Хронічні запальні захворювання кишківника: клініко-патогенетична характеристика та оптимізація лікування

Таблиця 2 Вміст продуктів ПОЛ і показники активності ферментів АОЗ у слизовій оболонці товстої кишки хворих на хронічні запальні захворювання кишківника у стадії загострення (Mm)

Примітка. *- Розходження достовірні при порівнянні з показником контрольної групи (p<0,05)

У хворих на НВК в стадії загострення виявлений прямий кореляційний зв'язок між активністю синтезу прозапальних цитокінів та оксиду азоту: ІЛ-1в/оксид азоту (r=0,52), ІЛ-6/оксид азоту (r=0,48). Так само прямий характер зв'язку визначений із показником ТБК-активних продуктів ПОЛ та ІЛ-1в: (r=0,52), що свідчило про вплив змін цитокінової регуляції на формування біохімічних змін. Одночасно встановлений зворотний зв'язок між рівнями прозапальних цитокінів і показниками активності ферментної системи АОЗ: ІЛ-1в/загальна АОА (r=-0,42), ІЛ-1в/активність глутатіонпероксидази (r=-0,49), що дає змогу припустити можливість корекції надлишкової прозапальної активності шляхом підтримки потенціалу АОЗ та зменшення кількості оксидантів.

Морфологічні зміни у слизовій оболонці товстої кишки обстежених хворих на НВК виявлялися на тканинному, клітинному і субклітинному рівнях, віддзеркалювали одночасний перебіг запально-некротичних та репаративно-склеротичних процесів. При мікроскопічному дослідженні візуально неушкоджених ділянок епітелію слизової оболонки товстої кишки виявлені ознаки його дистрофії. Кількість келихоподібних клітин у обстежених хворих була нижчою від контролю на 58,8%: 7,080,28%, контроль 17,00,4% (p<0,001); об'ємна доля інтраепітеліальних лімфоцитів - збільшеною на 30,7%: 7,50,39%, контроль 5,20,2% (p<0,01). Mіж кількістю келихоподібних клітин та ступенем ендоскопічної активності виявлений зворотнийкореляційний зв'язок: r=-0,45.

Дослідження візуально неушкоджених ділянок слизової оболонки товстої кишки показало дифузну інфільтрацію строми власної пластинки. Найбільшу питому вагу серед клітин інфільтрату мали лімфоцити, об'ємна доля яких перевищувала показник здорових у 2,25 рази: 18,01,0%; 8,00,9% (p<0,001) і плазматичні клітини, об'ємна доля яких була збільшеною у 3,2 рази: 9,00,38%; 2,80,2% (p<0,001). Цитологічна організація цих клітин свідчила про їх високу функціональну активність. Встановлено прямий кореляційний зв'язок між щільністю інфільтрації власної пластинки товстої кишки і критеріями активності НВК; серед клітин інфільтрату більш тісний зв'язок з критеріями активності мали плазматичні клітини: об'ємна доля плазмоцитів/ступінь ендоскопічної активності (r=0,61), плазмоцити/ІКА (r=0,62). У регуляції процесів проліферації і дозрівання В-лімфоцитів у плазмоцити активну участь беруть CD4+Тh2- лімфоцити і цитокіни, які вони синтезують. ІЛ-4, ІЛ-6, високі рівні котрих визначені у обстежених хворих, гальмують проліферацію лімфоцитів, і модулюють комітування В-клітин в плазмоцити, а також порушення полімеризації імуноглобулінів. У обстежених хворих на НВК встановлено прямий кореляційний звязок між об'ємною долею плазмоцитів та ІЛ-1в (r=0,47), плазмоцитів та ІЛ-6 (r=0,59). В стадії загострення НВК визначені зміни кровоплину та самих судин підслизового шару слизової оболонки: збільшення діаметру, потовщення інтими, повнокров'я, синдром “сладжу” еритроцитів. Ультраструктурне дослідження ендотелію виявило різні ступені його змін - від структурних ознак дисфункції до дистрофії. У виникненні повнокров'я судин значну роль відіграють інтенсивний синтез оксиду азоту, порушення метаболізму й ацидоз слизової оболонки.

Дослідження морфологічних параметрів слизової оболонки товстої кишки хворих на ХК показало, що у хворих із індексом Беста <150 морфометричні і стереометричні характеристики не відрізнялись від показників контрольної групи. Отримані результати підтверджують сегментарний характер ураження кишківника. У біоптатах слизової оболонки товстої кишки хворих на ХК із ІА Беста >150 кількість інтраепітеліальних лімфоцитів вірогідно перевищувала показник контрольної групи: 6,10,2%, контроль 5,20,2% (p<0,05). У біоптатах хворих із ІА Беста ХК >150 спостерігалась клітинна інфільтрація строми власної пластинки слизової оболонки, яка характеризувалась помірним збільшенням кількості лімфоцитів і макрофагів.

Зіставлення результатів морфологічного, біохімічного та імунологічного досліджень, встановлення прямих взаємозв'язків між інтенсивністю клітинної інфільтрації та синтезом прозапальних медіаторів відбиває каскадний процес змінених реакцій, кульмінацією яких є виразкоутворення у кишківнику та системні реакції організму. Тому слід вважати, що у просторі та слизовій оболонці кишківника хворих на ХЗЗК активізуються кишкові антигени, збільшується синтез імунними клітинами цитокінів, метаболітів арахідонової кислоти. Це призводить до стимуляції системи оксиду азоту та процесів ПОЛ, поступового виснаження антиокисних захисних факторів, збільшення проникності, ушкодження епітеліального шару, формування вогнища запалення. Девіталізовані клітини, бактеріальні токсини, оксиданти їжі, прозапальні цитокіни ініціюють постійну активацію процесів ПОЛ, що пролонгує запальний процес у слизовій оболонці товстої кишки.

Лікування загострення ХЗЗК препаратами базисної терапії сприяло досягненню клінічної ремісії у 73-80% хворих на НВК і за часом купірування основних клінічних симптомів та ендоскопічних ознак було співставиме у пацієнтів, які лікувались салофальком/сульфасалазином (I група) та гормональними препаратами (I' група).

Дослідження спектру цитокінів в групах I і I' показало зменшення рівнів прозапальних медіаторів на 44,3% і на 44,81% відповідно. У хворих I' групи після лікування визначався нижчий рівень ІЛ-4 у порівнянні із хворими I групи: 23,921,05пг/мл, 41,332,12пг/мл (p<0,001), що може привести до гальмування процесів репарації у кишківнику і зниження резистентності організму у цілому.

