Анемія при ювенільному ревматоїдному артриті: особливості патогенезу, діагностика та лікування

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АКР_Американська колегія ревматології

АХЗ_анемія хронічного захворювання

АсАТ_аспартатамінотрансфераза

ЗДА_залізодефіцитна анемія

ЗЗЗС_загальна залізозв'язуюча здатність сироватки крові

ІЛ-1_інтерлейкін-1

ІЛ-6_інтерлейкін-6

КНТ_коефіцієнт насичення трансферину залізом

MCH_середній вміст гемоглобіну в еритроциті

MCV_середній об'єм еритроцитів

НПЗП- нестероїдні протизапальні препарати

ПАЛФ-ефект- піридоксальфосфат-ефект

ППФ_протопорфірин еритроцитів

РТФ_розчинні рецептори трансферину

РФ_ревматоїдний фактор

СРБ_С-реактивний білок

ФАД-ефект_флавінаденилдинуклеотид-ефект

ФНП-альфа- фактор некрозу пухлини-альфа

ШАХ_шкала активності хвороби

ШОЕ_швидкість осідання еритроцитів

ЮРА_ювенільний ревматоїдний артрит

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) займає провідне місце серед запальних захворювань суглобів у дітей, має прогресуючий перебіг і часто завершується інвалідізацією хворих (Лукьянова Е.М., Омельченко Л.И., 2002). За даними МОЗ (2004 рік) поширеність ЮРА в Україні становить 0,4 на 1000 дитячого населення, захворюваність - 0,07 на 1000 дитячого населення (Волосовець О.П., 2004). В різних регіонах земної кулі розповсюдженість ЮРА коливається в межах 0,05-0,6‰, первинна захворюваність - від 6 до 19 на 100 000 дитячого населення (Насонова В.А., Бунчук Н.В., 2000; Manners P.J. et al., 2003).

Не зважаючи на тривале лікування, у більшості дітей наявність тяжкого поліартриту з позитивним ревматоїдним фактором, хронічний увеїт, вторинний амілоїдоз та стійка анемія визначають несприятливий прогноз при ЮРА (Prieur A.M., Chedeville G., 2001; Shao L.H. et al., 2003). Саме з цієї причини ревматоїдний артрит являє собою актуальну проблему сучасної дитячої ревматології, все ще далеку від свого остаточного вирішення.

Дослідження останніх років виявили у хворих на ЮРА високу частоту анемії, яка спостерігається у всіх дітей при системному варіанті його перебігу та у 42% - при олігоартикулярному варіанті (Kirel B. et al., 1996). Особливістю анемії при ЮРА є те, що вона формується фактично одночасно з дебютом захворювання і супроводжує його перебіг в подальшому (Kirel B. et al., 1996; Wilson A. et al., 2004). Різноманітність і неспецифічність клінічних проявів анемії у хворих на ЮРА, її тривалий латентний перебіг та тенденції до прогресування потребують подальшого вивчення цієї проблеми, розробки дієвих способів корекції та профілактики.

Сьогодні вже не викликає сумніву, що механізм анемізації пацієнтів при автоімунних запальних захворюваннях достатньо складний і супроводжується гальмуванням еритропоезу, порушенням не тільки обміну заліза, але й еритропоетинової регуляції еритропоезу (Weiss G., Goodnough L.T., 2005), однак механізми розвитку і прогресування анемії у дітей при ЮРА вивчені недостатньо, що ускладнює призначення раціонального лікування.

Дослідження останніх років дозволяють окремим авторам розглядати анемію при ЮРА як анемію хронічного захворювання (АХЗ) (Weiss G., Goodnough L.T., 2005). Вважається, що АХЗ є гіпопроліферативним станом з розвитком автоімунної відповіді, виділенням прозапальних цитокінів та накопиченням заліза в ретикулоендотеліальній системі (Spivak J.L., 2002; Means R.T., 2003). Тобто, при АХЗ не виявляються чіткі лабораторні ознаки дефіциту заліза, типові для ЗДА (Thomas C., Thomas L., 2005), однак біля 20% пацієнтів з АХЗ мають залізодефіцитний еритропоез, коли спостерігається дисбаланс між потребами червоного ростку кісткового мозку і доступністю активного заліза. Окрім того, значна роль в формуванні анемії належить мікронутрієнтим розладам, і не виключено, що саме вони вносять істотний вклад в її розвиток у хворих на ЮРА та підсилюють негативний вплив на гемопоез таких патологічних чинників, як цитокіни та інші медіатори запалення (Гунько І.П., 2003).

Не дивлячись на те, що терапевтичні підходи при ЮРА базуються на широкому арсеналі протиревматичних засобів (НПЗП, глюкокортикостероїди, базисні антиревматичні препарати, в першу чергу метотрексат та сульфасалазин) (Исаева Л.А., 1980; Бережний В.В., Марушко Т.В., 2003; Di Munno O. еt al., 2005), питання удосконалення його фармакотерапії остаточно не вирішені. До недоліків базисної терапії слід віднести необхідність ретельного моніторінгу за розвитком побічних ефектів (Вікторов О.П., 2003), в тому числі мієлотоксичних з порушенням гемопоезу і розвитком або поглибленням анемії. Таким чином, анемія є однією з важливих позасуглобових маніфестацій ЮРА, яка реєструється у більшості пацієнтів, має складний механізм розвитку, важко піддається лікуванню, погіршує ефективність базисної терапії та прогноз захворювання.

У дорослих пацієнтів найбільш перспективним напрямком антианемічної терапії при ревматоїдному артриті є використання рекомбінантного еритропоетину альфа (Weiss G, Goodnough LT., 2005). На сьогодні залишаються невирішеними питання адекватної діагностики та лікування анемії у дітей хворих на ЮРА. Важливим також є питання відповідності клінічних та лабораторних маніфестацій анемії при ЮРА патологічним процесам, що відбуваються на рівні кісткового мозку. Не вирішена задача пошуку адекватних лабораторних тестів, які б максимально відображали важкість морфологічних змін на рівні центрального органу гемопоезу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукових досліджень Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова за темами “Вивчення особливостей інвалідності у дитячого населення окремих регіонів України та наукове обґрунтування програми реабілітаційних заходів” (№ держреєстрації 0199V001706) та “Клініко - епідеміологічна характеристика і прогнозування захворювань у дітей різного віку” (№ держреєстрації 0104U010186), в яких дисертант був відповідальним виконавцем.

Мета роботи - обґрунтувати та розробити нові підходи до диференційної діагностики та фармакологічної корекції анемії при ЮРА на основі уточнення її патогенезу, визначення зв'язку з активністю запального процесу, мікронутрієнтною недостатністю та базисною терапією.

