в гінекології (Венеція, Італія, 2005); спільному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, НДІ спадкової патології, лікарів Львівського державного обласного перинатального центру (2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 робіт, з них 9 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 9 - у матеріалах і збірниках наукових конгресів і конференцій, у тому числі 4 - в іноземних виданнях.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 168 сторінках комп'ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 261 джерело, з них 153 - країн СНД, 109 - зарубіжних авторів і займає 28 сторінок. Робота ілюстрована 20 таблицями і 12 рисунками, які займають 28 сторінок.

Основний зміст роботи

Об'єкт, методи та методологія досліджень. Для вирішення поставлених у дисертації задач було проведено комплексне клініко-параклінічне динамічне обстеження 244 жінок віком від 30 до 44 років з гіперпластичними процесами ендометрію і 25 жінок з відсутністю на момент обстеження гінекологічної та соматичної патології, які склали контрольну групу. Обстеження і лікування хворих здійснювали у гінекологічних відділеннях Львівського обласного державного перинатального центру. Діагноз гіперплазії ендометрію встановлювали на основі клінічних, лабораторних, морфологічних і цитологічних методів. Критерієм розподілу обстежених жінок на групи спостереження були наявність і тип гіперпластичних процесів ендометрію та екстрагенітальної патології. В роботі використовували класифікацію гіперпроліферативних процесів ендометрію, розроблену субкомітетом по тілу матки Міжнародного товариства гінекологів - патологів і рекомендовану ВООЗ (1994).

Першу основну групу склали 127 хворих з екстрагенітальною патологією та гіперпластичними процесами ендометрію, вік яких в середньому складав 36,45 ± 3,81 років. Залежно від патоморфологічних особливостей гіперплазованого ендометрію хворі були поділені на чотири підгрупи: 1А - 60 пацієнток із простою неатиповою гіперплазією ендометрію; 1В - 25 жінок з ендометріальними поліпами у поєднанні з гіперплазією ендометрію; 1С - 24 хворих із комплексною неатиповою (аденоматозною) гіперплазією ендометрію, 1Д - 18 хворих із комплексною атиповою гіперплазією ендометрію.

У другу основну групу увійшли 117 хворих середнім віком 37,65 ± 3,42 років із патологією ендометрію при відсутності екстрагенітальної патології, які були розподілені на чотири підгрупи: 2А - 65 хворих із простою неатиповою гіперплазією ендометрію; 2В - 34 жінки з поліпами ендометрію; 2С - 10 пацієнток із комплексною неатиповою (аденоматозною) гіперплазією ендометрію; 2Д - 8 хворих із комплексною атиповою гіперплазією ендометрію.

Об'єктивне загально-соматичне і гінекологічне обстеження проводили рутинними методами. Всім хворим виконували просту і розширену кольпоскопію апаратом “Albert Awetzlar 8862” фірми “Zeiss Kolposkope” (Німеччина).

Вуглеводний обмін вивчали шляхом визначення глікемії кількісним глюкозооксидантним методом. Ступінь ожиріння визначали за індексом маси тіла (ІМТ). Стан ліпідного обміну оцінювали за рівнем концентрації сироваткового холестерину, ліпопротеїнів високої і низької щільності (ЛПВЩ, ЛПНЩ), тригліцеридів після забору крові з ліктьової вени вранці натще за умови 12-14 годинної перерви між прийомами їжі та отримання негемолізованої сироватки. Рівень холестерину у крові визначали пероксидазним методом, тригліцеридів - калориметрично ферментним методом з використанням реактивів фірми Human (Німеччина), ліпопротеїди визначали за допомогою набіру Cholesterol liquicolor (Human, Німеччина). Досліджували рівні білірубіну і печінкових ферментів в динаміці лікування.

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу методом трансабдомінальної та трансвагінальної ехографії в режимі реального часу проводили за стандартною методикою. Вимірювали товщину ендометрію (ТЕ), досліджували структуру, особливості зовнішнього контуру М-еха і рельєфу порожнини, наявність додаткових патологічних включень. Для об'єктивізації отриманих даних вираховували ендометріально-матковий коефіцієнт (ЕМК).

Визначення рівнів фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ), тиреотропного гормонів, пролактину (ПРЛ) яєчникових стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону, тестостерону) і гормонів щитоподібної залози у сироватці крові здійснювали імуноферментним методом з використанням стандартних наборів реагентів фірми "Immunotech" (Франція).

Аспіраційну біопсію ендометрію проводили аспіратором "Medscand Endorette" (Швеція) згідно методики Thomas J., Zuber А. (2001) за 1-2 дні до очікуваної менструації або під час метрорагії. Гістероскопію виконували рідинним методом апаратом фірми "Karl Storz" (Німеччина) в умовах довенного наркозу. Морфологічне дослідження ендометрію проводили після фракційного діагностичного вишкрібання цервікального каналу та стінок порожнини матки і після аспірації ендометрію.

Дослідження Са²⁺, Мg²⁺ - АТР-азної активності в ізольованих клітинах ендометрію проводили за модифікованим методом Lacy, Kostanovsky (1967), отриманих при проведенні гістероскопії. Активність АТР-азних систем мембран клітин ендометрію оцінювали за різницею вмісту неорганічного фосфору за методом Фіске - Субароу в нмолях Рі в перерахунку на 1мг білка за годину. Концентрацію оксиду азоту у сироватці крові визначали за П.П.Голіковим і співавт. (1998).

