Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л.ШУПИКА

Каплаушенко Андрій Григорович

УДК 547.292:547.831:577.157.17 07

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

Київ-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фізичної та колоїдної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Книш Євгеній Григорович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри управління та економіки фармації.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Кривенчук Володимир Євдокимович, Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя МОЗ України, провідний науковий співробітник відділу гігієни полімерів і токсичних відходів;

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Даниленко Георгій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник лабораторії біологічно активних сполук.

Провідна установа: Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров'я України, кафедра фармацевтичної хімії, м. Харків.

Захист відбудеться “30” березня 2006 р. о 11⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий "16" лютого 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Пилипчук Л.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Створення нових високоефективних та малотоксичних лікарських засобів з широким спектром біологічної активності є важливим завданням фармацевтичної науки.

Велику зацікавленість в цьому плані викликають гетероциклічні системи, зокрема 3-тіопохідні 1,2,4-триазолу, що містять в п'ятому положенні 1,2,4-триазолового циклу орто-, мета- або пара- нітрофенільні радикали.

Аналіз науково-технічної літератури за останні роки показав, що ядро 1,2,4-триазолу є структурним фрагментом лікарських препаратів з протигрибковим (флуконазол, ітраконазол), антидепресивним (тразодон, альпразолам), гепатопротекторним, ранозагоюючим та противірусним (тіотриазолін) ефектами.

Високі біологічні властивості виявлено також у речовин, що містять нітрофенільні замісники. Так діфенізин, ніфедіпін, нікардіпін мають орто-нітрофенільні радикали, нимодипін, нітродипін, фенітрол містять мета-, а флутамід, нілутамід, циміналь, хлорамфенікол, корінал, нітродан, фенасал, тріхомонацид, парнокс - пара-нітрофенільні радикали.

Виходячи з цього пошук біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-триазол-3-тіонів, що містять нітрофенільні замісники є актуальним, має теоретичну і практичну значимість.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності з планами проблеми “Фармація” МОЗ України та науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного університету (номер державної реєстрації 196U13916, шифр теми 1Н 15000596).

Мета і задачі дослідження. Метою нашого дослідження є синтез нових високоефективних і малотоксичних речовин - S-похідних 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з різними видами біологічної активності та встановлення закономірностей між хімічною будовою і фармакологічною активністю синтезованих сполук.

Для реалізації поставленої мети були окреслені такі задачі:

1. Розробити найбільш ефективний спосіб отримання 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів.

2. На основі УФ-спектрів поглинання 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів в різних розчинниках встановити наявність у них тіон-тіольної таутомерії.

3. За допомогою квантово-хімічних розрахунків визначити направленість, та здійснити алкілування 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів галогеналканами, -галогенкетонами і хлорацетатною кислотою.

4. Вивчити реакції окиснення пероксидом водню 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів і відновлення боргідридом натрію 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанонів.

5. Запропонувати найбільш ефективний спосіб отримання 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, їх естерів, амідів, гідразидів і іліденгідразидів. Для біологічних досліджень синтезувати водорозчинні солі 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот.

6. Розробити препаративні методи синтезу 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, а також її солей з органічними основами. Визначити константи іонізації для всіх отриманих кислот.

7. Будову синтезованих сполук підтвердити за допомогою елементного аналізу, ІЧ- і УФ-спектроскопії, ПМР- та мас-спектрометрії, а їх індивідуальність за допомогою тонкошарової хроматографії.

8. Дослідити гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, діуретичну, депримуючу, протизапальну, антигіпоксичну та протинабрякову активність синтезованих сполук та встановити закономірності відносно залежності їх фармакологічної активності від положення нітрогрупи в фенільному заміснику при С₅-атомі, а також від замісників по атому сірки при С₃-атомі 1,2,4-триазолового циклу.

9. Відібрати та рекомендувати для поглиблених доклінічних випробувань найбільш активну сполуку, та розробити для неї лабораторну методику і технічні умови.

10. Розробити проект аналітичної нормативної документації для найбільш активної сполуки.

Об'єкти досліджень: 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіони та продукти їх хімічних перетворень.

Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів та їх S-похідних.

Методи дослідження: В роботі використані хімічні методи (реакції алкілування, окиснення, відновлення, естеріфікації, нейтралізації, гідразинолізу, каталітичної конденсації), фізико-хімічні методи (елементний аналіз, ІЧ- і УФ-спектроскопія, ПМР- та мас-спектрометрія, потенціометричне титрування, а також метод тонкошарової хроматографії), біологічні методи (визначення гострої токсичності, вивчення протимікробної, протигрибкової, діуретичної, депримуючої, протизапальної, антигіпоксичної та протинабрякової фармакологічної дії), математичної статистики (при вивченні біологічної активності синтезованих сполук).

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено найбільш ефективний спосіб отримання 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів.

На основі вивчення УФ-спектрів 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів в різних системах розчинників встановлено наявність у них тіон-тіольної таутомерії.