Завдання дослідження:

1. Визначити частоту анемії і дефіциту заліза у дітей хворих на ЮРА та уточнити питому вагу різних форм анемії у пацієнтів і характер змін показників гемопоезу і ферокінетики.

2. Оцінити зв'язок анемії з віком та статтю пацієнтів з ЮРА, з важкістю перебігу захворювання та активністю запального процесу.

3. Дослідити концентрацію жиро- та водорозчинних вітамінів (А, Є, С) в плазмі крові дітей хворих на ЮРА та показники забезпеченості організму вітамінами групи В, оцінити зв'язок з перебігом захворювання, формою та важкістю анемії.

4. Визначити вміст заліза в кістковому мозку у дітей хворих на ЮРА та оцінити його зв'язок з активністю запального процесу та лабораторними маркерами ферокінетики.

5. Провести аналіз ефективності базисної терапії метотрексатом та сульфасалазіном дітей хворих на ЮРА і оцінити вклад анемії та мікронутрієнтної недостатності у формування відповіді на фармакотерапію

6. Визначити частоту побічних ефектів базисної фармакотерапії ЮРА, їх асоціацію з анемією, порушеннями обміну заліза, вітамінною недостатністю.

7. Оцінити ефективність лікування сульфасалазином та розвиток побічних ефектів у дітей хворих на ЮРА в залежності від фенотипу ацетилювання.

8. Визначити предиктори ефективності та резистентності лікування рекомбінантним еритропоетином у дітей хворих на ЮРА при наявності анемії, оцінити його вплив на ефективність базисної протизапальної терапії.

Об'єкт дослідження: анемія у дітей хворих на ЮРА

Предмет дослідження: показники гемопоезу, ферокінетики, вітамінного гомеостазу та запального процесу у хворих на ЮРА, підходи до підвищення ефективності та безпечності застосування базисних засобів, корекція анемії у дітей хворих на ЮРА.

Методи дослідження. В роботі використано клінічні, гематологічні, біохімічні, імуноферментні, морфологічні, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше з залученням широкого комплексу гематологічних, біохімічних та цитохімічних маркерів гемопоезу та ферокінетики оцінена поширеність анемії та дефіциту заліза у пацієнтів з ЮРА, встановлені співвідношення між окремими формами анемії, оцінено вклад запального процесу, мікронутрієнтної недостатності та базисної терапії в її формування, визначена їх роль в розвитку резистентності до базисної терапії та в розвитку побічних ефектів лікування.

Встановлена висока частота анемії та залізодефіцитного еритропоезу серед пацієнтів з ЮРА (56 та 25%, відповідно) і виявлено, що в структурі анемії переважає АХЗ та її поєднання з дефіцитом заліза (56 та 25%, відповідно), при меншій частоті ЗДА (19%).

Вперше уточнені патогенетичні механізми формування анемії при ЮРА. Зокрема, визначена концептуальна роль в цьому процесі змін цитокінового статусу та дефіциту заліза і вітамінів в організмі хворих. Якщо для розвитку АХЗ та АХЗ в поєднанні з дефіцитом заліза більше значення має активність запального процесу (особливо рівень цитокінемії) поряд з дефіцитом вітамінів, то виникненню ЗДА в більшій сприяє мікронутрієнтна недостатність та молодший вік хворих.

Встановлено чіткий зв'язок між глибиною виснаження запасів заліза в клітинах попередниках еритропоезу в кістковому мозку у пацієнтів з ЮРА та зростанням вмісту в крові прозапальних цитокінів. На основі комплексного аналізу лабораторних маркерів гемопоезу, ферокінетики та дослідження кісткового мозку у хворих на ЮРА з'ясовано, що традиційні лабораторні ознаки дефіциту заліза (рівень феритину, сироваткового заліза, ЗЗЗС, коефіцієнт насичення трансферину залізом) неповно репрезентують дійсну картину запасів заліза в кістковому мозку, в той час як рівень рецепторів до трансферину в плазмі та вміст протопорфірину в еритроцитах адекватно його відображають.

Доведено, що застосування метотрексату та сульфасалазину призводить до збільшення пулу макроцитарних еритроцитів у пацієнтів з ЮРА через формування дефіциту фолатів та вітаміну В₁₂. Відсутність позитивної динаміки анемії чи її прогресування під час базисної та протизапальної терапії є предиктором резистентності до лікування.

Встановлено, що активний запальний автоімунний процес при ЮРА є потужним девітамінізуючим чинником. Під впливом запалення відбувається зниження забезпеченості організму хворих вітамінами А, Є, С, В₆, В₉, В₁₂, окрім того, традиційна терапія дітей хворих на ЮРА з застосуванням метотрексату, сульфасалазину та протизапальних засобів поглиблює викликану запаленням вітамінну недостатність. Встановлено, що наявність анемії у хворих на ЮРА відображає як активність запального процесу, так і ступінь полівітамінної недостатності. Показано, що застосування метотрексату та сульфасалазину навіть в низьких дозах у хворих на ЮРА призводить до таких змін еритропоезу та ферокінетики, які свідчать про поступову трансформацію АХЗ в В₁₂-фолієводефіцитну анемію зі збільшенням середнього розміру еритроцитів, гематокриту та середнього вмісту гемоглобіну в еритроцитах.

Наявність анемії та дефіциту заліза, як і низька забезпеченість вітамінами на початку лікування, є індикатором високого ризику виникнення побічних ефектів базисної та протизапальної терапії. У пацієнтів, які належать до фенотипу повільних ацетиляторів, виявляється більш висока ефективність протизапальної терапії з залученням сульфасалазину та частота розвитку побічних ускладнень фармакотерапії.

Вперше доведена здатність рекомбінантного еритропоетину не тільки корегувати АХЗ при ЮРА, але й підвищувати ефективність базисної та протизапальної терапії ЮРА. Предикторами резистентності до терапії еритропоетином є високий вміст в сироватці крові прозапальних цитокінів, дефіцит фолату, вітамінів В₁₂ та В₆ та високий рівень протопорфірину в еритроцитах, розчинних рецепторів трансферину в плазмі крові хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені принципи оптимізації діагностики анемії при ЮРА, які полягають в раціональному поєднанні клінічних, гематологічних, морфологічних та біохімічних тестів.

Запропоновано діагностичний комплекс лабораторних тестів для диференційної діагностики анемії у хворих на ЮРА, який дозволяє виявляти різні форми анемії (АХЗ, ЗДА та поєднання АХЗ з дефіцитом заліза).

