Клініко-патогенетичне обґрунтування комбінованого застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту та системної ензимотерапії при діабетичній ретинопатії

Вивчити залежність ступеня вираженості клінічних проявів та функціональних змін органа зору від порушень імунної реактивності, процесів ліпопероксидації та мікрогемореології у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Оцінити клінічну ефективність загальноприйнятої комплексної терапії у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ретинопатії.

Дослідити вплив вобензиму на імунну реактивність, систему антиоксидантного захисту та мікрогемоциркуляцію сітківки ока у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Визначити вплив моексиприлу на функціональний стан ока та мікроциркуляцію сітківки у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Визначити безпосередню (через 3 тижні) терапевтичну ефективність, а також віддалені (через 6 місяців) результати лікування моексиприлом та вобензимом у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Розробити комплексну програму діагностики та лікування хворих на діабетичну ретинопатію.

Обєкт дослідження. 174 хворих на ЦД з різними стадіями діабетичної ретинопатії та 20 здорових людей контрольної групи.

Предмет дослідження. Динаміка функціонального стану органа зору, активності вільнорадикального окислення ліпідів, імунної резистентності організму та рівня мікрогемоциркуляції сітківки ока у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії під впливом монотерапії та комбінованого лікування вобензимом і моексиприлом.

Методи дослідження - загальноклінічне обстеження доповнювали детальним досліджен-ням офтальмологічного статусу за допомогою компґютерної програми „Oculus” (А.С. Сенякіна і співавт.,2002) з визначенням контрастної чутливості, кольоросприйняття та гостроти зору, крім того, візометрію проводили також за допомогою таблиць з оптотипами білого кольору на чорному фоні; якісні та кількісні параметри мікрогемоциркуляції сітківки ока отримували за допомогою компґю-терного аналізу ретинофотограм; активність ПОЛ та стан АОСЗ визначали за змістом в плазмі крові МДА, ДК, ПУ, СОД, ГО, ГВ, б-токоферолу і ретинолу; імунну резистентність організму оцінювали за змінами клітинної (CD₃⁺, CD₄⁺, CD₈⁺, CD₂₂⁺) та гуморальної (ЦІК, Ig G, M, A) ланок; статистичну обробку отриманих результатів проведено за допомогою компґютерних програм „Statistica v5” та „Excel”.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано новий спосіб діагностики гостроти зору за допомогою таблиць з оптотипами білого кольору на чорному фоні, що суттєво підвищує діагностичну спроможність методу ( патент №2003043940 від 29.04.2003 р.).

Встановлено, що вираженість клінічних проявів та функціональні порушення органа зору у хворих з діабетичною ретинопатією визначаються локалізацією і вираженістю мікрогемоциркуля-торних порушень на очному дні та ступенем змін вільнорадикального окислення ліпідів, дисбалансу клітинної та гуморальної ланок імунітету.

Вперше встановлено, що під впливом моексиприлу достовірно покращуються параметри мікрогемоциркуляції сітківки ока, на що вказувало відновлення артеріоло-венулярного коефіцієнту і збільшення кількості функціонуючих судин, а також суттєво знижувалась активність вільнорадикального окислення ліпідів, що супроводжувалось покращенням функціональних показників органа зору (гостроти зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості).

Виявлено виражену антиоксидантну (що проявилась достовірним зниженням МДА, ДК, ПУ, ГО і відновленням функціональної здатності глютатіонової, вітамінних і СОД-залежної антиради-кальних систем захисту) та імуномодулюючу дію (про що свідчить достовірне збільшення кількості субпопуляцій Т-лімфоцитів СД3⁺, СД4⁺, СД8⁺, зростання їх функціональної активності та зниження вмісту В-лімфоцитів СД22⁺ і ЦІК) поліензимного препарату вобензиму, а також його значний протинабряковий і ангіопротекторний ефекти на морфофункціональний стан судин та сітківку ока.

Вперше доведено високу клінічну ефективність комбінованої терапії іАПФ моексиприлом і поліензимним препаратом вобензимом у хворих з різними стадіями ДР та можливість попе-реджувати прогресування патологічного процесу за рахунок покращення морфофункціонального стану мікросудин ока та нормалізації параметрів імунного статусу, відновлення рівноваги в системі про- і антиоксидантного захисту у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Практичне значення отриманих результатів. Для своєчасної ранньої діагностики пору-шень функції зорового аналізатора у хворих з різними стадіями ДР, а також з метою оцінки адекватності використовуваних програм лікування запропоновано проводити комплексне дослідження не лише візометрії, але й кольоросприйняття, контрастної чутливості, ретинофотографії, параметрів ПОЛ та імунограми. Зміни кольоросприйняття та контрастної чутливості є більш ранніми показниками функціонального порушення органа зору, ніж візометрія.