За допомогою квантово-хімічних розрахунків визначено направленість, та здійснено алкілування 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів галогеналканами, -галогенкетонами, хлорацетатною кислотою.

Розроблені препаративні методи синтезу, вперше синтезовано і встановлено будову та індивідуальність, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів, 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазолів, 3-алкілсульфо -5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл) -1,2,4-триазолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанонів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол- 3-ілтіо)-етанолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)- ацетатних кислот, 2-(5-(4-нітрофеніл) -1,2,4-триазол-3-ілсульфо) -ацетатної кислоти, естерів, солей, амідів, гідразидів і іліденгідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазол-3-ілтіо)- ацетатних кислот, солей 2-(5-(4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазол-3-ілсульфо) -ацетатної кислоти.

Проведено цілеспрямований синтез 97 сполук - похідних 1,2,4-триазолу для яких вивчено гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, діуретичну, депримуючу, протизапальну активність, а також антигіпоксичний і протинабряковий ефект щодо набряку мозку обумовленого широкосмуговою вібрацією. Встановлені закономірності зв'язку “будова-дія”, які можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-триазолу.

Вперше, серед похідних 1,2,4-триазолу виявлено невідомі види біологічної активності (антигіпоксична і протинабрякова щодо набряку мозку обумовленого широкосмуговою вібрацією), які свідчать про новизну та пріоритет досліджень.

Для поглиблених доклінічних випробувань запропоновано морфолінієву сіль 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти, яка має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку викликаного широкосмуговою вібрацією, а також помірний антигіпоксичний і діуретичний ефекти, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена позитивним рішенням про видачу патенту України на корисну модель (заявка № u200506309 від 25. 06. 2005 року).

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів, 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанонів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, 2-(5-(4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, естерів, солей, амідів, гідразидів і іліденгідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, солей 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, які представляють цінність в якості біологічно активних сполук.

Дослідження на гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, діуретичну, депримуючу, протизапальну, антигіпоксичну і протинабрякову біологічну дію, а також встановлені закономірності зв'язку “будова-дія” можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-триазолу. Результати по синтезу і біологічній активності 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів та їх S-похідних впроваджено в науково-дослідний і навчальний процеси вищих навчальних закладів України.

Морфолінієву сіль 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти, яка має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку викликаного широкосмуговою вібрацією, помірний антигіпоксичний і діуретичний ефекти, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність запропоновано для поглиблених доклінічних випробувань.

Для морфолінія 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетату розроблено лабораторну методику добування, технічні умови, а також проект аналітичної нормативної документації.

Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією здобувачем визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, проведено планування та виконана експериментальна частина роботи. Проведена статистична обробка та узагальнення отриманих результатів, формування основних положень та висновків, що захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та досліджень на біологічну активність 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів та їх S-похідних.

Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (Донецьк, 2004), науково-практичній конференції студентів і молодих вчених “Перспективи розвитку сучасної медицини і фармації” (Запоріжжя, 2005), міжнародних науково-практичних конференціях студентів та молодих вчених (Ужгород, 2005, Вінниця, 2004 і 2005), 59 науково-практичній конференції “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2005), науково-практичній конференції “Внесок молодих вчених в медичну науку” (Харків, 2003), всеукраїнських науково-практичних конференціях з міжнародною участю “Лекарства человеку” (Харків 2004 і 2005), міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные проблемы госпитальной медицины” (Севастополь, 2004), VI Національному з'їзді фармацевтів (Харків 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, в тому числі 6 статей у фахових виданнях та 11 тез доповідей.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 201 сторінці машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, трьох розділів експериментальних досліджень, висновків, списку використаних джерел та 4 додатків (18 стор.). Обсяг основного тексту 137 сторінок, робота проілюстрована 32 таблицями (19 стор.), 18 рисунками та 47 схемами. Бібліографія включає 231 назву джерел літератури, в тому числі 89 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Алкілування 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів галогеналканами та б-галогенкетонами. Окиснення 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4 -триазолів пероксидом водню. Відновлення 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанонів натрію боргідридом

Для 3-тіопохідних 1,2,4-триазолу можна припустити існування п'яти таутомерних форм А-Д.

А-Д R=Alk, Ar

Таутомерія 5-R-1,2,4-триазол-3-тіонів

Таким чином, теоретично алкілування 5-R-1,2,4-триазол-3-тіонів може проходити як по атому нітрогену, так і по атому сірки з утворенням п'яти індивідуальних сполук, або їх суміші.

Вихідними речовинами для синтезу 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів 3 а-в є гідразиди 2-, 3- і 4-нітробензойних кислот (1 а-в), які під дією калію тіоціанату в середовищі хлоридної кислоти перетворюються у відповідні 2-(2-, 3-, 4-)-нітробензоїл -1-гідразинокарботіоаміди 2 а-в.