В алгоритм обстеження дітей хворих на ЮРА з анемією запропоновано включати не лише оцінку активності запального процесу, але і гематологічне обстеження з визначенням стану ферокінетики, рівня протопорфірину в еритроцитах та рецепторів трансферину плазми крові, які найбільш адекватно відображають вміст заліза в кістковому мозку у дітей хворих на ЮРА.

Показано, що виявлення макроцитозу в периферичній крові хворих на ЮРА повинно спрямовувати лікаря на пошук дефіциту фолатів та В₁₂, в той час як наявність мікроцитарних змін - на більш ретельні виявлення дефіциту заліза та дефіциту вітамінів А, Е, С, В₂, В₆.

Доведено, що анемія при ЮРА, незалежно від її походження, є маркером важкості захворювання, предиктором резистентності до лікування, значно збільшує імовірність розвитку побічних ефектів фармакотерапії.

Визначено предиктори ефективності фармакотерапії ЮРА при застосуванні метотрексату та сульфасалазину. Обґрунтована необхідність індивідуалізованого терапевтичного підходу до ведення хворих на ЮРА з наявністю анемії. Факторами успішності базисної та протизапальної терапії є низька активність запального процесу, достатня забезпеченість організму вітамінами та залізом, позитивна динаміка анемії та показників обміну заліза.

Розроблені основні принципи оптимізації лікування дітей хворих на ЮРА з урахуванням наявності анемії. Доведена доцільність призначення рекомбінантного еритропоетину (епоетину-альфа), здатного не тільки корегувати АХЗ при ЮРА, але й підвищувати протизапальну активність базисної терапії.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в роботу: обласних дитячих лікарень м. Хмельницького, м. Вінниці, м. Житомира, м. Полтави, Центра матері і дитини м. Вінниці, Вінницького обласного дитячого кардіо-ревматологічного санаторію, дитячої клінічної лікарні №6 Шевченківського району м. Києва, відділення хвороб сполучної тканини у дітей Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України та у вигляді публікацій на республіканському та міжнародному рівні.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі кафедр педіатрії та пропедевтики дитячих хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

За матеріалами дисертації видані методичні рекомендації МОЗ України "Діагностика та медикаментозна корекція анемії при ревматоїдному артриті у дітей", надрукований розділ "Анемии при хронических заболеваниях" в монографії "Эритропоэтин. Биологические свойства и клиническое применение" (під ред. проф. С.А.Гусєвої, чл-кор. АМН України проф. В.Г.Бебешко).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним науковим дослідженням. Внесок автора полягає в аналізі та узагальненні спеціальної літератури, визначення мети та основних задач, методології дослідження, самостійному обстеженні хворих, проведенні аналізу результатів клінічних та параклінічних досліджень. Дисертантом особисто проведено систематизацію отриманих даних, узагальнення результатів дослідження.

Біохімічні обстеження проводилися на кафедрі біологічної та загальної хімії (зав. кафедри професор О.О.Пентюк), морфологічне дослідження біоптатів кісткового мозку - на кафедрі гістології, цитології та ембріології Вінницького національного медичного університету ім М.І. Пирогова (зав. кафедри професор М.С.Пушкар).

Автором обґрунтовані висновки, практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи, проведено впровадження наукових розробок у роботу медичних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на: Міжнародних конференціях Британської асоціації ревматології "British Society for Rheumatology Annual Meeting" (Scotland, Edinburgh, 2004), "British Society for Rheumatology Annual Meeting" (Scotland, Glasgow, 2006), ІІІ Міжнародній науково-практичній школі-семінару з гематології та трансфузіології "Актуальні питання в гематології та трансфузіології" (Київ, 2004), Міжнародному симпозіумі "Залізодефіцитні стани: нове в діагностиці та лікуванні" (Київ, 2004), науково-практичній конференції „Сучасна педіатрія: досягнення і перспективи” (Львів, 2004), 6-й науково-практичній конференції "Актуальні проблеми фармакотерапії в клінічній педіатрії" (м. Тернопіль, 2005), II міжнародній медико-фармацевтичній конференції молодих вчених (м.Чернівці, 2005), Ювілейному VIII з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (м. Івано-Франківськ, 2005), наукових симпозіумах "Сучасні питання гематології та трансфузіології" (м. Київ, 2005), "Актуальні та невирішені проблеми в гематології та трансфузіології" (м. Київ, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 40 робіт, з них 23 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг i структура дисертацiї. Робота викладена на 317 сторінках тексту і включає вступ, огляд літератури, розділ “Напрямок, методологія, обсяг та методи дослідження”, 5 розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел містить 408 найменувань вітчизняних та зарубіжних публікацій, що займають 41 сторінку. Дисертація ілюстрована 91 таблицею, 19 рисунками та 35 мікрофотографіями, що займають 38 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Методи дослідження і загальна характеристика обстежених дітей. Під спостереженням знаходилося 235 хворих на ЮРА дітей віком від 1 до 18 років (середній вік 11,00,23 роки), які становили основну клінічну групу. Серед хворих на ЮРА було 128 дівчаток (54,5% від загальної кількості обстежених) та 107 хлопчиків (45,5%). В якості контрольної групи обстежено 37 практично здорових дітей віком 6-13 років (середній вік 11,00,25 років), серед яких було 22 дівчинки (59,4%) та 15 хлопчиків (40,5%).

У всіх дітей, хворих на ЮРА, було зібрано анамнез, досліджено та оцінено функціональний стан всіх органів та систем. Детально вивчався стан суглобів з обов'язковою рентгенографією найбільш уражених суглобів та суглобів китиць. Комплекс обстеження хворих на ЮРА включав кількісні об'єктивні критерії, які дозволяли оцінити функціональні можливості суглобів. Зокрема, для моніторингу активності місцевого запального процесу при ЮРА визначались: суглобовий індекс Річі (1968), шкала активності хвороби - ШАХ (DAS) та показники Стенфордської анкети оцінки здоров'я, модифікованої для дитячого віку (HAQ) (Pouchot J. et al., 2004; Brunner H.I., 2005).

Сумарна оцінка активності ревматоїдного артриту проводилась за рекомендацією Американської колегії ревматологів шкалою активності хвороби - ШАХ (Disease Activiti Score - DAS, Zebracki, 2004). ШАХ = 0,54vСІР + 0,065КНС + 0,33 ln ШОЕ + 0,0072 ЗСЗ, де ШАХ - шкала активності хвороби, СІР - суглобовий індекс Річі, КНС - кількість набряклих суглобів, ЗСЗ - загальний стан здоров'я.

