Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Одеський державний медичний університет

УДК 618.3 - 092: 612. 071. 1. 064

Прогнозування, профілактика та шляхи зниження перинатального інфікування при віл-інфекції

14.01.01- акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Посохова Світлана Петрівна

Одеса 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України, м. Одеса

Науковий консультант: академік АМН України, доктор медичних наук, пр офесор Запорожан Валерій Миколайович Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти: член- кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця, м. Київ, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович Медичний інститут Української асоціації народної медицини, м. Київ, завідувач кафедри акушерства та гінекології.

доктор медичних наук, професор Камінський В'ячеслав Володимирович Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, м. Київ, завідувач кафедри акушерства, гінекології та репродуктології

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, акушерське відділення екстрагенітальної патології, м. Київ

Захист відбудеться “22_” __лютого_2006 р. о 11_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41. 600.02 Одеського державного медичного університету (65026 м. Одеса, пров. Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету 65026 м. Одеса, пров. Валіховський, 3).

Автореферат розісланий “20”січня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Старець О.О.

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Зниження перинатальної захворюваності і смертності є однією з пріоритетних задач сучасного суспільства, які покладені в основу стратегії для всіх країн Європейського регіону ВООЗ: ”Здоров'я -21: Основи політики досягнення здоров'я в Європейському регіоні ВООЗ”. Одним із завдань цієї політики є забезпечення здорового початку життя, покращання доступу населення до служб репродуктивного здоров'я, допологової, перинатальної та педіатричної допомоги.

Епідемія ВІЛ/СНІДу, яка охопила десятки країн, у тому числі Україну, є глобальною протягом останнього десятиліття. За даними ВООЗ, ЮНЕЙДС, на кінець 2004 року інфікувалось вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) 4,9 мільйонів чоловік, серед них 2 млн. жінок та 800 000 дітей. Кількість людей, які живуть із ВІЛ/СНІДом, на кінець 2004 року сягнула 39,4 мільйонів, серед яких 18,7 млн. жінок і 3 млн. дітей. У 2004 році померли від СНІДу 3 млн. чоловік, в т.ч. 580 000 дітей. За даними Європейського центру епідеміологічного моніторингу ВІЛ-інфекції/СНІДу, за рядом індикаторів масштабності епідемії Україна займає провідне місце в Європейському регіоні. Згідно даних Українського Центру профілактики та боротьби зі СНІДом, на початок 2005 року число ВІЛ-інфікованих в України перевищило 75 000 чоловік (А.М. Щербинська, 2004). Тому, на фоні загального збільшення кількості ВІЛ-інфікованих, у тому числі вагітних та народжених ними дітей, актуальною проблемою є попередження шляху передачі ВІЛ від матері до дитини. За 2004 рік ВІЛ-інфікованими матерями було народжено більше 3000 дітей. При цьому дитяча смертність у ВІЛ-інфікованих матерів склала 40,3 на 1000 народжених живими від ВІЛ-інфікованих; перинатальна - 12,5 на 1000 народжених живими і мертвими (Р.О. Мойсеєнко, Н.Я. Жилка, 2004).

Відомо, що рівень материнсько-плодової трансмісії ВІЛ (МПТВ) залежить від багатьох факторів, які ще повністю не вивчені і не пояснені. Передача вірусу може здійснюватись внутрішньоутробно, під час пологів та при грудному вигодовуванні. Так, питома вага внутрішньоутробної передачі ВІЛ від матері до дитини складає 23-27% випадків, під час пологів - 65-70%, у разі грудного вигодовування 12-20% (D.V. Landers, M. Temmerman, L. Mofenson, 2001, K.A. Nielsen, G. Jourdain, H. Minkoff, 2003).

Суттєвими факторами зниження рівня материнсько-плодової трансмісії ВІЛ під час вагітності є антенатальний нагляд за ВІЛ-інфікованими, призначення профілактичної антиретровірусної терапії (АРТ) (В.М. Запорожан, 2001, J.A. McIntyre, N. Shatter, G.F. Gray, 2003).

Важливим моментом для профілактики МПТВ під час пологів є запобігання контакту плода з материнськими секретами. Вважається, що механізм передачі ВІЛ-1 під час пологів включає прямий контакт шкіри і слизових оболонок дитини з шийковими та піхвовими виділеннями роділлі, поглинання вірусу з них, а також висхідний шлях інфікування через амніотичні оболонки і навколоплодові води (P. Brocklehurst, E.M. Connor, R.S. Sperling, 2001). Рівень передачі ВІЛ підвищується в 2 рази при безводному періоді більше 4 годин (M.L. Newell, L. Wood, R.W. Ndauti, 2002).

Європейські дослідження показали, що елективний кесарів розтин знижує рівень інтранатального ВІЛ-інфікування за високого (>1 000 вірусних копій в 1 мкл крові) або невідомого вірусного навантаження до 1-2% (M.L. Newell, M. Bulterys, 2002, European Collaborative Study, 2001-2004).

До останнього часу не визначено прогностичне значення факторів ризику перинатального ВІЛ-інфікування плода на різних етапах перебігу вагітності для вибору методу розродження. Продовжується вивчення ефективності схем профілактичної антиретровірусної терапії, методів розродження та їх ролі у зменшенні частоти передачі ВІЛ від матері до дитини.

Не розроблено комплексний протокол ведення ВІЛ-інфікованих вагітних залежно від стадії ВІЛ-хвороби, ускладнень вагітності та наявності супутніх опортуністичних інфекцій, частота та ризики післяпологових гнійно-запальних ускладнень у ВІЛ-інфікованих вагітних та методи їх профілактики.

