У розділі 3 „Результати досліджень” визначено особливості впливу хронічного введення німодипіну на поведінкові реакції СТЗ-діабетичних та контрольних тварин, здійснено аналіз впливу німодипіну на зміни в нейрональній кальцієвій сигналізації, що супроводжують розвиток порушень больової чутливості. Для прояснення питання щодо ролі вазодилаторного ефекту німодипіну в опосередкуванні цього впливу, було вивчено ефект хронічного введення еналаприлу, який має потужний вазодилаторний ефект і не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. В експериментах брали участь 21 контрольна тварина, 5 контрольних тварин, що одержували німодипин; 6 контрольних тварин, що одержували еналаприл, 26 тварин зі СТЗ-індукованим діабетом; 12 СТЗ-діабетичних тварин, що одержували німодипин і 8 СТЗ-діабетичних тварин, що одержували еналаприл. Під час проведення експериментів не було виявлено достовірного впливу хронічного введення німодипіну чи еналаприлу на концентрацію глюкози в плазмі крові піддослідних тварин, яка складала 6.90.2 мM (n=21), 7.11.5 мM (n=5), 82 мM (n=6), 29.5 6.5 мM (n=26), 266 мM (n=12), 25 4 мМ(n=8) для тварин з груп I-VI відповідно.

Вимірювання змін больової чутливості. Формаліновий тест. Як основні больові реакцій було обрано лизання та самочинне посмикування кінцівки, в яку проведено ін'єкцію. При цьому характер розвитку реакції посмикування мав яскраво виражений двофазний характер (перша, “гостра” фаза, тривалістю близько 10 хв., та друга, “тонічна” фаза, перебіг якої, відбувався без яскраво виражених максимумів та припинявся до 85-90 хв.) (Рис. 1). За умов розвитку СТЗ-індукованого діабету інтенсивність реакції в першій фазі достовірно зростала у порівнянні з контрольними тваринами (від 19±6 с (n=13) в контролі до 72±8 с (n=12) в діабеті, р<0.05), а у другій фазі достовірно зменшувалась (з 444±27 с в контролі до 369±25 с при діабеті, p<0.05). Введення німодипіну діабетичним тваринам зменшувало інтенсивність реакції в першій фазі (до 40±8 с (n=6), p<0.05), не досягаючи контрольних значень (p<0.05); при цьому інтенсивність реакції в другій фазі достовірно не змінювалась (355±87 с). Введення еналаприлу діабетичним тваринам доствовірно не впливало на інтенсивність реакції як в першій, так і в другій фазі (76±26 с та 371±53 с (n=5)).

Друга больова реакція - лизання вколотої кінцівки, також характерна при виникненні больового рефлексу. Характер розвитку даної реакції був дуже схожий на перебіг реакції посмикування (Рис. 2). За умов розвитку СТЗ-індукованого діабету інтенсивність реакції в першій фазі також достовірно зростала у порівнянні з контрольними тваринами (від 18±3 с (n=13) в контролі до 62±13 с (n=12) в діабеті, р^*<0.05), а у другій фазі достовірно зменшувалась (з 384±25 с в контролі до 253±25 с при діабеті, p^*<0.05). Введення німодипіну діабетичним тваринам зменшувало інтенсивність реакції в першій фазі (до 24±14 с (n=6), p^#<0.05), достовірно не досягаючи контрольних значень (p^*<0.05); при цьому інтенсивність реакції в другій фазі достовірно не змінювалась (244±46 с). Введення еналаприлу діабетичним тваринам доствовірно не впливало на інтенсивність реакції як в першій, так і в другій фазі (75±25 с та 240±34 с (n=5)).

Введення як німодипіну, так і еналаприлу інтактним тваринам не справило достовірного впливу на больові поведінкові реакції.

Метод “гаряча поверхня. Було встановлено, що поріг больової чутливості для всіх піддослідних тварин складав 42С. При підвищенні температури поверхні від 43 до 46С не спостерігалося достовірних відмінностей у швидкості больової реакції у тварин, однак уже при 47-48С ці розбіжності досягали достовірності. (Рис. 3) Так, у СТЗ-діабетичних щурів, поміщених на гарячу поверхню з температурою 48С, час виникнення больової реакції достовірно зростав у порівнянні з контрольними тваринами (8,5±0,5 с (n=15), p^*<0.05) і складав 67±7 с (n=12). Введення німодипіну діабетичним тваринам достовірно зменшувало час виникнення больової реакції (19±6 с (n=8), p^#<0.05). Введення еналаприлу діабетичним тваринам також достовірно зменшувало час виникнення больової реакції при 48С (26±4 с (n=6), p^#<0.05). Час виникнення больової реакції у діабетичні тварини після введення як німодипіну, так і еналаприлу достовірно відрізнявся (p^*<0.05) від часу контрольних (інтактних) тварин. Таким чином, введення німодипіну і еналаприлу діабетичним тваринам сприяє частковій компенсації у них термічної гіпоалгезії. Введення як німодипіну, так і еналаприлу інтактним тваринам не справило достовірного впливу на час виникнення больової реакції.