Замикання триазолового циклу проходить в лужному середовищі, при цьому з високими виходами отримані 5-(2-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіон (3 а), 5-(3-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіон (3 б) та 5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіон (3 в),.

5-(4-Нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіон (3 в) отримано нами також нітруванням 5-феніл-1,2,4-триазолін-3-тіону нітруючою сумішшю. При цьому отримана індивідуальна речовина яка за своїм складом і властивостями відповідає 5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіону. Змішана проба речовин отриманих різними методами не дала депресії температури плавлення. Спроба нітрування 5-феніл-1,2,4-триазолін-3-тіону 68% нітратною кислотою призводить до утворення 5-феніл-1,2,4-триазолу.

Будова отриманих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу і спектрально. В ІЧ-спектрах сполук 3 а-в виявлено чіткі смуги коливань NH-груп в межах 3420-3350 см-¹, C=N-груп в межах 1610-1550 см-¹, симетричних і асиметричних ароматичних груп -NO₂ в межах 1515-1510 см-¹ і 1350-1335 см-¹, інтенсивні смуги поглинання ароматичного кільця в межах 1615-1600 см^-1, а також інтенсивних смуг при 2350-2300 см^-1, що можуть спричинятися SН-групами.

Для прогнозування напрямку алкілування 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів 3 а-в були вивчені їх УФ-спектри поглинання, при цьому було встановлено, що сполуки 3 а-в у лужних розчинах існують переважно у тіольній формі.

Квантово-хімічні розрахунки молекул свідчать, що найбільшу електронну густину в 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонах 3 а-в має атом сірки -0,291, -0,270 та -0,267 відповідно. Таким чином, дані теоретичних розрахунків в 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонах (3 а-в) дозволяють припустити, що алкілування цих сполук повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних.

Алкілування 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів (3 а-в) галоїдними алканами проводилось нами в середовищі етанолу в присутності еквімолекулярної кількості натрію гідроксиду при цьому були отримані сполуки 4 а-о.

4 а X= Br, R₁= C₆H₄NO₂-о, R₂=C₃H₇-і; 4 б X= Br, R₁= C₆H₄NO₂-о, R₂= C₅H₁₁-н; 4 в X=I, R₁= C₆H₄NO₂-о, R₂= CH₂CH₂CH(CH₃)₂; 4 г X=I, R₁= C₆H₄NO₂-м, R₂= C₃H₇-н; 4 д X= Br, R₁= C₆H₄NO₂-м, R₂= C₅H₁₁-н; 4 є X= Br, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= C₂H₅; 4 ж X=I, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= C₃H₇-н; 4 з X= Br, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= C₃H₇-і; 4 і X=I, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= C₄H₉-н; 4 к X= Cl, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= CH(CH₃)CH₂CH₃; 4 л X= Br, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= C₅H₁₁-н; 4 м X= І, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= C₅H₁₁-і; 4 н X= Cl, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= циклогексил; 4 о X=Cl, R₁= C₆H₄NO₂-п, R₂= 2-піридил.

Алкілування 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів

Синтезовані сполуки 4 а-о являють собою жовті кристалічні речовини мало розчинні в воді, розчинні в органічних розчинниках.

В ІЧ-спектрах 3-алкілтіопохідних 4 а-о є смуги поглинання при 2975-2950 см^-1 і 1250-1175 см^-1, що може свідчити про наявність відповідно метильних, або метиленових радикалів, в межах 2400-2370 см^-1 відсутні смуги, що обумовлюються SН- групами.

В ПМР-спектрі 3-н-бутилтіо-5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолу (4 і) наявні сигнали протонів метильної групи (0,96 м.д.), метиленових груп (1,33, 1,69 м.д.), метиленової групи, зв'язаної з атомом сірки (2,93 м.д.) та ароматичних протонів фенільного радикалу (7,74--8,25 м.д.).

У мас-спектрі 3-ізопропілтіо-5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолу (4 з) (бруто-формула C₁₁H₁₂N₄O₂S, мол. маса 264 а.о.м.) зареєстровано пік М⁺ з m/z 264. Фрагментація сполуки 4 з проходить з відщепленням ізопропільного фрагменту з утворенням іону з m/z 222, який розкладається до триазольного циклу (іон з m/z 102) і іону азиду [O₂N-C₆H₄-CH=N-N=CH₂]⁺ з m/z 176.

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин серед S-похідних 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазоліл-3-тіонів, нами вперше синтезовано ряд 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-3-алкілсульфоніл-1,2,4-триазолів.

Реакція 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів (4 а, 4 б, 4 г, 4 д, 4 ж-4 і, 4 м) з 35% розчином пероксиду водню в середовищі концентрованої ацетатної кислоти проводилась при кімнатній температурі, або при нагріванні реакційної суміші. Результати, отримані при використанні двох температурних режимів ідентичні .

