За результатами наших спостережень, використання препарата рекомбінантного альфа-інтерферону (лаферону), індуктора його ендогенного синтезу (циклоферону), а також тимоміметика імунофану (табл. 13) виявилося ефективним як у хворих на ХГС зі супутньою кріопатією 2-го типу, так і без неї. У таких пацієнтів перелічені засоби зумовлювали виражений клінічний, імунологічний і вірусологічний ефекти.

Таблиця 13

Динаміка показників клітинної ланки імунітету і рівня ІЛ-2у хворих на ХГС з різними типами кріоглобулінемії протягом 2 міс. лікування імунофаном, (M±m)

Окрім того, лікування згаданим препаратом рекомбінантного інтерферону або імунофаном має терапевтичний ефект на перебіг супутньої кріоглобулінемії 2-го типу, зменшуючи відсоток хворих з феноменом кріопреципітації (на 55,6 і 44,4% відповідно, Р<0,05 в обох випадках).

Застосування інтерферону і тимоміметика у хворих на ХГС зі супутньою кріоглобулінемією 3-го типу було мало ефективне (HCV-РНК продовжувала виявлятися в кріопреципітаті у 88,9 % пролікованих). У частини пацієнтів така терапія поглиблювала схильність до автоімунізації, що підтверджується даними імунограми (наростання у півтора раза імунорегуляторного індексу). Крім того, лікування інтерфероном практично не вплинуло на лабораторні прояви кріоглобулінемії.

Індуктори синтезу ендогенного інтерферону (циклоферон, аміксин), за умови індивідуального підбору їх запатентованим нами методом, при недостатньо високій вірусологічній ефективності все ж дозволяють уникнути автоімунізації. Суть методу полягає у визначенні кратності наростання продукції інтерферону та тривалості цього процесу після одноразового прийому індуктора ендогенного інтерфероноутворення за запропонованими нами формулами. Саме тому застосування індукторів до проведення медикаментозної чи немедикаментозної (кріоплазмафільтрація, плазмаферез) корекції кріоглобулінемії є більш безпечним способом імунотропного та етіотропного впливу за умови супутньої кріоглобулінемії 3-го типу.

Використання антиагреганта дипіридамолу і препарату урсодезоксихо-левої кислоти виявилося ефективним у хворих з кріоглобулінемією, але успіх терапії суттєво різнилася при різних її типах (табл. 14).

Таблиця 14

Порівняння показників кріопатії у хворих на ХГС до і після лікування

Застосування дипіридамолу супроводжувалося суттєвим зменшенням клінічних і лабораторних проявів кріоглобулінемії (див. табл. 14) незалежно від її типу, але у хворих з 3-м типом кріоглобулінемії препарат цей вплив був більш вираженим щодо відновлення біохімічних показників функції печінки і проявів кріопатії. Включення антиагреганта дипіридамолу у загальноприйняту лікувальну схему „інтерферон + рибавірин” сприяло швидкому усуненню клінічних і лабораторних проявів кріопатії, поліпшенням біохімічних показників функції печінки, ефективнішій елімінації вірусу з організму (HCV-РНК після терапії перестала виявлятися у 66,7 % пролікованих, Р < 0,05).

У випадку кріопатії 2-го типу урсодезоксихолева кислота більш ефективно сприяла нормалізації печінкових проб, дещо слабше впливала на клінічні і лабораторні прояви кріопатії (див. табл. 14). Окрім того, застосування препарату супроводжувалося збільшенням рівня Т-хелер-1 цитокінів у випадку зниження їх продукції і зменшенням рівня Т-хелер-2 цитокінів за підвищеного їх рівня. Максимальний цей ефект був у пацієнтів з кріопатією 2-го типу, менш вираженим - у хворих на ХГС без супутньої кріопатії імунотропний, при кріоглобулінемії 3-го типу - мінімальний.