Стан біоценозу піхви та інфікування збудниками, що передаються статевим шляхом, оцінювали за допомогою бактеріоскопічного, бактеріологічного, імуноферментного, культурального і молекулярно-біологічного (полімеразна ланцюгова реакція) методів.

Термін спостереження за хворими обох клінічних груп склав 1 рік. Дослідження гормонального балансу, УЗ-моніторинг стану органів репродуктивної системи, аспіраційну біопсію ендометрію, вивчення біоценозу піхви проводили при першому зверненні хворих та в динаміці лікування через один, три, шість і дванадцять місяців у другу фазу менструального циклу (МЦ).

Статистичну обробку результатів проводили з використанням методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Місrosoft Excel 5.0 та "Statistica 6.0".

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз клініко-анамнестичних даних показав, що при високому рівні перенесених вірусних і бактеріальних інфекційних захворювань хворими обох основних груп (від 37,5% у 2Д підгрупі до 46,7% у 1А підгрупі), у пацієнток І основної групи в анамнезі достовірно частіше вказівки на оперативні втручання з приводу гострого апендициту (15,1±0,2% та тонзиліту (15,1±1,3%) порівняно з хворими ІІ основної групи (6,2% і 9,8±1,9%) (P<0,05). Родинний анамнез у 15,6% хворих І основної групи був обтяжений наявністю у близьких родичок раку матки або молочних залоз, у 5,7% - злоякісних новоутворень яєчників.

З періоду менархе розлади менструального циклу спостерігались у 18,1% жінок І основної групи і 9,4% хворих другої основної групи, при цьому у 34,7% і 16,2% пацієнток відповідно мало місце раннє настання менархе. У той же час у 23,6% хворих І групи і 17,9% - ІІ групи менархе настало у віці 15-16 років. У 15,8% хворих І основної групи і 14,5% - ІІ основної групи регулярний менструальний цикл після менархе не встановлювався протягом 8,19 ± 1,82 місяців. Звертає на себе увагу значна частота гіперполіменореї в анамнезі у хворих І (36,2%) і ІІ (21,4%) основних груп, при цьому частота гіперполіменореї в анамнезі була вірогідно вищою у хворих 1Д підгрупи (72,2%) (P<0,001).

У той же час у хворих 1В і 2В підгруп обох основних груп в анамнезі мала місце значна частота внутрішньоматкових інвазивних втручань (68% і 64,7% відповідно), післяпологових і післяабортних ендоміометритів (20% і 17,7% відповідно), штучних абортів (40% і 41,2% відповідно), що можна розглядати як один з вірогідних чинників ризику виникнення поліпів і гіперплазії ендометрію внаслідок травмування рецепторного апарату матки та хронічного запалення. З приводу непліддя тривалий час обстежувалися та лікувалися 21,3% пацієнтки обох основних груп, в тому числі з приводу первинного непліддя ендокринного генезу 11,8% хворих І основної групи і 13,7% ІІ основної групи, які від трьох до восьми років отримували періодичні курси гормонотерапїі та стимуляції овуляції. Найчастіше (22,2% і 25%) первинне непліддя ендокринного генезу спостерігалось у пацієнток 1Д і 2Д підгруп з атиповою комплексною гіперплазією ендометрію. Запальні захворювання органів малого тазу (ЗЗОМТ) в анамнезі частіше мали місце у хворих з екстрагенітальною патологією (31,5%) порівняно з хворими ІІ основної групи (25,6%), що є дотичним свідченням імунобіологічних порушень і чинником ризику виникнення гіперпластичних процесів (r=+78,8).

На момент звертання тривалість захворювання у більшості пацієнток основних груп коливалась від 3 місяців до 3 років, при цьому у 17,2% хворих становила більше трьох років. Необхідно відмітити, що у третини пацієнток (34,3%) інструментальна ревізія порожнини матки проводилась раніше від 2 до 4 раз протягом 12 місяців. Рецидивуючі маткові кровотечі мали місце у 50,8% всіх обстежених хворих, з них у 28,2% в амбулаторних умовах проводився гормональний гемостаз без попереднього діагностичного фракційного вишкрібання матки, у 24,2% - тільки симптоматична терапія (утеротоніки, кровоспинні та антианемічні засоби), наслідком чого були тривалі метрорагії з вираженою анемізацією. Гемостатична і симптоматична терапія призначались 73,2% хворих І основної групи і - 63,2% ІІ основної групи, тоді як гормональна терапія - лише у 26,8% і 36,8% випадках відповідно.

Соматична патологія мала місце у 52,1% обстежених хворих з ГПЕ, які склали І основну групу. На ішемічну хворобу серця (ІХС) страждало 15,8% хворих, у 21,6% мала місце гіпертонічна хвороба І-ІІ ступенів тяжкості. Патологію щитоподібної залози (дифузний еутироїдний зоб І-ІІ ступеня) діагностовано у 33,9% хворих І основної групи, субклінічний гіпотиреоз вперше виявлено у 7,9% хворих, що підтверджує дані про вплив дисфункції щитоподібної залози на розвиток гіперпластичних процесів ендометрію. Ожиріння ІІ-ІІІ ступеня при ІМТ в межах 32 - 37 (в середньому 34,85 ±1,28) мало місце у 37,8% хворих І основної групи, що перевищує дані інших дослідників (Н.А.Володько,1999; О.В.Грищенко, 2002; Н.Т.Старкова, 2002). Водночас звертала на себе увагу значна частота хронічних захворювань гепатобіліарної системи (20,5%) та поєднання різних соматичних порушень у 48,0% хворих. Гіперпластичні процеси молочних залоз діагностовано у 14,2% хворих І основної і 17,1% - ІІ основної групи, що підтверджує естрогензалежний генез гіперпластичних процесів ендометрію. Частота виявлення цукрового діабету ІІ типу у хворих І основної групи перевищувала дані, що наводяться у літературі і складала 11,0%.