Загальний стан здоров'я оцінювався за візуальною аналоговою шкалою в 100 балів, де 0 - найкращий можливий стан здоров'я, 100 - найгірший стан.

Ефективність лікування контролювали за динамікою клінічних та лабораторних показників і за відомими критеріями ефективності терапії Американської колегії ревматологів АКР-20 та АКР-50 (Felson D.T. et al., 1995): кількість болісних суглобів (з 68), кількість набряклих суглобів (з 66), функціональна недостатність (за HAQ), рівень болю за 10-бальною шкалою, загальна оцінка стану хворим за 10-бальною шкалою, загальна оцінка стану хворого лікарем за 10- бальною шкалою, ШОЕ, СРБ. Мінімальна ефективність мала місце при зменшенні показників на 20%. При цьому обов'язково по двох перших і 3-х з наступних 5 має бути позитивна тенденція.

Окрім клінічних методів проводився ретельний лабораторний аналіз забезпечення обстежених дітей вітамінами та залізом, стану периферичної крові, біохімічних показників активності захворювання, тощо.

Для оцінки активності запального процесу ЮРА в сироватці крові визначали кількісно вміст С-реактивного білку (СРБ) (набори фірми ИМТЕК, Росія), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактору некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа), інтерлейкіну 1-бета імуноферментними методами з використанням наборів фірми IMMUNOTECH, Франція.

Забезпеченість вітамінами визначалась шляхом визначення концентрації відповідних вітамінів в плазмі крові (ретинол, токоферол, аскорбінова кислота) або вимірювання активності вітамін-залежних ферментів та ступеню активації цих ферментів при додаванні в інкубаційне середовище коферментних форм вітамінів В₂ та В₆ - відповідно ФАД- та ПАЛФ-ефекти. Вміст ретинолу визначали флюорометричним методом, токоферолу - за реакцією Еммері-Енгеля (Островський Ю.М., 1979). Вміст аскорбінової кислоти в плазмі крові визначали мікрометодом з 2,6-дихлорфеноліндофенолом, забезпеченість рибофлавіном - за визначенням в еритроцитах активності флавінзалежного ферменту глутатіонредуктази та ступеня його активації при додаванні коферменту, так званий ФАД-ефект (Спиричев В.Б., 1984). Забезпеченість хворих на ЮРА піридоксином оцінювалась за визначенням активності пірідоксинзалежного ферменту - аспартатамінотрансферази (АсАТ) в гемолізаті еритроцитів і ступеня його активації при додаванні піридоксальфосфату, так званий ПАЛФ-ефект (Heiskanen К. et al., 1994). Вміст гомоцистеїну визначали методом високоефективної рідинної хроматографії (Hewlett Packard, США) після відновлення дисульфідів трибутилфосфіном та наступною їх дериватизацією з пара-хлормеркурібензоатом (Пентюк О.О. та співавт., 2001). Забезпеченість вітаміном В₁₂ визначалась за екскрецією метилмалонової кислоти, концентрація котрої в сечі оцінювалась шляхом діазотування з пара-нітроаніліном (Снегирева Л.В., Арешкина Л.Я., 1972).

Рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів, гематокрит, середній об'єм еритроцитів (MCV), середній вміст гемоглобіну в еритроцитах (MCH), рівень заліза, загальної залізозв'язуючої здатності сироватки крові (ЗЗЗС), коефіцієнт насичення трансферину залізом (КНТ), визначали уніфікованими методами (Меншиков В.В., 1987). Рівень феритину та рецепторів трансферину (РТФ) визначали імуноферментним методом ELISA за наборами фірм „UBI MAGIWEL” та „BioVendor Laboratory Medicine”. Вміст цинк-протопорфірину (ППФ) в еритроцитах визначали екстракційним методом (Покровський А.А., 1969).

Для диференціювання ЗДА та АХЗ використовували визнані в світі критерії (Wu А. et al., 2002), за якими при АХЗ вміст заліза в сироватці крові може бути нормальним або дещо зниженим, ЗЗЗС нормальна або низька, КНТ нормальний або понижений, рівень феритину нормальний або високий, вміст РТФ нормальний або дещо підвищений. В той же час при ЗДА вміст заліза в сироватці крові понижений (менше 10,7 мкмоль/л), ЗЗЗС підвищена (вище 69,8 мкмоль/л), КНТ знижений (менше 15%), вміст феритину знижений (менше 10 мкг/л), а рівень РТФ значно підвищений (більше 3,3 мг/л). У тих випадках, коли при наявності лабораторних ознак АХЗ, додатково ще виявлявся низький рівень заліза плазми крові, високий рівень РТФ, ППФ та феритину (феритин більше 50 мкг/л), їх розглядали як прояв АХЗ з функціональним дефіцитом заліза (Weiss G., 2002; Weiss G., Goodnough L.T., 2005; Szerafin L., Jako J., 2005).

Забезпеченість залізом дітей розглядалась, як достатня, при рівні гемоглобіну в крові вище 110 г/л, феритину сироватки - більше 15 мкг/л, трансферину - в межах 2,0 - 4,0 г/л, заліза сироватки більше 10,6 мкмоль/л, насиченості трансферину залізом більше 15% (Шевченко Н.Г., 1997; Cook J.D., 2005). За даними літератури рівень протопорфірину вище 40 мкг/дл еритроцитів може розцінюватись, як ознака дефіциту заліза (Wu А. et al., 2002), що підтверджується і дослідженнями у дітей контрольної групи. В них було встановлено, що діапазон значень, який відповідає 5-95% персентілям, складає 15,8-39,8 мкг/дл.

Визначення неорганічного заліза у пацієнтів з ЮРА в кістковому мозку проводили з застосуванням методу фарбування, основаного на створенні ферифероцианіду при реагуванні йонів тривалентного заліза з ферицианідом в кислому розчині (Perls, 1867). У фарбованих на залізо мазках кісткового мозку дітей хворих на ЮРА, в світловому мікроскопі з імерсійною системою виявляли клітини, які вміщували гранули заліза з розрахунку на 100 еритробластів і нормобластів, а кількість сидероцитів - на 1000 еритроцитів. Для напівкількісного визначення вмісту заліза був використаний “цитохімічний показник” (ЦП), який включав наступні критерії: 0 - клітини без фарбування на залізо; 1 бал (+) - клітини з вмістом декількох розсіяних гранул або один вінчик з мілких гранул; 2 бали (++) - один вінчик з помірно великих гранул або 2 вінчика з мілких; 3 бали (+++) - два або більше концентричних вінчика з помірно великих гранул.