У хворих на НВК і ХК із добрим лікувальним ефектом спостерігалась істотна динаміка показників прозапальних цитокінів до нормалізації. У хворих на НВК із відсутністю терапевтичного ефекту спостерігався імунний дисбаланс, який характеризувався збільшенням рівнів ІЛ-1в і ІЛ-6 при відсутності значного росту ІЛ-4, що може бути фактором хронізації захворювання (табл. 3).

У хворих на НВК після лікування визначено збереження кореляційних зв'язків між показниками ІЛ-1в, ІЛ-6 та індексом клінічної активності, що свідчило про їх детермінований характер. Дослідження діагностичної значущості цитокінів для визначення запальної активності показало, що коефіцієнт парціальної кореляції для ІЛ-1в дорівнював (R=0,93), для ІЛ-6 - (R=0,74), для ФНП-? - (R=0,18), для ІФ-? - (R=0,11), для ІЛ-4 - (R=-0,50). Зв'язку усіх 5 параметрів із критеріями запальної активності не встановлено, відповідно дослідження усіх 5 параметрів для визначення запальної активності є недоцільним: багатофакторний коефіцієнт кореляції (r') (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-?, ІФ-?, ІЛ-4)/ІКА (r'=0,13). Встановлено, що найбільш тісний зв'язок з критеріями активності захворювання, і, відповідно, більш інформативними для оцінки ефективності лікування у хворих на НВК, є ІЛ-1в та ІЛ-6: (ІЛ-1в, ІЛ-6)/ІКА (r'=0,93).

Таблиця 3

Динаміка показників рівнів цитокінів крові у хворих на НВК в залежності від ефективності базисної терапії (Mm)

Примітка. ^{^} - Розходження достовірні при порівнянні з показником контрольної групи (p<0,05), ^? - з показником до лікування (p<0,05), ^¦ - між клінічними підгрупами (p<0,05).

У хворих на ХК клінічні симптоми після лікування зберігались переважно в осіб з вихідним показником ІА Беста ХК >150. Після лікування ІА Беста у цілому по групі склав 79,739,65; ІА Беста >150 спостерігався у 6 хворих. У хворих на ХК після лікування із збереженням скарг визначались підвищені рівні ІФ-, ФНП-? та ІЛ-1в. Саме ці медіатори мали зв'язок із критеріями активності: коефіцієнт парціальної кореляції для ІЛ-1в - (R=0,76), для ІЛ-6 - (R=0,19), для ФНП-? - (R=0,81), для ІФ- - (R=0,89), для ІЛ-4 - (R=0,12).

Взаємозв'язок всіх прозапальних цитокінів з індексом активності Беста ХК був слабким: (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-??, ІФ-)/ІА Беста (r'=0,34). Найбільш тісний зв'язок із критерієм активності захворювання, і, відповідно, більш доцільним для оцінки лікування у хворих на ХК, є визначення ФНП-? і ІФ- (ФНП-?, ІФ-)/ІА Беста ХК (r'=0,87).

Зіставлення динаміки клінічних, імунологічних, морфологічних показників показало, що у 15,38% хворих на хронічні запальні захворювання кишківника зникнення клінічних ознак хвороби випереджає динаміку запальних і відновлення структурних змін в кишківнику. Дослідження прозапальних цитокінів у цих пацієнтів дозволило виявити збереження запальної активності захворювання й продовжити лікування без переходу на підтримувальні дози базисного препарату або його заміни.

У хворих на НВК після лікування засобами базисної терапії зберігався імунодефіцитний стан, який характеризувався Т-лімфопенією, зниженням кількості циркулюючих CD4+ лімфоцитів, зменшенням імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+, активності факторів неспецифічного захисту організму. Якщо у групі хворих, які у якості базисного препарату отримували салофальк (I група), після лікування намітилась тенденція до збільшення кількості CD4+ лімфоцитів: до лікування 26,90,3%, після лікування 27,70,2% (р<0,05), то у хворих, які отримували кортикостероїдний препарат (I' група), відносна кількість CD4+ клітин залишилась без змін 26,60,2%, 26,90,3%, (р>0,05). Між показниками групи I та I' розходження достовірне (р<0,01). Найбільш глибокі порушення імунітету та неспецифічної резистентності організму визначалися у хворих на НВК та ХК із резистентністю до терапії.

Кількість хворих на НВК, у яких спостерігалась збільшена концентрація нітриту, після лікування засобами базисної терапії зменшилась з 76,92% до 38,46%. Вміст нітриту крові хворих на НВК після лікування засобами базисної терапії у цілому склав 2,970,07мг/л, до лікування 3,00,04мг/л (p>0,05), контроль 2,420,04мг/л (p<0,05). У хворих, які приймали салофальк/сульфасалазин, вміст нітриту склав 3,050,04мг/л; вихідний рівень 3,150,08мг/л (p<0,05), контроль 2,420,04мг/л (p<0,05). Показник нітриту крові у хворих на НВК групи гормональної терапії після лікування склав 2,70,13мг/л, що було вірогідно нижче від вихідного рівня (p<0,05), але вище показника здорових 2,420,04мг/л (p<0,01). У хворих із незадовільним результатом лікування встановлений дещо більший вміст нітриту 3,380,06мг/л, ніж у хворих із ефективною терапією 2,940,11мг/л (p>0,05). У хворих на ХК після лікування показник нітритів не відрізнявся від контрольного (p>0,05). При порівнянні показників нітритемії у хворих на НВК і ХК після лікування визначено, що показник хворих на НВК був вірогідно вищий за показник хворих на ХК (p<0,05).

Якщо лікування препаратами базисної терапії у більшості хворих на НВК і ХК супроводжувалось динамікою прозапальних цитокінів до нормалізації, то інтенсивність ліпопероксидації у хворих на НВК незалежно від варіанту базисного лікування мала лише незначну тенденцію до зменшення. Постійна активація процесів ПОЛ пролонгує запальний процес й затримує регенерацію клітин слизової оболонки товстої кишки. Важливим фактором стимуляції окисних процесів у хворих на хронічні запальні захворювання кишківника є прооксидантний вплив сульфасалазину, препаратів заліза, та інших ліків. Значну роль у підтримці ПОЛ на високому рівні у обстежених хворих на НВК грає встановлене зниження потенціалу системи АОЗ.