Викладене вище визначає актуальність проведення досліджень з проблеми зменшення частоти передачі ВІЛ від матері до дитини, вивчення прогностичних факторів ризику під час вагітності та пологів, оцінки ефективності запропонованих та впроваджених схем антиретровірусного профілактичного лікування в умовах України та раціонального розродження, розробка комплексного підходу до вирішення проблеми покращання перинатальних наслідків, зниження дитячої, материнської смертності та збереження здоров'я жінки після пологів.

Зв'язок роботи з науковими планами програмами, темами. Обраний напрямок дослідження відповідає основним напрямкам державних програм: Національній Програмі “Репродуктивне здоров'я 2001-2005” (Указ Президента України від 26 березня 2001 року №203/2001); галузевій програмі “Профілактика передачі ВІЛ від матері до дитини на 2001-2003 роки” (Наказ МОЗ України від 07.12.01. № 488); Наказу МОЗ України від 15.12.2003 №582 “Про затвердження клінічних протоколів з акушерства та гінекології”; Національній програмі “Діти України” та “Концепції безпечного материнства” (Розпорядження Кабінету Міністрів України від 29.03.02 № 161-Р.) та плановим науково-дослідним темам ОДМУ “Проблеми материнства, дитинства та сім'ї в сучасних соціально-економічних умовах України” (№ держреєстрації 0196U018907) та “Патогенетичні механізми розвитку захворювань репродуктивної системи за умов дії агресивних факторів середовища та шляхи їх корекції” (№ держреєстрації 0199U004346).

Мета дослідження. Зниження перинатальної та дитячої захворюваності і смертності шляхом зменшення частоти передачі ВІЛ від матері до дитини на основі визначення прогностичних факторів ризику перинатального ВІЛ-інфікування, розробки комплексного підходу до ведення вагітності, пологів, вибору методу раціонального розродження, оцінки ефективності доступних схем антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих жінок в Україні.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту передачі ВІЛ від матері до дитини в Одеському регіоні у ВІЛ-інфікованих жінок за період 1996-2004 років.

2. Визначити прогностичні фактори ризику перинатального ВІЛ-інфікування на антенатальному етапі шляхом проспективного вивчення стану репродуктивної системи, факторів поведінки, особливостей перебігу вагітності та їх зв'язку з частотою передачі ВІЛ від матері до дитини.

3. Вивчити вплив екстрагенітальних захворювань, стану імунної системи, стадії ВІЛ-хвороби у ВІЛ-інфікованих жінок на частоту перинатального ВІЛ-інфікування.

4. Виявити особливості функціонального стану фетоплацентарного комплексу у ВІЛ-інфікованих вагітних в умовах антенатального інфікування.

5. Дослідити стан мікробіоценозу пологових шляхів у ВІЛ-інфікованих вагітних та зв'язок його з частотою перинатального ВІЛ-інфікування.

6. Оцінити ефективність доступних схем профілактичної антиретровірусної терапії для зменшення частоти передачі ВІЛ від матері до дитини в Україні.

7. Визначити особливості перебігу пологів у ВІЛ-інфікованих вагітних та роль методу розродження у зниженні частоти передачі ВІЛ від матері до дитини.

8. Узагальнити та оцінити сумарне прогностичне значення виявлених факторів ризику перинатального ВІЛ-інфікування плода та новонародженого.

9. Патогенетично обґрунтувати комплексний підхід до прогнозування, профілактики та зниження частоти передачі ВІЛ від матері до дитини в умовах обмежених економічних ресурсів, що обумовлює покращання перинатальних наслідків.

Об'єкт дослідження: перинатальна передача ВІЛ від матері до дитини у ВІЛ-інфікованих жінок.

Предмет дослідження: шляхи зниження перинатального ВІЛ-інфікування плода та новонародженого, стан фетоплацентарного комплексу, мікробіоценоз пологових шляхів, імунний статус ВІЛ-інфікованих вагітних. інфікування перинатальний репродуктивний вагітність

Методи дослідження: загальноклінічні, спеціальні акушерські, імунологічні, бактеріологічні, вірусологічні, імуноферментні, морфологічні, молекулярно-біологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексного обстеження вивчені раніше не відомі особливості перебігу вагітності та пологів у ВІЛ-інфікованих вагітних залежно від стану здоров'я жінки та застосування антиретровірусної терапії. Вивчені фактори ризику ВІЛ-інфікування плода та новонародженого, що дозволяють прогнозувати та попередити небажані перинатальні наслідки.

Встановлено корелятивний взаємозв'язок між ускладненнями перебігу вагітності, пологів, терміном розродження, розвитком плацентарної недостатності (ПН), затримкою росту плода (ЗРП), маловоддям та частотою перинатального ВІЛ-інфікування. На підставі вивчення корелятивних взаємозв'язків між клінічними, імунологічними, бактеріологічними тестами виявлені інформативні ознаки ризику перинатального ВІЛ-інфікування.

Вперше проведена оцінка ефективності доступних схем профілактичної антиретровірусної терапії для зниження частоти передачі ВІЛ від матері до дитини в умовах обмежених економічних ресурсів. Схема комбінованої профілактичної АРТ, яка була вперше застосована нами, починаючи з 2002 року в Україні та запропонована ВООЗ для країн з обмеженими ресурсами, показала високу ефективність для зниження частоти передачі ВІЛ від матері до дитини. Доведена роль методу розродження та раціонального ведення пологів у попередженні вертикального шляху ВІЛ-інфікування.

На підставі вивчених факторів ризику, особливостей перебігу вагітності, пологів, впливу антиретровірусної терапії та методу розродження вперше впроваджено комплексний підхід до прогнозування та попередження передачі ВІЛ від матері до дитини в умовах обмежених економічних ресурсів (Деклараційний патент України № 61453 А61К38/00, 2003 ).