Встановлено, що застосування традиційних програм лікування хворих з діабетичною ретино-патією дозволяє добитися покращення клінічного стану та функціональної здатності зорового аналізатора, але у цих пацієнтів залишаються порушення в системах імунної резистентності і перекисного окислення ліпідів і мікрогемоциркуляції на очному дні, що створює умови для прогресування патологічного процесу в сітківці.

Доведена клінічна ефективність у хворих на діабетичну ретинопатію комбінованого ліку-вання з включенням інгібітора АПФ моексиприлу та поліензимного препарату вобензиму, застосу-вання яких дозволяє добитися швидкого клінічного ефекту, що проявляється підвищенням гостро-ти зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості з одночасною нормалізацією імунного ста-тусу, процесів ліпопероксидації та гемомікроциркуляції ока, а довготривала (6 місяців) підтри-муюча терапія моексиприлом у цих пацієнтів зупиняє прогресування діабетичної ретинопатії.

Результати проведених досліджень і запропонована програма лікування хворих з ДР впроваджена в практику роботи Республіканського офтальмологічного центру мікрохірургії ока (Київ), офтальмологічного та ендокринологічного відділень Тернопільської, Рівненської, Івано-Франківської, Чернівецької обласних клінічних лікарень, Рівненського діагностичного центру. Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах офтальмологічного та ендокринологічного профілю Тернопільського, Івано-Франківського, Дніпропетровського, Буковинського, Вінницького та Донецького медичого університетів.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача, яким самостійно проведено відбір, обстеження та лікування хворих на ЦД з різними стадіями ДР. Авто-ром виконано патентний пошук, результати якого висвітлено в розділі „Огляд літератури” і який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок, проведено статистичну обробку і науковий аналіз отриманих результатів, сформульовано основні положення, висновки і практичні рекомен-дації, забезпечено впровадження їх в клінічну практику та відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення науково-дослідної роботи пред-ставлено і обговорено на ХІІ Міжнародному офтальмологічному симпозіумі „ Одеса - Генуя”: Хірургічне та медикаментозне відновлення зору (Чернівці, 2001), V Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2001), підсумковій міжрегіональній науково-практичній конференції „Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 2000, 2001, 2002), науково-практичній конференції „Теоретичні та клінічні аспекти системної ензимоте-рапії” (Львів, 2002), VII зїзді Всеукраїнського лікарського товариства (Київ, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Проблеми діагностики та лікування ендокринопатій” (Вінниця, 2003), науково-практичній конференції інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка „Фармакотерапія цукрового діабету та його ускладнень на сучасному етапі” (Яремче, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Хірургічне лікування та реабілітація хворих з офтальмологічною патологією (Київ, 2004).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр отоларингології з курсом офтальмології, хірургічного та терапевтичного профілів Тернопільського Державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського 22.05.2005 р., протокол № 12, та кафедри офтальмології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика 16.09.2005 р., протокол №30.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових робіт. З них 6 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (всі одноосібні), 1 патент на винахід, 9 - у матеріалах і тезах конференцій та конгресів, а також 2 інформаційних листи.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 198 сторінках компґютерного тексту, з них 38 сторінок - список використаної літератури. Ілюстрована 62 таблицями та 16 рисунками і складається зі вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних наукових джерел, що містить 392 наукові праці (з них 140 іноземних джерел).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу дослідження покладено обстеження і лікування 174 хворих (348 очей) на ЦД з різними стадіями ДР і 20 здорових осіб в якості контролю. Середній вік пацієнтів склав (52,8±6,3) роки. Серед хворих переважали жінки - 97 (55,8 %). Середня трива-лість захворювання становила (11,4±4,7) років. Згідно з класифікацією Л.А. Кацнельсона (1984) у 51 (29,3 %) хворого діагностовано васкулярну стадію ДР, у 44 (25,3 %) - ексудативну, у 45 (25,9 %) - геморагічну і в 34 (19,5 %) - проліферативну ретинопатію. Для досягнення компенсації гіперглікемії у хворих на ЦД 1 типу використовували дієту та інсулінотерапію, а у пацієнтів з ЦД 2 типу - дієту поєднували з таблетованими цукрознижуючими препаратами і в окремих випадках додавали інсулін.