Висновки

у дисертаційній роботі узагальнені результати вивчення етіології різних типів кріоглобулінемії, факторів, що сприяють їх формуванню, імунопатогенезу, клінічних проявів, чутливості до етіотропної та імунотропної терапії у хворих на гострі та хронічні вірусні гепатити. На підставі отриманих даних обґрунтовано нове розв'язання проблеми підвищення ефективності імунотерапії за рахунок диференційованого лікування хворих з різними типами кріоглобулінемії, що дає змогу суттєво зменшити виразність печінкових і позапечінкових проявів хронічних вірусних гепатитів, відновити показники імунологічної реактивності та істотно покращити ефективність етіотропної терапії.

1. В етіологічній структурі змішаної кріоглобулінемії найчастіше виявляється вірус гепатиту С (у 73,9 %), значно рідше - збудники інших лімфотропних інфекцій - Епштейна-Барр, цитомегаловірусу.

2. Інфекційний процес, зумовлений вірусом гепатиту В, безпосередньо не впливає на індукцію змішаної кріоглобулінемії. Опосередкований вплив цього вірусу на формування кріопатії пов'язаний з розвитком дисфункції імунітету (за лімфоцитарним типом) і наступною активацією персистуючих в організмі лімфотропних збудників (цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр). Формування кріоглобулінемії у хворих з мікст-інфекцією В+С відбувається за закономірностями, характерними для HCV-моноінфекції.

3. У 67,6 % хворих з ідіопатичною змішаною кріоглобулінемією більш детальне обстеження, зокрема ІФА і ПЛР-аналіз кріопреципітату, дає змогу ідентифікувати інфекційний тригерний фактор (віруси гепатиту С, цитомегалії, Епштейна-Барр).

4. З розвитком кріоглобулінемії 2-го типу корелятивно пов'язані жіноча стать (r=0,62) і збільшення віку в дорослих пацієнтів (r=0,53). Ще важливіше значення має зниження рівня естрадіолу (r=(-0,91)) в період передменопаузи та менопаузи у жінок.

5. Кріоглобуліни 3-го типу виявляються у 55,5 % хворих в гострий період HCV-інфекції, здебільшого у випадках затяжної реконвалесценції гепатиту і пізнього зникнення анти-HCV-IgM із сироватки крові (більш як через 2 міс. після виписки зі стаціонару).

6. Кріоглобуліни 2-го типу частіше виявлено у пацієнтів з тривалим анамнезом хронічного гепатиту С (понад 5 років - у 78,5 % хворих), а також при HCV-асоційованому цирозі печінки (у 85,2 %). У хворих на ХГС із супутньою кріоглобулінемією 2-го типу значно підвищується активність маркерів фіброгенезу - оксипроліну та ІЛ-6 (відповідно в 1,9 і в 2,5 разу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу).

7. Кріоглобуліни 3-го типу у 6 разів частіше, ніж кріоглобуліни 2-го типу виявлено у пацієнтів з HCV-асоційованою гепатоцелюлярною карциномою. У хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 3-го типу онкомаркер альфа-фетопротеїн виявляють вірогідно частіше, ніж у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го типу чи без неї.

8. Для хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерне поєднання клінічних проявів гепатиту з позапечінковими явищами, серед яких переважають ураження центральної нервової системи (транзиторні розлади мозкового кровобігу і зору, геміпарези), нирок (з формуванням нефритичного синдрому), більш глибокий, ніж у хворих на хронічний гепатит С без кріоглобулінемії, дисбаланс імунної відповіді з переважанням активності Т-хелперів 2-го типу.

9. Хронічний гепатит С у поєднанні із кріоглобулінемією 3-го типу характеризується латентним перебігом гепатиту, домінуванням у клінічній картині позапечінкових проявів з переважним втягненням у процес шкіри (уртикарний висип, акроціаноз, пурпура, ліведо), суглобів (холодові артропатії), периферичної нервової системи (парестезії, полінейропатії) і нирок (нефротичний синдром), менш глибокими змінами з боку імунної відповіді, формуванням простих і комбінованих цитопеній. У випадку кріопатії 3-го типу виявлено мінімальний дисбаланс цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б), що значною мірою пояснює латентний перебіг гепатиту і його повільне прогресування.

10. Наявність кріоглобулінемії 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С асоціюється з раннім розвитком (у перші 2-3 роки хвороби) остеопенії і остеопорозу, виразність яких не корелює з активністю гепатиту, але корелює з частотою розвитку позапечінкових проявів.