Теоретично обґрунтовано доцільність диференційованих підходів до корекції ускладнень вагітності (плацентарної недостатності, затримки росту плода), лікування урогенітальних інфекцій з урахуванням впливу на ключові ланки патогенезу передачі ВІЛ від матері до дитини (Деклараційний патент України № 36203 А61К9/48 А61К38/43, 1999).

Запропонована особиста методика проведення операції гемостатичного кесаревого розтину (Деклараційний патент України № 61452 А61В17/00, 2003).

Практичне значення отриманих результатів. Проведена систематизація факторів ризику перинатального ВІЛ-інфікування на підставі результатів багаторічних досліджень в Одеському регіоні. Встановлена прогностична значимість у ВІЛ-інфікованих вагітних факторів поведінки, стадії ВІЛ-хвороби, наявності супутніх екстрагенітальних захворювань, ускладнень вагітності та пологів для частоти передачі ВІЛ від матері до дитини. Оцінена ефективність профілактичних схем антиретровірусної терапії в умовах обмежених ресурсів для зменшення перинатального ВІЛ-інфікування. Вивчено роль методу розродження в частоті вертикального шляху передачі ВІЛ від матері до дитини та запропоновані шляхи його зниження.

Розроблена система організаційних та лікувально-профілактичних заходів комплексного перинатального догляду за ВІЛ-інфікованими вагітними, що буде сприяти зменшенню частоти передачі ВІЛ від матері до дитини.

Впровадження результатів дослідження. Результати роботи впроваджено в родопомічні заклади м. Одеси та Одеської області, мм. Миколаєва, Чернівців, Донецька. Теоретичні положення роботи та практичні рекомендації включено в науковий і навчальний процес кафедр акушерства та гінекології Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблена програма та методологія дослідження ВІЛ-інфікованих вагітних, проведено клініко-епідеміологічний та проспективний аналіз перебігу вагітності, пологів і періоду адаптації новонароджених. Здобувачем особисто проведена більшість клінічних і біофізичних обстежень, ведення, лікування і розродження ВІЛ-інфікованих вагітних (за особистою методикою кесаревого розтину). Біохімічні, імунологічні, бактеріологічні дослідження виконані за допомогою співробітників лабораторії Українського Центру по боротьбі та профілактиці ВІЛ/СНІДом, лабораторії Одеського СНІД Центру, бактеріологічної та біохімічної лабораторії Одеської обласної клінічної лікарні, лабораторії обласної СЕС, морфогістологічне дослідження послідів - співробітниками Одеського обласного патологоанатомічного бюро. Статистична обробка, аналіз і узагальнення результатів дослідження, публікація наукових праць і оформлення дисертаційної роботи проведені автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені та обговорені на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины” (Харків, 1998); 6 Конгресі патологів України "Судинні і онкологічні захворювання: морфогенез та екологічний патоморфоз" (Вінниця, 1998); II Міжнародному конгресі "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии" (Донецк, 1999); III Міжнародному конгресі "Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии" (Одеса, 2000); науково-практичних конференціях Асоціації акушерів-гінекологів України "Невиношування вагітності" (Чернівці, 1997), "Кесарський розтин в сучасному акушерстві" (Сімферополь, 1998), "Антенатальна охорона плода" (Миколаїв, 2003, 2004); VІ з'їзді акушерів-гінекологів республіки Узбекистан (Ташкент, 2003); Міжнародній конференції по проблемі ВІЛ/СНІДу (Іспанія, Барселона, 2002); Міжнародній конференції по патогенезу ВІЛ-інфекції (Франція, Париж, 2003); Міжнародній конференції по антиретровірусній терапії (Таїланд, Бангкок, 2004).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 64 наукових роботах, у тому числі в 1 монографії (у співавторстві), 20 статтях у наукових фахових журналах (14 з них самостійних), рекомендованих ВАК України, решта робіт у збірниках наукових праць, матеріалах конференцій та симпозіумів. За матеріалами проведених автором досліджень одержано 6 Деклараційних патентів України. В авторефераті наведено 56 наукових праць.

Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 297 сторінках машинописного тексту, ілюстрований 49 таблицями і 46 рисунками. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел налічує 529 робіт вітчизняних і зарубіжних авторів та додатку.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень. За період з 1996 по 2004 роки було обстежено 577 ВІЛ-інфікованих вагітних та 582 їх новонароджених дітей. Контрольну групу склали 125 практично здорових не інфікованих вагітних та 125 їх новонароджених. Для вивчення факторів ризику та їх впливу на частоту перинатального ВІЛ-інфікування, ВІЛ-інфіковані вагітні розподілялись на дві групи: основну групу (ОГ) склали 375 вагітних, які приймали профілактичну АРТ під час вагітності та пологів; групу порівняння (ГП) - 202 вагітні та їх новонароджені не приймали АРТ. Залежно від стану ВІЛ-інфікування дітей, кожна група була розподілена на дві підгрупи: підгрупа А (ОГ) - 340 жінок, народили не інфікованих, “умовно” здорових дітей, підгрупа Б (ОГ) - 38 ВІЛ-інфікованих дітей, відповідно - підгрупа А (ГП)- 149 здорових дітей, Б (ГП) - 55 ВІЛ-інфікованих. У цих групах було вивчено перебіг вагітності, функціональний стан фетоплацентарного комплексу, перебіг пологів та періоду адаптації новонароджених і частота материнсько-плодової трансмісії ВІЛ залежно від схем АРТ та методу розродження.