У відповідності до використаної програми лікування обстежені були розділені на 4 групи. Першу групу склали 40 хворих, ДР у яких лікували за загальноприйнятою методикою, яка передбачає використання препаратів з вибірковим впливом на окремі ланки патогенезу ДР і включає ангіо-протектор, анаболічний стероїд, гіполіпідемічний засіб, полівітаміни, антикоагулянт з дезагреган-том, емоксипін та діцинон. Курс лікування тривав 20±2 дні. В другу групу ввійшло 46 хворих з різними стадіями ДР, основним методом лікування у яких була системна ензимотерапія вобензимом по 2 драже тричі на добу протягом 20 днів. Третю групу склали 42 хворих на ДР, яким проведено монотерапію інгібітором АПФ ІІ покоління моексиприлом в середньотерапевтичній дозі 15 мг/добу щоденно, протягом не менше 3 тижнів. До четвертої групи ввійшло 46 хворих з різними стаді-ями ДР, які отримали курс комбінованого лікування вобензимом та моексиприлом у вищезазначених дозах протягом трьох тижнів, з наступним переходом на підтримуючу терапію моексиприлом в дозі 7,5 - 15 мг/добу протягом 6 місяців. В усіх хворих дослідження проводили у вихідному стані, через 3 тижні та 6 місяців від початку лікування.

Згідно з програмою НДР у хворих крім загальноклінічного обстеження проводили вивчен-ня анамнезу (уточняли тривалість, характер протікання захворювання, фактори ризику, наявність супутньої патології, вид і добові дози цукрознижуючих засобів), оцінювали ступінь компенсації ЦД за рівнем гліколізованого гемоглобіну (НвА1с) та детально вивчали офтальмологічний статус за допомогою візометрії, рефрактометрії, офтальмометрії, тонометрії, біомікроскопії, периметрії, прямої офтальмоскопії. Діагностику функціонального стану органа зору проводили за допомогою компютерної програми „Oculus” for Microsoft Windows Work v95 (А.С. Сенякіна і співавт.,2002) з визначенням гостроти зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості. Гостроту зору визначали також з допомогою таблиць з оптотипами білого кольору на чорному фоні (Патент № 2003043940 від 29.04.2003 р.). Обєктивна реєстрація змін судин очного дна та сітківки фіксувалась ретино-фотографічно (Сarl Zeiss, Німеччина). Для детального вивчення стану мікрогемоциркуляції сіт-ківки та визначення морфометричних параметрів судин проводили сканування ретинофотограм з високою роздільною здатністю (1200 dpi), що дозволяло збільшувати зображення на 300 % і за допомогою компютерної програми Adobe Photoshop v5.0 обчислювати діаметр артеріол та венул І порядку і кількість судин ІІІ порядку навколо диску зорового нерва.

Контроль імунної резистентності та імунологічної ефективності різних методів терапії проводили шляхом визначення кількості та функціональної активності основних класів імунокомпетентних клітин, які ідентифікували за допомогою моноклональних антитіл з набору „Статус” (МедБіоСпектр, РФ). Визначали Т-лімфоцити - загальні(CD₃⁺), хелпери-індуктори (CD₄⁺), супресори-кіллери (CD₈⁺), В-лімфоцити (CD₂₂⁺), розраховували імунорегуляторний індекс (Тх/Тс), визначали рівень ЦІК (Д.В.Белокриницкий, 1987) та концентрацію Ig класів A, M, G біохімічним методом у модифікації Е.Г. Ларенко і М.П. Кравченко (1987).

Вивчення інтенсивності процесів ВРОЛ проводили за вмістом в сироватці крові МДА, ДК, а стан активності АОСЗ оцінювали на підставі визначення концентрації ГВ і ГО, вітамінів Е, А та СОД (Р.І. Черняускене і співавт., 1989; Е.Е.Дубинина и соавт.,1983).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою компґютерних програм „Statistica v5” та „Excel”(С.Гланц,1999; С.Н.Лапач и соавт.,2000).

Результати дослідження та їх обговорення. Серед обстежених було 105 хворих на ЦД тип 1 і 69 - з ЦД тип 2. Найчастіше (у 49,14 %) діабетична ретинопатія розвивалась через 5 - 10 років від початку захворювання. При цьому відмітимо більш ранній (до 5-ти років) початок ДР у хворих з ЦД ІІ типу (у 12,64 %), ніж при ЦД І типу (7,18 %), а також прогресивне наростання важкості уражень судин та сітківки при збільшенні тривалості цукрового діабету. При тривалості хвороби більше 10 років переважно реєстрували проліферативну стадію (72,07 %), тоді як ексудативні та геморагічні прояви ДР були характерні для хворих з тривалістю ЦД від 5 до 10 років (відповідно в 11,49 % та 11,78 %). Наведені статистичні дані співпадають з результатами досліджень інших авторів (А.Tarkkanen, 1995; А.П.Нестеров, 1997).