11. Поява холодової кропив'янки або інших синдромів з тригерним холодовим фактором часто є першим клінічним проявом інфекційного процесу, зумовленого лімфотропними збудниками, найчастіше вірусом гепатиту С, рідше - Епштейна-Барр і цитомегаловірусом. Ймовірність виявлення HCV-інфекції у 2-3 рази вища у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го і 3-го типів, а також у медичних працівників з гемоконтактним анамнезом, ніж в середньому у популяції.

12. За супутньої кріоглобулінемії 2-го типу стандартна етіотропна терапія хронічного гепатиту С рекомбінантним альфа-інтерфероном (лафероном) не тільки зменшує реплікацію вірусу, але й усуває кріоглобулінемію у 55,6 % пролікованих.

13. У хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу застосування рекомбінантного альфа-інтерферону не тільки менш ефективне (лише в 11,1 %), ніж у пацієнтів без супутньої кріоглобулінемії (у 58,3 %), але й супроводжується індукцією автоімунних проявів (синтез антитіл до ДНК, тиреоглобуліну, ревматоїдного фактора) у 44,4 % пролікованих. Замість препаратів альфа-інтерферону таким пацієнтам доцільно призначати індуктори ендогенного інтерфероноутворення (циклоферон, аміксин) за індивідуально підібраними схемами, що дає кращий лікувальний ефект і не супроводжується формуванням автоімунних процесів.

14. Застосування тимоміметика імунофану протягом 2 місяців зумовлює виражений клінічний, імунологічний і вірусологічний ефект у хворих на хронічний гепатит С зі супутньою кріоглобулінемією 2-го типу (у 55,6 %), а також удвічі зменшує відсоток пацієнтів, в яких виявляється кріопреципітація. За кріоглобулінемії 3-го типу таке ж лікування імунофаном малоефективне.

15. Використання дипіридамолу протягом 2 місяців супроводжується зменшенням проявів кріоглобулінемії 3-го типу і нормалізацією біохімічних показників функції печінки у хворих на хронічний гепатит С. Комбіноване застосування дипіридамолу і рекомбінантного альфа-інтерферону (лаферону) протягом 6-12 місяців підсилювало противірусний ефект терапії і сприяло припиненню реплікації вірусу в 66,7 % пролікованих.

16. Застосування препарату урсодезоксихолевої кислоти (урсосану) більш ефективне у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу. Таке лікування сприяло як нормалізації функції печінки та продукції цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б), так і усуненню клінічних і лабораторних проявів кріопатії 2-го типу.

Практичні рекомендації

1. Наявність змішаної кріоглобулінемії 2-го або 3-го типу є показанням для обстеження пацієнта на персистенцію лімфотропних збудників інфекцій, передусім - вірусу гепатиту С, Епштейна-Барр, цитомегаловірусу.

2. У випадку кріоглобулінемії доцільно проводити пошук імуноферментних і молекулярно-генетичних маркерів вірусів (гепатитів, герпесів тощо) у кріопреципітаті хворого, що значно інформативніше, ніж аналіз сироватки крові.

3. У хворих на хронічний гепатит С необхідне диференційоване визначення типу кріоглобулінів у сироватці крові з метою прогнозування перебігу гепатиту, можливого формування спектру позапечінкових проявів, розвитку ускладнень і визначення чутливості до етіотропної та імунотропної терапії.

4. Виявлення кріоглобулінів 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, об'єктивним і дешевим скринінговим маркером схильності до формування автоімунних процесів, у тому числі внаслідок інтерферонотерапії, а також до розвитку HCV-асоційованої гепатоцелюлярної карциноми.

5. Виявлення кріоглобулінів 2-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, об'єктивним і дешевим скринінговим маркером швидкого розвитку HCV-асоційованого цирозу печінки.

6. Додатковим прогностичним критерієм ефективності інтерферонотерапії може бути визначення типу кріоглобулінемії. Для хворих на хронічний гепатит С зі супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерна висока чутливість до препаратів рекомбінантного інтерферону, для 3-го типу - низька чутливість.