R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂= C₃H₇-і; 5 б R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂= C₅H₁₁-н; 5 в R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂= C₃H₇-н; 5 г R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂= C₅H₁₁-н; 5 д R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₃H₇-н; 5 є R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₃H₇-і; 5 ж R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₄H₉-н; 5 з R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₅H₁₁-і.

Окиснення 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-3-алкілтіо-1,2,4-триазолів

В ІЧ-спектрах сполук 5 а-з виявлено смуги коливань NH-груп в межах 3450--3200 см-¹, C=N-груп в межах 1610--1600 см-¹, О₂N-груп в межах 1525-1500 см^-1 і 1350 - 1310 см^-1, та смуги при 1150 - 1110 см^-1, що характеризують SО₂- групи.

В ПМР-спектрі 3-н-пропілсульфоніл-5-(3-нітрофеніл)-1,2,4-триазолу (5 в) наявні сигнали протонів метильної групи (0,96 м.д.), метиленової групи зв'язаної з метильним радикалом (1,89 м.д.), метиленової групи, зв'язаної з атомом сірки (3,41 м.д.) та ароматичних протонів фенільного радикалу (8,15-8,41 м.д.).

Нами вивчена реакція 3-ілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів (3 а-в) з б-галогенкетонами. Встановлено, що 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіони також реагують з б-галогенкетонами з утворенням відповідних 2-(5-(2-, 3- ,4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-1-R₃-2-R₂-етанонів. Реакцію проводять в етанолі в присутності еквімолекулярної кількості натрію гідроксиду.

R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂=Н, R₃= C₆H₄NO₂-п; 6 б R₁=C₆H₅, R₂=Н, R₃= C₆H₅; 6 в R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂=Н, R₃= C₆H₄Cl-п; 6 г R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂= C₆H₅, R₃= C₆H₅; 6 д R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂=Н, R₃= C₆H₄ОН-4 6 є R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂=Н, R₃= C₆H₄NO₂-п; 6 ж R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₅, R₃= C₆H₅.

Синтез 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл) -1,2,4-триазол-3-ілтіо) -1-R₃-2- R₂-етанонів із 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів.

В ІЧ-спектрах сполук 6 а-ж виявлено чіткі смуги коливань NH-груп в межах 3450-3275 см-¹, C=N-груп в межах 1620--1605 см-¹, О₂N-груп в межах 1550 -1510 см^-1 і 1380-1320 см-¹ та СО- груп в межах 1760-1740 см^-1.

Нами вперше синтезовано ряд 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-1-арилетанолів відновленням відповідних 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-1-арилетанонів боргідридом натрію.

R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂=Н, R₃= C₆H₄NO₂-п; 7 б R₁=C₆H₅, R₂=Н, R₃= C₆H₅; 7 в R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂=Н, R₃= C₆H₄Cl-п; 7 г R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂= C₆H₅, R₃= C₆H₅; 7 д R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂=Н, R₃= C₆H₄ОН-4 7 є R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂=Н, R₃= C₆H₄NO₂-п; 7 ж R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₅, R₃= C₆H₅.

Відновлення 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4- триазол-3-ілтіо)-1-R₂-2-R₃-етанонів боргідридом натрію.

В ІЧ-спектрах сполук наявні смуги коливань NH-груп в межах 3400--3200 см-¹, C=N-груп в межах 1650--1610 см-¹, О₂N-груп в межах 1550-1500 см^-1, і 1350-1320 см-¹. На відміну від 2-(5-R-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-1-арилетанонів виявлені смуги в межах 3590--3500 см-¹, які можуть спричинятися ОН-групами, та в межах 1760-1740 см^-1 відсутні смуги, які відповідають СО- групам.

Синтез 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот та їх похідних

Нами проведено алкілування 5-(2-нітрофеніл)-1,2,4-триазолін-3-тіону, 5-(3-нітрофеніл)-1,2,4-триазолін-3-тіону (3 б) та 5-(4-нітрофеніл)-1,2,4- триазолін-3-тіону (3 в) хлорацетатною кислотою в нейтральному середовищі, або з двомолярною кількістю лугу. В першому випадку утворюються хлороводневі солі 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, в другому випадку - натрієві солі вище згаданих кислот, із яких виділяють кислоти додаванням відповідно безводного натрію ацетату, або ацетатної кислоти.

R=C₆H₄NO₂-о, 8 б C₆H₄NO₂-м, 8 в C₆H₄NO₂-п

Взаємодія 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолін-3-тіонів з хлорацетатною кислотою 5-(4-Нітрофеніл)- 1,2,4-триазол-3-ілсульфоніл)- ацетатна кислота (8 г) синтезована нами взаємодією 5-(4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазол-3-ілтіо) -ацетатної кислоти (8 в) з пероксидом водню в концентрованій ацетатній кислоті при кімнатній температурі на протязі 56 годин, або нагріванням реакційної суміші на протязі п'яти годин на водяній бані при температурі 75єС.

