Клініко-гемодинамічні, патогенетичні механізми розвитку післяінфарктної дисфункції лівого шлуночка та можливості її фармакологічної корекції

Таким чином, у хворих на ГІМ, ускладнений ГЛШН, спостерігається більша активація вазоконстриктивних (ЕТ-1, ТхВ2) і вазодилатуючих (ПНУП, МНУП, 6-кето-ПГФ1) регуляторних пептидів. У підгострій фазі ІМ спостерігається поліпшення контрактильності ЛШ, що супроводжується зменшенням напруги регуляторних пептидів: зниженням плазмових рівнів ПНУП і МНУП та вмісту вазоконстриктивних субстанцій (ЕТ-1 і ТхВ2) і усунення дисбалансу в системі простациклін-тромбоксан. Виявлено, що рівні МНУП і ЕТ-1, визначені протягом госпітального періоду є значущими предикторами розвитку і прогресування ХСН у післяінфарктному періоді.

У роботі вивчено вплив ТЛТ на клінічний стан і зміну морфо-функціональних параметрів ЛШ у хворих на ГІМ при спостереженні протягом одного року. Залежно від наявності або відсутності ознак некрозу на ЕКГ до проведення тромболізису пацієнти були розподілені на дві підгруп: підгрупу зі змінами на ЕКГ, що відповідали донекротичній фазі (була присутня достовірна елевація сегмента ST без патологічного зубця Q) і некротичній (виявлений патологічний зубець Q при збереженій достовірній елевації сегмента ST). Час проведення тромболізису в підгрупах вірогідно не відрізнявся. У пацієнтів обох підгруп відмічено непрямі ознаки реперфузії.

Аналіз ехокардіографічних показників у динаміці спостереження в пацієнтів з ГІМ, яким тромболізис проводився у донекротичну фазу, не виявив достовірних змін структурно-функціональних показників ЛШ протягом 12 місяців спостереження. Спостерігалася тенденція до зменшення індексу маси міокарда ЛШ. При цьому товщина міжшлуночкової перетинки і товщина задньої стінки ЛШ вірогідно не змінювалися. Недостовірне зменшення індексу маси міокарда ЛШ було обумовлено переважно зменшенням кінцевого діастолічного розміру (КДР) ЛШ. Аналіз контрактильності ЛШ показав, що ФВ була незначно знижена у вихідних умовах, істотно не змінювалася на госпітальному етапі і недостовірно збільшувалася через 12 місяців спостереження. Спостерігалася тенденція до зменшення МС, що асоціювалося з незначним (р > 0,05) зменшенням кінцевого систолічного розміру КСР ЛШ.

Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки пацієнтів з ГІМ, яким тромболізис виконаний у некротичну фазу, показали достовірне збільшення розмірів (КСР і КДР) і об'ємів (КСО і КДО) ЛШ. Цьому відповідало достовірне (р < 0,05) зниження ФВ ЛШ. Спостерігалося істотне збільшення МС. Індекс маси міокарда ЛШ незначно збільшувався. При цьому спостерігалося достовірне зменшення стінок ЛШ (товщини задньої стінки і товщини міжшлуночкової перетинки ЛШ). Виявлено зменшення ІВТ, яке було обумовлено витонченням стінок міокарда ЛШ і одночасним збільшенням КДР ЛШ, що підтверджувало достовірну перевагу процесів дилатації ЛШ над його гіпертрофією. Спостерігалася тенденція до сферифікації ЛШ за даними підвищення ІС в систолу і діастолу.

Серед можливих причин отриманих розбіжностей параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки може бути так званий «реперфузійний синдром», при якому, незважаючи на відновлення кровотоку по магістральній судині, перфузія міокарда не відновлюється (Чазов Є.І., 2002).

Порівняльний аналіз показників центральної гемодинаміки і контрактильності міокарда у хворих, яким проведений тромболізис у некротичну фазу, і пацієнтів з ГІМ, яким ТЛТ не проводилася, показали односпрямовані тенденції післяінфарктного ремоделювання ЛШ протягом усього періоду спостереження.