7. У хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу препаратами вибору для проведення етіотропної терапії є індуктори ендогенного інтерфероноутворення. Визначення їх здатності стимулювати синтез інтерферону в організмі дозволяє індивідуально вибрати ефективний індуктор у хворих на хронічний гепатит С і підібрати оптимальну схему його застосування, яка забезпечує максимальне наростання продукції інтерферону.

8. Лікування антиагрегантом дипіридамолом по 75 мг на добу протягом 2 місяців хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу дозволяє суттєво зменшити клінічні та лабораторні прояви кріопатії, відновити показники імунного гомеостазу, а поєднання дипіридамолу з рекомбінантним альфа-інтерфероном протягом 6-12 місяців - покращити противірусний та імунотропний вплив останнього.

9. Застосування УДХК у розрахунку по 10 мг на 1 кг маси на добу протягом 2-6 міс. у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу сприяє нормалізації функції печінки, зменшенню симптомів кріоглобулінемії, відновленню продукції цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б).

10. Використання тимоміметика імунофану по 1 мл внутрішньом'язово 1 раз в 3 дні впродовж 2 міс. у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу дозволяє покращити показники імунної відповіді організму, а також удвічі зменшити відсоток хворих з феноменом кріопреципітації.

Перелік основних праць, опублікованих за темою дисертації

1. Господарський І.Я. Зв'язок кріопатії з предикторами формування цирозу і первинного раку печінки у хворих на хронічний гепатит С // Одеський мед. журн. 2005. № 4. С. 30-32.

2. Господарський І.Я. Холодова кропив'янка: зв'язок з кріоглобулінемією і вірусами гепатитів // Одеський мед. журн. 2005. № 3. С. 51-53.

3. Господарський І.Я. Ефективність урсодезоксихолевої кислоти при хронічному гепатиті с з супутньою кріопатією // Практ. медицина. 2005. № 1. С. 37-40.

4. Господарський І.Я. Вплив урсосану на цитокіновий баланс у хворих на хронічний гепатит с з супутньою кріопатією // Практ. медицина. 2005. № 2. С. 3-6.

5. Господарський І.Я. Спосіб діагностики типу кріоглобулінемії // Клін. біох. 2004. Т. 6, № 4. С. 81-83.

6. Господарський І.Я. Гематологічні прояви кріоглобулінемій різних типів у хворих на хронічний гепатит С // Клін. біох. 2005. Т. 7, № 2. С. 18-20.

7. Господарський І.Я. Алгоритм індивідуалізованого підбору індукторів ендогенного інтерферону у хворих на хронічні вірусні гепатити // Інфекційні хвороби. 2004. № 4. С. 31-34.

8. Господарський І.Я. Лікування кріопатії у хворих на хронічний гепатит С // Інф. хвороби. 2005. № 1. С. 20-22.

9. Господарський І.Я. Особливості перебігу хронічного гепатиту с при різних типах супутньої кріоглобулінемії // Інфекційні хвороби. 2005. № 4. С. 38-41.

10. Господарський І.Я. Кріопатії та імунний статус при хронічних гепатитах В і С // Вісн. наук. досліджень. 2004. № 4. С. 46-47.

11. Господарський І.Я. Роль віку, статі і гормонального балансу в патогенезі кріоглобулінемії у пацієнтів з хронічним гепатитом С // Вісн. наук. досліджень. 2005. № 1. С. 111-112.

12. Господарський І.Я. Ефективність етіотропної терапії хронічного гепатиту у хворих з супровідною кріоглобулінемією // Вісн. наук. досліджень. 2005. № 3. С. 29-31.

13. Господарський І.Я., Масик О.М. Стан кісткової тканини у хворих на хронічний гепатит с при різних типах супутньої кріоглобулінемії // Вісн. наук. досліджень. 2006. № 1. С. 7-9. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана стаття, зроблені висновки).

14. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Застосування індукторів інтерфероноутворення у хворих на гострі гепатити В і С // Журн. АМН України. 2002. Т. 8, № 1. С. 191-196. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті).

15. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Цитокіновий баланс у хворих на хронічний гепатит с зі супутньою кріопатією // Журн. АМН України. 2005. Т. 11, № 2. С. 402-408. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті).