Дослідження слизової оболонки товстої кишки хворих на НВК після лікування свідчило про регенерацію її епітеліального шару. Особливістю відновленого епітелію слизової оболонки була будова міжепітеліальних з'єднань, а саме: „аркоподібні” з'єднання циліндричних клітин за допомогою 1-2 десмосом, переважання простих контактів та зменшення кількості контактів типа „замок”, що обумовлює зниження резистентності епітелію. Дані проведеного електронномікроскопічного дослідження в динаміці лікування підтвердили, найбільш уразливим пулом клітин епітеліального шару при НВК, є келихоподібні клітини. Якщо у здорових співвідношення циліндричні/келихоподібні клітини складало 1:4; то у хворих із частими загостреннями воно дорівнювало 1:2,8. Функціональна активність та прискорена регенерація призводили до появи олігомукоїдних клітин, що є фактором зменшення опірності кишкового бар'єру. Як показало подальше спостереження, у 15 із 17 хворих на НВК із кількістю олігомукоїдних клітин 50% і більш, на протязі року спостерігався рецидив захворювання.

З урахуванням визначених порушень процесів ПОЛ-АОЗ, імунологічної реактивності та неспецифічної резистентності організму у хворих на НВК досліджена ефективність препаратів з антиоксидантною та імуномоделюючою дією: цитраргініну та три-ві-плюс.

Було встановлено, що для ремісії НВК число балів з урахуванням коефіцієнта значущості (за рекомендаціями К.В. Логунова 1999) при характеристиці усіх симптомів, як клініко-лабораторних, так і ендоскопічних, не повинна перевищувати 71. Більш високий показник є характерним для неповної ремісії і для загострення різного ступеня тяжкості. В нашому дослідженні під несприятливим результатом вважалась відсутність ремісії після проведеного курса лікування. У хворих I групи після лікування кількість балів дорівнювала 88,23,2, у хворих II групи - 72,03,3, у хворих III групи - 75,22,31, у хворих IV групи - 58,23,31. Кількість балів більш ніж 71 у пацієнтів I-III груп пояснюється тим, що динаміка лабораторних показників (показники ПОЛ-АОЗ, нітритемії, клітинного імунітету) у обстежених хворих була більш торпідною, ніж клінічні ознаки загострення.

Дослідження клінічного ефекту за критеріями доказової медицини показало, що найменше число хворих, яких потрібно лікувати, було у IV групі, включення в лікувальний комплекс препаратів цитраргініну та три-ві-плюс сприяло покращенню показників зниження абсолютного та відносного ризику (рис. 1).

Рисунок 1 Співставлення ефективності терапії загострення НВК при монотерапії салофальком/сульфасалазином та комбінованій терапії (А-співставлення I і II групи, Б- співставлення I і III групи, В-співставлення I і IV групи). ЗАР - зниження абсолютного ризику, ЗВР - зниження відносного ризику, NNT - (namber needed to treat) - число хворих, яких необхідно лікувати

Аналіз профілю цитокінів у хворих на НВК IV групи у порівнянні із хворими I групи виявив вірогідне зниження рівня ІЛ-1в, що може бути пов'язане із зменшенням кількості оксидантів і, відповідно, зменшенням їх стимулюючої дії на цитоплазматичний фактор капа-бета, який після активації індукує “роботу“ генів прозапальних цитокінів. Антиоксидантний механізм зниження кількості стимуляторів первинних медіаторів запалення обумовлений впливом майже всіх складових застосованих препаратів.

У хворих на НВК IV групи, які приймали комплекс салофальк - цитраргінін- три-ві-плюс, спостерігалася більш виразна динаміка показників імунологічної реактивності та неспецифічної резистентності організму до нормалізації, ніж у хворих, які лікувались засобами базисної терапії та у тих, що приймали додатково один з препаратів. У хворих II і IV групи лікування супроводжувалось збільшенням кількості циркулюючих Т-лімфоцитів, CD4+ клітин, імунорегуляторного коефіцієнту CD4+/CD8+ (p<0,05). Зміни в імунограмі під впливом лікування обумовлені впливом аргініну, який стимулює цитотоксичність лімфоцитів та синтез ІЛ-2 і, тим самим, зменшує імунорегуляторний дисбаланс між активністю CD4+Тh1 і CD4+Тh2-лімфоцитів. Позитивні зміни показників клітинної ланки імунітету також пов'язані із властивістю цинка збільшувати кількість тимуліну та CD4+ лімфоцитів. Вплив на Т-клітинні реакції шляхом ендогенного синтезу тимуліну та нормалізації проліферації імуноцитів є природним і спрямований на самооновлення імунного гомеостазу. З урахуванням вираженості Т-лімфопенії, повноцінне відновлення пула Т-лімфоцитів у хворих на НВК є складним і тривалим процесом.

У хворих IV групи в динаміці лікування спостерігалось зменшення імуноглобулінемії, переважно за рахунок нормалізації рівнів IgM та IgG, при збереженні рівня IgА. У хворих IV групи статистично нижчим був вміст ЦІК: 71,20,3од. опт. щільн., до лікування 84,11,4од. опт. щільн., (р<0,05), контроль 69,21,8 од. опт. щільн., (р>0,05) та визначена найменша кількість МСМ серед обстежених хворих I-IV груп: 0,2200,006ум.од., до лікування 0,2650,007ум.од., (p<0,05), контроль 0,2110,009ум.од., (p>0,05), що свідчило про зменшення ендогенної інтоксикації під впливом лікування. У хворих IV групи встановлене найбільш виражене збільшення фагоцитарного індексу, фагоцитарного числа та показника НСТ-тесту, що відбивало збільшення бактерицидної здатності фагоцитів.

У хворих II-IV груп під впливом лікування спостерігалась позитивна динаміка показників ПОЛ і АОЗ та тіолдисульфідного обміну. У 92,31% хворих IV групи після лікування встановлено зниження вмісту продуктів ПОЛ до контрольного рівня, тільки у хворих IV групи спостерігалась нормалізація показника ТБК-активних продуктів ПОЛ. Одночасно у хворих II-IV груп встановлена тенденція до нормалізації показників активності глутатіонзалежних ферментів, яка була найбільш виразною у хворих IV групи, що пов'язано із синергічним впливом компонентів препаратів

У хворих IV групи після лікування визначене достовірне зниження показника нітриту крові. Антиоксидантна терапія дозволяє зменшити кількість гідроксильного радикалу, який утворюється при метаболізмі пероксинітриту, що запобігає подальшому диспропорційному утворенню активних форм кисню, і, відповідно, зменшує їх стимулюючий, токсичний і мутагенний вплив. Позитивний ефект терапії на показник нітритемії також може бути поясненим інтенсифікацією швидкості утворення із аргініну сечовини у циклі Кребса-Хензеляйта.