Аналіз частоти розвитку і тяжкості ХСН протягом 12 місяців спостереження показав, що в пацієнтів, що одержали ТЛТ у некротичну фазу ІМ, вірогідно частіше зустрічалася ХСН II і III ФК. У пацієнтів, яким тромболізис проведений у донекротичну фазу, ознаки ХСН були найменш виражені (у 80 % випадків спостерігалася ХСН I ФК). У пацієнтів з ГІМ, яким ТЛТ не проводилася, II ФК ХСН зустрічався частіше, а III ФК - рідше, ніж у пацієнтів, яким тромболізис виконаний під час некротичної фази.

При вивченні взаємозв'язку ФК ХСН із морфо-функціональними параметрами ЛШ у віддаленому періоді ІМ виявлено, що ФК ХСН через 12 місяців спостереження має кореляцію з КСО (r = 0,58; p < 0,05), КДОІ (r = 0,59; p < 0,05) і МС (r = 0,61; p < 0,05), товщиною міжшлуночкової перетинки (r = - 0,52; p < 0,05) і задньої стінки ЛШ (r = - 0,46; p < 0,05).

Таким чином, проведення тромболізису в донекротичну фазу ГІМ сприятливо впливає на клінічний стан хворих і попереджає післяінфарктне ремоделювання ЛШ. Системний тромболізис, проведений у некротичну фазу ГІМ, асоціюється з розвитком післяінфарктного ремоделювання ЛШ і прогресуванням ХСН у післяінфарктному періоді.

У роботі проведено порівняння гемодинамічного ефекту (ефект першої дози) каптоприлу, еналаприлу і спіраприлу у хворих на ГІМ з лівошлуночковою дисфункцією, а також оцінено динаміку показників ремоделювання ЛШ на тлі тривалої терапії з додаванням спіраприлу.

Проведено аналіз параметрів ДМАТ у хворих на ГІМ (на 2-3 добу) перед призначенням інгібіторів АПФ. Відзначено, що середні значення АТ перебували в межах норми з невеликою варіабельністю і помірно підвищеним індексом часу гіпотонії в денний і нічний час, а добовий профіль АТ мав характер монофазної кривої (добовий індекс < 10 %, «нон-діпер»). У 56,8 % хворих з гіпертонічною хворобою в анамнезі підвищення рівнів АТ упродовж перших днів ІМ не спостерігалося. У пацієнтів з ГІМ без підвищення АТ у вихідних умовах спостерігалася перевага добового профілю АТ типу «нон-діпер». У пацієнтів з гіпертонічною хворобою в анамнезі з підвищеними рівнями АТ у вихідних умовах переважав добовий профіль АТ типу «найт-пікер». При цьому істотних епізодів гіпотонії не відзначено.

Обстежені хворі рандомізовані в три групи залежно від досліджуваного інгібітору АПФ. Оцінка ЕПД проводилася в 102 хворих на ГІМ на 2-3-ю добу в гострій пробі зі спіраприлом 1,5 мг, каптоприлом 6,25 мг, еналаприлом 2,5 мг на тлі традиційної терапії. При зниженні систолічного артеріального тиску (САТ) більш ніж на 20 мм рт.ст. і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) - більш ніж на 10 мм рт.ст. від вихідних значень протягом перших 6-ти годин проба вважалася позитивною.

Аналіз отриманих даних САТ показав наявність ЕПД САТ у каптоприла і еналаприла, у той час у спіраприла ЕПД не відмічений. При аналізі даних ДАТ у гострій пробі з досліджуваними препаратами ЕПД ДАТ в обстежених пацієнтів не виявлений.

При вивченні взаємозв'язку ЕПД інгібіторів АПФ із клінічними і морфо-функціональними параметрами ЛШ виявлено кореляцію між ФК СН за Killip і ЕПД САТ (r = 0,44; p < 0,01) та ЕПД ДАТ (r = 0,42; p < 0,01). Виявлено негативний кореляційний зв'язок між ФВ і ЕПД САТ (r = -0,54; p < 0,001) і ЕПД ДАТ (r = -0,35; p < 0,01).