У хворих 1 основної групи мало місце підвищення середніх рівнів основних показників ліпідного балансу порівняно з їх значеннями у хворих ІІ основної групи та показників контролю, що було характерним для пацієнток з ІХС, ожирінням та поєднаною соматичною патологією. Достовірна відмінність середніх рівнів загального сироваткового холестерину між показниками 1А, 1В і 1С підгруп була відсутня (відповідно 5,860,14 ммоль/л, 5,930,22 ммоль/л, 5,530,17 ммоль/л при 4,510,18 ммоль/л у контролі та 4,780,11 ммоль/л у хворих ІІ основної групи, P>0,05). У той же час, у всіх хворих 1Д підгрупи мала місце виражена гіперхолестеринемія (6,37 0,21 ммоль/л при 4,510,21 ммоль/л у контролі, Р<0,05). Одночасно із підвищеним рівнем сироваткового холестерину спостерігалось збільшення рівнів тригліцеридів у хворих з гіпертонічною хворобою, ІХС (коливання у межах 2,3 - 4,1 ммоль/л), однак усереднені дані по підгрупах І основної групи статистично значимих відмінностей не виявили (Р>0, 05)

Для хворих І основної групи характерним було статистично не значиме підвищення середніх рівнів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) при одночасному низькому рівні ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) за відсутності достовірних відмінностей між показниками 1А, 1В і 1С підгруп і ІІ основної групи (Р>0,05). У той же час у пацієнток 1Д підгрупи рівні ЛПНЩ були вищими як за показники контролю (відповідно 4,43 0,07 ммоль/л і 3,12 0,04 ммоль/л, Р<0,001), так і показники 1А, 1В, 1С і 2Д підгруп (3,45 0,04 ммоль/л; 3,39 0,06 ммоль/л; 3,47 0,02 ммоль/л; 3,39 0,04 ммоль/л) (P<0,05). Показники глюкози крові у жінок І основної групи, хворих на цукровий діабет, за даними глікемічного профілю, коливались від 5,4 до 6,9 ммоль/л натще, що свідчило про адекватність лікування основної патології. Отже, у хворих на гіперпластичні процеси ендометрію в анамнезі статистично достовірно частіше перенесені порушення менструального циклу в пубертатному і репродуктивному віці, ЗЗОМТ, часте поєднання з супутньою доброякісною патологією матки та соматичною патологією, що узгоджується з даними літератури (В.В.Беспоясная, С.Н.Борисова, 1998; Я.В.Бохман, 2002; Т.Ф.Татарчук, Е.В. Бурлака, 2003).

Аналіз клінічного перебігу захворювання показав, що найбільш частими скаргами хворих були циклічні і ациклічні маткові кровотечі, гіперполіменорея. Частота поєднаних доброякісних процесів жіночої статевої сфери (міома матки, аденоміоз, функціональні кісти яєчників, синдром полікістозних яєчників) в обстежених хворих склала 67,7% у І і 51,3% у ІІ основній групах, при цьому на етапі первинно медико-санітарної допомоги вказану патологію було діагностовано у 58,1% і 48,3% випадків відповідно.

За даними ультразвукового обстеження гіперпластичні процеси ендометрію при безсимптомному перебігу патології на етапі первинної медико-санітарної допомоги були запідозрені у 24,4% хворих І групи і 31,6% хворих ІІ основної групи. У пацієнток з безсимптомним перебігом ГПЕ товщина ендометрію за даними УЗД склала в середньому в І основній групі в середньому в 19,45±1,23 мм при ендометріально-маточному коефіцієнті 0,37±0,01 та 18,25±1,08 мм при ендометріально-маточному коефіцієнті 0,36±0,02 в ІІ основній групі (P>0,05). У хворих, які були обстежені за наявності мено-метрорагії товщина ендометрію коливалась в широких межах (від 8 мм до 18 мм, при цьому виявлено зворотню кореляційну залежність між тривалістю кровотечі та товщиною ендометрію (r = - 0,66).