Наявність судинних змін на очному дні приводила до зниження гостроти зору до рівня, який лежить в певних межах, характерних для кожної стадії ДР. Так у васкулярній стадії у більшості випадків (67,7 %) визначали нормальну гостроту зору, в ексудативній стадії така гострота зору була в 38,6 %, а в решти пацієнтів - в межах 0,3-0,8. У хворих з геморагічною стадією ДР лише в 21,1 % гострота зору була в нормі, а в решти знижувалась до 0,44±0,11. При проліферативній ДР лише у восьми пацієнтів гострота зору була в нормі, у 38,2 % - в межах 0,3-0,8 і в 50% випадків гострота зору була 0,18±0,02 (в середньому по групі - 0,16±0,12). Різниця середніх значень гостроти зору між хворими з різними стадіями ДР достовірна (Р<0,05). Однак, той факт, що для кожної стадії характерні численні випадки, коли величина гостроти зору суттєво відрізняється від інших в даній групі, дозволяє стверджувати, що за показниками візометрії не можна об'єктивно діагностувати стадію та важкість процесу.

Вищезазначені факти спонукали нас до одночасного визначення гостроти зору як традиційним, так і запропонованим нами способом (Патент № 2003043940 від 29.04.2003р.). При співставленні параметрів гостроти зору, визначеної запропонованим методом у здорових осіб, встановлено, що вона в середньому на 0,212±0,014 нижча, ніж визначена традиційним способом (Р<0,05). Аналогічну різницю гостроти зору виявлено і у хворих на ДР (?=0,238 ± 0,016). При цьому підкреслимо, що у 60 із 102 обстежених очей величина гостроти зору, визначена традиційним способом, залишалась незмінною, в той же час за результатами запропонованого способу визначення гостроти зору вже в початковій стадії хвороби виявляли її зниження, що свідчить про вищу інформативно-діагностичну здатність нового методу. Підкреслимо високу пряму залежність між прогресуванням стадії і зниженням величини гостроти зору, визначеної запропонованим способом (r = 0,763) і суттєво нижче значення коефіцієнта кореляції (r = 0,337) між цими параметрами, визначеними традиційним способом.

Дослідження кольоросприйняття дозволяють стверджувати, що дана ланка чутливості зорового аналізатора при діабетичній ретинопатії уражається однією з перших. При цьому були виділені певні закономірності. Так, вже в ранній (васкулярній) стадії у 49,0 % випадків відмічається порушення сприйняття зеленого кольору, хоча змін гостроти зору, величини полів зору ще не спостерігається. В ексудативній стадії спостерігали порушення чутливості до зеленого кольору у 33,0 % та зеленого і синього в 28,4 % і лише в 38,6 % хворих порушень не виявлено. В геморагічній стадії до порушення сприйняття зеленого кольору в 31,4 % випадків приєднується порушення синього - в 38,9 % обстежених, а в 8,9 % - повна втрата кольоросприйняття. В проліферативній стадії відмічено грубі зміни чутливості до всіх кольорів у 75,0 % обстежених, а решта 25,0 % хворих не розрізняли зеленого кольору.

При дослідженні контрастної чутливості відмічено її 100% порушення у всіх групах хворих більше ніж на 3,5 %. Крім того, вдалось виділити чіткі для кожної групи межі варіабельності за виключенням знову ж таки окремих випадків, коли параметри в великій мірі залежали від супутньої для ДР патології. Слід зауважити, що при дослідженні 20 здорових людей контрольної групи, гострота зору з корекцією становила 1,01 і вище, зниження кольорової чутливості не відмічалось, а порушення контрастної чутливості було в межах 0,2-3,4% (в середньому 1,4±0,2%). Отримані параметри було прийнято за норму.

При ретинофотографічному дослідженні очного дна у хворих на ЦД з діабетичною ретинопатією було виявлено загальновизнані численні патологічні зміни, які обґєктивно підтверджували наявність у хворого тієї чи іншої фази ДР. Ретинофотографія очного дна з наступною компютерною морфометрією ретинальних судин дала можливість не лише об'ктивно фіксувати патологічні зміни, але й оцінювати ефективність лікування. Встановлено суттєву залежність стану мікрогемоциркуляції сітківки ока від віку, тривалості хвороби і стадії ДР. Саме судинні зміни визначали стадію ДР і функціональний стан зорового аналізатора. Паталогічний процес починався з ураження судинного русла як середнього калібру (артеріолоспазм та флебопатія), так і на рівні капілярного кровотоку (зменшення кількості функціонуючих капілярів на 48 - 58 %), що зумовлювало розвиток так званого синдрому капіляро-трофічної недостатності (А.М Черних и соавт., 1984) з порушенням обмінно-трофічних процесів та функціональної здатності ока (С.А.Селезнев и соавт,1985; В.В.Куров, 1994). В цілому, виявлені порушення гемодинаміки і мікроциркуляції в сітківці ока обгрунтовують доцільність використання в комплексній терапії діабетичних ретинопатій меди-каментозних середників з вазодилятуючим та ангіопротекторним ефектом.