Зміни кальцієвої сигналізації в ноцицептивних нейронах за умов стрептозотоцин-індукованого діабету. Вплив німодипіну на порушення больової чутливості в СТЗ-діабетичних тварин, виявлений в ході спостереження за поведінковими реакціями під час тесту „гаряча поверхня” та формалінового тесту, міг бути опосередкованим змінами в функціонуванні структур, що відповідають за проведення ноцицептивної інформації. Той факт, що на реакції контрольних тварин введення німодипіну не впливало, дає підстави припустити, що ефект німодипіну повґязаний, в першу чергу, з його впливом виключно на структури, функціонування яких зазнавало порушень під час розвитку діабету. Моніторинг коливань внутрішньоклітинної концентрації [Ca²⁺]_i в сенсорних нейронах набуває особливого значення не тільки для прояснення механізмів дії німодипіну на сенсорну чутливість, але й для більш детального розуміння ролі окремих нейрональних структур в виникненні різних типів болю.

Характер змін кальцієвих сигналів у вторинних сенсорних нейронах під впливом хронічного введення німодипіну. В ході досліджень [Ca²⁺]_i у вторинних ноцицептивних нейронах, розташованих в ділянках ламіни I та substantia gelatinosa дорсального рога спинного мозку, не було виявлено достовірних відмінностей рівня базального кальцію в нейронах тварин усіх досліджених груп. Деполяризацію клітин викликали аплікацією гіперкалієвого розчину з концентрацією іонів К⁺ - 50 мМ. Введення німодипіну діабетичним тваринам достовірно зменшувало пікову амплітуду деполяризаційних транзієнтів в нейронах діабетичних тварин, що отримували німодипін (448±23 нМ (n=51), p^*<0.05, p^#<0.05). Істотної різниці значень пікових амплітуд кальцієвих транзиєнтів, викликаних деполяризацією, у тварин з інших груп виявлено не було (636±36 (n=28), 593±43 (n=30), 610±44 (n=22) для тварин з груп І, ІІ і ІІІ та 564±51 (n=38) 607±39 (n=20) для тварин з груп ІV та VI) (Рис. 4).

При аналізі кінетики спаду деполяризаційних [Ca²⁺]_i транзиєнтів у нейронах ДР спинного мозку СТЗ-діабетичних тварин було виявлено суттєве збільшення рівню залишкового [Ca²⁺]_i, який реєстрували на 60-тій секунді після початку деполяризації (збільшення від 147±16нМ (n=22) в контролі до 176±19 (n=24) в нейронах діабетичних тварин (p^*<0.05)). Введення як німодипіну, так і еналаприлу діабетичним тваринам не призводило до достовірних змін рівню залишкового [Ca²⁺]_i (161±16 (n=39), та 155±40 нМ (n=20)) (Рис.5). Введення як німодипіну, так і еналаприлу контрольним тваринам також не справило достовірного впливу на рівень залишкового [Ca²⁺]_i.

Зміни у функціонуванні кальцієвих депо ендоплазматичного ретикулуму. Ріанодин-чутливе депо Ca²⁺. Для вивчення роботи ріанодин-чутливого депо, ми використовували той факт, що кофеїн здатний знижувати поріг активації ріанодинового рецептора кальцієм до рівня, якого достатньо щоб базальний [Ca²⁺]_i викликав його активацію та наступне вивільнення Ca²⁺ з депо. Зменшення амплітуди [Ca²⁺]_i транзиєнтів, викликаних аплікацією 30 мМ кофеїну, в нейронах діабетичних тварин (108±14 (n=19)) у порівнянні з контрольними (196±16 (n=18), p<0.05), після введення німодипіну майже повністю компенсувалось (154 12 nM (n=33), p^#<0.005, p*>0.8) (Рис.6). Введення еналаприлу діабетичним тваринам лише частково компенсувало зменшення амплітуди кофеїн-індукованих [Ca²⁺]_i транзиєнтів до рівня 122±19 нМ (n=15), що достовірно відрізнявся від амплітуд кофеїн-індукованого вивільнення [Ca²⁺]_i в нейронах як діабетичних і контрольних (р^#<0.05, p*<0.05), так і діабетичних тварин, що отримували німодипін (p<0.05). Введення як німодипіну, так і еналаприлу контрольним тваринам не справляло достовірного впливу на амплітуди кофеїн-індукованих [Ca²⁺]_i транзиєнтів в нейронах ДР спинного мозку.