Аналіз даних патоморфологічного дослідження ендометрію обстежених жінок показав, що у хворих із соматичною патологією (І основна група) у 2,1 - 2,2 рази частіше зустрічається комплексна неатипова і комплексна атипова гіперплазія ендометрію, що відображає вплив соматичної патології та метаболічних змін на патогенетичні особливості гіперпластичних процесів. У той же час необхідно зазначити, що у хворих 1С підгрупи у 70,8% випадків спостерігались дифузні зміни ендометрію, тоді як у пацієнток без соматичної патології (ІIC підгрупа) аналогічні зміни ендометрію мали місце лише у 40% випадків (Р<0,01). Звертало на себе увагу, що гістологічні ознаки хронічного ендометриту (перевага лімфоїдних, гістоцитарних елементів і плазматичних клітин, дифузне або вогнищеве периваскулярне і перигландулярне розташування лейкоцитів в стромі) виявлені у 17,2% обстежених пацієнток ГПЕ , переважно у хворих з тривалими метрорагіями. При цьому частіше ознаки хронічного ендометриту спостерігались у хворих з поліпами ендометрію (1В - 36% і 2В - 29,4%), що підтверджує тезу про виникнення поліпозу ендометрію внаслідок продуктивного хронічного ендометриту (Т.Ф.Татарчук і співавт., 2004; Т.Д.Задорожная і співавт., 2005).

Таблиця 1. Поширеність поєднаної доброякісної патології статевих органів у хворих основних груп

Таблиця 2. Морфологічні типи ГПЕ у жінок з різними видами екстрагенітальної патології (%)

Однак у 33,3% хворих 1В підгрупи і 32,4% 2В підгрупи за наявності поліпозу виявлялись морфо-функціональні зміни ендометрію - проста неатипова ГПЕ ендометрію, що свідчило про зміни ендокринного гомеостазу.

Аналіз інформативності застосованих на етапах первинної медико-санітарної та спеціалізованої допомоги методів обстеження у верифікації ГПЕ засвідчив, що тільки комплексний підхід з обов'язковим гістологічним дослідженням ендометрію, що складає 100% інформативність, дозволяє адекватно верифікувати діагноз, що має вирішальне значення при розробці профілактично-лікувальних заходів. При ультразвуковому дослідженні виявлена проста неатипова гіперплазія ендометрію лише у 89,8% випадків, поліпи ендометрію у 79,9%. Інформативність проведеної аспіраційної біопсії за гістологічним дослідженням аспірату становила 66,8% при простій неатиповій гіперплазії ендометрію, 54,5% при комплексній неатиповій, 44,8% при комплексній атиповій ГПЕ. Інформативність гістероскопічного методу була високою при простій неатиповій (93%) та поліпах ендометрію (90,8%). Комплексна неатипова гіперплазія ендометрію при гістероскопії виявлялась у 88,9%, а комплексна атипова - у 38,9% випадків.

В процесі аналізу взаємозв'язку екстрагенітальної патології та ГПЕ нами відмічено, що у всіх хворих 1Д підгрупи була наявні поєднана соматична патологія, при цьому 27,8% пацієнток хворіли на цукровий діабет від 2 до 10 років, мали гіпертонічну хворобу і ожиріння І-ІІ ступеня (табл.2). Дифузний еутиреоїдний зоб з однаковою частотою зустрічався у пацієнток всіх чотирьох підгруп І основної групи, а частота ожиріння у хворих 1Д підгрупи у 2,2 рази перевищувала таку у хворих 1В підгрупи і у 1,5 -1,7 раз - у хворих 1А і 1С підгруп.

Обстеження на інфекції, що передаються статевим шляхом, хворих на ГПЕ показало, що у 64,3% пацієнток з морфологічними ознаками хронічного ендометриту переважають асоціації мікроорганізмів (M. Hominis, U. Urealiticum, C. Trachomatis, HPV 18 - 16 типу). При відсутності виявлення C. Trachomatis у епітеліальних клітинах цервікального каналу, у 5 (25%) хворих 1В підгрупи у крові виявляли постійний рівень IgG, що свідчить про перенесений раніше урогенітальний хламідіоз, можливе поширення інфекції на слизову матки та розвиток продуктивного запалення.

Транспортні системи, що входять у склад плазматичної мембрани, виступають у ролі біоефекторів, які регулюють внутрішньоклітинні біохімічні реакції, міжклітинну взаємодію, різноманітні фізіологічні процеси організму. Вивчення стану Са²⁺, Mg²⁺- АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулума клітин ендометрію, який розглядали як інтегральний показник стану плазматичної мембрани показало, що у хворих І А і 2А підгруп з простою неатиповою ГПЕ, незалежно від наявності чи відсутності екстрагенітальної патології, показники Са²⁺, Mg²⁺- АТР-азної активності вірогідно не різнилися і становили відповідно 2,43±0,44 мкмоль Рі/год на 1 мг білка і 2,26±0,19 мкмоль Рі/год на 1 мг білка (Р0,05). У хворих з комплексною атиповою ГПЕ (1Д і 2Д підгрупи) на тлі підвищеної проліферативної активності залоз ендометрію Са²⁺, Mg²⁺- АТР-азна активність відповідно зростала до 3,35±0,32 мкмоль Рі/год на 1 мг білка і 3,23±0,12 мкмоль Рі/год на 1 мг білка (Р<0,05). Водночас звертає на себе увагу, що при дифузній комплексній неатиповій ГПЕ Са²⁺,Mg²⁺- АТР-азна активність на субклітинному рівні також підвищувалась, що ймовірно можна пояснити вищим рівнем проліферативних процесів ендометрію 1С (2,95±0,32 мкмоль Рі/год на 1 мг білка) і 2С (2,83±0,12 мкмоль Рі/год на 1 мг білка). Цікаво відмітити, що зміни Са²⁺,Mg²⁺- АТР-азної активності у пацієнток з аденоматозними поліпами аналогічні змінам при вогнищевій комплексній неатиповій ГПЕ. У той же час наявність фіброзного компоненту (1B підгрупа) пригнічує функцію кальцієвих канальців на субклітинному рівні, що проявляється зниженням рівнів Са²⁺,Mg²⁺-АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму до 1,4±0,25 мкМольРі/год. На основі проведеного аналізу встановлена пряма кореляційна залежність між ступенем активності гіперпластичного процесу ендометрію та Са²⁺,Mg²⁺-АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму незалежно від наявності у хворих екстрагенітальної патології (коефіцієнт кореляції r= +0,67).