У обстежених хворих IV групи після лікування активність Г-6-ФДГ еритроцитів залишилась нижчою, ніж у контрольній групі; але вище, ніж у хворих до лікування, у хворих I-III груп показник активності суттєво не змінився, що свідчить про глибину порушень антиокисних механізмів. Також причина недостатності Г-6-ФДГ може бути пов'язана із генетичним дефектом.

З урахуванням отриманих даних можна сказати, що лікувальний комплекс салофальк-цитраргінін-три-ві-плюс забезпечує підтримку антиоксидантної системи не тільки завдяки замісній антирадикальній та антигіпероксидній діям, а й шляхом зміцнення ендогенних резервів, тому призначення комбінованих антиоксидантних препаратів особливо доцільне в умовах вичерпаних ендогенних резервів. Включення у лікувальний комплекс хворих на НВК препаратів цитраргінін-три-ві-плюс дозволяє цілеспрямовано впливати на стимулювання процесів самооновлення і репарації, що досягається завдяки мембранопротекторному, антиоксидантному, імуностимулюючому, гепатозахисному ефектам.

Можливість одужання організму під впливом антиоксидантних компонентів препаратів збільшується не тільки завдяки захисту організму від наслідків окиснення, а й шляхом регуляції синтезу медіаторів запалення через зменшення кількості стимуляторів їх синтезу.

Таким чином, спостереження за групами хворих на НВК і ХК, котрі лікувались засобами базисної терапії, показало, що аміносаліцилати та кортикостероідні препарати здійснюють співставимий позитивний вплив на клінічні показники, сприяють зменшенню системної циркуляції прозапальних цитокінів і не забезпечують відновлення рівноваги процесів ПОЛ-АОЗ у хворих на НВК. Прийом кортикостероїдних препаратів у хворих на НВК супроводжується зменшенням нітритемії, гальмуванням синтезу протизапального ІЛ-4, при застосуванні салофальку таких змін не спостерігається.

Включення до лікувального комплексу препаратів цитраргініну і три-ві-плюс має переваги перед традиційною терапією салофальком відносно корекції клінічних симптомів, ендоскопічних змін, показників ПОЛ і АОЗ, імунітету та неспецифічної резистентності організму. Комплекс салофальк-три-ві-плюс або салофальк-цитраргінін сприяє підвищенню опірності організму хворих до окиснення й показаний хворим із інтенсифікацією ПОЛ без значних змін системи АОЗ. Лікувальний комплекс салофальк-цитраргінін-три-ві-плюс є доцільним для призначення хворим із виснаженням ферментної системи АОЗ та найбільш ефективним для відновлення порушень окисно-антиокисної рівноваги.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне обґрунтування й нове вирішення наукової проблеми щодо вдосконалення діагностики та лікування хронічних запальних захворювань кишківника, уточнено значущість низки патогенетичних механізмів у формуванні клінічних, морфологічних проявів, імунологічних та метаболічних порушень і на цій основі розроблений алгоритм діагностики та лікування.

1. Хвороба Крона починається у більш ранньому віці (24,71,9 роки), ніж неспецифічний виразковий коліт (33,61,9 роки); клінічна картина у цей період визначається нозологічною формою і характеризується: наявністю больового синдрому (96,2% спостережень) і лихоманки (92,3%) при ХК, виділенням крові з калом (84,3%) і діареєю (79,3%) при НВК. У 15,7% хворих на НВК і 7,7% на ХК захворювання маніфестується позакишковими симптомами. Із збільшенням тривалості анамнезу відмінності у клінічних проявах НВК і ХК зменшуються, частота позакишкових проявів зростає до 51,4% при НВК і до 46,2% при ХК.

2. У хворих на НВК в стадії загострення встановлено збільшення рівня ІЛ-1в крові у 5,13 рази, ІЛ-6 у 6,95 рази і ІЛ-4 у 7,91 рази; відмінністю спектру цитокінів при ХК є збільшення ФНП-? у 7,41 рази, ІФ- у 6,31 рази у порівнянні із здоровими. Вказані зміни виявляються вже на ранньому етапі захворювання, встановлено прямий взаємозв'язок між інтенсивністю синтезу прозапальних цитокінів та критеріями активності: ІЛ-1в/індекс клінічної активності (r=0,58), ІЛ-6/ступінь ендоскопічної активності (r=0,58) при НВК; рівнями ФНП-?, ІФ- та індексом активності Беста при ХК: ФНП-?/ІА Беста (r=0,82), ІФ-/ІА Беста (r=0,52). Зміни рівня ІЛ-4 знаходяться в зворотнийзалежності від індекса клінічної активності: ІЛ-4/ІКА (r=-0,69), частоти рецидивів і тяжкості НВК.

3.Особливістю імунологічних змін у хворих на НВК в стадію загострення є зниження СD4+/СD8+ до 1,410,02, проти у контролі, (p<0,01), збільшення рівнів IgA, IgM, IgG, ЦІК, які сполучаються із зниженням фагоцитарного числа на 61,86% та фагоцитарного індекса на 38,95%, найбільші відхилення вказаних показників виявлені у хворих із тяжким перебігом захворювання. У хворих на ХК спостерігається зниження рівня IgА на 20,12%, збільшення концентрації ЦІК на 12,14%, вказані зміни визначені у хворих із ІА Беста >150 та дисбактеріозом II-III ступеня.

4. Активізація системи оксиду азоту, що характеризується визначенням синтази оксиду азоту у слизовій оболонці товстої кишки та збільшенням вмісту нітриту крові, спостерігається у хворих на ХК із порушенням мікробіоценозу кишківника: 2,830,14мг/л (p<0,05), та всіх хворих на НВК: 3,150,06мг/л, контроль 2,420,04мг/л (p<0,01), з найбільшою інтенсивністю в осіб з II-III ступенем ендоскопічної активності, тотальним колітом, анемією.

5. У крові та слизовій оболонці товстої кишки хворих на запальні захворювання кишківника у стадію загострення спостерігається нагромадження кон'югованих дієнів, гідропероксидів ліпідів, ТБК-активних продуктів ПОЛ, яке найбільш виражене у хворих на НВК із частими загостреннями, тотальним колітом і анемією. У 85% хворих на НВК інтенсифікація ПОЛ супроводжується зниженням загальної антиокисної активності, активності каталази, глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, вмісту сульфгідрильних груп. У хворих на ХК та у 15% хворих на НВК із нетривалим анамнезом та сприятливим перебігом зміни окисно-антиокисної рівноваги характеризуються інтенсифікацією ПОЛ без виснаження системи АОЗ і порушень тіол-дисульфідного обміну.