Залежно від схем антиретровірусної терапії всі ВІЛ-інфіковані вагітні основної групи були розподілені на три групи. Перша група - 215 жінок, отримували комбіновану антиретровірусну терапію під час вагітності та пологів: ретровір по 600 мг на добу з 32-34 тижнів вагітності, з початком пологів додатково призначали вірамун (невірапін) 200 мг одноразово. При пологах через природні пологові шляхи ретровір продовжували по 300 мг кожні 3 години до розродження. При розродженні шляхом елективного кесаревого розтину за 4-8 годин перед операцією призначали 600 мг ретровіру та 200 мг вірамуну. Залежно від схем антиретровірусної терапії для новонароджених, перша група була розподілена на дві підгрупи. Новонародженим 1.1 підгрупи (129 дітей) призначали сироп ретровір по 4 мг/кг двічі на день через 6 годин після народження протягом 7 днів, на 48-72 годинах життя додатково призначали сироп вірамун 2мг/кг одноразово, а новонародженим 1.2 підгрупи (88 дітей) - сироп вірамун 2мг/кг ваги на 48-72 годинах життя одноразово.

Другу групу склали 82 жінки, які отримувала профілактичну монотерапію ретровіром по 600 мг на добу, розпочинаючи з 22-28 тижнів вагітності до розродження, під час пологів продовжували прийом ретровіру по 300 мг кожні 3 години. Перед розродженням шляхом елективного кесаревого розтину ретровір призначали по 600 мг за 4-8 годин до початку операцією. Новонароджені від вагітних цієї групи антиретровірусної терапії не отримували.

Третя група включала 78 жінок, які під час вагітності профілактичної антиретровірусної терапії не отримували, лише з початком пологів їм призначали одноразово 200 мг вірамуну, а новонародженим - на 48-72 годинах життя одноразово сироп вірамуну 2 мг/кг ваги.

Залежно від стану здоров'я дітей, ВІЛ-інфіковані вагітні всіх груп були розподілені на підгрупи: до підгруп 1А, 2А, 3А, 4А увійшли вагітні, які народили неінфікованих “умовно здорових” дітей; до підгруп 1Б, 2Б, 3Б, 4Б - вагітні, що народили ВІЛ-інфікованих дітей.

Для систематизації впливу факторів ризику на частоту МПТВ в одному із розділів дисертації, був проведений умовний перерозподіл усіх дітей на дві: групу здорових дітей (ГЗД) склали 489 не ВІЛ-інфікованих, або “умовно” здорових дітей, тобто сумарна кількість (1А + 2А+ 3А+ 4А), групу ВІЛ-інфікованих дітей (ГВД) - 93 ВІЛ-інфікованих дітей, відповідно - (1Б + 2Б+ 3Б+ 4Б).

Дослідження проводилось за розробленою нами програмою. Крім загально-клінічних методик обстеження, проводились бактеріоскопічне вивчення чистоти піхвових мазків та бактеріологічне дослідження піхвових та цервікальних виділень. Імуноферментний скринінг на найбільш поширені захворювання, що передаються статевим шляхом та TORCH-інфекцію (хламідіоз, токсоплазмоз, герпес, цитомегаловірус, краснуху) проводили на імуноферментному аналізаторі “Мультискан” фірми Lab Systems (Японія). Біохімічні дослідження проводились на біохімічному аналізаторі, гемостазіологічні дослідження - на апараті гемокоагулометр турбидиметричний CGL 2110-E (“Солар-Україна”).

Ультразвукове дослідження (УЗД) проводили на апараті “SIEMENS-SL-250” (Німеччина), “Aloka SSD-680” (Японія) із використанням секторального, конвексного датчика (3,5 МГц). УЗД з використанням допплерівського датчика проводили на апараті Logiq book XP (USA- General electric). За допомогою УЗД здійснювали динамічне спостереження за внутрішньоутробним розвитком і ростом плода, локалізацією і структурою плаценти.

Моніторинг серцевої діяльності плода з урахуванням добових ритмів здійснювали шляхом зовнішньої кардіотокографії за допомогою апарату Baby Doplex BD 4000, Huntleigh Diagnostic (Німеччина). Оцінку кардіотахограм (КТГ) проводили за шкалою W. Fischer et. al. (1976) з урахуванням сучасних рекомендацій щодо інтерпретації КТГ.

Спеціальні методи параклінічного дослідження включали визначення антитіл до ВІЛ-1, які проводили наступними методами: ензим-зв'язуючий імуносорбентний аналіз (ELISA - тест) - для якісного визначення антитіл до ВІЛ-1 в сироватці крові, плазмі або в сухому зразку крові (Organon Teknika); імуноблот (Western blot) застосовується для якісного визначення та ідентифікації антитіл до ВІЛ-1, що містяться в людській сироватці або плазмі, як додатковий специфічний тест для скринінгу (після ELISA - тесту), проводили за допомогою системи “BioRad” (Франція); імуноферментний метод (ІФА), як скринінговий етап дослідження наявності антитіл до ВІЛ-1 проводили на системах “Діапроф” (Україна).

Для визначення антитіл у необстежених жінок ми використовували швидкий тест-Multispot HIV-1/HIV-2 (Bio-Rad). Цей імуноферментний тест базується на принципі імуноконцентрації.

За допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) виявляли генетичний матеріал вірусу, що особливо важливо для встановлення діагнозу у новонароджених та дітей, так як, антитіла циркулюють у крові дітей до 18 місяців. ПЛР проводили на системах “Амплисенс” (Росія).

Імунологічне дослідження проводили методом проточної цитометрії на системі FACSCount виробництва Becton Dickinson, що являє собою прилад із вбудованим комп'ютером та набір реагентів для підрахунку кількості CD3, CD4, CD8 -T лімфоцитів в крові без лізису.