Результати дослідження стану ВРОЛ показали, що у хворих на ЦД у вихідному стані відмічається суттєва активація процесів ПОЛ та пригнічення АОСЗ в порівнянні з відповідними показниками контрольної групи. Про це свідчило достовірне (Р < 0,05) зростання рівнів МДА до 4,38±0,06 мкмоль/л (в контролі 2,25±0,05), ДК до 18,54±0,12 мкмоль/л (16,93±0,11), ГО до 2,66±0,05 мкмоль/л (2,19±0,03) і зниження у плазмі крові концентрації СОД до 10,04±0,17 % блок. (11,09±0,15), ГВ до 1,15±0,04 мкмоль/л (1,39±0,03), токоферолу та ретинолу відповідно до 16,91±0,45 ммоль/л і 2,31±0,05 ммоль/л (при нормі 21,12±0,56 і 2,73±0,03 ммоль/л).

При порівнянні значень вмісту продуктів ПОЛ та АОСЗ між групами хворих з різними стадіями ДР виявлено достовірну різницю цих показників у хворих з непроліферативною та проліферативною ретинопатіями. Слід підкреслити, що згідно з даними Л.Ч. Чугунова та І.І. Дубініної (1994), малоновий диальдегід у порівнянні з іншими продуктами ПОЛ має більший ступінь токсичності у відношенні до клітин, тому може приводити до розвитку структурних змін в клітинних мембранах і збільшення їх проникності. Остання є основою для морфо-метаболічних порушень клітин судинної стінки. Паралельно з накопиченням в крові продуктів пероксидації в міру прогресування ДР відзначалось зниження функціональної здатності антиоксидантних систем, зменшувався вміст ГВ, активності СОД, концентрації б-токоферолу та ретинолу, що свідчило про виснаження систем антиоксидантного захисту. При цьому встановлено пряму тісну кореляційну залежність між стадією ДР і параметрами ПОЛ в межах r = 0,631 - 0,822 і обернену залежність з активністю антиоксидантних систем (r = (-0,583) - (-0,796)). В цілому, отримані результати підтверджують дані досліджень інших авторів (Л.Е.Бобырева, 1998; О.Н.Никифоров и соавт.,1997) і свідчать про те, що активація процесів ПОЛ і пригнічення АОСЗ відіграє суттєве значення як в механізмах виникнення, так і в наступному прогресуванні ангіоретинопатії, тому є обрунтуванням для застосування антиоксидантних засобів при ДР.

Дослідження імунної реактивності у хворих на ДР у вихідному стані свідчило про виражену дисфункцію клітинної та гуморальної ланок, що проявилось достовірним зменшенням загальної кількості Т-лімфоцитів (СD₃⁺) до 46,8±1,4 % (в нормі 53,3±1,1 %), їх субпопуляцій CD₄⁺ до 27,8±1,3 % і CD₈⁺ до 16,4±0,4 % (в нормі відповідно 34,1±1,2 і 18,7±0,9 %) та зниженням їх функціональної активності в РБТЛ з ФГА. Про порушення в Т-системі імунітету свідчило також достовірне зменшення коефіцієнту імунорегуляції. Можливо зниження числа Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій є першою реакцією імунної системи на появу в організмі чужорідного агента і початок боротьби з ним. Вміст В-лімфоцитів (CD₂₂⁺) у хворих достовірно підвищувався до 27,4±0,7 % (у здорових - 23,7±0,7 %), що супроводжувалось зростанням загальної кількості ЦІК до 126,4±5,7 о.о.щ. (в контролі - 56,3±2,4 о.о.щ.). Значне підвищення кількості В-лімфоцитів відображає певні патогенетичні закономірності захворювання, коли у відповідь на антигенне подразнення відбувається посилене диференціювання незрілих В-лімфоцитів у функціонально активні плазматичні клітини, які продукують антитіла, тому логічним являється також збільшення концентрації ЦІК при одночасному зменшенні рівня IgM, оскільки імунні комплекси утворюються завдяки взаємодії саме імуноглобулінів класу М з плазморозчинним антигеном.

Достовірне зниження активності клітинної ланки імунітету та зростання параметрів гуморальної ланки порівняно з даними у здорових людей спостерігається в усіх стадіях непроліферативної ДР, але найбільші порушення імунного статусу відмічали у групі хворих з проліферативною ДР (P<0,05). В усіх обстежених відмічено збільшення в крові ЦІК, які, маючи позитивну дію в організмі (елімінуюча функція імунної системи) при тривалій циркуляції спричиняють токсичну дію та сприяють розвитку імунодефіциту в клітинній і гуморальній ланках імунітету, а також беруть участь у формуванні аутоімунного процесу, фіксуючись на базальній мембрані та ендотеліоцитах мікросудин ( Г.Д.Жабоєдов і співавт., 2000). В цілому, отримані нами дані змін імунорезистентності у хворих на ДР підтверджують результати інших науковців і свідчать про участь імунних механізмів як у патогенезі, так і в прогресуванні діабетичної ретинопатії, а зміни параметрів імунограми корелюють з вираженістю клінічної симптоматики захворювання, його активністю і тривалістю. Так, коефіцієнт кореляції між стадією ДР і зменшенням кількості Т-лімфоцитів (СD₃⁺) дорівнював (-0,533), а між стадією ДР і рівнем ЦІКів - 0,787. Тому виявлені порушення імунної резистентності у хворих з різними стадіями ДР стали обгрунтуванням для призначення імунокорегуючої терапії.