В ПМР-спектрі кислоти спостерігаються сигнали протонів метиленової групи (3,87 м.д.), ароматичних протонів (7,6-8,5 м.д.), протону карбоксильної групи (11,0 м.д.).

В ІЧ-спектрах сполук наявні смуги поглинання ОН-груп у межах 3510 - 3470 см^-1, або у межах 960-900 см^-1, NН-груп у межах 3200-3050 см^-1, О₂N-груп - 1518-1500 см^-1 і 1350-1340 см^-1, а також СО-груп - 1700 - 1680 см^-1. Крім того в ІЧ-спектрі сполуки наявні смуги при 1140-1090 см^-1, які можуть обумовлювати валентні коливання сульфогрупи.

У мас-спектрі сполуки (брутто-формула C₁₀H₈N₄O₄S, мол. маса 280 а.о.м.) зареєстровано пік М⁺ з m/z 280. Наявність фрагмена ацетатної кислоти підтверджується прямим відщепленням від М⁺ іонів молекул Н₂О і СО₂, залишків СН₂СО₂ і СНСООН, а також 3-п-нітрофенілтриазола (m/z 190), який в подальшому розкладається до п-нітробензонітрилу (m/z 149).

Для виявлення залежності кислотності синтезованих сполук від положення нітрогрупи нітрофенільного радикалу при п'ятому атомі вуглецю 1,2,4-триазолу, а також від ступеня окиснення атома сірки проведено визначення констант pKa. Константи визначались методом потенціометричного титрування зразків кислот.

Естери 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот одержано нами двома методами. Перший метод передбачає взаємодію відповідного 5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазоліл-3-тіону з етиловим естером бромацетатної кислоти у присутності еквімолекулярної кількості лугу.

Другий метод передбачає етерифікацію кислот (8 а-в) метиловим, етиловим, пропіловим, ізопропіловим, бутиловим, ізобутиловим, аміловим та ізоаміловим спиртами при наявності каталітичної кількості концентрованої сульфатної кислоти.

R=C₆H₄NO₂-о, R₁= С₃Н₇-і; 9 б R=C₆H₄NO₂-м, R₁= СН₃; 9 в R=C₆H₄NO₂-м, R₁= С₄Н₉-н; 9 г R=C₆H₄NO₂-п, R₁= СН₃; 9 д R=C₆H₄NO₂-п, R₁= С₂Н₅; 9 є R=C₆H₄NO₂-п, R₁= С₃Н₇-н; 9 ж R=C₆H₄NO₂-п, R₁= С₃Н₇-і; 9 з R=C₆H₄NO₂-п, R₁= С₄Н₉-н; 9 і R=C₆H₄NO₂-п, R₁= С₄Н₉-і; 9 к R=C₆H₄NO₂-п, R₁= С₅Н₁₁-н; 9 л R=C₆H₄NO₂-о, R₁= С₅Н₁₁-і.

Синтез естерів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо) -ацетатних кислот

В ІЧ-спектрах сполук 9 а-л наявні смуги поглинання, NН-груп у межах 3250-3050 см^-1, О₂N-груп в межах 1550-1500 см^-1 і 1350-1300 см^-1, а також СО-груп - 1750-1700 см^-1. Крім того ІЧ спектри сполук характеризуються смугами поглинання С-О-С-груп в інтервалі 1270 - 1220 см^-1.

Більшість гетерилкарбонових кислот у тому числі і 1,2,4-триазоліл-3-тіоацетатні кислоти важко розчинні у воді, тому нами з метою покращення розчинності в воді отримані солі 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот як з органічними, так і з неорганічними основами. Крім того вказані речовини є дуже перспективними для пошуку біологічно активних сполук, тому що їх фармакологічна дія складається, як з активності аніону, так і з активності катіону.

R₁=C₆H₄NO₂-о; 10 в, г C₆H₄NO₂-м; 10 д, є C₆H₄NO₂-п; 10 ж-і, 10 м, 10 н, 10 о, 10 п, 10 л R₁=C₆H₄NO₂-п; 10 м R₁=C₆H₄NO₂-п, 10 н R₁=C₆H₄NO₂-п, 10 о R₁=C₆H₄NO₂-п

Синтез солей 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот

Крім того для більш детального вивчення біологічної активності і встановлення закономірностей “будова-дія” нами отримані солі 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфоніл)-ацетатної кислоти з морфоліном і піперидином.

В ІЧ-спектрах сполук наявні смуги поглинання, характерні для солей карбонових кислот, що містять СОО^--групи у межах 1420-1400 см^-1.

Аміди 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатних кислот синтезовані нами при нагріванні в етанолі відповідних амінів (амоніак, етиламін, диетиламін, моноетаноламін, диетаноламін), з ізопропіловим естером 5-(2-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатної кислоти, н-бутиловим естером 5-(3-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатної кислоти і н-пропіловим естером 5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатної кислоти.

Гідразиди 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатних кислот синтезовані взаємодією відповідних естерів 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот (9 а, 9 в, 9 є) з водним розчином гідразину гідрату в середовищі етанолу.