Оксид азоту є важливим медіатором паракринних взаємодій в організмі, виступаючи інгібітором агрегації тромбоцитів та вазодилятатором. Враховуючи дані літератури про можливу роль NO в ініціації та контролі менструальної кровотечі, проводилась порівняльна оцінка характеру змін рівня NO у сироватці крові хворих з ГПЕ залежно від патоморфологічних змін ендометрію, характеру соматичної патології, симптомного або безсимптомного перебігу ГПЕ.

У пацієнток із безсимптомним перебігом гіперпластичних процесів ендометрію середній рівень NO у сироватці крові складав 11,5 ± 1,1 мкмоль/л і відповідав такій у пацієнток контрольної групи (10,4 ± 2,1 мкмоль/л). У той же час концентрація NO у сироватці крові хворих з ГПЕ та рясними і тривалими мено-метрорагіями була значно зниженою і становила в середньому у хворих 1А і 2А груп 5,7 ± 1,5 мкмоль/л і 6,9 ± 1,4 мкмоль/л відповідно. Аналіз рівня оксиду азоту у сироватці крові хворих I основної групи з різними морфофункціональними змінами ендометрію показав тенденцію до зниження показників у хворих 1С підгрупи порівняно з контролем (9,2 ± 1,7 мкмоль/л) і зниження у хворих 1Д підгрупи (7,9 ± 1,5 мкмоль/л) (Р<0,05). Звертав на себе увагу і значний індивідуальний розкид показників вмісту NO у сироватці крові хворих у межах однієї підгрупи, що при детальному аналізі дозволило встановити наявність впливу екстрагенітальної патології, особливо субклінічного гіпотирозу, гіпертонічної хвороби, ожиріння на рівень NO у сироватці крові.

У хворих з безсимптомним перебігом ГПЕ при зниженні рівня ФСГ у сироватці крові (1,8±0,2 МО/л ) у першу фазу менструального циклу порівняно з показниками контрольної групи (і 3,7±0,3 МО/л) спостерігалось значне підвищення у другу фазу циклу (6,5±0,4 МО/л при 2,9±0,3 МО/л у контрольній групі) (Р<0,001), при цьому вірогідних відмінностей у змінах секреції гонадотропних гормонів між 1А, 2А, 1С, 2С, 1Д і 2Д підгрупами основних груп нами не виявлено. У той же час у хворих 1В і 2В середні рівні ФСГ і ЛГ у сироватці крові не різнились від показників контрольної групи.

Концентрація ПРЛ у сироватці крові мала незначну варіабельність у хворих всіх підгруп основних груп, середні її значення не перевищували відповідний рівень контрольної групи.

Порушення стероїдогенезу у яєчниках є однією з патогенетичних ланок розвитку гіперпластичних процесів ендометрію. У хворих 1А підгрупи мало місце незначне підвищення рівня естрадіолу у сироватці крові, в той час як концентрація прогестерону не перевищувала нижню межу норми, що свідчило про наявність відносної гіперестрогенемії. У той же час у хворих 1С і 1Д середні рівні естрадіолу у сироватці крові (943,5±32,7 пмоль/л) були підвищеними як порівняно з показниками контролю у другу фазу МЦ (545,7±12,2 пмоль/л ), так і підгрупами А, В 1 і 2 основних груп (621,7±18,9 пмоль/л ). Аналогічні зміни концентрації статевих стероїдних гормонів мали місце у хворих 2 основної групи у другу фазу менструального циклу.

Результати проведених гормональних досліджень свідчать про подібність гормонального гомеостазу хворих з різними типами гіперплазії ендометрію, що проявляється дисбалансом гонадотропних гормонів, відносною або абсолютною гіперестрогенією.

Обґрунтування та вибір методу лікування в обстежених хворих з гіперпластичними процесами ендометрію визначався віком пацієнтки, клініко-морфологічними особливостями процесу, давністю захворювання, супутньою генітальною та соматичною патологією, бажанням чи відмовою пацієнтки зберегти репродуктивну функцію.

Гіперпластичні процеси ендометрію у 12,7% пацієнток поєднувалися з фоновими станами шийки матки, що впливало на вибір подальшої лікувальної тактики.

Гормонотерапію призначали після встановлення гістологічної структури ендометрію, верифікації супутньої гінекологічної патології, виявлення супутніх ендокринних та метаболічних порушень з проведенням відповідної (медикаментозної, протизапальної, антибактеріальної, дієтичної) корекції. Метою лікувальних заходів після зупинки кровотечі шляхом фракційного вишкрібання матки, було відновлення правильного менструального циклу та профілактика рецидивів кровотеч. Оцінка ефективності консервативного (із застосуванням гормональних препаратів) лікування пацієнток із ГПЕ здійснювалася за наявністю або відсутністю рецидиву захворювання, що виявлялось клінічно (маткова кровотеча) або морфологічно (контрольна аспіраційна біопсія слизової оболонки тіла матки).