Виходячи з вище наведених фактів і з метою оптимізації лікування хворих з ДР ми спів-ставили результати обстеження та клінічну ефективність чотирьох лікувальних програм. В цілому терапевтична ефективність запропонованих лікувальних програм виявилась достовірно вищою в порівнянні з комплексом загальновживаної терапії в усіх виділених підгрупах хворих з різними клінічними стадіями ДР(Р < 0,05). Слід зауважити і значно меншу кількість хворих з відсутністю (недостатністю) ефекту від запропонованих програм лікування.

Традиційна комплексна терапія виявилась найбільш ефективною для лікування початкових стадійДР, де її ефективність досягає 67 - 71 %. Більш чутливими до лікування виявились показники кольоросприйняття та контрастної чутливості, які покращувались відповідно у 20,8 % і 50,0 % хворих з васкулярною стадією, у 22,2 % і 44,4 % - з ексудативною стадією, у 9,1 % і 9,1 % - з геморагічною стадією та у 12,5 % і 12,5 % - з проліферативною стадією ДР. Досліджуючи вплив ЗПТ на стан судинного русла сітківки, вільнорадикального окислення ліпідів та імунну резистентність організму хворих з різними стадіями ДР було встановлено, що в цілому таке лікування дещо покращує локальну гемомікроциркуляцію, метаболічні процеси та функціональну здатність імунної системи. При цьому суттєвого (Р < 0,05) підвищення гемомікроциркуляції, зменшення патологічної продукції токсичних перекисних форм ліпідів і нормалізації імунної дисфункції вдається досягти лише у пацієнтів молодого віку (до 45 років), при нетривалому перебігу патологічного процесу (до 5 років) і в початкових стадіях ДР (васкулярній та ексудативній). І навпаки, ЗПТ виявила недостатній ангіопротекторний, гемодинамічний, антиоксидантний та імуномодулювальний ефекти у пацієнтів старших вікових категорій, при довготривалому перебізі хвороби з розвитком геморагічної та проліферативної ДР.

Слід підкреслити, що відсутність нормалізації мікрогемоциркуляції, процесів вільноради-кального окислення ліпідів та імунної резистентності організму під впливом ЗПТ свідчить, що у таких хворих залишається субстрат, який має пошкоджуючий вплив на судини ока, його функ-ціональну здатність, а отже, і на фоні такого лікування залишаються умови для прогресування. То-му, вищенаведені факти, а також відсутність клінічного ефекту у 73 - 88 % хворих з геморагічною та проліферативною ДР і в 29 - 33 % хворих з васкулярною та ексудативною стадіями ретинопатії, вказує на неадекватність загальновживаної медикаментозної терапії у хворих з ДР і дозволяє зробити заключення про необхідність модифікації існуючих методів лікування таких пацієнтів.

При застосуванні монотерапії вобензимом у 46 хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії в більшості випадків відмічено тенденцію до підвищення гостроти зору. У хворих в ексудативній та васкулярній стадіях ДР покращення гостроти зору спостерігалось у 70,84 % та 71,43 % випадків, а повне відновлення параметрів візометрії наступило відповідно у 33,34 % та 14,29 % обстежених. У хворих з геморагічною стадією гострота зору після лікування підвищилась в серед-ньому з 0,44±0,11 до 0,74±0,10 (Р<0,05). При проліферативній стадії ДР середній показник візометрії досяг рівня 0,33±0,05 (до лікування - 0,16±0,12). Важливо відмітити, що протягом 6-ти місячного клінічного спостереження в жодному випадку не спостерігалось зниження показників візометрії. Отримані результати лікування у хворих даної групи достовірно перевищували ефективність традиційного курсу терапії.

Ще вищу ефективність цього методу лікування отримано щодо впливу на кольоро-сприйняття та контрастну чутливість. Так, після системної ензимотерапії у хворих з проліфе-ративною стадією ДР кольоросприйняття відновилось до норми у 12,50 % і покращилось у 43,75 % хворих, при геморагічній стадії ДР ці показники становили відповідно 29,17% і 50,0 %. При ексудативній та васкулярній стадіях ДР покращення кольоросприйняття спостерігалось у 66,66% та 53,57%, а повне його відновлення відповідно у 45,83 % та 46,43 % хворих очей. Під впливом ензимотерапії відмічено і значне покращення параметрів контрастної чутливості. У хворих з проліферативною стадією ДР воно наступало у 50,0 % обстежених, а в групах хворих з непроліферативними стадіями - у 66 - 90 % пролікованих, що достовірно перевищувало ефективність курсу традиційної терапії.