Слід зазначити, що існує популяція нейронів ДР спинного мозку, у яких аплікація кофеїну не приводить до зміні концентрації цитозольного кальцію. Причому частка таких нейронів достовірно більше в групі діабетичних тварин, ніж у контрольній групі (р<0.05). Прикладання німодипіну і еналаприлу не змінювало достовірно частки нейронів, що генерують кальцієві відповіді на кофеїн (p>0.2). Так, якщо в контролі аплікація кофеїну не призводила до виникнення кальцієвого транзієнту в 6% досліджених нейронів, а в діабеті не „відповіли” на кофеїн 24% нейронів (р<0.05), то серед нейронів німодипін- та еналаприл- діабетичних щурів, не відреагували на аплікацію кофеїну 21% і 28% досліджених клітин. У цілому, терапія не змінювала достовірно частки нейронів, що генерують кальцієві транзиенти у відповідь на аплікацію кофеїну.

Ефект прямої дії дигідропіридинів на функціонування кальцієвих депо ендоплазматичного ретикулуму.

Після виявлення ефекту збільшення амплітуди кофеїн-індукованого [Ca²⁺]_і транзиєнту в нейронах СТЗ-діабетичних тварин під впливом хронічного введення німодипіну, виникла необхідність перевірки існування прямої дії дигідропіридинів на функціонування кальцієвих депо. Для цього ми використовували безпосередню аплікацію німодипіну на нейрони ДР спинного мозку СТЗ-дібетичних та контрольних тварин. Присутність в зовнішньоклітинному розчині 40 мкМ німодипіну не призводила до достовірних змін амплітуди кофеїн-індукованих [Ca²⁺]_і транзиєнтів ні в нейронах контрольних, ані в нейронах діабетичних тварин (18719 nM (n=8) та 9722 nM (n=6), (Рис. 7)).

Ефект іономіцину. Для дослідження ємності Ca²⁺ депо ЕР, ми використовували антибіотик іономіцин. Іономіцин у концентраціях менших чи рівних 1 мкМ призводить до вивільнення Ca²⁺ з обох типів депо ЕР за ріанодин та InsР₃ незалежним механізмом (Smith et al. 1989).

Зменшення амплітуди [Ca²⁺]_i транзиєнтів, викликаних аплікацією 1 мкМ іономіцину в безкальцієвому зовнішньоклітинному розчині в нейронах діабетичних тварин (68±6 (n=19)) у порівнянні з контрольними (120±11 (n=15), p<0.05), після хронічного прикладання німодипіну частково компенсувалось (92 9 nM (n=14), p^#<0.05, p*<0.05 (Рис.8)). Введення еналаприлу діабетичним тваринам також частково компенсувало зменшення амплітуди іономіцин-індукованих [Ca²⁺]_i транзиєнтів до рівня 80±6 нМ (n=7, р^#<0.05, p*<0.05). Введення як німодипіну, так і еналаприлу контрольним тваринам не справляло достовірного впливу на амплітуди іономіцин-індукованих [Ca²⁺]_i транзиєнтів в нейронах ДР спинного мозку.

Усі вищенаведені результати свідчать про те, що вивільнення кальцію з депо эндоплазматичного ретикулуму (ЕР), як у результаті дії кофеїну, так і під дією іономіцину, перебуваючи у значно пригніченому стані за умов розвитку діабету, частково відновлюється при хронічному прикладанні нимодипіну.

Обговорення результатів.