Статистичну обробку одержаних кількісних та якісних ознак проводили на персональному комп'ютері РС Pentium 4 CPU 2.4 MHz (256 Mb RAM) в електронних таблицях Microsoft Excel для Windows-2000.

Для кількісних ознак після розрахунку описових статистичних параметрів у кожній виборці проводили перевірку на характер розділу ознак. При нормальному (Гаусовському) розподілі у виборці однотипних ознак для їх порівняння використовували критерій Стьюдента. Різницю вважали достовірною у разі р < 0,05.

Проводили кореляційний аналіз за допомогою критерію узгодження Пірсона (для кількісних варіант) і Спірмена (для рангових варіант).

Показники випадкового ризику (ВР), конфіденційний інтервал та коефіцієнт вірогідності (р) визначали за допомогою програми Epi Info (Versio 6 Basics) в Ms-Dos, ряд показників у програмі StatsDirect (2004).

Результати дослідження та їх обговорення. Вік обстежених вагітних коливався від 16 до 45 років, у середньому дорівнював в основній групі 25,1±2,2 роки, у групі порівняння -24,6±3,03 роки, в контрольній - 26,2±3,9 років. Вагітних до 25 років було вірогідно більше (р < 0,05) у групі порівняння (55,9±3,4%), ніж у основній (45,8±2,5%) та контролі (38,4±4,4%). При аналізі масо-зростових співвідношень у обстежених пацієнток було визначено, що середній зріст у всіх групах вагітних не відрізнявся і складав 165±0,49 см. Середня маса тіла на початку спостереження була вірогідно нижча у ВІЛ-інфікованих групи порівняння (67,53±0,8 кг) порівняно з контролем - 76,09±1,1 кг (p<0,001) та основною групою - 72,6±0,77 кг (p<0,01).

При вивченні шляхів ВІЛ-інфікування було встановлено, що переважав статевий у 72,3% жінок основної групи та 66,4% - групи порівняння. Споживачами ін'єкційних наркотичних речовин (СІН) були 24% жінок з основної групи та 32,1% - групи порівняння, що призвело до ВІЛ-інфікування. Серед всіх обстежених біля 2% жінок не могли вказати шлях ВІЛ-інфікування.

Під час вивчення репродуктивного анамнезу у ВІЛ-інфікованих було встановлено, що 382 (66,7%) жінки мали обтяжений акушерський анамнез (штучні та мимовільні викидні, репродуктивні втрати), що вірогідно більше, ніж у контролі (p<0,01). В анамнезі у ВІЛ-інфікованих жінок частіше мало місце народження дітей з низькою масою тіла порівняно з контролем (p<0,05). Серед ВІЛ-інфікованих вагітних більшість жінок були першонароджуючі і лише кожна третя першовагітна, тобто великий відсоток мали обтяжений акушерський анамнез (аборти перед першими пологами, самовільні викидні, перинатальні втрати). Знайдено позитивний корелятивний зв'язок між частотою передачі ВІЛ від матері до дитини та частотою обтяженого акушерського анамнезу у ВІЛ-інфікованих (r = +0,96, p<0,05).

Протягом останніх років у виникненні плацентарної недостатності (ПН) доведено роль таких чинників, як зловживання алкоголем, наркотиками і тютюнопалінням, оскільки пряма дія нікотину призводить до патологічних змін у судинах ворсин хоріону, вені й артеріях пуповини, плодових оболонках (О.О. Зелінський, А.В. Бітенський, 1997) Споживачі ін'єкційних наркотиків частіше мають супутню соматичну та гінекологічну патологію (анемії, кардіопатії, хвороби печінки, нирок, захворювання статевих органів, у тому числі - високий відсоток захворювань, що передаються статевим шляхом), часто проживають у поганих соціально-побутових умовах, мають виражений дефіцит маси тіла, піддаються фізичному насильству, не звертаються до медичних установ для пренатального догляду (Н.П. Шабалов, Ю.В. Цвєльов, 2004).

Споживачами ін'єкційних наркотиків до вагітності були 26,7% ВІЛ-інфікованих жінок, під час вагітності - 9,5%. Палили під час вагітності 31,4% жінок, що в 5 разів більше порівняно з контролем. Питома вага вагітних активних СІН була значно нижчою у 1-й та 2-й групах, які спостерігались протягом вагітності (2,3 і 4,9% відповідно). Тоді як в 3-й і 4-й групах, кількість активних СІН протягом вагітності була в середньому в 4,3 рази більша порівняно з середніми значеннями в першій та другій групах. Частота народження ВІЛ-інфікованих дітей жінками активними СІН була вірогідно більшою (p<0,01) у всіх групах ВІЛ-інфікованих жінок.

Палили протягом вагітності 18,6% 1-ої групи, 23,2% 2-ої групи, майже кожна друга ВІЛ-інфікована вагітна з 3-ої та 4-ої груп. Частота народження ВІЛ-інфікованих дітей у жінок, що палили протягом вагітності, була вірогідно більшою (p<0,002) у ВІЛ-інфікованих четвертої групи. Вагітні, що народили ВІЛ-інфікованих дітей з 1-ої і 2-ої груп палили в 2,4 рази частіше, ніж жінки, які народили здорових дітей Таким чином, сполучення прийому наркотиків та тютюнопаління протягом вагітності сприяло розвитку ПН та затримки росту плода (ЗРП), підвищенню частоти перинатального ВІЛ-інфікування через пошкодження плаценти. У нашому дослідженні знайдено позитивний корелятивний зв'язок між частотою передачі ВІЛ від матері до дитини та СІН (r =+0,95, p<0,05) і тютюнопалінням під час вагітності (r =+0,92, p<0,05).