6. У хворих на НВК і ХК встановлено кореляційні зв'язки між показниками цитокінів, ПОЛ і АОЗ, нітриту: між рівнями ІЛ-1в, ІЛ-6 і показниками гідропероксидів ліпідів, ТБК-активних продуктів ПОЛ, нітритемією у хворих на НВК виявлено прямий, а між прозапальними медіаторами та показником антиокисної активності сироватки, показниками активності ферментів АОЗ - зворотний зв'язок, що свідчить про цитокініндукований характер біохімічних змін при ХЗЗК.

7. Загострення НВК супроводжується зниженням активності ферментів ізоцитратдегідрогенази, НАДФ-залежної малатдегідрогенази, лактатдегідрогенази, вмісту АТФ, глюкози, збільшенням вмісту лактату і зміною співвідношення піруват-лактат у слизовій оболонці товстої кишки хворих у порівнянні зі здоровими. Встановлено взаємозв'язок між щільністю клітинного інфільтрату власної пластинки слизової оболонки та рівнем ІЛ-1в крові (r=0,47), об'ємною долею плазмоцитів та ІЛ-1в (r=0,62). Переважання олігомукоїдних келихоподібних клітин, міжепітеліальних контактів по типу простих з'єднань і плазмоцитоз строми власної пластинки слизової оболонки товстої кишки, визначені після лікування, є несприятливою ознакою і критерієм можливого розвитку рецидиву.

8. Лікування салофальком і кортикостероїдними препаратами супроводжується зіставимою (p>0,05) динамікою рівнів прозапальних цитокінів до нормалізації і не забезпечує відновлення рівноваги ПОЛ-АОЗ. Застосування гормональних препаратів, на відміну від салофальку, призводить до гальмування синтезу ІЛ-4 (p<0,05) та зниження вмісту нітриту крові (p<0,05). Визначення ІФ-, ФНП-? у хворих на ХК і ІЛ-1в, ІЛ-6 у хворих на НВК після лікування свідчить про збереження запальної активності: ІФ-/ІА Беста ХК (r=0,88, R=0,89); ІЛ-1в/ІКА НВК (r=0,88, R=0,93), підвищення рівней ІЛ-1в, ІЛ-6 при відсутності росту ІЛ-4 у хворих на НВК є несприятливою ознакою і вказує на можливе прогресування захворювання.

9. Лікувальний комплекс із застосуванням цитраргініну та три-ві-плюс на тлі базисної терапії НВК є патогенетично обґрунтованим та найбільш ефективним для досягнення клінічної, ендоскопічної ремісії відносно базисної терапії або включення до комплексу одного з цих препаратів; у місячний термін призводить до нормалізації показників продуктів ПОЛ і покращення показників ферментної ланки АОЗ, в той час як включення одного з препаратів обмежується переважно антирадикальним ефектом. Застосування комплексу салофальк-цитраргінін-три-ві-плюс сприяє відновленню показників імунологічного гомеостазу: нормалізації рівнів IgA, ІgM, IgG, ЦІК, фагоцитарного індексу та фагоцитарного числа, збільшенню імунорегуляторного індексу СD4+/СD8+ на 39%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Всім хворим із діареєю, больовим, диспепсичним синдромом, виділенням крові з калом, а також із анемією, артралгіями, ураженням печінки, шкіри, астенічними ознаками, вказівками на кишкові інфекції, стрес, полівалентну алергію в анамнезі слід проводити обстеження, спрямоване на виявлення ХЗЗК. Схема первинної діагностики хворого на НВК і ХК повинна включати загальний аналіз крові, сечі та калу, ЕКГ, інфекційні тести та тести малабсорбції, ендоскопію кишківника із біопсією та гістологічним дослідженням біоптату, рентгенологічне дослідження кишок.

2.При проведенні диференційної діагностики між НВК і ХК у хворих із атиповими проявами або симптомами обох захворювань доцільно проводити дослідження цитокінів крові: підвищення рівнів ІЛ-1в (60пг/мл і вище), ІЛ-6 (20 пг/мл і вище), ІЛ-4 (40пг/мл і вище) вказує на НВК; підвищення рівнів ФНП-? (40пг/мл і вище), ІФ- (40пг/мл і вище) - на ХК.

3.Для діагностики загострення хронічного запального захворювання кишківника у хворих із млявою клінічною картиною необхідно визначати прозапальні цитокіни крові, рівень ІЛ-1в (40пг/мл і вище) вказує на запальну активність НВК, ФНП-? (30пг/мл і вище) - ХК і потребує проведення протизапальної терапії.

4. З метою контроля ефективності лікування у хворих на НВК і ХК рекомендується визначення прозапальних цитокінів в крові. Збільшення рівня ІЛ-1в (40пг/мл і вище) у хворих на НВК і ФНП-? (30пг/мл і вище), ІФ- (40пг/мл і вище) у пацієнтів з ХК свідчить про збереження запальної активності захворювання, потребує продовження лікування салофальком без переходу на підтримувальні дози.

5. У хворих із клінічною ремісією НВК для визначення ризику рецидивування НВК слід проводити ендоскопію товстої кишки з гістологічним дослідженням біоптату. Дефіцит келихоподібних клітин (цитоплазматичні /келихоподібні клітини 1:2,8), 50% олігомукоїдних келихоподібних клітин, плазмоцитоз власної пластинки слизової оболонки є підставою для включення таких пацієнтів у групу ризику можливого виникнення рецидиву.

6.Всім хворим на НВК та ХК у стадії загострення необхідно проводити базисну терапію, що включає препарати 5-АСК (салофальк) в дозі від 2,0г в залежності від ступеня важкості: при хворобі Крона тонкої кишки препарат слід приймати орально у вигляді таблеток. При НВК та хворобі Крона товстої кишки рекомендований комбінований прийом препарату (орально у вигляді таблеток та ректально у вигляді свічок або клізм). Всім хворим на НВК доцільно призначати препарати з імуномоделюючою дією (цитраргінін по 1 ампулі (10мл) 3 рази на день протягом 30 днів поспіль).