16. Дрижак В.І., Господарський І.Я. Кріоглобулінемія у хворих з цирозом і первинним раком печінки // Шпит. хірургія. 2005. № 2. С. 47-49. (Здобувачем проведене обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті, зроблені висновки).

17. Господарський І.Я., Чоп'як В.В., Господарська Х.О. Роль вірусів гепатитів в, с і герпес-вірусів у патогенезі кріоглобулінемії // Імунологія та алергологія. 2005. № 1. С. 18-20. (Здобувачем проведене обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті, зроблені висновки).

18. Господарський І.Я. Вплив кріоглобулінемії на автоімунні ускладнення етіотропної терапії хронічного гепатиту С // Імунологія та алергологія. 2005. № 2. С. 28-30.

19. Господарський І.Я. Лікування хворих з кріоглобулінемією третього типу і хронічним гепатитом С // Імунологія та алергологія. 2005. № 4. С. 28-32.

20. Господарський І.Я. Ефективність застосування імунофану у хворих на хронічний гепатит с з супутньою кріоглобулінемією // Інфекційні хвороби. 2006. № 1. С. 21-25.

21. Господарський І.Я. Клінічні прояви кріоглобулінемій різних типів у хворих на хронічний гепатит С // Клінічна та експериментальна патологія. 2005. Т. 4, № 3. С. 45-48.

22. Господарський І.Я. Етіотропна терапія хронічного гепатиту с у хворих з кріоглобулінемією третього типу // Буковинський медичний вісник. 2005. № 4. С. 16-19.

23. Господарський І.Я., Господарська Х.О. Можливості етіологічного розшифрування ідіопатичної змішаної кріоглобулінемії // Імунологія та алергологія. 2006. № 2. С. 16-18. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина стаття, зроблені висновки).

24. Господарський І.Я., Господарська Х.О. Ідіопатична змішана кріоглобулінемія: реальність чи недосконалість методів обстеження? // Астма і алергія. 2006. № 1. С. 31-34. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина стаття, зроблені висновки).

25. Andrejczyn M., Wasylieva N., Gospodarski I. Wybrane aspekty epidemiologii zakazen HCV na Ukrainie // Przegl. Epidemiol. 2005. V. 59. P. 499-501.

26. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Проблема гепатиту G // Інфекційні хвороби. 1998. № 3. С. 5-10.

27. Господарський І.Я., Господарська Х.О. Кріоглобулінемія в нормі і при вірусних інфекціях // Фізіологічний журнал. 2006. Т. 52, № 2. С. 110-111.

28. Андрейчин М.А., Дрижак В.І., Господарський І.Я. Первинний рак печінки: епідеміологія, патогенез, профілактика // Інфекційні хвороби. 2003. № 4. С. 67-71.

29. Господарський І.Я. Блокатори гістамінових рецепторів у гепатології за і проти // Інфекційні хвороби. 2002. № 2. С. 89-94.

30. Господарський І.Я. Нові горизонти у діагностиці та лікуванні хвороб печінки // Інфекційні хвороби. 1999. № 2. С. 62-64.

Анотація

Господарський І.Я. "Кріопатії при гепатитах В і С: імунопатогенез, клініка та імунотерапія". - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.08 - імунологія та алергологія. - Київський національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2007 р.

Дисертація присвячена проблемі вивчення етіології різних типів кріоглобулінемії, факторів, що сприяють їх формуванню, імунопатогенезу, клінічних проявів, чутливості до етіотропної та імунотропної терапії у хворих на гострі та хронічні вірусні гепатити. Робота базується на аналізах результатів обстеження та лікування 105 хворих на гострі гепатити В, С і В+С, 297 - на хронічні гепатити В, С і В+С, 51 - на вірус-асоційований цироз печінки, а також 20 хворих на первинний і метастатичний рак печінки.

У роботі використано традиційні методи клінічного обстеження та епідеміологічного аналізу хворих на гепатити В і С із супутньою кріоглобулінемією. Біохімічні, імунологічні та серологічні дослідження виконували, опираючись на обов'язкові діагностичні стандарти. Для дослідження віремії по збудниках гепатитів і герпесів використовували метод полімеразної ланцюгової реакції. Вміст цитокінів і гормонів визначали імуноферментними тестами. Результати піддавали статистичному аналізу при рівні вірогідності Р < 0,05.