Терапія дідрогестероном була призначена пацієнткам 1А(33,3%), 2А(33,8%), 1В(40%) та 2В(35,3%) і 1С(41,7%) підгруп, які отримували лікування за двома схемами - по 20 мг на добу в циклічному режимі з 5 по 25 дні менструального циклу та по 30 мг на добу з 16 по 25 дні. Терапію проводили протягом 6 місяців. Характер екстрагенітальної патології у жінок з гіперпластичними процесами ендометрію суттєво не впливав на морфологічні зміни ендометрію при різних схемах застосування дідрогестерону. У пацієнток, які отримували дідрогестерон по 30 мг на добу з 16 по 25 дні менструального циклу після першого місяця гормональної терапії, секреторні перетворення ендометрію виявлені у 47,5% жінок, ендометрій відповідав фазі проліферації у 22,5%, проста неатипова гіперплазія ендометрію виявлялась у 30,0% пацієнток. Повне клініко-морфологічне одужання мало місце у 57,5%, морфологічний ефект при наявності мено-метрорагій спостерігався у 22,5% жінок, відсутність клініко-морфологічного ефекту констатована у 20,0% жінок.

У той же час у хворих, які отримували дідрогестерон по 20 мг протягом 21 дня менструального циклу, у ті ж строки секреторні перетворення ендометрію мали місце у 60,0% пацієнток, ендометрій проліферативного типу - 20,0%, ендометрій в стані недружньої секреції - у 7,5%, проста неатипова гіперплазія ендометрію виявлена повторно у 12,5% жінок. Контрольні обстеження у динаміці лікування показали, що нормалізація клінічної картини при морфологічно доведеній нормалізації ендометрію після шести місяців лікування спостерігалась у 72,5% пацієнток, у 15,0% при наявності ациклічних кров'янистих виділень мала місце морфологічно підтверджена нормалізація ендометрію, у 12,5% клінічний і морфологічний ефект були відсутні.

Дослідження дозволило встановити, що відсутність клініко-морфологічного ефекту є дозозалежною і зумовленою патоморфологічною характеристикою ендометрію.

На особливу увагу заслуговує встановлена наприкінці третього місяця лікування нормалізація показників Са²⁺, Mg²⁺-АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму клітин ендометрію (ендометрій у фазі проліферації - 0,86 мкмоль Рі/год і 0,13 - 0,67 мкмоль Рі/год - ендометрій у фазі секреції) та рівня NO у 65% жінок, що поєднувалось з клініко-морфологічним одужанням пацієнток. Зниження Са²⁺,Mg²⁺-АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму клітин ендометрію та нормалізацію рівня оксиду азоту у сироватці крові слід розглядати як показник ефективності лікування гіперпластичних процесів ендометрію.

Проведене в процесі і після лікування дослідження ліпідного профілю виявило позитивний вплив на ліпідний спектр крові дідрогестерону у жінок I основної групи, що обґрунтовує застосування дідрогестерону як препарату вибору при екстрагенітальній патології. Виявлене нами зниження атерогенного потенціалу ліпідів внаслідок застосування дідрогестерону необхідно розцінювати як можливість одночасної корекції обмінно-метаболічних порушень у жінок з гіперпластичними процесами ендометрію та екстрагенітальною патологією, що є одним зі шляхів профілактики атипових передракових перетворень ендометрію.

Таким чином, оцінка ефективності різних схем застосування дідрогестерону (дуфастону) при лікуванні гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією показали, що збільшення дози та тривалості лікування забезпечує вищий антипроліферативний ефект і дозволяє досягти вираженого клініко-морфологічного ефекту у 72,5% жінок.

33,3% пацієнток 1А підгрупи і 33,8% (2А), 20%(1В) і 32,4%(2В), 33,3%(1С) та 38,9%(1Д) підгруп отримували 17-оксипрогестерон капронат дом'язево на 16-18-21 дні циклу по 125 мг протягом 6 місяців. У 22,9% з них протягом перших двох місяців спостерігались тривалі кров'янисті виділення, в зв'язку з чим доза гестагену була збільшена до 250 мг. Рецидиви кровотечі виникли у 26,7% хворих, погіршилися показники ліпідного обміну, в зв'язку з чим подальша тактика ведення була переглянута. Примолут-нор по 10 мг з 5-го по 25-й дні менструального циклу протягом 6 місяців приймали 23,4% пацієнток (1А, 1В, 2А, 2В) включених у дослідження, з них рецидив кровотеч протягом періоду спостереження спостерігався у 26,1% пацієнток.