При вивченні впливу виявлення ЕПД на прогноз хворих з ГІМ, зокрема, на наступний розвиток ХСН виявлено, що у хворих з ознаками ХСН II і III ФК наприкінці спостереження ЕПД САТ і ДАТ у гострому періоді ІМ спостерігався частіше, ніж у хворих із ХСН I ФК.

Через 12 місяців терапії спіраприлом у 16,6 % пацієнтів, що одержували препарат у середній дозі 4,5 + 1,3 мг/доб, виявлено ХСН (ФК ХСН - 2,28 +/- 0,2). Аналіз систолічної функції ЛШ в обстежених хворих показав збільшення ФВ на 21,1 % (р < 0,01) і ударного об'єму на 14,9 % (р < 0,01) порівняно з вихідними даними. Цьому відповідало незначне (р > 0,05) зменшення ІКДО й істотне (р < 0,05) зниження ІКСО. Індекс маси міокарда ЛШ істотно (р < 0,05) зменшувався через 12 місяців лікування спіраприлом. При аналізі динаміки товщини міжшлуночкової перетинки і товщини задньої стінки ЛШ достовірних змін через 12 місяців терапії не виявлено. Аналіз показників, які відбивають діастолічну функцію ЛШ, показав сприятливий вплив спіраприлу на діастолічну функцію, що відбивалося в достовірному (р < 0,05) збільшенні співвідношення Е/А.

Таким чином, тривале лікування спіраприлом хворих на ГІМ приводило до поліпшення показників ремоделювання міокарда, поліпшення насосної функції ЛШ, більш легкого перебігу ХСН у післяінфарктному періоді.

У роботі вивчено гемодинамічні та гуморальні ефекти АРА II ірбесартана, а також його вплив на параметри ВРС у хворих на ГІМ без ознак СН і з ознаками СН при надходженні. Препаратом порівняння був інгібітор АПФ каптоприл. Лікування проводилося на тлі базисної терапії протягом 12 місяців.

При оцінці клінічного стану хворих на ІМ протягом 12 місяців терапії в обох групах відмічено позитивну динаміку. Однак, у групі хворих, що одержували ірбесартан, виявлено тенденцію до більш сприятливого перебігу. Це виявлялося меншою частотою і ступенем тяжкості ХСН у групі ірбесартану.

При аналізі параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки в порівнюваних групах хворих на ГІМ без ознак СН відмічаються подібні зміни, що мали в основному сприятливий характер і до кінця госпітального періоду, і через 6 та 12 місяців спостереження. Зокрема, відмічено істотне

(р < 0,05) збільшення ФВ і зниження КСО, незначно більш виражене у хворих, що одержували ірбесартан. При аналізі динаміки параметрів ремоделювання відзначено зростання МС, тенденція (р > 0,05) до збільшення ІС у систолу і діастолу та зниження ІВТ ЛШ в обох групах.

Для виявлення особливостей клінічного перебігу і змін ехокардіографічних показників у хворих без ознак СН в обох групах були виокремлені підгрупи зі збереженою (ФВ > 40 %) і зниженою (ФВ < 40 %) систолічною функцією ЛШ. Аналіз отриманих даних показав, що в цих підгрупах спостерігався різний клінічний перебіг післяінфарктного періоду, а також різна динаміка гемодинамічних показників і параметрів ремоделювання, що має трохи більш сприятливу тенденцію в групі хворих, що приймали ірбесартан. Особливістю цих розбіжностей і в групі ірбесартану, і в групі каптоприлу, була виражена позитивна динаміка у хворих із систолічною дисфункцією ЛШ, що було трохи більш виражена в групі ірбесартану. Так, у хворих із ФВ < 40 %, що одержували ірбесартан, спостерігалося зменшення КСР, КДОІ, КСОІ і МС, у той час як у хворих, що одержували ірбесартан, але з ФВ > 40 %, ці показники мали тенденцію до зниження.

Таким чином, при неускладненому перебігу інфаркту до кінця госпітального періоду первинні порушення гемодинаміки значною мірою вирівнювалися в обох групах хворих, хоча повної нормалізації всіх показників до значень контрольної групи у всіх контрольних точках спостереження не відбувалося. Отримані дані можна пояснити корекцією за допомогою обох препаратів рівнів нейрогормонів у гострому періоді ІМ і пов'язаним з цим поліпшенням систолічної функції ЛШ, оскільки активація нейрогуморальних систем у гострому періоді ІМ збільшує ризик розвитку дилатації і зниження систолічної функції ЛШ надалі.