Великий відсоток ВІЛ-інфікованих жінок мали в анамнезі гінекологічні захворювання, частота яких біла вірогідно більшою порівняно з контролем: захворювання шийки матки - 52,5% (p<0,05); запальні захворювання органів малого тазу - 38,5% (p<0,001).

Перед початком вагітності у ВІЛ-інфікованих жінок супутні екстрагенітальні захворювання були у 4 рази частіше, ніж у контрольній групі (83,25% проти 21,8%), що може впливати на перебіг вагітності та пологів. ВІЛ-інфіковані вагітні вірогідно частіше (p<0,05), порівняно з контролем, хворіли гострими респіраторними інфекційними захворюваннями (84,2%), частими ангінами та хронічним тонзилітом (29,4%), захворюваннями органів дихання (16,1%), захворюваннями сечової системи (22,2%), варикозною хворобою та тромбофлебітом (17,6%). Майже в 5 разів частіше ВІЛ-інфіковані жінки перенесли гострий гепатит В і С. Туберкульоз, гнійні захворювання шкіри та підшкірної клітковини були лише у ВІЛ-інфікованих вагітних. Тобто, група ВІЛ-інфікованих вагітних мала обтяжений акушерський та соматичний анамнез.

Найбільший відсоток екстрагенітальних захворювань був у ВІЛ-інфікованих групи порівняння - 402 (199%) випадків, серед яких анемія була у 82,6% жінок. В усіх ВІЛ-інфікованих підгруп Б, частота анемії була вищою (84,2-85,5%). У вагітних, що приймали АРТ під час вагітності, ступінь важкості анемії був нижчим, рівень гемоглобіну був вірогідно більшим (p<0,05) перед пологами, що свідчить про позитивну роль АРТ у зниженні вірусного навантаження та покращення гематологічних показників.

Кожна третя вагітна, яка народила ВІЛ-інфікованих дітей, хворіла захворюванням органів сечової системи, в 2-2,5 разів частіше - хронічним гепатитом, в 4-4,5 разів частіше - туберкульозом, ніж вагітні 1А і 2А підгруп. Загальна частота екстрагенітальних захворювань була в 1,5 разів більша у ВІЛ-інфікованих підгруп Б, які народили хворих дітей. Тобто, висока частота екстрагенітальних захворювань під час вагітності, є передумовою для несприятливого функціонування системи мати -плацента -плід.

Серед ускладнень перебігу вагітності найчастіше у ВІЛ-інфікованих жінок мала місце загроза переривання (40,2%), що вірогідно більше порівняно з контрольною групою (p<0,002). Частота загрози переривання вагітності є важливим прогностичним фактором ризику антенатального ВІЛ-інфікування плода. У ВІЛ-інфікованих вагітних першої групи, які приймали профілактичне антиретровірусне лікування, частота загрози переривання вагітності у III триместрі була в 3 рази нижча порівняно з таким показником у третій та четвертій групах. Зниження частоти загрози переривання вагітності в III триместрі у ВІЛ-інфікованих жінок, які приймають антиретровірусну терапію, пояснюється підвищенням імунного статусу, зниженням вірусного навантаження, що послаблює дію інфекційних агентів та запальних процесів в плаценті, які є однією з основних причин загрози переривання вагітності.

Загроза переривання вагітності є передумовою для розвитку дисфункції плаценти та плацентарної недостатності, що сприяє проникненню ВІЛ до плода. Знайдено позитивний корелятивний зв'язок між частотою МПТВ та загрозою переривання вагітності (r=+0,79, p<0,05).

Низьке набування маси тіла мали 13,3% ВІЛ-інфікованих вагітних, що вірогідно більше (p<0,002), порівняно з контролем (3,2%). В той же час, ВІЛ-інфіковані підгруп Б мали вірогідно більшу частоту низького набування маси тіла, ніж жінки підгруп А (p<0,02), що може бути певним доказом впливу недостатнього, неповноцінного харчування на підвищення рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Надмірне набування маси тіла під час вагітності не характерно для ВІЛ-інфікованих жінок, що може пояснюватись основним захворюванням. Відмічається позитивний корелятивний зв'язок між частотою передачі ВІЛ від матері до дитини та низьким набуванням маси тіла під час вагітності (r=+0,99, p<0,05).

Таким чином, обстежена когорта ВІЛ-інфікованих вагітних характеризувалась збільшеною часткою жінок юного віку, повторновагітних, невисоким соціальними статусом, раннім початком статевого життя, частою зміною статевих партнерів, значними відсотком загальних та генітальних інфекцій, екстрагенітальної патології. Це обумовлювало перебіг гестаційного процесу ускладненого загрозою переривання вагітності, анемією, порушенням стану фетоплацентарного комплексу, що значно збільшує ризик перинатального ВІЛ-інфікування.

ВІЛ-інфіковані жінки основної групи народили 38 (10,1%) ВІЛ-інфікованих дітей, групи порівняння - відповідно 55 (26,9%), що свідчить про роль антенатального нагляду, раціонального розродження та впливу профілактичної АРТ для зниження частоти передачі ВІЛ від матері до дитини.

Важливе прогностичне значення для частоти перинатального ВІЛ-інфікування має стадія ВІЛ-хвороби, яка характеризується імунодефіцитом, появою опортуністичних інфекцій, супутніх захворювань. При прогресуванні ВІЛ-хвороби та зростанні вірусного навантаження в крові збільшується ризик материнсько-плодової трансмісії ВІЛ. Наші дані співпадають з даними R. Ndauti, B. Richardson, G. Jonh (2000), A. Coutsoudis, E.R. Steihm (2002).