R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂= R₃= C₂H₄ОН; 12 б R₁=C₆H₄NO₂-м; 12 в R₁=C₆H₄NO₂-п; 12 г R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= Н, R₃= C₂H₅; 12 д R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= R₃= C₂H₅; 12 є R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= Н, R₃= (CH₂)₂ОН; 12 ж R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= R₃= C₂H₄ОН; 13 а R₁=C₆H₄NO₂-о; 13 б R₁=C₆H₄NO₂-м; 13 в R₁=C₆H₄NO₂-п

В ПМР-спектрі аміду спостерігаються сигнали протонів метиленових груп (3,75-3,85 м.д.), ароматичних протонів (7,25-8,25 м.д.), протону амідної NH-групи (8 м.д), протону гідроксильної групи (2,0 м.д.).

В ІЧ - спектрах сполук наявні смуги “Амід І” в межах 1690-1680 см^-1, що характеризують С=О-групи, подвійні смуги “Амід ІІ” в межах 1650 - 1590 см^-1, що характеризують коливання NH- i C-N-груп, а також смуги поглинання ароматичних О₂N-груп при 1510-1500 см^-1 і при 1340-1300 см^-1. ІЧ - спектр сполуки крім вищевказаних має ще смуги поглинання в межах 950-890 см^-1, що вказує на наявність ОН-груп. В ІЧ-спектрі сполуки 13 в виявлено коливання, характерні для вільної NН₂-групи у межах 3600-3550 см^-1.

Ми вважали за доцільне синтезувати іліденгідразиди 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот кислот і вивчити їх біологічну активність.

Як вихідні речовини для синтезу ми використовували отримані раніше гідразиди 5-(2-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатної кислоти (13 а), 5-(3-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатної кислоти (13 б) і 5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіоацетатної кислоти (13 в).

При взаємодії цих гідразидів (13 а-в) з карбонільними сполуками в концентрованій ацетатній кислоті протягом 12 годин отримували відповідні іліденгідразиди 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот. фармакологічний перекис триазол боргідрид

R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂= C₆H₄N(CH₃)₂-4; 14 б R₁=C₆H₄NO₂-о, R₂= C₆H₃(NO₂)₂-2,4; 14 в R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂= C₆H₃OH-4-OCH₃-3; 14 г R₁=C₆H₄NO₂-м, R₂= C₆H₃OH-2-Br-5; 14 д R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₃H₇; 14 є R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₅; 14 ж R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₄OCH₃-2; 14 з R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₄OCH₃-4; 14 і R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₄NO₂-3; 14 к R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₄NO₂-4; 14 л R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₃(NO₂)₂-2,4; 14 м R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₃OH-4-OCH₃-3; 14 н R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₃OH-2-Br-5; 14 о R₁=C₆H₄NO₂-п, R₂= C₆H₄N(CH₃)₂-4.

В ІЧ - спектрах сполук 14 а-о наявні чіткі смуги поглинання в межах 1680-1600 см^-1, що вказує на наявність С=N-груп, коливання груп “Амід І” в межах 1690-1680 см^-1, що характеризують С=О-групи, подвійні смуги “Амід ІІ” в межах 1640 - 1590 см^-1, що характеризують коливання NH- i C-N-груп, а також коливання ароматичної О₂N-груп - 1510-1500 см^-1 і 1340-1300 см^-1.

В ПМР-спектрі N-(3-нітробензиліден)-2- (5-(4-нітрофеніл) -1,2,4- триазол-3-ілтіо) -ацетогідразида (14 і) спостерігаються сигнали ароматичних протонів 3-нітробензиліденового радикала (6,6 м.д.), ароматичних протонів 4-нітрофенільного радикала (7,70-8,25 м.д.) протонів метиленових груп (3,90 м.д.), протону амідної NH-групи (8 м.д), протонів метильних груп (2,85 м.д.) і протону метинової групи (8,1 м.д.).

Біологічна активність синтезованих сполук

З метою пошуку біологічно активних сполук більшість синтезованих нами речовин було піддано біологічним дослідженням.

Дослідження проводились на гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, діуретичну, протизапальну, депримуючу, антигіпоксичну активність, а також досліджувався вплив синтезованих сполук на набряк мозку, обумовлений широкосмуговою вібрацією.

Вивчення біологічної акивності проводились на кафедрі мікробіології і вірусології Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри професор Сєдов В.І.), кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського (завідувач кафедри професор Сапєгін І.Д.), кафедрі фармакотерапії Національного фармацевтичного університету (завідувач кафедри професор Самура Б.А.).

Всього вивчалось 6 видів біологічної активності. Досліджено біологічну дію 97 сполук. Результати наведені в табл. 1.