Під впливом монотерапії вобензимом відбувалось суттєве покращення морфометричних даних ретинофотографії. Так, у 78,57% хворих з васкулярною ДР відмічено нормалізацію судинного малюнку і збільшення кількості функціонуючих судин на 18 %. У 45,83% хворих з ексудативною ДР зникав набряк макулярної ділянки та периферії, зони ішемізованої сітківки, зменшувався розмір сухих ексудатів. У 29,17% хворих з геморагічною стадією ДР під впливом даної терапії спостерігалось повне розсмоктування крововиливів, відновлення калібру судин, зникнення набряку. У 31,25% хворих в проліферативній стадії ДР після курсу ензимотерапії відмічено суттєве просвітлення та зменшення розмірів зон проліферації, зникнення набряку, розсмоктування геморагій, збільшення кількості функціонуючих мікросудин на 16,4±0,3 %.

Одночасно з покращенням або нормалізацією морфофункціонального стану судин сітківки під впливом курсу лікування вобензимом спостерігалось достовірне зниження концентрації початкових, проміжних та кінцевих продуктів ВРОЛ, а також зростання функціональної здатності глютатіонової, вітамінних та СОД-залежної антиоксидантних систем. При цьому відмітимо, що вобензим виявився найбільш ефективним у пацієнтів молодого і середнього віку, при тривалості цукрового діабету до 10 років та при непроліферативних стадіях ДР. Не досягнуто нормалізації вільнорадикального окислення ліпідів у пацієнтів похилого віку та з проліферативною ДР. Сис-темна ензимотерапія виявилась ефективною й в плані нормалізації імунної реактивності у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ДР. При цьому відмічено повну нормалізацію всіх параметрів імунограми у хворих молодого віку з непроліферативними стадіями ДР. У 7 пацієнтів старших 60 років, у яких тривалість ДР була понад 10 років, причому в проліферативній стадії, курс лікування не дав достатнього імунокорегуючого ефекту.

В цілому за допомогою системної ензимотерапії суттєвого покращення клініко-функціо-нального стану органа зору вдалося добитися у 78,57 % хворих у васкулярній стадії, у 45,83 % в ексудативній, 29,17 % у геморагічній. При проліферативній ретинопатії даний метод лікування виявився недостатньо ефективним. У пацієнтів цієї підгрупи відновлення функцій зорового аналізатора не досягнуто, але в 31,25 % хворих зупинено прогресування морфофункціональних проявів ретинопатії. Таку ефективність запропонованої програми лікування можна пояснити якраз нормалізуючим впливом компонентів системної ензимотерапії на активність процесів ліпопер-оксидації, дисбаланс клітинної та гуморальної ланок імуногенезу та морфофункціо-нальний стан мікросудин очного дна. Отримані дані підтверджують дослідження інших авторів (К.Рансбергер и соавт.,1999; Г.Штаудер,1996; В.М.Коваленко и соавт.,1996), що вобензим має протизапальну, протинабрякову, імуномодулюючу, фібринолітичну та антипроліферативну властивість.

Застосування монотерапії інгібітором АПФ моексиприлом у 42 хворих на цукровий діабет з різними стадіями ангіо- та ретинопатії показало її досить високу ефективність, особливо в плані відновлення локальної гемомікроциркуляції сітківки ока. Так, у 91,67 % хворих з васкулярною стадією ретинопатії відмічено відновлення співвідношення калібру артеріол та венул 2 : 3; у 55,0 % хворих з ексудативною ДР зникали набряк і зони ішемії сітківки, зменшувались розміри сухих ексу-датів, ще у 30,0 % хворих покращувались умови мікрогемоциркуляції за рахунок збільшення кіль-кості функціонуючих судин на 32 %. Дещо нижчою була ефективність моексиприлу у хворих з ге-морагічною стадією ДР, у 40,9 % пацієнтів спостерігалось розсмоктування крововиливів, зникнення набряку сітківки і відновлення гемомікроциркуляції. У решти пацієнтів з геморагічною ДР та у хворих з проліферативною ретинопатією ефект від моексиприлу був значно нижчим, хоча і в них відмічалось суттєве просвітлення та зменшення розмірів зон проліферативної тканини (у 27,78 % обстежених).