В представленій роботі виявлено вплив тривалого введення німодипіну одночасно на симптоматичні проявлення дібетичної нейропатії та на кальцієвий гомеостаз в нейронах ДР спинного мозку. Важливим результатом є встановлення факту нормалізуючого впливу хронічного введення німодипіну на порушення кальцієвого гомеостазу та на функціонування Са депо ЕР, що корелювало з частковою компенсацією симптомів діабетичної нейропатії. Особливо слід підкреслити, що хронічне введення німодипіну призводило до значних змін в поведінкових реакціях та нейрональній кальцієвій сигналізації тільки діабетичних тварин, не впливаючи на контрольних, що вказує на існування нейрональних дигідропіридин-чутливих механізмів, що починають відігравати значну роль в проведенні ноцицептивної інформації саме під час розвитку діабету.

В методах дослідження нейропатій широко використовується формаліновий тест, як модель гострого болю з наступною фазою тонічної або інфламаторної болі (Hunskaar S., 1987, Kamei A., 2001). Больовий ефект формаліну має двофазний характер, різні фази якого мають різну анальгетичну чутливість. Вважається, що перша фаза відповідає за прямий вплив на ноцицептивні нейрони, тоді як друга зумовлена запальними процесами та біллю, викликаною запаленням, знімається дією антизапальних фармакологічних речовин (Hunskaar S., 1987). Під час СТЗ-індукованого діабету відбувається посилення больової реакції на гострий біль і одночасне послаблення больової реакції на тонічний “інфламаторний” біль, що може свідчити про те, що індукція цукрового діабету диференційовано змінює механізми, що відповідають за різні типи болю (Kruglikov et al. 2004). Ми спостерігали потужний нормалізуючий вплив німодипіну на больові реакції тільки в першій фазі формалінового тесту, в той час як достовірного впливу на інтенсивність реакцій під час другої фази взагалі не було виявлено. Ці результати можуть вказувати на те, що збільшеня впливу дигідропіридинів за умов діабету відбувається перважно в тих структурах, що відповідають за проведення сигналів госторго болю. Дослідження змін температурної чутливості дозволило встановити, що термічна гіпоалгезія, яка розвивається у СТЗ-діабетичних тварин (Fox et al. 1999, Kamei et al. 2000), може бути частково скомпенсована хронічним введенням німодипіну.

Таким чином, хронічне введення німодипіну СТЗ-діабетичним щурам супроводжується значними змінами больової чутливості. Необхідно підкреслити, що в даних ескпериментальних умовах не було знайдено жодних достовірних ознак впливу німодипінової терапії на больову чутливість контрольних тварин, що вказує на значне підсилення ролі дигідропіридин-чутливих структур в умовах розвитку цукрового діабету.

Останнім часом усе більше уваги приділяється дослідженню порушень нейронального Ca²⁺ гомеостазу, які не лише супроводжують, а й цілком імовірно, є однією з причин, що призводять до розвитку діабетичних нейропатій (Biessels and Gispen 1996,2002). Постсинаптичне збільшення [Ca²⁺]_i є важливим тригером, що може активувати швидкі або довготривалі зміни синаптичної передачі (Bliss & Collingridge 1993). Дослідження струмів через дигідропіридинчутливі кальцієві канали та оцінка їх участі в нейрональній кальцієвій сигналізації (Kostyuk P. et al 1995, Hall K. 1996, Voitenko N. 2000) продемонстрували збільшення їх внеску в кальцієву сигналізацію за умов розвитку СТЗ-діабету, але в той же час амплітуда кальцієвих транзиєнтів, викликаних деполяризацією, залишалась незмінною (Kruglikov et al. 2004). Активація L-типу Ca²⁺ каналів в нейронах ДР може мати специфічне значення для опосередкування повільних Ca²⁺ потоків, що сумуються та сприяють поступовому й тривалому підвищенню збудливості (Baranauskas G., 1998). Відповідно, корекція такого збільшення L-канал-опосередкованих кальцієвих потоків при хронічному введенні німодипіну може відігравати значну роль в виникненні корегуючого впливу німодипіну на порушення больової чутливості при діабеті. З цією гіпотезою добре узгоджується виявлене зменшення амплітуди деполяризаційних кальцієвих транзиєнтів в нейронах СТЗ-діабетичних щурів, що отримували німодипін. Таким чином, хронічне введення німодипіну здатне значно впливати на кальцієвий гомеостаз в нейронах ДР виключно діабетичних тварин. Такий вплив може пояснюватись не тільки корекцією збільшення L-канал-опосередкованих кальцієвих потоків (Biessels et al. 2002), а може бути зумовлениий нормалізуючою дією дигідропіридинів на метаболічні механізми, що опосередковують виникнення оксидативного стресу при діабеті (Cominacini et al. 2003).