Таблиця 1 Біологічна активність синтезованих сполук

№ з/п	Вид активності	Кількість вивчених сполук	Кількість сполук що перевищують еталон порівняння	Еталон порівняння
1	Гостра токсичність	57	--
2	Протимікробна та протигрибкова	97	37	Етакридину лактат
3	Діуретична	57	8	Гіпотіазид
4	Депримуюча	45	7	Аміназин
5	Протизапальна	41	-	Індометацин
6	Антигіпоксична і протинабряковоа активності щодо набряку мозку викликаного широкосмуговою вібрацією	8	-	Відсутні

Встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних, або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться в межах 113-680 мг/кг. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу протимікробну (37 з 97), діуретичну (16 з 57), нейролептичну (9 з 45), антигіпоксичну і протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією.

Встановлені деякі закономірності впливу положення нітрогрупи в фенільному заміснику при С₅-атомі , а також замісників по атому сірки при С₃-атомі 1,2,4-триазолового циклу на біологічну активність.

Для поглиблених доклінічних дослідженнь рекомендовано морфолінієву сіль 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти, яка має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією, помірний антигіпоксичний і діуретичний ефекти, слабку протизапальну активнісиь і низьку гостру токсичність; сполука не складна в добуванні.

ВИСНОВКИ

1. Проведено синтез нових сполук -- 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів, 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4- триазолів, 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)- етанонів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазол-3-ілтіо)- етанолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4 -триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4- триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, естерів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, солей 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, солей 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, амідів і гідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, іліденгідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості і на підставі виявлених закономірностей залежності фармакологічної дії від будови сполук синтезовано і рекомендовано для поглибленого доклінічного дослідження морфоліній 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетат, що виявляє високу протинабрякову активність щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією.

2. Вивчені УФ- спектри поглинання 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів в різних розчинниках, що дало змогу встановити у них наявність тіон-тіольної таутомерії. При цьому встановлено, що в нейтральному та кислому середовищі вказані сполуки знаходяться в тіонній формі, а в лужному середовищі рівновага зміщується в бік утворення тіольної форми.

3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість реакцій 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з галоїдними алканами, -галогенкетонами і хлорацетатною кислотою. Синтезовано ряд нових 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів. Для яких вивчено реакцію окиснення пероксидом водню, та отримано ряд 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів.

4. Взаємодією 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з -галогенкетонами синтезовано ряд 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4- триазол-3-ілтіо)-етанонів. Показано, що ці сполуки реагують з боргідридом натрію, з утворенням відповідних 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанолів.

5. Взаємодією 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з хлорацетатною кислотою та етиловим естером бромацетатної кислоти синтезовані 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатні кислоти та їх естери. Останні одержані також етерифікацією означених вище кислот. Окисненням 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти пероксидом водню синтезовано 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4- триазол-3-ілсульфо)-ацетатну кислоту. Для ряду кислот визначені константи іонізації. Для 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот і 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.

6. Взаємодією відповідних естерів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот з первинними, вторинними амінами і гідразину гідратом синтезовано ряд амідів і гідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот з альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди.

7. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, УФ-спектроскопії, ПМР- і мас-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність методом тонкошарової хроматографії.

8. Фармакологічному скринінгу піддано 97 синтезованих нами сполук - 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіони, та їх S-похідні. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться в межах 113-680 мг/кг. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу протимікробну (37 з 97), діуретичну (16 з 57), нейролептичну (9 з 45), антигіпоксичну і протинабрякову щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, активність.

9. Встановлені деякі закономірності впливу положення нітрогрупи в фенільному заміснику при С₅-атомі , а також замісників по атому сірки при С₃-атомі 1,2,4-триазолового циклу на біологічну активність:

· речовини, що містять орто-нітрофенільні радикали мають найнижчу гостру токсичність і досить високу протимікробну і діуретичну активність;

· речовини, що містять в п'ятому положенні ядра 1,2,4-триазолу пара-нітрофенільні замісники проявляють високу протимікробну, діуретичну, нейролептичну, протизапальну, антигіпоксичну і протинабрякову щодо набряку мозку, активності;

· подовження вуглеводневого ланцюга алкільного радикалу підвищує протимікробну, протигрибкову, діуретичну і аналептичну активності;

· окиснення 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів до 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)- 1,2,4-триазолів, 2-(5-(4-нітрофеніл) -1,2,4 -триазол-3-ілтіо) - ацетатної кислоти до 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти призводить до підсилення нейротропного ефекту і зниження протимікробної і протизапальної активності;

· на протимікробну і діуретичну активність іліденгідразидів 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот значним чином впливає кількість замісників у фенільному радикалі залишку альдегіду. Найбільш активними є бензиліденгідразиди, що містять два замісники.

10. Нами вперше знайдено новий вид фармакологічної активності - протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендована морфолінієва сіль 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти, яка має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією, а також помірний антигіпоксичний і діуретичний ефекти, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність; сполука не складна в добуванні.