Для оцінки процесів ацетилювання у дітей хворих на ЮРА проводили фармакологічне тестування з сульфадимезином (виробництва Борщагівського ХФЗ). Після прийому сульфадимезину в дозі 0,5 г сечу збирали за 6 і 12 годин. В негідролізованій сечі визначали незмінений (вільний), а в гідролізованій сечі загальний сульфадимезин (сума вільного і ацетильованього). Осіб з часткою ацетильованого сульфадимезину <50% відносили до повільних ацетиляторів, 50-70% - до середніх, а осіб з показниками, що перевищують 70%, - до швидких.

Хворі на ЮРА діти з наявністю АХЗ отримували протизапальну та базисну терапію. Для корекції дефіциту заліза застосовували актиферин, сорбіфер дурулес, глобірон у ранньому віці - 3-5 мг/кг, від 3 до 7 років - 50-70 мг/добу, старше 7 років - до 100 мг/добу елементарного заліза. Препарати заліза застосовували в перші 5-6 тижнів у повній лікувальній дозі, і до 6 місяців - в підтримуючій дозі, яка складала половину від лікувальної.

У випадках рефрактерної анемії призначали рекомбінантний еритропоетин (епоетин-альфа) у вигляді підшкірних ін'єкцій тричі на тиждень протягом 12 тижнів. При використанні епоетину-альфа початкова доза для лікування анемії становила 150 ОД/кг. Якщо після 4-х тижнів лікування підвищення рівню гемоглобіну було меншим як 10 г/л, то протягом 4-х тижнів збільшувалась доза до 300 ОД/кг. Всім пацієнтам незалежно від характеру лікування призначали полівітамінні комплекси - вітрум-циркус або кіндер-біовіталь.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за загальноприйнятими методами варіаційної статистики з визначенням середньої арифметичної, квадратичного відхилення та середньої помилки середньої арифметичної. Вірогідність результатів оцінювали за допомогою критерію Стьюдента (вірогідними вважалися розбіжності при р<0,05) та критерію Фішера. Взаємозв'язок ознак визначали за допомогою розрахунку коефіцієнта кореляції (r). Розрахунки проводили на персональному комп'ютері за допомогою пакету статистичних програм “Мicrosoft Excel” для “Windows 2000”.

Результати дослідження та їх обговорення. З 235 обстежених хворих на ЮРА дітей анемія була зареєстрована у 56,2% випадків. Серед дітей, хворих на ЮРА з анемією, переважали пацієнти з АХЗ (56,1%). На другому місці за частотою були випадки поєднання АХЗ з дефіцитом заліза (25,0%) і лише 18,9% дітей мали ознаки ЗДА. Навіть при відсутності анемії у 25,2% обстежених дітей були зареєстровані ознаки дефіциту заліза, тобто еритропоез у них був залізодефіцитним.

Більш детальний аналіз перебігу різних форм анемії показав, що у групі пацієнтів з поєднанням АХЗ та дефіциту заліза відбувалось накопичення хворих з більш важкими проявами анемії. Зокрема, частка пацієнтів з анемією 2 ступеня важкості в цій групі в 4,5 та 6,1 рази, відповідно, переважала таку в групах пацієнтів з АХЗ чи ЗДА.

У дітей хворих на ЮРА у випадку АХЗ переважав нормоцитарний варіант анемії при значній частці хворих з макроцитозом, а при ЗДА - мікроцитарний варіант, при меншому вкладі нормоцитарного варіанту анемії. У випадку поєднання АХЗ з дефіцитом заліза нормо-, мікро- і макроцитарний варіанти зустрічались з майже однаковою частотою.

Наші дослідження показали, що перебіг ЮРА супроводжується істотними порушеннями обміну заліза. В порівнянні зі здоровими дітьми пацієнти з ЮРА навіть без анемії мають вірогідно нижчий рівень сироваткового заліза та меншу величину коефіцієнта насичення трансферину залізом при більш високому рівні феритину в крові. При цьому у пацієнтів без анемії але з наявністю дефіциту заліза зміни ферокінетики були набагато глибшими, ніж у хворих без дефіциту заліза.

Ще більш значимими виявились розлади ферокінетики у пацієнтів з анемією. Зокрема, рівень заліза та коефіцієнт насичення трансферину залізом в сироватці крові цих пацієнтів виявились на 28 та 26% нижчими, ніж у пацієнтів без анемії. Спрямованість змін показників ферокінетики суттєво залежала від форми анемії. Так, у хворих з ЗДА рівень сироваткового заліза був вірогідно нижчим, ніж у хворих з АХЗ. Саме при ЗДА ЗЗЗС крові була найвищою, коефіцієнт насичення трансферину залізом і рівень феритину були найнижчими, порівняно з хворими з АХЗ. В той же час пацієнти з поєднанням АХЗ з дефіцитом заліза за цими показниками займали проміжне місце між хворими з ЗДА та АХЗ.

У відповідь на нестачу заліза кістковий мозок вивільнює підвищені кількості рецепторів трансферину, що спрямовує залізо з трансферином в клітини кісткового мозку для забезпечення еритропоезу і це є основним маркером еритропоетичної активності. У пацієнтів з ЮРА без анемії вміст розчинних рецепторів трансферину, як і співвідношення цих рецепторів до феритину, виявились на 83 та 55% вищим, ніж у практично здорових дітей, а рівень протопорфірину в еритроцитах та величина співвідношення протопорфірину до гемоглобіну було вищим, ніж у здорових дітей на 57 та 65%, відповідно.

У порівняні зі здоровими дітьми вміст розчинних рецепторів трансферину в плазмі крові, співвідношення вмісту цих рецепторів до феритину, вміст протопорфірину в еритроцитах та співвідношення вмісту протопорфірину до вмісту гемоглобіну виявились більшими, ніж у практично здорових дітей в 2,6 - 3,4 рази, відповідно. Характер зрушень цих показників ферокінетики суттєво різнився від форми анемії. Якщо у пацієнтів з „чистою” АХЗ рівень рецепторів трансферину, співвідношення вмісту цих рецепторів до феритину в сироватці крові, рівень протопорфірину в еритроцитах та співвідношення протопорфірину до гемоглобіну відрізнялись від показників у хворих без анемії лише в мінімальній мірі, то у хворих з поєднанням АХЗ та дефіциту заліза ці відмінності були суттєво більшими, а у хворих з ЗДА - максимальними. Зокрема, вміст рецепторів трансферину, співвідношення цих рецепторів до феритину, рівень протопорфірину в еритроцитах та співвідношення протопорфірину до гемоглобіну переважали такі у пацієнтів без анемії в межах 37-78% (табл. 1).