Саме покращенням мікрогемоциркуляції сітківки можна пояснити суттєве підвищення па-раметрів функціональної здатності зорового аналізатора. Так під впливом моексиприлу підви-щення гостроти зору у васкулярній та ексудативній стадіях ДР відмічено відповідно у 75,0 % та 70,0 % випадків, а повне відновлення параметрів візометрії - у 58,3 і 25,0 % обстежених. Досто-вірно підвищувалась гострота зору і у 31,8 % хворих з геморагічною ДР та у 16,7 % хворих з проліферативною ретинопатією. Подібні позитивні результати отримано і при дослідженні пара-метрів кольорової та контрастної чутливості, повне відновлення або покращення яких зафіксо-вано відповідно у 58,3 % і 91,7 % хворих з васкулярною ДР, у 55,0 % і 80,0 % - з ексудативною, у 27,3 % і 63,6 % - з геморагічною та у 11,1 % і 44,4 % - з проліферативною ретинопатією. Від-новлення мікрогемоциркуляції в тканинах ока, в тому числі і сітківки у хворих з ДР під впливом моексиприлу можна пояснити як його безпосереднім вазомоторним впливом, так і ангіопротек-торним ефектом за рахунок нормалізації ендотеліальної дисфункції судин (С.Н.Поливода и соавт., 2003; С.Ю. Машина и соавт., 2001; Н.К.Крыжанвская, 2000; С.Bossaler et al, 2001; К.Diskstein et al, 1999). Крім цих відомих ефектів моексиприлу, його клінічну ефективність у хворих з ДР можна пов'язати, на нашу думку, і з його прямим та опосередкованим впливом на активність ВРОЛ, не-адекватність якого приводить до дестабілізації морфо-функціонального стану клітинних мембран, в тому числі зорового аналізатора, судинної стінки, і є одним з патофізіологічних механізмів розвитку і прогресування дистрофічних процесів в сітківці ока при діабеті (А.А.Нелаева, 1989; Т.Fukai et al., 1999). Дане припущення підтверджується динамікою параметрів вільнорадикального окислення ліпідів у хворих даної дослідної групи. Під впливом трьохтижневого лікування моек-сиприлом досягнуто достовірного зниження концентрації проміжних та кінцевих продуктів ліпо-пероксидації - ДК, МДА, ПУ. Що стосується антиоксидантних систем захисту, то їх активність суттєво зросла (Р < 0,05), але лише активність СОД та ГО досягли фізіологічної норми.

Підкреслимо, що при повторному обстеженні пацієнтів цієї групи через 6 місяців підтримуючої терапії моексиприлом виявлено подальше зниження у них активності ВРОЛ, зменшення перекисоутворення і відновлення функціональної здатності глютатіонової, вітамінної та СОД-залежної антиоксидантних систем. При цьому відмітимо більшу антиоксидантну ефективність моексиприлу у молодих пацієнтів, при відносно короткій тривалості хвороби та при початкових, переважно функціональних змінах судин сітківки. У пацієнтів похилого віку, з проліферативною ДР терапевтичний ефект моексиприлу був недостатнім.

Враховуючи особливості патогенезу судинних та дистрофічних змін в сітківці ока і велике значення при цьому цілого комплексу порушень - гемомікроциркуляції, ліпопероксидації та іму-норезистентності, то нами у 46 пацієнтів четвертої групи проведено дослідження клінічної ефек-тивності комбінованої терапії моексиприлом та вобензимом, що дозволило підвищити загальну клінічну ефективність лікування в середньому на 44,8 % в порівнянні з ЗПТ (P < 0,05). При цьому у васкулярній стадії ефективність лікування зростала на 31,0 %, у ексудативній - на 50,4 %, в гемо-рагічній - на 50,0 % і в проліферативній - на 26,4 %. Механізм реалізації терапевтичної ефектив-ності даного медикаментозного комплексу у хворих з ДР прослідковується при аналізі його впли-ву на стан гемомікроциркуляції в сітківці ока та параметри ВРОЛ та імунної резистентності організму.

Так під впливом комбінованої терапії у 89,3 % хворих з васкулярною стадією відмічено відновлення до норми співвідношення калібру артеріол і венул сітківки та збільшення кількості функціонуючих судин на 41,4±1,3 %; у 61,54 % хворих з ексудативною стадією ДР зникали набряк та зони ішемії сітківки, ще у 30,46 % хворих покращувалась гемомікроциркуляція сітківки; у 59,09 % пацієнтів з геморагічною ДР констатували повне розсмоктування крововиливів, зникнення набряку і покращення умов циркуляції крові в сітківці ока (кількість функціонуючих судин збільшувалась на 46,7±1,4 %); у 38,89 % хворих з проліферативною ретинопатією відмічалось зменшення розмірів зон проліферативної тканини, зникнення набряку, розсмоктування геморагій, відновлення артеріоло-венулярного коефіцієнту та суттєве збільшення кількості функціонуючих судин (на 51,6±1,4 %).