Новим і несподіваним результатом було встановлення факту корегуючого впливу хронічного введення німодипіну на амплітуди кальцієвих транзиєнтів при вивільненні Ca²⁺ з кальцієвих депо ЕР. З літератури відомо, що наслідком порушень нейронального кальцієвого гомеостазу може стати зменшення активності Ca²⁺ -АТФаз ЕР (Belke et al. 2004), що може приводити до зменшення вмісту Ca²⁺ в кальцієвих депо ЕР (на це опосередковано вказує зменшення амплітуди іономіцин-індукованих Ca²⁺ транзиєнтів) при діабеті. Отже, нормалізуючий вплив німодипінової терапії на амплітуди кофеїн- та іономіцин-індукованих Ca²⁺ транзиєнтів може бути результатом підвищення [Ca²⁺]_in в кальцієвих депо ЕР (Рис. 9). Таке підвищення може обумовлюватись покращенням роботи Ca²⁺ -АТФаз ЕР (SERCA) внаслідок дії німодипіну на порушення нейронального кальцієвого гомеостазу при діабеті.

Можливий і прямий вплив німодипіну на функціонцвання кальцієвих депо ЕР. В аксонах нейронів ДР було показано існування функціонального взаємозвґязку між L-типом Ca²⁺ каналів та ріанодиновими рецепторами (RyRs) (Ouardouz et al. 2003). Існування такого звґязку може призводити до постійного спустошення кальцієвих депо ЕР за рахунок „підтікання” Ca²⁺ через RyRs, опосередкованого надлишковою активністю L-типу кальцієвих каналів при діабеті (Voitenko et al. 2000; Hall et al. 2001). Тривале та регулярне введення німодипіну може прямо блокувати надлишкову активність L-каналів і, як наслідок, впливати на витік Ca²⁺ з депо ЕР, опосередкований L-канал-RyRs-комплексом. В наших експериментах прямого впливу німодипіну на вивільнення Ca²⁺ через RyRs не спостерігалось. Це може вказувати на те, що хоча L-канал-RyRs-комплекс-опосередкований витік кальцію робить незначний внесок в кальцієву сигналізацію, довготривала гіперактивність цього механізму може стати однією з причин розвитку серйозних порушень нейронального кальцієвого гомеостазу при діабеті (Biessels et al. 2002).

Приймаючи до уваги можливість непрямої дії німодипінової терапії на нервову систему внаслідок потужного вазодилаторного ефекту німодипіну (Kappelle et al. 1993a; Kappelle et al. 1994) та той факт, що за умов діабету значно зменшується кровопостачання структур ЦНС (Biessels and Gispen 1996), логічно припустити, що виявлений нормалізуючий ефект німодипіну на функціонування нейронів ДР може пояснюватись покращенням кровопостачання нервової системи в цілому. Щоб перевірити це припущення, частина піддослідних тварин отримувала еналаприл. Еналаприл токож є вазодилатором, але його вазодилаторна дія опосередковується зовсім іншими механізмами, ніж ефект німодипіну (Aihara et al. 2005, Todd and Goa 1992). Крім того, еналаприл не здатний проникати через гематоенцефалічний барґєр (Nag and Kilty 1997), що дозволяє виключити можливість його прямого впливу на нейрони. Нами встановлено, що в даних умовах хронічне введення еналаприлу СТЗ-діабетичним щурам здатне частково компенсувати порушення сенсорної чутливості та нейрональної кальцієвої сигналізації, але вираженість компенсаторних змін при використанні німодипіну була набагато вищою. Так, введення еналаприлу, на відміну від німодипіну, не впливало достовірно на поведінкові реакції під час формалінового тесту. Достовірну відмінність ефектів еналаприлу та німодипіну ми спостерігали також при дослідженні їх впливу на амплітуди кофеїн-індукованих кальцієвих транзиєнтів в нейронах СТЗ-діабетичних щурів. Схожа тенденція зберігалась і при дослідженні вивільнення кальцію з депо по ріанодин- та IP₃-незалежному механізму. Приймаючи до уваги ці спостереження, логічно припустити, що виявлений вплив хронічного введення німодипіну не може бути обумовленим виключно його вазодилаторним ефектом - відчутну роль відіграє і прямий вплив німодипіну на сенсорні нейрони.