У нашому дослідженні вивчено взаємозв'язок стадії ВІЛ-хвороби та частоти МПТВ. Серед обстежених ВІЛ-інфікованих вагітних стадія безсимптомного носійства ВІЛ була у переважної більшості жінок (95,7%), лише у 25 (4,3%) був СНІД-асоційований комплекс (СНІД-АК). Жінки, які мали стадію СНІД-АК в 23 (92%) випадків народили ВІЛ-інфікованих дітей, що в 7 разів вище, порівняно з частотою у жінок, які мали стадію безсимптомного носійства ВІЛ (r = +0,98, p<0,05).

Проведеними дослідженнями встановлено, що у ВІЛ-інфікованих вагітних діагностувались суттєві порушення стану імунної системи. Кількість CD3+-лімфоцитів та CD4+ - лімфоцитів в III триместрі у ВІЛ-інфікованих підгруп Б вірогідно (p<0,05) зменшилось, що свідчить про наявний імунодефіцит та його роль для МПТВ. Кількість CD4+-лімфоцитів на фоні АРТ у ВІЛ-інфікованих основної групи підвищилось у III триместрі, що вказує на сприятливу дію АРТ, яка покращує стан імунної системи. Співвідношення CD4+/CD8+ лімфоцитів було вірогідно нижчим у підгрупах Б, порівняно з підгрупою А (ОГ) (p<0,05), що вказує на зниження захисних функцій імунної системи та підвищення ризику МПТВ.

Середня кількість CD4+лімфоцитів у ВІЛ-інфікованих, що отримували АРТ під час вагітності та народили здорових дітей, в III триместрі зросла до 0,71±0,12х10⁹/л, співвідношення CD4+/CD8+- 0,69±0,12, що вірогідно більше (p<0,05), ніж у вагітних, що народили ВІЛ-інфікованих дітей, в яких кількість CD4+лімфоцитів була 0,426±0,08 х 10⁹/л, співвідношення CD4+/CD8 - 0,26 ± 0,06. ВІЛ-інфіковані вагітні, що не отримували АРТ в III триместрі мали кількість CD4+лімфоцитів - 0,380±0,09 х 10⁹/л, співвідношення CD4+/CD8+-0,23±0,03 (рис.1).

Рис. 2 Кількість навколоплодових вод у ВІЛ інфікованих вагітних залежно від ВІЛ-статусу народжених ними дітей

Таким чином, у ВІЛ-інфікованих вагітних, які приймали АРТ, спостерігалась менша частота плацентарної недостатності, виникнення затримки росту плода, маловоддя. Зменшення частоти вказаних вище ускладнень вагітності у ВІЛ-інфікованих вагітних є важливим заходом для зниження передачі ВІЛ від матері до дитини під час вагітності та пологів.

Знайдено позитивний корелятивний зв'язок між частотою маловоддя (r = +0,71, p<0,05) під час вагітності та рівнем перинатального ВІЛ-інфікування.

Відомо, що на частоту передачі ВІЛ від матері до дитини впливають захворювання, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ), патологічний стан мікробіоценозу пологових шляхів, які призводять до збільшення запальних клітин в статевих органах, вірусного навантаження, виникненню хоріонамніонітів, плацентитів, що сприяє вертикальному шляху передачі ВІЛ від матері до дитини (D.S. Anderson, 1998; A. Гриноу, 2000).

Мікробіоценоз пологових шляхів обстежених вагітних, характеризувався високою частотою присутності збудників, що передаються статевим шляхом, у поєднанні з умовно-патогенною, переважно грам-негативною мікрофлорою, яка сприяє проникненню ВІЛ до плода під час вагітності та пологів. Частота виділення умовно-патогенної мікрофлори була в 2,5 рази частіше у ВІЛ-інфікованих підгруп Б з переважанням грам-негативної патогенної мікрофлори, таких як ентеробактерії, гарднерели та бактероїди. Так, грам-негативна мікрофлора у ВІЛ-інфікованих підгрупи Б (ОГ) виявлялась у 60 (157,9%), а в підгрупі Б (ГП) в 53 (189,3%) випадках, що в 1,5 рази частіше, ніж грам-позитивна. Частота виділення бактероїдів була більшою в 3,8 рази у підгрупі Б (ОГ) та в 1,5 рази - у підгрупі Б (ГП), що свідчить про значне порушення стану мікробіоценозу пологових шляхів та призводить до виникнення хоріонамніонітів, плацентитів та підвищує частоту вертикального шляху ВІЛ-інфікування. У той же час, частота виділення лактобактерій була в 1,5 рази більшою у ВІЛ-інфікованих підгруп А, що є свідченням сприятливого захисного впливу нормального стану мікробіоценозу для попередження запальних процесів в пологових шляхах.

В 626 (120,6%) випадках у ВІЛ-інфікованих вагітних були захворювання, що передаються статевим шляхом, що в 2,4 рази більше порівняно з контролем. Найчастіше діагностувався кандидоз (43,1%), трихомоніаз (23,6%), бактеріальний вагіноз (25,1%), генітальний герпес (6,2%), сифіліс (6,2%), хламідіоз (13,7%), папіломавірусна інфекція (2,6%). Такий високий відсоток ЗПСШ обумовлює підвищення концентрації ВІЛ в цервікальному та піхвовому секретах, сприяє антенатальному та інтранатальному ВІЛ-інфікуванню плода.

Загальна частота ЗПСШ у вагітних, які народили ВІЛ-інфікованих дітей (ГВД), була вірогідно більшою (p<0,05), ніж у групі вагітних, що народили здорових дітей (ГЗД). Вірогідність різниці частоти різних видів ЗПСШ у ГВД та ГЗД відповідно складає: кандидоз (p<0,002), трихомоніаз (p<0,001), генітальний герпес (p<0,002), сифіліс (p<0,002). Частота хламідіозу та папіломавірусної інфекції не мала вірогідної різниці в обох групах (рис.3).