У пацієнтів з ЮРА від важкості анемії в більшій мірі залежала виразність змін ферокінетики, ніж гемопоезу. Так, рівень заліза сироватки крові та коефіцієнт насичення трансферину залізом у пацієнтів з анемією 1 ступеня важкості виявились меншими на 25,6 та 20,6%, ніж у хворих з анемією 2 ступеня важкості, в той час, як вміст розчинних рецепторів трансферину, співвідношення рецепторів до феритину в крові, рівень протопорфірину в еритроцитах та співвідношення протопорфірину до гемоглобіну були більшими в межах 19- 46%, відповідно.

Серед пацієнтів з суглобо-вісцеральною формою артриту частка дітей з анемією була в 2,5 рази більшою, ніж серед хворих з ураженням лише одних суглобів. Охоплення запальним процесом великої кількості суглобів є чинником, який підвищує імовірність виникнення анемії. Зокрема, якщо у пацієнтів з ураженням лише одного суглобу частка пацієнтів з анемією складала 28%, то у пацієнтів з поліартритом вона була в 1,4 рази вищою.

Виявилось, що наявність у хворих з ЮРА ЗДА чітко асоціювалась з мінімальними проявами ураженнями суглобів, в той час як АХЗ та АХЗ з дефіцитом заліза чітко корелювали з більш важкими ураженнями суглобового апарату. Зокрема, кількість болісних та набряклих суглобів, величина суглобового індексу Річі у хворих з АХЗ вірогідно перевищували такі у пацієнтів з ЗДА на 63, 19 та 95%, відповідно.

При наявності тривалого запального процесу, який має місце при автоімунних захворюваннях, в тому числі при ЮРА, існує відповідність між активністю запального процесу та виразністю анемії. За нашими даними, пацієнти з наявністю анемії характеризувались більшими величинами ШАХ та ШОЕ, більшим ступенем функціональної недостатності суглобів. В порівнянні з ЗДА, у пацієнтів з АХЗ та АХЗ і дефіцитом заліза величина ШАХ була вищою на 22 та 50%, відповідно, ступінь функціональної недостатності - на 18 та 35%, величина ШОЕ - на 53 та 87%, відповідно.

Рівень прозапальних цитокінів в сироватці крові хворих на ЮРА був суттєво вищим відповідно показників у хворих без анемії (табл. 2).

Важкість анемії у дітей хворих на ЮРА виявляла тісний зв'язок з рівнем прозапальних цитокінів, і вміст ІЛ-6, ФНП-альфа та ІЛ-1 бета в крові у хворих з анемією 2 ступеня перевищував такий при анемії 1 ступеня (в межах 30% - 35,8%).

У хворих з максимальною активністю хвороби рівень заліза сироватки крові та коефіцієнт насичення трансферину залізом, за нашими даними, були вірогідно нижчими (на 13 та 21%, відповідно), ніж у хворих з мінімальними значеннями ШАХ. Ще більшою була різниця за рівнем рецепторів трансферину в плазмі крові та протопорфірину в еритроцитах, а саме, вміст розчинних рецепторів трансферину в крові пацієнтів з проміжною та максимальною активністю захворювання вірогідно перевищував такий у хворих з мінімальною активністю на 24 та 41%, відповідно, а рівень протопорфірину в еритроцитах - на 11 та 17%, відповідно.

При наявності анемії в групі хворих з рівнем ІЛ-6 вище 30 нг/л (в порівнянні з пацієнти з рівнем ІЛ-6 менше 15 нг/л) нами реєструвалось достовірне зниження вмісту сироваткового заліза (на 28%), зростання загальної залізозв'язуючою здатності сироватки крові (на 22%) та вмісту феритину крові (на 58%). Коефіцієнт насичення трансферину залізом виявився у них вірогідно зниженим (в порівнянні з пацієнтами з мінімальними значеннями ІЛ-6). Рівень протопорфірину в еритроцитах у хворих також зростав відповідно зростанню вмісту ІЛ-6 в крові. Тобто, при зростанні активності запального автоімунного процесу при ЮРА, про що свідчить більш висока концентрація цитокіну ІЛ-6 в крові, у хворих зростав дефіцит заліза в організмі.

У 22 хворих для верифікації діагнозу системного варіанту ЮРА було проведено діагностичну біопсію кісткового мозку, оскільки вони мали клінічні симптоми та зміни периферичної крові, що потребували диференційного діагнозу із злоякісними новоутвореннями системи крові. Це дало змогу паралельно вивчити у них зміни обміну залізу в клітинах кісткового мозку.

При відсутності сидеробластів в мазках кісткового мозку хворих на ЮРА дітей визначалось накопичення гранул заліза у вигляді гемосидерину. Накопичення заліза в макрофагах призводить до затримки його надходження до еритробластів і демонструє неможливість ефективного еритропоезу у хворих на ЮРА дітей при наявності анемії.

Порівняння вмісту заліза в кістковому мозку, визначеного гістохімічно, з лабораторними маркерами гемопоезу і ферокінетики, дозволило виявити певні закономірності. По-перше, у пацієнтів з ЮРА визначено чіткий паралелізм між ступенем зниження вмісту заліза в кістковому мозку та важкістю анемії і ступенем порушення ферокінетики. По-друге, не всі показники ферокінетики достатньо адекватно відображають вміст заліза в кістковому мозку хворих. Якщо рівень заліза в сироватці крові, коефіцієнт насичення сироватки крові залізом і, особливо, рівень розчинних рецепторів до трансферину плазми та протопорфірину в еритроцитах змінювались адекватно виснаженню вмісту заліза в кістковому мозку, то величина залізозв'язуючою здатності сироватки крові, рівень феритину не залежали від вмісту заліза в кістковому мозку. По-третє, існує чітка відповідність між ступенем виснаження депо заліза в кістковому мозку та активністю запального процесу, тобто більш глибоке виснаження депо заліза в кістковому мозку асоціювалось з більшим зростанням вмісту прозапальних цитокінів в крові пацієнтів.

Встановлена чітка залежність між низькою забезпеченістю організму пацієнтів жиро- та водорозчинними вітамінами та формою і важкістю перебігу ЮРА (табл. 3). У дітей із суглобово-вісцеральною формою ЮРА у співставленні з групою хворих без системного ураження реєструвались більш високі рівні гомоцистеїну, величини ПАЛФ- і ФАД-ефектів (в межах 14-26%), що свідчило про значну недостатність в організмі вітамінів групи В, та більш виражене зниження вмісту в крові аскорбінової кислоти, ретинолу, токоферолу (в межах 15-26%).