7.У хворих на хронічні запальні захворювання кишківника з анемією слід визначати активність Г-6-ФДГ, при значенні активності ферменту менш, ніж 15,0нмоль НАДФН/хв мг білка перевагу слід віддавати кортикостероїдним препаратам у зв'язку із збільшенням ризику гемолізу при лікуванні сульфасалазином/салофальком. Кортикостероїдні гормони слід призначати хворим на НВК і ХК із резистентністю до лікування препаратами 5-АСК та алергічними реакціями на їх прийом.

8.Всім хворим на хронічні запальні захворювання кишківника слід призначати антиоксидантні засоби. У пацієнтів без виснаження системи АОЗ (показник загальної антиокисної активності сироватки 50% і вище) достатньо застосовувати засоби з антирадикальною дією. В ад'ювантній терапії хворих на НВК із зниженням активності системи АОЗ, вираженими метаболічними порушеннями і дефіцитами слід використовувати комбінації препаратів із політропною антиоксидантною, замісною, детоксикаційною дією (цитраргінін та три-ві-плюс).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сергієнко О.І. Патогенетичне значення порушень процесів енергетичного синтезу у слизовій оболонці товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ. - 2006, Вип. 37. - C.135-140.

2. Сергиенко Е.И. Алгоритм диагностики ХВЗК // Вестн. гигиены и эпидемиологии. - 2005. - Т.9, №2. - С.61-66.

3. Сергієнко О.І. Експресія оксиду азоту як один з механізмів розвитку хронічних запальних захворювань кишечника // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ. - 2005, Вип. 36. - С.164-169.

4. Сергієнко О.І. Ранні прояви і диференційна діагностика хронічних запальних захворювань кишечника // Актуальні питання гастроентерології: Зб. наук. пр. - Запоріжжя, 2005. - С.157-163.

5. Сергієнко О.І. Роль цитокінів в патогенезі хвороби Крона // Пробл. мед. науки та освіти. - 2005. - №1. - С.20-22.

6. Сергієнко О.І. Ураження печінки при неспецифічному виразковому коліті: клінічні прояви і механізми розвитку // Сучасна гастроентерологія. - 2005. - №1(21). - С.9-15.

7. Сергієнко О.І. Особливості терапії неспецифічного виразкового коліту з ураженням печінки // Укр. терапевт. журн. - 2005. - №1. - С.32-37.

8. Сергієнко О.І. Ефективність застосування цитраргініну в лікуванні неспецифічного виразкового коліту за даними клініко-імунологічного дослідження // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №1. - С.118-121.

9. Сергієнко О.І. Ефективність цитрараргініну та його вплив на показники окислювально-антиокислювального гомеостазу при неспецифічному виразковому коліті // Запорож. мед. журн. - 2005.-№1(28). - С.67-69.

10. Сергієнко О.І. Шляхи удосконалення патогенетичної терапії при неспецифічному виразковому коліті // Запорож. мед. журн. - 2005. - №2(29). - С.62-65.

11. Сергиенко О.І. Значение определения провоспалительных цитокинов для диагностики и оценки активности неспецифического язвенного колита //Сучасна гастроентерологія. - 2004. - №4(18). - С.59-63.

12. Сергиенко Е.И. Эффективность использования три-ви-плюс в лечении больных неспецифическим язвенным колитом по данным клинико-иммунологического исследования // Биомед. и биосоц. антропология. - 2004. - №3. - С.111-114.

13. Сергієнко О.І. Клінічне значення дослідження морфофункционального стану і ліпопероксидації мембран еритроцитів при неспецифічному виразковому коліті // Укр. терапевт. журн. - 2004. - №3. - С.88-91.

14. Сергієнко О.І. Клінічні прояви і патогенетичні механізми цитокінової регуляції при неспецифічному виразковому коліті // Експерим. і клін. мед. - 2004.-№4. - С.32-35.

15. Сергієнко О.І. Особливості регенерації епітелію слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Пробл. мед. науки та освіти. - 2004. - №3. - С.31-34.

16. Сергієнко О.І. Патогенетичні аспекти профілактики порушень окислювально-антиокислювального гомеостазу у хворих на неспецифічний виразковий коліт // Вестн. гигиены и эпидемиологии. - 2004. - Т.8. - №1. - С.126-129.

17. Сергиенко Е.И. Патогенетическое значение нарушений в механизме генерации активных форм кислорода и системе антиоксидантной защиты при неспецифическом язвенном колите // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ. - 2004, Вип. 35. - С.149-154.

18. Сергієнко О.І. Сучасні аспекти диференційної діагностики хронічних запальних захворювань кишечника // Запорож. мед. журн. - 2004. - №6(27). - С.46-49.

19. Сергієнко О.І. Ультраструктурні зміни судин слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Експерим. і клін. мед. - 2004. - №1. - С.67-69.

20. Сергієнко О.І. Клініко-морфологічні паралелі при неспецифічному виразковому коліті // Вісн. Вінниц. держ. мед. ун-ту. - 2003. - №2/1. - С.563-564.

21. Сергієнко О.І. Морфометричні і гістохімічні показники слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Лекарства - человеку: Сб. науч. тр. - Х., 2003. - №1 (XVIII). - С.132-135.

22. Сергієнко О.І. Вільнорадикальне окислення та стан антиоксидантного захисту у хворих на неспецифічний виразковий коліт // Лекарства - человеку: Сб. науч. тр. - Х., 2002. - №2 (XVII). - С.247-251.

23. Сергієнко О.І. Оптимізація лікування дисбактеріозу товстої кишки з використанням ентеросорбентів комплексної дії // Лекарства - человеку: Сб. науч. тр. - Х., 2002. - №1. (XVII). - С.351-356.

24. Сергієнко О.І. Ефективність застосування харчової добавки “Зародки пшениці” у комплексній терапії хронічного коліту та синдрому подразненої кишки // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ. - 2002. - Вип.33. - С.175-178.

25. Сергиенко Е.И. Морфологические характеристики при хроническом колите и синдроме раздраженной толстой кишки // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ. - 2000. - Вип.31. - С.98-103.

26. Дейнеко Н.Ф., Руденко Л.П., Сергиенко Е.И. Патогенетическое обоснование использования кваматела (фамотидина) в лечении неспецифического язвенного колита // Врачеб. практика. - 2000. - №1. - С.81-83. Здобувачем виконано аналіз літератури, підбір хворих, досліджено показники імунітету,зроблено статистичну обробку результатів.

27. Патент 5202 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб прогнозування рецидивів неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко. - №20040706354; - Заявл. 14.06.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. - С.5.140.

28. Патент 5005 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб визначення активності неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко, Н.Ф. Дейнеко. - №20040604617; - Заявл. 14.06.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. - С. 5.139. Здобувачем виконано патентний пошук, клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів.