Рис. 3 Стан мікробіоценозу пологових шляхів у ВІЛ-інфікованих вагітних

Комплексний підхід до зниження частоти вертикального шляху передачі передбачав призначення етіотропного та місцевого лікування при діагностиці патологічної мікрофлори. Комплексне лікування ВІЛ-інфікованим вагітним основної групи включало призначення антибактеріальних препаратів залежно від наявної мікрофлори (клотримазол, офлоксацин, доксицилін, тощо) в середньо терапевтичних дозах у сполученні із місцевим застосуванням препарату гексикон, який має у своєму складі хлоргексидин біглюконат, до якого чутливий ВІЛ. Після комплексного лікування перед пологами змінився якісний та кількісний склад мікрофлори. Середня кількість КУО/мл мікроорганізмів після лікування зменшилось в 2,3 рази (відповідно 2,3 х10⁷ /мл до лікування та 1,3 х 10³/мл після лікування), що свідчить про нормалізацію біоценозу пологових шляхів та є важливим профілактичним заходом для попередження вертикального шляху інфікування ВІЛ та супутніми мікроорганізмами.

Таким чином, патологічний мікробіоценоз пологових шляхів є фактором високого ризику антенатального та інтранатального ВІЛ-інфікуванні плода, який в 2 рази частіше мав місце у групі жінок, що народили ВІЛ-інфікованих дітей. Знайдений позитивний корелятивний зв'язок між ЗПСШ та частотою передачі ВІЛ від матері до дитини: ЗПСШ (r = +0,61,p<0,05), трихомоніазом (r= +0,92, p<0,05), кандидозом (r = +0,75, p<0,05).

На сучасному етапі зростає частота та патогенетична роль материнсько-плодових інфекцій групи TORCH, особливо на фоні імунодефіциту, що обумовило необхідність проведення обстежених вагітних на найбільш поширені та небезпечні герпес-вірусні інфекції: цитомегаловірус та вірус простого герпесу типу 2 (ВПГ-2), або генітальний герпес. Відомо, що ЦМВ та ВПГ-2 відносяться до опортуністичних інфекцій, частота яких зростає по мірі прогресування імунодефіциту у ВІЛ-інфікованих жінок.

Частота народження ВІЛ-інфікованих дітей у вагітних, що мали високопозитивні титри Ig G -антитіла до ЦМВ була відповідно 2, 4 і 1,8 рази більшою. У ВІЛ-інфікованих вагітних, що мають високопозитивні титри Ig G-антитіл до герпес-вірусних інфекцій, підвищується ризик антенатального ВІЛ-інфікування плода. Загальна частота випадків виявлення антитіл Ig G до TORCH - інфекцій вірогідно більшою (p<0,01) була у підгрупах Б, що підтверджує несприятливий вплив хронічної інфекції.

З урахуванням одержаних даних на наступному етапі дослідження ми вважали за доцільне вивчити особливості перебігу пологів та роль методу розродження для зниження частоти передачі ВІЛ від матері до дитини.

Одним із важливих несприятливих факторів ризику, що підвищує частоту перинатального ВІЛ-інфікування, є передчасні пологи та народження недоношених дітей (M.G. Fowler, M.L. Newell, 2001). У ВІЛ-інфікованих вагітних частота передчасних пологів склала 5,9%, що більше, ніж у загальній популяції вагітних. Так, передчасні пологи у підгрупах Б основної та групи порівняння, які народили ВІЛ-інфікованих дітей, були вірогідно частіше (p<0,01) порівняно з підгрупами А відповідно в 6,2 і 4,7 разів. Всього при передчасних пологах народилось 55,9% ВІЛ-інфікованих дітей, або кожна друга дитина і кожна п'ята ВІЛ-інфікована дитина народилась передчасно. Таким чином, передчасні пологи є важливим прогностичним фактором перинатального ВІЛ-інфікування плода (r = +0,81, p<0,05). Попередження невиношування вагітності є важливим профілактичним заходом для для зниження перинатального ВІЛ-інфікування плода.

Серед ускладнень пологів найважливіше значення має тривалість безводного проміжку, яка призводить до зростання вертикального шляху передачі ВІЛ. Передчасний розрив навколоплодових оболонок мав місце у 22,2% ВІЛ-інфікованих, що вдвічі більше, ніж у контролі. Безводний проміжок більше 4 годин був у чверті ВІЛ-інфікованих роділь, що в 2 рази більше, ніж у контролі. Тривалість безводного проміжку більше 4 годин у ВІЛ-інфікованих основної групи в підгрупі Б була у 39,5%, що вірогідно більше (p<0,02), ніж у підгрупі А (17,5%). У ВІЛ-інфікованих групи порівняння в підгрупі Б безводний проміжок більше 4 годин був у 54,5% жінок, що вірогідно частіше порівняно з підгрупами А (ГП) (20,4%) і підгрупою А (ОГ) (p<0,002). Безводний проміжок більше 12 годин у вагітних, що народили ВІЛ-інфікованих дітей, мав місце майже в 4 рази частіше у підгрупі Б (ОГ) та в 13 разів частіше у підгрупі Б (ГП) порівняно з підгрупами А відповідно. Раціональне ведення пологів, яке сприяє зменшенню тривалості безводного проміжку, є одним із важливих профілактичних комплексних заходів щодо попередження вертикального шляху передачі ВІЛ від матері до дитини. Знайдено позитивний корелятивний зв'язок між частотою народження ВІЛ-інфікованих дітей та безводним періодом більше 4 годин (r = +0,81, p<0,05).