11. Для морфолінія 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетату розроблені та затверджені лабораторна методика добування і технічні умови, а також розроблено проект АНД.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ПУБЛІКАЦІЯХ:

Фахові видання

1. Каплаушенко А.Г., Книш Є.Г., Панасенко О.І. 5 - Нітрофеніл - 2Н - 1,2,4 - триазоліл - 3 - тіоацетатні кислоти та їх естери як біологічно активні сполуки// Мед. хімія. -- 2005. -- Т. 7, № 1. -- С. 92--93 (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

2. Каплаушенко А.Г., Книш Є.Г., Панасенко О.І. Синтез, перетворення і біологічна активність у ряду 5 - [2-, (3 -, 4 - ) - нітрофеніл] - 2,4 - дигідро - 1,2,4-триазоліл - 3 - тіонів // Мед. хімія. -- 2005. -- Т. 7, № 3. -- С. 98--100. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

3. Пошук біологічно активних речовин серед 3-ацилалкіл(аралкіл)тіо-5-(3-, 4-нітрофеніл)1,2,4-триазолів та їх похідних/А.Г. Каплаушенко, Є.Г. Книш, О.І. Панасенко, А.М.Лєснічая //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- 3апоріжжя, 2005. -- Вип. XIV. -- C. 260--263 (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

4. Пошук біологічно активних речовин серед іліденгідразидів 5-(4-нітрофеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатної кислоти / Каплаушенко А.Г., Книш Є.Г., Панасенко О.І., Буряк В.П. // Запорож. мед. журн. -- 2005. -- № 2 (29). -- С. 130--131. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

5. Пошук речовин з протимікробною активністю серед 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазоліл-3-тіонів та їх похідних/А.Г. Каплаушенко, Є.Г. Книш, O.I. Панасенко, А.М. Лєснічая //Запорож. мед. журн. -- 2005. -- № 4 (31). -- С. 148--150. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

6. Спектральна характеристика похідних нітрофеніл - 2Н - 1,2,4 - триазол - 3(4Н) - тіону /А.Г. Каплаушенко, В.П. Буряк, Є.Г. Книш, О.І. Панасенко //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- 3апоріжжя, 2004. -- Вип. XIII. -- C. 213--218. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

Тези доповідей

1. Изучение некоторых особенностей синтеза и биологической активности в ряду замещенных 4-амино, 3-моно-(3,5-дибром)--1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4,-триазол-3-тионов /В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик, В.А. Явдокименко, И.Т. Кшановский, А.А. Шмалько //Матеріали до міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених / Вінницький нац. мед. ун-т ім. М.І. Пирогова: Тез. доп. -- Вінниця, 2005. -- С. 6--7. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

2. Осипенко В.М., Каплаушенко А.Г. Антигипоксическое действие вешества АПК-38 при моделировании общей широкополосной вибрации //Материалы науч.-практ. конф. “Акт. пробл. госп. медицины”: Тез. докл. -- Севастополь, 2004.-- С. 65 (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

3. Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г. 5-Гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионы -- основы для поиска биологически активных веществ //Матеріали до наук. конф. студентів та молодих вчених з міжнар. участю. / Вінницький нац. мед. у-т ім. М.І. Пирогова.: Тез. доп. -- Вінниця, 2004. -- С. 28. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

4. Парченко В.В., Маковік Ю.В., Каплаушенко А.Г. Пошук біоактивних сполук серед похідних 5-гетерил-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіонів // Матеріали наук.-практ. конф. “Внесок молодих вчених в медичну науку”: Тез. доп. -- Х., 2003.-- С. 49. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

5. Перспективное направление поиска биологически активных веществ среди 5-R-2,4-дигидро-3-тиоуксусных кислот и их солей / Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г., Кшановський І.Т. // Матеріали наук.-практ. конф. “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної профлактичної медицини та стоматології”: Тез. доп. -- Донецьк, 2004.-- С. 185-186 (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

6. Перспективы синтеза новых биоактивных производных 4-амино, 3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов

/Парченко В.В., Каплаушенко А.Г., Маковик Ю.В., Явдокименко В.А., Кшановский И.Т., Шмалько А.А. // Материалы междунар. науч.-практ.

конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- X., 2005. -- С. 316. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

7. Ситнтез и биологическая активность производных 4-амино-, 3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов /Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г., Явдокименко В.А., Кшановский И.Т., Шмалько А.А.// Матеріали ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених. - Ужгород, 2005. - С. 71. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

8. Синтез і біологічна активність 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіонів та 4Н-1,2,4-триазол-4-амінів / Парченко В.В., Каплаушенко А.Г., Маковік Ю.В., Панасенко О.І., Книш Є.Г., Буряк В.П., Шмалько А.А., Шевченко І.М.//Досягнення та перспективи розвитку фармац. галузі України: Матеріали VI Нац. з'їзду фармацевтів України. -- Х., 2005. -- С. 102. (Каплаушенко А.Г. брав участь в дослідженнях, узагальненні отриманих результатів, підготовці доповіді).

...