У 25% хворих 1С, 80% пацієнток 2С та у 2Д підгрупі, які не бажали зберігати репродуктивну функцію, проводилось лікування агоністами гонадотропін-рілізинг гормона (бусерелін) за двома схемами - бусерелін депо в ін'єкційній формі по 3,75 мг 1 раз на 28 діб протягом 3 місяців і одну їн'єкцію бусерелін депо 3,75 мг, після чого бусерелін інтраназально (у формі назального спрею) протягом 2 місяців в добовій дозі 900 мкг (по одному вприскуванню у кожен носовий хід тричі на добу). Після першої ін'єкції препарату стійка аменорея наступила у 74,4%, скудні кров'янисті виділення протягом перших двох тижнів спостерігались у 25,6% випадках. Гемостазіограма, біохімічні показники крові і маса тіла залишались у межах норми протягом всього періоду лікування у всіх пацієнток. Результати гормонального обстеження після двох місяців терапії свідчили про значне зниження рівнів ЛГ, ФСГ (до 3,1 ± 0,5 МЕ/л и 2,3 ± 0,4 МЕ/л відповідно) і естрадіолу (до 112 ± 21 пмоль/л) порівняно із вихідними даними (Р<0,001), при цьому на інтраназальній формі зниження рівнів гонадотропних гормонов і естрадіола у сироватці крові було менш виражене. При об'єктивному і інструментальних методах обстеження у 95% пацієнток відмічена позитивна динаміка стану внутрішніх статевих органів, що проявлялось нормалізацією ехографічної картини яєчників (зменшення або зникнення ретенційних кіст, полікістозної трансформації яєчників), матки і ендометрію. Атрофія ендометрію наступала з другого місяця лікування. У той же час пригнічення функції яєчників і настання псевдоменопаузи у 53,5% хворих супроводжувалось виникненням ряду побічних явищ, характерних для клімактеричного синдрому (припливи жару, пітливість, емоційна лабільність, порушенння сну). Для зменшення інтенсивності проявів естрогенної недостатності призначали вітамінні, седативні, фітонірингові (клімактоплан) або гомеопатичні (клімадинон) препарати. Рецидив менорагій спостерігався у 18,2% хворих, які отримували бусерелін назальний спрей.

Гістеректомію з придатками матки проведено у 18 (7,4%) хворих (1В, 1Д і 2С підгрупи). Показами до операції були аденокарцинома ендометрію; атипова гіперплазія або поліпоз ендометрію в поєднанні з аденоміозом або міомою різної локалізації та патологією шийки матки; враховувались вік хворої, наявність артеріальної гіпертензії, метаболічні порушення, дані анамнезу (неефективна гормонотерапія, обтяжений сімейний анамнез, тощо).

Таким чином, індивідуалізована гормональна терапія гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з обмінно-метаболічними порушеннями на тлі екстрагенітальної патології, яка є диференційованою, з урахуванням патоморфологічної картини процесу, віку пацієнтки, супутньої генітальної та соматичної патології, дозволяє отримати тривалий позитивний клінічний ефект у 80,9±8,0 % випадків.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі, що виражається в удосконаленні діагностично-лікувальних заходів у жінок з гіперпластичними процесами ендометрію та екстрагенітальною патологією шляхом ранньої діагностики, контролю вилікованості із застосуванням малоінвазивних методів і профілактики рецидивування ГПЕ для збереження репродуктивного здоров'я і профілактики раку ендометрію.

1. В структурі гіперпластичних процесів ендометрію у хворих з екстрагенітальною патологією переважає проста неатипова гіперплазія ендометрію (47,2%), однак частота комплексної неатипової гіперплазії ендометрію порівняно із соматично здоровими пацієнтами є вищою у 2,2 рази (18,9%), а комплексної атипової гіперплазії - у 2,1 рази (14,2%). Найбільш прогностично несприятливими чинниками перебігу гіперпластичних процесів ендометрію є гіперхолестеринемія і дисліпідемія (45,7%), індекс маси тіла більше 35 (37,5%), порушення менструальної функції з періоду менархе (10,3%), поєднана екстрагенітальна патологія (цукровий діабет, гіпертонічна хвороба).

2. Зміни рівнів Са²⁺, Mg²⁺-АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму ендометрію прямо корелюють із патогістологічними змінами ендометрію (r=+0,67). При простій неатиповій ГПЕ, незалежно від наявності чи відсутності екстрагенітальної патології рівні Са²⁺, Mg²⁺-АТР-азної активності вірогідно не різняться (2,43±0,44 мкмольРі/год - 2,26±0,19 мкмольРі/год), достовірно зростають при комплексній неатиповій ГПЕ (2,83±0,12 мкмольРі/год) та комплексній атиповій гіперплазії (3,35±0,32 мкмольРі/год), що свідчить про посилення проліферативних процесів. У той же час наявність фіброзного компоненту пригнічує функцію кальцієвих канальців на субклітинному рівні, що проявляється зниженням рівнів Са²⁺, Mg²⁺-АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму до 1,4 - 1,9 мкМольРі/год.

3. У хворих із атиповою комплексною гіперплазією ендометрію на тлі екстрагенітальної патології спостерігається зниження концентрації оксиду азоту у сироватці крові до 7,9 - 9,2 мкмоль/л при концентрації його у здорових жінок 10,4±2,2 мкмоль/л. Як диференційну ознаку можна розглядати відсутність зростання рівнів оксиду азоту при наявності поліпів ендометрію.

4. Гіперпластичні процеси ендометрію виникають на тлі розбалансування гіпофізарно-яєчникової системи, що проявляється змінами секреції гонадотропних гормонів, відносною (587,8±32,7 пмоль/л) або абсолютною (943,5±32,7 пмоль/л) гіперестрогенемією (Р<0,05), що найбільш характерне для хворих із комплексною неатиповою і комплексною атиповою гіперплазіями ендометрію.

5. Критерієм ефективності диференційованого використання гормонального лікування ГПЕ є дослідження рівнів Са²⁺,Mg²⁺- АТР-азної активності ендоплазматичного ретикулуму ендометрію.