Таким чином, проведені дослідження вказують на можливі клітинні механізми, функціонування яких лежить в основі змін передачі ноцицептивної інформації сенсорними нейронами та впливає на больові поведінкові реакції щурів зі СТЗ-індукованим діабетом (Рис. 9). Одержані результати свідчать про можливість часткової корекції порушень больової чутливості, функціонування внутрішньоклітинних Ca²⁺-модулюючих структур у сенсорних нейронах щурів із СТЗ-індукованим діабетом уже на ранніх етапах захворювання за допомогою хронічного введення німодипіну.

Висновки

1.Здійснено аналіз змін больових поведінкових реакцій і кальцієвої сигналізації в нейронах дорсального рогу спинного мозку щурів, що були викликані хронічним прикладанням німодипіну в умовах розвитку стрептозотоцин-індукованого діабету.

2. В експериментах, проведених з використанням формалінового тесту, показано, що хронічне прикладання німодипіну призводить до достовірних змін у больовій чутливості щурів зі стрептозотоцин - індукованим діабетом. Інтенсивність реакцій у першій фазі формалінового тесту, фізіологічно відповідальної за гострий біль, у діабетичних тварин, що одержували німодипін, була достовірно нижче, ніж у діабетичних, але достовірно вище, ніж у контрольних. Інтенсивність реакції в другій "тонічній" фазі у таких тварин не відрізнялась достовірно від діабетичних, залишаючись достовірно вищою, ніж у контрольних.

3.В експериментах, проведених з використанням методу "гаряча поверхня", не виявлено достовірних відмінностей больового порогу у відповідь на термічний стимул у щурів зі стрептозотоцин - індукованим діабетом, що одержували німодипін, від контрольних і діабетичних тварин. Швидкість больової реакції при температурі 48 С у діабетичних щурів, що одержували німодипін, була достовірно менше, ніж у контрольних, що свідчить про наявність у них термічної гіпоалгезії; однак даний параметр у цих тварин достовірно вище, ніж у діабетичних, що говорить про часткове відновлення термальної чутливості.

4.Показано, що базальний рівень [Ca²⁺]_і не відрізняється достовірно в нейронах тварин усіх досліджених груп. Хронічне введення німодипіну не впливало на рівень залишкового Ca²⁺ після деполяризації. Амплітуда [Ca²⁺]_і транзієнтів, викликаних гіперкалієвою деполяризацією, у нейронах щурів із групи тварин зі СТЗ-індукованим діабетом, що одержували німодипін, була достовірно менше, ніж у нейронах тварин з усіх інших досліджених груп.

5.Показано достовірне збільшення амплітуди кальцієвого транзиєнту, викликаного аплікацією кофеїну у нейронах діабетичних щурів, що одержували німодипін. Разом з тим, амплітуда такого транзиєнту була достовірно менше, ніж у нейронах контрольних тварин.

6.Показано, що в нейронах контрольних і діабетичних щурів пряма аплікація німодипіну на нейрони дорсального рогу спинного мозку не впливає на вивільення кальцію з ріанодин - чутливого депо ЕР.

7.Показано достовірне збільшення амплітуди кальцієвого транзиєнту, викликаного аплікацією іономіцину в безкальцієвому розчині в нейронах діабетичних щурів, що одержували німодипін. Разом з тим, амплітуда такого транзиєнту достовірно менша, ніж у нейронах контрольних тварин.

8.Здійснено аналіз змін больових поведінкових реакцій і кальцієвої сигналізації в нейронах дорсального рогу спинного мозку щурів, що були викликані хронічним введенням вазодилатору еналаприлу в умовах розвитку стрептозотоцин-індукованого діабету. Показано, що хронічне введення еналаприлу діабетичним тваринам сприяло частковому відновленню термальної чутливості. Водночас, еналаприл не впливав на больові поведінкові реакції під час формалінового тесту. Показано, що хронічне введення еналаприлу СТЗ-діабетичним щурам здатне частково компенсувати порушення нейрональної кальцієвої сигналізації, але вираженість компенсаторних змін була меншою, ніж при використанні німодипіну.

9.Блокатор дигідропіридин-чутливих кальцієвих каналів німодипін можна розглядати як один з можливих фармакологічних агентів, здатних полегшувати симптоми діабетичної нейропатії шляхом корекції порушень нейронального кальцієвого гомеостазу, яка може бути опосередкованою впливом на підвищену активність L-типу Ca²⁺ каналів та на функціонування L-канал-ріанодин-рецепторного комплексу. Разом з тим, позитивна дія німодипіну може бути опосередкована процесами, повґязаними як з прямим впливом на нейрони так і з його вазодилаторним ефектом.