29. Патент 5004 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб диференційної діагностики хронічних запальних захворювань кишечника /О.І. Сергієнко. - №200406044616; - Заявл. 14.06.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. - С.5.139.

30. Патент 4820 Україна, МКИ А61В10/00. Спосіб прогнозування рецидивів неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко. - №20040403117; - Заявл. 27.04.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. - С.5.26.

31. Патент 3460 Україна, МКИ А61К35/78. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко - №2004031686; Заявл. 09.03.2004; Опубл. 15.11.2004. Бюл. №11. - С.5.25.

32. Патент 3488 Україна, МКИ А61К31/195 Спосіб лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт /О.І. Сергієнко - №2004031944; Заявл. 16.03.2004; Опубл. 15.11.2004. Бюл. №11. - С.5.23.

33. Патент 3980 Україна, МКИ А61К35/78. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту з синдромом анемії /Т.Д. Звягінцева, О.І. Сергієнко. - №20040503318; Заявл. 05.05.2004; Опубл. 15.12.2004. Бюл. №12. - С.5.34. Здобувачем виконано патентний пошук, клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів.

34. Звягінцева Т.Д., Сергієнко О.І. Неспецифічні запальні захворювання кишечника: діагностика і лікування: Метод. рек. - К., 2004. - 32с. Здобувачем проведено аналіз літератури, клінічну частину дослідження.

35. Сериенко Е.И. Эффективность лечебного комплекса с использованием препаратов иммуномодулирующего действия при неспецифическом язвенном колите//Сучасні досягнення в гастроентерології: Матеріали укр. наук.-практ. конф., присвяченої 25-річчю кафедри гастроентерології ХМАПО. - Х.: Прапор, 2006. - С.177-180.

36. Звягинцева Т.Д., Сергиенко Е.И. Современные подходы к лечению синдрома нарушенного всасывания при воспалительных заболеваниях кишечника//Мистецтво лікування. - 2004. - №2(008). - С.70-72. Здобувачем проведено аналіз літератури, клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів.

37. Сергієнко О.І. Сучасні аспекти морфологічної діагностики неспецифічного виразкового коліту//Медицина третього тисячоліття: Матеріали Міжвуз. конф. молодих вчених (20 січня 2004р). - Х., Харк. держ. мед. ун-т, 2004.- С.75-76.

38. Сергиенко Е.И. Динамика показателей IL-1 и IL-4 при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона// Медицина третього тисячоліття: Матеріали Міжвузівської конференції молодих вчених (20 січня 2003р). - Х., Харк. держ. мед. ун-т, 2004. - С.78.

39. Звягинцева Т.Д., Сергиенко Е.И. Значение медиаторов воспаления в патогенезе хронических воспалительных заболеваний толстой кишки и их динамика под влиянием лечения салофальком//Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 4-го Рос. науч. форума. - СПб, 2002. - №2-3. - С.57. Здобувачем проведено клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів.

40. Сергиенко Е.И. Уровень цитокинов ІЛ-1, ІЛ-4 у больных воспалительными заболеваниями толстой кишки // Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів: Матеріали IV Всеукр. наук.-практ. конф. (з міжнародною участю) (30-31 травня 2002р.). - Х.: Ін-т терапії АМНУ. - Харків, 2002. - С.108.

41. Сергієнко О.І. Особливості патофізіологічних змін при загостренні неспецифічного виразкового коліту// Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Матеріали Укр. наук.-практ. конф. (10-11 жовтня 2002р.). - Х.: Крокус, 2002. - С.95-96.

42.Сергиенко Е.И., Юрков Н.П. Cостояние слизистой оболочки толстой кишки и микрофлора кишки при синдроме раздраженного кишечника //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 4-го Рос. науч. форума. - Санкт-Петербург, 2002. - №2-3. - С.57. Здобувачем проведено клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів.

43. Сергиенко Е.И., Юрков Н.П. Cостояние слизистой оболочки толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника и неязвенном колите// Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Матеріали Укр. наук.-практ. конф. (10-11 жовтня 2002р.). - Х.: Крокус, 2002. - С.92-94. Здобувачем проведено підбір хворих, аналіз одержаних результатів.

44 Юрков Н.П., Сергиенко Е.И. Роль колоноскопии в диагностике неспецифического язвенного колита// Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Матеріали Укр. наук.-практ. конф. (10-11 жовтня 2002р.). - Х.: Крокус, 2002. - С.132. Здобувачем виконано підбір хворих, аналіз одержаних результатів.

45. Сергієнко О.І., Чернобай А.І. Характеристика дисбактеріозу кишечника у пацієнтів з хронічними запальними захворюваннями товстої кишки//Гастроентерологія XXI століття: сучасне і майбутнє: Матеріали Республ. наук.-практ. конф. (14-15 березня 2002р.). - Сучасна гастроентерологія. - 2002. - №2(8). - С.102. Здобувачем проведено підбір хворих, аналіз одержаних результатів.

46. Дейнеко Н.Ф., Сергиенко Е.И., Руденко Л.П. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина для лечения неспецифического язвенного колита//IV International Euro-Asian Gastroenterologist Congress: Abstract Book.-Tasckent (Uzbekistan), 2000. - Р.274. Здобувачем проведено підбір хворих, аналіз одержаних результатів.

47. Сергиенко Е.И. Особенности изменения иммунологического гомеостаза, содержания гистамина, серотонина при хронических заболеваниях толстой кишки//IV International Euro-Asian Gastroenterologist Congress: Abstract Book.-Tasckent (Uzbekistan), 2000. - Р.289.

48. Сергиенко Е.И., Дейнеко Н.Ф. Особенности структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки при обострении хронического колита//Рос. гастроэнтеролог. журн. - 2000. - №4. - С.146-147. Здобувачем виконано клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів.

49. Сергієнко O.І. Діагностика порушень імунного гомеостазу та нейро-гуморальної регуляції у хворих на неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона//Актуальні питання гастроентерології та ендокринології: Зб. наук. пр. ХМАПО. - Х., 2000. - С.146-147.

50. Deineko N.F., Sergienko E.I., Rudenko L.P. Resalts of Clinico-Morphological Findings Using Salofalk in the Treatment of Ulcerative Colitis //New concepts of Ethiopathogenesis and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases: Poster Abstract from the Polisch-Buelorussian-Ukrainian Falk Symposium.- Warsaw (Poland). - 1999. - P.59. Здобувачем виконано підбір хворих, аналіз одержаних результатів.