Щодо хворих із суглобовою формою ЮРА, то у пацієнтів з множинними ураженнями суглобів, за нашими даними, реєструвались більш глибокі зміни показників забезпеченості вітамінами, ніж у хворих з олігоартритом чи, особливо, моноартритом. Так, при розвитку поліартриту лише 23% пацієнтів мали достатню забезпеченість вітаміном С, а у 58% реєструвався його дефіцит, навпаки, при моноартриті оптимальний вміст аскорбінової кислоти визначався у 60% хворих, а дефіцит - у 23%.

В найбільшій мірі була виражена недостатність аскорбінової кислоти, ретинолу та піридоксину, дещо в меншій мірі було забезпечення вітамінами В₂, В₉ та В_12. Більш низькі рівні названих вітамінів спостерігались при суглобово-вісцеральній формі ЮРА, при поліартикулярному типі ураження суглобів та у хворих позитивних по РФ.

Мікронутрієнтна недостатність найбільш тісно корелювала з показниками активності ЮРА згідно ШАХ, вмістом СРБ та прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ФНП-альфа, ІЛ-1бета) в крові.

Анемія у дітей з ЮРА впливала на показники забезпеченості вітамінами і супроводжувалась більш істотним зниженням вмісту вітамінів в крові порівняно із здоровими дітьми та групою хворих без анемії. Макроцитарний варіант анемії в значній частині випадків пов'язаний з недостатністю фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ в організмі. В той же час недостатня забезпеченість ретинолом, токоферолом, рибофлавіном, аскорбіновою кислотою та піридоксином в більшій мірі асоціювалась з порушеннями обміну заліза і мікроцитарним варіантом анемії у хворих дітей.

Таким чином, згідно результатам проведених досліджень, у значної частини пацієнтів при ЮРА спостерігалась мікронутрієнтна недостатність, в тому числі заліза та вітамінів, що було пов'язано з гемопоезом та транспортом заліза в організмі дитини, значно впливаючи на перебіг захворювання та розвиток і важкість анемії.

З урахуванням можливого впливу базисної терапії на розвиток анемії та забезпеченість вітамінами організму хворих була проаналізована ефективність лікування 37 пацієнтів з ЮРА при використанні в якості базисного засобу метотрексату. На початку лікування ЮРА крім метотрексату всі діти отримували протизапальну терапію: диклофенак натрію в добовій дозі 2-3 мг/кг, а також глюкокортикостероїди - преднізолон в дозі 5-10 мг/добу.

Під впливом комплексної терапії ЮРА з включенням метотрексату на 3-4 тиждень від початку лікування у пацієнтів виявлено ознаки стабілізації патологічного процесу. Впродовж 6 місяців фармакотерапії метотрексатом частка дітей, які не реагували на лікування, продовжувала зменшуватись, і наприкінці цього терміну вона становила 10,5%. Критеріям АКР-50 відповідали 68,4% обстежених дітей.

Проведений аналіз особливостей клінічного перебігу і активності запального процесу у дітей хворих на ЮРА показав, що в групі повних респондерів до лікування відмічався максимальний вихідний рівень вранішньої скутості - 80,66,8 хвилин, а через 6 місяців терапії він становив 51,54,62%, що є достовірним відносно показників у групі нон-респондерів.

Позитивний терапевтичний ефект метотрексату у хворих на ЮРА проявлявся зменшенням активності клінічних проявів та зниженням ступеня втрати функціональної рухливості уражених суглобів. Одночасно спостерігалося покращення лабораторних показників, що було більш істотним у повних респондерів і майже відсутнім - у хворих, які не відповідали регресією клінічних проявів хвороби та стабілізацією патологічного процесу на призначення даного препарату (табл. 4).

Наші спостереження показали, що клінічно маніфестовані побічні ефекти метотрексату зустрічались досить часто, особливо в перші місяці лікування. Найбільш характерними у цей період були диспепсичні симптоми (нудота, печія, абдомінальний біль, діарея), гіпертензія, висипка, а зростання активності трансаміназ в плазмі крові та мієлосупресія відмічалися пізніше - на 3-6-му місяці від початку лікування. Підвищена активність АлАТ частіше спостерігалась на 6-му місяці терапії (28,9% випадків), а на 1-му і 3-му місяці цей показник становив 15,8 і 21,1%, тобто ця реакція була найбільш стійкою. Нудота після прийому метотрексату у повних респондерів і пацієнтів з недостатньою відповіддю на лікування протягом 1-го місяця відмічалась з високою частотою і становила 41,7-42,3% випадків, проте через 6 місяці цей показник зменшився в 2-3 рази. Діарея у хворих на ЮРА, які не реагували на терапію метотрексатом на 1-му місяці, спостерігалася у 33,3% пацієнтів, а у повних респондерів - вдвічі менше. На 3-му місяці лікування вона реєструвалась у 25% нон-респондерів і 3,8% повних респондерів, на 6-му - 25 і 7,7%, відповідно.

Згідно отриманих даних, на 1-му місяці терапії метотрексатом не було зареєстровано жодного випадку мієлотоксичного впливу на організм пацієнта. Однак, починаючи з 3-го місяця, у 50% нон-респондерів відмічалась подібна реакція з частотою в 3,2 рази більше, ніж у повних респондерів, а на 6-му місяці мієлосупресивний ефект було зафіксовано у 16,7% нон-респондерів, що в 4,4 рази перевищувало частоту його виявлення у повних респондерів.

Підвищення активності трансаміназ вже на 1-му місяці лікування було зареєстровано у 25% нон-респондерів і у 11,5% повних респондерів, протягом наступних 3-х місяців кількість хворих з аберантними значеннями АлАТ зростала, а наприкінці 6-місячного курсу становила 41,7 і 23,1% відповідно. Таким чином, підвищення активності трансаміназ, за нашими спостереженнями, є найбільш стійким побічним ефектом, незалежно від типу відповіді пацієнтів на призначення метотрексату.

Фармакотерапія метотрексатом викликала неоднозначну реакцію з боку червоної крові. Зокрема, якщо у повних чи часткових респондерів рівень гемоглобіну на 6 місяць спостереження зріс на 12,4% та 4,23%, відповідно, порівняно з вихідними значеннями, то у пацієнтів, які не відповіли на терапію метотрексатом, рівень гемоглобіну порівняно з вихідним навіть зменшився на 3,65%. Якщо в групі повних та часткових респондерів, частка пацієнтів з анемією на початку лікування складала 69,2 та 62,5%, відповідно, а через 6 місяців лікування - лише 42,3 та 37,5%, то у нон-респондерів анемія на початку лікування реєструвався у 75,0%, а в кінці лікування у 100%, пацієнтів. Таким чином, динаміка анемічного синдрому в процесі лікування виявилась досить чутливим індикатором ефективності терапії метотрексатом, а рівень гемоглобіну змінювався паралельно динаміці основних клінічних та лабораторних проявів ЮРА.