На підставі комплексного аналізу клініко-лабораторних та інструментальних досліджень встановлено вплив кріопатій різних типів на можливість виявлення вірусу в організмі, характер перебігу вірусного гепатиту, ураження печінки і спектр позапечінкових проявів, ефективність противірусної терапії і ризик розвитку побічних ефектів на противірусні засоби. Вивчено вплив змішаної кріоглобулінемії на персистенцію вірусу, формування особливостей імунної відповіді і цитокінового балансу, які створюють сприятливі умови для персистенції вірусу в організмі та неефективності етіотропної терапії. Доведено, що у хворих на хронічний гепатит С диференційоване визначення типу кріоглобулінів у сироватці крові ефективне з метою прогнозування перебігу гепатиту, можливого формування спектру позапечінкових проявів, розвитку ускладнень і визначення чутливості до етіотропної та імунотропної терапії.

Встановлено, що виявлення кріоглобулінів 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, об'єктивним і дешевим скринінговим маркером схильності до формування автоімунних процесів, у тому числі внаслідок інтерферонотерапії, а також розвитку HCV-асоційованої гепатоцелюлярної карциноми. У той же час, виявлення кріоглобулінів 2-го типу у таких хворих асоціюється з швидким розвитком HCV-асоційованого цирозу печінки.

На підставі отриманих даних обґрунтовано нове розв'язання проблеми підвищення ефективності імунотерапії за рахунок диференційованого лікування хворих з різними типами кріоглобулінемії. Встановлено, що використання дипіридамолу сприяло зменшенню проявів кріоглобулінемії 3-го типу і нормалізації біохімічних показників функції печінки у хворих на хронічний гепатит С, підсилювало противірусний ефект терапії рекомбінантним альфа-інтерфероном. Застосування препарату урсодезоксихолевої кислоти більш ефективне у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу. Таке лікування сприяло як нормалізації функції печінки та продукції цитокінів, так і усуненню проявів кріопатії.

Ключові слова: кріоглобулінемія, гепатит В, гепатит С, імунотерапія.

Аннотация

Господарский И.Я. "Криопатии при гепатитах В и С: иммунопатогенез, клиника и иммунотерапия". - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.08 - иммунология и аллергология. - Киевский национальный медицинский университет имени О.О. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена проблеме изучения этиологии различных типов криоглобулинемии, факторов, которые содействуют их формированию, иммунопатогенезу, клинических проявлений, чувствительности к этиотропной и иммунотропной терапии у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами. Работа базируется на анализах результатов обследования и лечения 105 больных острыми гепатитами В, С і В+С, 297 - хроническими гепатитами В, С і В+С, 51 - вирус-ассоциироованным циррозом печени, а также 20 больных первичным и метастатическим раком печени.

В работе использованы традиционные методы клинического обследования и эпидемиологического анализа больных гепатитами В и С с сопутствующей криоглобулинемией. Биохимические, иммунологические и серологические исследования выполняли, руководствуясь обязательными диагностическими стандартами. Для исследования виремии по возбудителям гепатитов и герпесов использовали метод полимеразной цепной реакции. Уровень цитокинов и гормонов определяли иммуноферментными тестами. Результаты подвергали статистическому анализу при уровне достоверности Р < 0,05.

На основании комплексного анализа клинико-лабораторных и инструментальных исследований установлено влияние криопатий различных типов на возможность определения вируса в организме, характер течения вирусного гепатита, поражения печени и спектр внепеченочных проявлений, эффективность противовирусной терапии и риск развития побочных эффектов на противовирусные средства. Изучено влияние смешанной криоглобулинемии на персистенцию вируса, формирование особенностей иммунного ответа и цитокинового баланса, которые обеспечивают благоприятные условия для персистенци вируса в организме и неэффективности этиотропной терапии. Доказано, что у больных хроническим гепатитом С дифференцированное определение типа криоглобулинов в сыворотке крови эффективно с целью прогнозирования течения гепатита, возможного формирования спектра внепеченочных проявлений, развития осложнений и определения чувствительности к этиотропной и иммунотропной терапии.