АНОТАЦІЇ

Сергієнко О.І. Хронічні запальні захворювання кишківника: клініко-патогенетична характеристика та оптимізація лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю - 14.01.36 гастроентерологія. - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, Інститут гастроентерології АМН України, Дніпропетровськ, 2006.

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування й нове вирішення наукової проблеми щодо вдосконалення діагностики та лікування неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона, уточнено особливості ранніх проявів НВК і ХК, низки патогенетичних механізмів у розвитку морфологічних змін в кишківнику та системних проявів, порушень мікробіоценозу кишківника, імунологічних, метаболічних змін, й на цій основі запропоновано алгоритм обстеження хворих на хронічні запальні захворювання кишківника. Визначено критерії дифдіагностики НВК і ХК, визначення активності загострення, оцінки ефективності лікування та прогнозу НВК та ХК. Вивчено взаємозвязки між показниками цитокінової регуляції, системи оксиду азоту, процесів перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту в динаміці перебігу рецидиву НВК та ХК. Вперше вивчено стан процесів енергетичного синтезу у слизовій оболонці товстої кишки хворих на НВК. Оцінено ефективність різних варіантів базисного лікування у хворих на хронічні запальні захворювання кишківника. Обґрунтовано доцільність включення до терапії комбінації антиоксидантних препаратів з різним механізмом дії. Розроблено схему диференційованого призначення антиоксидантних препаратів.

Ключові слова: неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, діагностика, патогенетичні механізми, комплексна терапія.

Сергиенко Е.И. Хронические воспалительные заболевания кишечника: клинико-патогенетическая характеристика и оптимизация лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология. - Днепропетровская государственная медицинская академия МОЗ Украины, Институт гастроэнтерологии АМН Украины, Днепропетровск, 2006.

В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы по совершенствованию диагностики и лечения неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК), уточнены особенности ранних проявлений НЯК и БК, значимость ряда патогенетических механизмов в развитии морфологических изменений в кишечнике и развитии системных проявлений, нарушении микробиоценоза кишечника, иммунологических, метаболических изменений и на этой основе предложен алгоритм обследования этих больных. Обследовано 140 больных с неспецифическим язвенным колитом и 26 больных с болезнью Крона; 60 человек с синдромом раздраженного кишечника с диареей, 30 здоровых лиц.

Установлено, что у 15,7% больных НЯК и 7,7% пациентов с БК заболевание манифестируется внекишечными симптомами, с увеличением длительности анамнеза количество внекишечных проявлений увеличивается до 51,4% при НЯК и 46,2% при БК.

Показано, что особенностью изменений иммунитета у больных с обострением НЯК является снижение CD4+/CD8+, повышение уровней иммуноглобулинов и значительное повышение уровней цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-4. У больных с БК выявлено снижение уровня IgA, повышение уровней ФНО-???ИФ-. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи между показателями уровней провоспалительных цитокинов крови и критериями активности заболевания: ИЛ-1в, ИЛ-6 и индексом клинической активности, степенью выраженности патологических изменений в толстой кишке при НЯК; ФНО-???ИФ- и индексом активности Беста при БК. Показано, что определение повышенных уровней ИЛ-1в, ИЛ-6 у больных НЯК и ФНО-???ИФ- у больных БК позволяет выявить воспалительную активность после лечения. Повышение провоспалительных ИЛ-1в, ИЛ-6 при отсутствии роста ИЛ-4 наблюдается у больных НЯК с резистентностью к терапии и указывает на возможное прогрессирование заболевания.

В крови и слизистой оболочке толстой кишки установлено усиление активности синтеза оксида азота у большинства больных НЯК и больных БК с дисбактериозом II-III степени. У всех больных НЯК и БК выявлено накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое у 85% больных НЯК сочеталось со снижением активности ферментов антиоксидантной системы (АОС). У больных с БК, а также у больных с впервые выявленным НЯК и при редких обострениях заболевания, нарушений активности ферментов АОС не отмечено. В слизистой оболочке толстой кишки больных НЯК установлено снижение концентрации глюкозы, глюкозо-6-фосфата, АТФ, снижение активности ферментов НАДФ - малатдегидрогеназы и НАДФ-изоцитратдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы. Установлен характер корреляционных взаимосвязей между показателями уровней цитокинов и показателями ПОЛ-АОС, нитритом.

Отмечено, что применение салофалька и кортикостероидных гормонов у больных с обострением НЯК способствует исчезновению клинических проявлений, сопровождается уменьшением уровней провоспалительных медиаторов и не обеспечивает восстановление активности ферментов АОЗ.

Обоснована целесообразность включения в терапию комбинированных антиоксидантных препаратов, разработана схема дифференцированного их назначения в зависимости от характера нарушений. Показано, что лечебный комплекс, состоящий из салофалька, цитраргинина и три-ви-плюс является наиболее эффективным для достижения клинической, эндоскопической ремиссии и восстановления показателей ПОЛ и АОЗ, способствует улучшению показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, диагностика, патогенетические механизмы, комплексная терапия.

Sergienko E.I. Inflammatory bowel diseases: clinical and pathogenic characteristics and optimization of it therapie.-Manuscript.

Dissertation for graduation of Doctor of Medical Sciences degree on specialty 14.01.36 - gastroenterology. - The Dnepropetrovsk State Medical Academy of the Ukrainian Health Ministry, The Institute of Gastroenterology of the Ukrainian Academy of the Medical Sciences, Dnepropetrovsk, 2006.

Dissertation is devoted to the problem of diagnostic and treatment of patients with ulcerative colitic (UC) and Crohn's disease (CD). Early symptoms and pathogenic mechanisms such as, morphological, immune, metabolic, colonic microbiocenosis disturbances in patients with inflammatory bowel disease (IBD) were investigated. On this background the diagnostic algorithm was proposed. The criteria of differential diagnosis, the index of inflammatory activity, the evaluation of effectiveness of treatment UC and CD were determined. The correlation between cytokine production, nitric oxide synthesis, lipide peroxidation intensivity in the aggravation of IBD were studied. The process of energy synthesis in the intestinal mucous were investigated. The effectiveness of various types of basic treatment in patients with IBD was evaluated. The necessity of including in complex therapy of antioxidant specimen with different mechanism of action was grounded. The scheme of differential administration of antioxidant specimen in patients with IBD was worked out.

Key words: ulcerative colitic, Crohn's disease, diagnostics, pathogenic mechanisms, complex treatment.

Размещено на Allbest.ru