В наших дослідженнях була також оцінена ефективність комплексної фармакотерапії 41 пацієнтів з ЮРА при застосуванні в якості базисного засобу сульфасалазину. Фармакотерапії із застосуванням сульфасалазину потребували діти з більш легким перебігом ЮРА, на відміну від пацієнтів, які були взяті для лікування метотрексатом. У 8 дітей (19,5%) результати лікування відповідали критеріям АКР-50, у 13 хворих (31,7%) - критеріям АКР-20 і лише 20 дітей (48,8%) не дали позитивної відповіді на застосоване лікування. На 3 місяць частка хворих, які не відповіли на терапію сульфасалазином, зменшилась до 17,1%, натомість частка пацієнтів з відповіддю на рівні критеріїв АКР-50 зросла до 51,2%, при незмінній частці хворих, які відповіли на лікування за критеріями АКР-20. На 6 місяць фармакотерапії сульфасалазином частка дітей, які не відповіли на лікування, зменшилась до 12,2%, частка пацієнтів з ефективністю лікування на рівні АКР-50 зросла до 68,3%, а частка хворих при відповіді АКР-20 склала 19,5%.

Незалежно від типу відповіді на лікування, спостерігалось достовірне зменшення активності ЮРА за критерієм ШАХ через 6 місяців лікування. Найкраща динаміка показника ШАХ була виявлена у повних респондерів - 50,8%, причому вона в 2,7 рази перевищувала таку в групі нон-респондерів і в 1,4 рази - в групі часткових респондерів. По закінченню програми фармакотерапії відбулося зменшення функціональної недостатності на 59,8% у хворих, які відповідали критеріям АКР-50.

Проведений аналіз ефективності базисної терапії сульфасалазином за динамікою показників червоної крові та ферокінетики у дітей хворих на ЮРА в залежності від типу відповіді на фармакотерапію показав, що в групі хворих, які дали відповідь на лікування сульфасалазином, мала місце позитивна динаміка показників ферокінетики. Так, на 6 місяць рівень заліза сироватки крові збільшувався проти вихідного на 30,4%, коефіцієнту насичення трансферину залізом зріс на 60,7%, а вміст протопорфірину знизився на 31,4%, в той же час у пацієнтів, які не відповідали на лікування, динаміка була мінімальною.

За нашими спостереженнями, терапія сульфасалазином була неуспішною в більшій мірі серед пацієнтів з наявністю вісцеральних уражень, в то й час як серед дітей із суглобовою формою ЮРА повна відповідь отримана у 89,3%. При суглобово-вісцеральній формі ЮРА доля нон-респондерів складала 60,0%, що на 20% перевищує подібну при суглобовій формі. Доля часткових респондерів при суглобово-вісцеральній формі складала половину пацієнтів, а повних - лише 10,7%.

Діти хворі на ЮРА, які відповідали критеріям АКР-50 через 6 місяців базисної терапії, потребували меншої середньої курсової дози диклофенаку натрію та кумулятивної курсової дози сульфасалазину. Окрім того, застосування сульфасалазину в якості базисного засобу для лікування дітей хворих на ЮРА призводить до можливості зменшення середньої курсової дози глюкокортикоїдів вдвічі.

Найбільш частими побічними ефектами проведеної базисної терапії сульфасалазином у досліджуваних нами хворих були диспепсичні прояви - нудота, абдомінальний біль, діарея. Виявлено, що частота побічних ефектів сульфасалазину має тенденцію до зниження при помірному збільшенні дози препарату. Мієлотоксичність при використанні сульфасалазину зареєстрована нами у 24,4% всіх обстежених дітей лише на 3-му місяці лікування, незалежно від типу відповіді на терапію. Підвищення рівня АлАТ в крові було зафіксовано впродовж всього терміну спостереження у окремих хворих на ЮРА, незалежно від характеру відповіді їх на базисну терапію. Найбільша частота підвищеної активності АлАТ спостерігалась на 3 - му місяці терапії і становила 31,7% дітей. На 6-му місяці названий показник був підвищеним у 22,0% хворих.

Важливим предиктором розвитку побічних ефектів сульфасалазину при лікуванні дітей хворих на ЮРА була наявність анемії. В групі дітей з ускладненнями від базисної терапії сульфасалазином ми спостерігали наявність доведеного дефіциту заліза на відміну від пацієнтів без побічних ефектів.

На результати базисної терапії сульфасалазином і виникнення побічних ефектів, за нашими даними, суттєво впливає фенотип ацетилювання. Зокрема, частка повних респондерів (на рівні критеріїв АКР-50) у дітей з повільним фенотипом ацетилювання складає 87,5%, тоді як серед швидких ацетиляторів лише 41,7%. Окрім того, у повільних ацетиляторів значно частіше (в 1,5-4,5 рази) розвиваються ускладнення фармакотерапії

Наявність АХЗ, що була резистентна до протизапальної та базисної терапії, було показом для призначення дітям, хворим на ЮРА, рекомбінантного еритропоетину альфа поряд з вітамінами та препаратами заліза. У пацієнтів, які одночасно з препаратами заліза отримували рекомбінантний еритропоетин частка респондерів складала 40%.

Встановлено, що у більшості хворих, кваліфікованих на момент перших 3-х місяців, як нон-респондери, анемія зберігалась і протягом наступних трьох місяців спостереження. Інші результати щодо стабільності досягнутого терапевтичного ефекту були отримані у пацієнтів, які позитивно відповіли на терапію препаратами заліза та еритропоетином. Зокрема, у пацієнтів які лікувались лише препаратами заліза, фармакологічний ефект виявився нетривалим, і на 6-й місяць у 63% хворих відбулося відновлення анемії (не дивлячись на підтримуючу терапію) і лише у 37% хворих позитивний лікувальний ефект утримувався протягом цього терміну спостереження. В той же час в групі хворих, які отримували лікування препаратами заліза разом з еритропоетином, лікувальний ефект виявився більш стабільним. У більшості пацієнтів (90%) на 6-й місяць реєструвався нормальний рівень гемоглобіну і лише у 10% випадків відбулося його зниження.