Установлено, что выявление криоглобулинов 3-го типа у больных хроническим гепатитом С есть ранним, объективным и дешёвым скрининговым маркером склонности к формированию автоиммунных процессов, в том числе вследствие интерферонотерапии, а также развития HCV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы. В то же время, выявление криоглобулинов 2-го типа у таких больных ассоциируется с быстрым развитием HCV-ассоциированного цирроза печени.

На основании полученных данных обосновано новое решение проблемы повышения эффективности иммунотерапии за счет дифференцированного лечения больных с различными типами криоглобулинемии. Установлено, что использование дипиридамола способствовало уменьшению проявлений криоглобулинеми 3-го типа и нормализации биохимических показателей функции печени у больных хроническим гепатитом С, усиливало противовирусный эффект терапии рекомбинантным альфа-интерфероном. Применение препарата урсодезоксихолевой кислоты более эффективно у больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией 2-го типа, по сравнению с криоглобулинемией 3-го типа. Такое лечение способствовало как нормализации функции печени и продукции цитокинов, так и устранению проявлений криопатии.

Ключевые слова: криоглобулинемия, гепатит В, гепатит С, иммунотерапия.

Annotation

Hospodarskyy I.Ya. "Cryopathy at hepatitis В and C: immunopathogenesis, clinical manifestations and immunotherapy”. - A manuscript.

Dissertation for receiving the Doctor of Medical Sciences degree, specialty 14.03.08 - immunology and allergology. - O.Bogomolets Kiev national medical university, Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, 2007.

The thesis is dedicated to problem of etiology of cryoglobulinemy's different types, their inducing factors, immunopathogenesis, clinical manifestations, sensitivity to etiology therapy and immunotherapy in patients with acute and chronic viral hepatitis. Dissertation is based on analysis of examinations and treatment of 105 patients with acute hepatitis В and C, 297 ones with chronic hepatitis В and C, 51 ones with virus-associated liver cirrhosis and 20 ones with primary and metastatic liver cancer.

Conventional methods of the clinical examination and epidemiological analysis have been used in patients with viral hepatitis and accompanying cryoglobulinemy. Biochemical, immunologic and serologic investigations were performed following obligatory diagnostic standards. Polymerase chain reaction has been applied for hepatitis and herpes viremy studying. Cytokines and hormones were defined by ELISA test. The results were undergoing the conventional statistical analysis at level of validity R < 0.05.

On the basis of complex analysis of clinic, laboratory and instrumental data the influence of different type cryopathy on possibility of the virus detection, course of the viral hepatitis, liver damaging and extrahepatic manifestations, efficiency of antiviral therapy as well as a risk of side effect development has been established. The influence of mixed cryoglobulinemy on virus persistence, particularities of immune answer and cytokine balance that promote the virus persistence in organism and inefficacy of etiology treatment has been studied. It is proved that differentiated determination of the type of cryoglobulines in a blood serum is useful for course of the viral hepatitis prognosis, forecasting of extrahepatic manifestations and complications development, effectiveness of etiology and immunotropic treatment.

It is confirmed that determining of the 3^rd type cryoglobulines is early, objective and cheap screening marker to predict autoimmune processes, including ones in consequence of interferonotherapy, as well as developments HCV-associated hepatocellular carcinoma as well as discovery 2^nd type cryoglobulines is associated with quick development of HCV-associated liver cirrhosis.

On the basis of received data a new decision of the problem of increasing to efficiency immunotherapy due to the differentiated treatment of patients with different types of cryoglobulinemy. It is established that dipiridamole applying promoted the reduction of the manifestations 3^rd type cryoglobulinemy and normalizations of the liver functions in patients with chronic hepatitis С, improved antiviral effect of therapy by recombinant alpha-interferon. Applying of the ursodesoxycholic acid was more effective in patients with chronic hepatitis С and 2^nd type cryoglobulinemy, in contrast with 3^rd type cryoglobulinemy. Such treatment led to normalizations of liver functions, cytokines production and eliminating the cryopathy manifestations.

Keywords: cryoglobulinemy, hepatitis В, hepatitis С, immunotherapy.

Перелік умовних позначень та скорочень

Размещено на Allbest.ru