6. Диференційована гормональна терапія гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з обмінно-метаболічними порушеннями на тлі екстрагенітальної патології, яка проводиться з урахуванням патоморфологічної картини процесу, віку пацієнтки, супутньої генітальної та соматичної патології, дозволяє отримати тривалий позитивний клінічний ефект у 80,9% випадків і знизити кількість рецидивів протягом року спостереження до 19,1%.

Практичні рекомендації

1. Вибір методу лікування хворих з гіперпластичними процесами ендометрію має визначатись віком пацієнтки, клініко-морфологічними особливостями процесу, давністю захворювання, супутньою гінекологічною патологією та соматичним статусом.

2. Гормонотерапія прогестагенами, агоністами ГнРГ може призначатись виключно після дослідження гістологічної структури ендометрію, отриманого при діагностичному вишкрібанні порожнини матки, верифікації супутньої гінекологічної патології, виявлення супутніх ендокринних та метаболічних порушень з паралельним проведенням відповідної (медикаментозної, антибактеріальної, протизапальної, дієтичної) корекції.

3. Призначення дідрогестерону по 20 мг/добу з 5 по 25 день менструального циклу протягом 6 місяців хворим на просту і комбіновану неатипову гіперплазію ендометрію внаслідок зниження атерогенного потенціалу ліпідів необхідно розцінювати як можливість одночасної корекції обмінно-метаболічних порушень у жінок з гіперпластичними процесами ендометрію та екстрагенітальною патологією.

4. При поєднанні ГПЕ з міомою або генітальним ендометріозом як препарат вибору можна рекомендувати застосування агоністу гонадотропін-рілізинг гормону (бусерелін). Курс лікування може проводитись за двома схемами: бусерелін депо в ін'єкційній формі по 3,75 мг 1 раз на 28 діб протягом 3 місяців або одна їн'єкція бусерелін депо 3,75 мг, після чого бусерелін вводиться інтраназально (у формі назального спрею) протягом 2 місяців в добовій дозі 900 мкг (по одному вприскуванню у кожен носовий хід тричі на добу).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Пирогова В.І., Гроховська М.В. Малоінвазивні методи у діагностиці і лікуванні хворих з гіперпластичними процесами ендометрію // Вісник наукових досліджень. - 2002. - №2 (додаток). - С.53-55. (Провела обстеження і лікування хворих, аналіз та узагальнення результатів, підготувала роботу до друку).

2. Пирогова В.І., Гроховська М.В., Янів Л.Б., Томич М.В. Особливості гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з поєднаними ендокринними та метаболічними порушеннями // Вісник наукових досліджень. - 2002. - №3 - С.40-42. (Провела обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів, підготувала роботу до друку).

3. Гроховська М.В. Сучасні аспекти діагностики і лікування гіперпластичних процесів ендометрію (огляд літератури) // Acta Medica Leopoliensia. - 2002. - Vol.8, №4. - С.110-117. (Робота виконана самостійно).

4. Гроховська М.В. Гістероскопія у діагностиці і лікуванні гіперпластичних процесів ендометрію // Практична медицина. - 2003. - Т.9, №1. - С.122-124. (Робота виконана самостійно).

5. Гроховська М.В. Прогностичні критерії ефективності терапії гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією // Практична медицина. - 2003. - Т. 9, №3. - С.7-10 (Робота виконана самостійно).

6. Пирогова В.И., Гроховская М.В. Примененние дидрогестерона в комплексной реабилитации пациенток с екстрагенитальной патологией и гиперпластическими процесами эндометрия // Здоровье женщины. - 2003. - №3 (15). - С.60 - 62. (Провела обстеження, лікування та реабілітацію хворих, аналіз та узагальнення результатів, підготувала роботу до друку).

7. Гроховська М.В. Диференційоване застосування гестагенних препаратів у жінок з екстрагенітальною патологією і гіперпластичними процесами ендометрію // Вісник наукових досліджень. - 2003. - №1. - С.176-177. (Робота виконана самостійно).

8. Гроховська М.В. Вплив гестагенних препаратів на клітинні процеси при гіперплазіях ендометрію у жінок з екстрагенітальною патологією // Acta Medica Leopoliensia. - 2005. - Vol.11, №3. - С. 66-69. (Робота виконана самостійно).

9. Пирогова В.И., Гроховская М..В., Кишакевич И.Т., Томич Н.В., Гузь О.А. Эффективность применения Бусерелина в лечении доброкачественных опухолевых и гиперпластических процессов женской репродуктивной системы // Здоровье женщины. - 2006. - №1(25). - С. 134-136. (Провела обстеження та лікування хворих, аналіз результатів, підготувала роботу до друку).

10. Pyrogova V.I., Grokhovska M.V., Yaniv L.В. The perimenopause transition and hyperplastic processes of endometrium // Gynecology Endocrinology. - 2000. - Vol.14, suppl.№2. - P.82. (Провела обстеження хворих, підготувала роботу до друку).

11. Пирогова В.І., Гроховська М.В. Гіперпластичні процеси ендометрію при екстрагенітальній патології. Диференційований підхід. // VIII Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. - Львів-Трускавець, 2000. - С.242. (Провела обстеження, лікування хворих, аналіз та узагальнення результатів, підготувала роботу до друку).