У пацієнтів з ГІМ, ускладненим СН під час надходження, відмічаються позитивні зміни параметрів ремоделювання ЛШ і до кінця госпітального періоду і через 6 і 12 місяців спостереження. При цьому більш виражена динаміка структурно-геометричних показників ЛШ була також трохи більш виражена в групі ірбесартану. Виявлено достовірне збільшення ФВ і зменшення КСО ЛШ, а також тенденція до зниження КДО ЛШ у всіх контрольних точках. Спостерігалося незначне (р > 0,05) збільшення ІС у систолу і діастолу та зниження ІВТ ЛШ в обох групах. При цьому в групі каптоприлу відмічено достовірне зростання маси міокарда ЛШ, у той час як у групі ірбесартану цей показник вірогідно не змінювався. МС зростав в обох групах, однак у групі ірбесартану його приріст був значно менш виражений.

Таким чином, і при тривалому застосуванні стандартної терапії, що включає каптоприл, і при лікуванні ірбесартаном відмічено сприятливу тенденцію динаміки клінічного стану, показників внутрішньосерцевої гемодинаміки і параметрів післяінфарктного ремоделювання, трохи більш виражена в групі ірбесартану.

До кінця госпітального періоду при лікуванні ірбесартаном відзначені позитивні зміни показників ВРС. Аналіз часових характеристик ВРС виявив підвищення середніх значень SDNN (р < 0,05) і тенденцію до підвищення рNN50. Слід зазначити, що більший приріст параметрів ВРС відмічений у пацієнтів із ФВ < 40 % і з ознаками СН під час надходження. Аналіз спектральних характеристик ВРС до кінця госпітального періоду показав рівномірне збільшення всіх складових спектру ВРС із незначною (р > 0,05) перевагою активності симпатичної нервової системи. При цьому статистично значущих змін LF і HF не спостерігалося. Кореляційний аналіз показав наявність слабкого кореляційного зв'язку між ФВ ЛШ і SDNN (r = -0,36; p < 0,05).

При порівняльному аналізі часових і спектральних параметрів ВРС у пацієнтів, що приймали каптоприл та ірбесартан, не виявлено статистично значущих розбіжностей.

Таким чином, показаний сприятливий вплив антагоністу АТ1-рецепторів ангіотензину II ірбесартану й інгібітору АПФ каптоприлу на стан часових і частотних характеристик ВРС. Поліпшення стану вегетативної регуляції серцевого ритму може сприяти електричній стабільності міокарда і поліпшити прогноз. Зміни основних параметрів ВРС, очевидно, можна пояснити стабілізацією стану, поліпшенням показників гемодинаміки і, головним чином, внутрішньосерцевої кінетики, поліпшенням нейрогуморального профілю.

У даний час вважається доведеним той факт, що ендотеліальна дисфункція є маркером майбутніх серцево-судинних подій, що підкреслює важливість клінічної оцінки ендотеліальної функції, а також вивчення впливу різних класів ліків на виразність ендотеліальної дисфункції

(Каролі Н.А., 2005). Під час вивчення динаміки вмісту ендотеліальних факторів і ТхВ2 у плазмі крові на тлі лікування ірбесартаном і каптоприлом відзначено, що вже до кінця госпітального періоду плазмовий рівень ЕТ-1 істотно (р < 0,05) знизився і досягав нормальних значень у пацієнтів без ознак СН. У хворих з ознаками СН цей показник перевищував (р < 0,05) значення групи контролю і пацієнтів без ознак СН. При дослідженні концентрації ТхВ2 у плазмі крові в динаміці достовірне його зниження зареєстровано в обох групах пацієнтів. При цьому в пацієнтів без ознак СН під час надходження значення цього показника незначно (р > 0,05) перевищували дані групи здорових. У той час як у пацієнтів з ознаками СН під час надходження вміст ТхВ2 у плазмі крові залишався вірогідно вищим за значення групи контролю і пацієнтів з ІМ без ознак СН. Слід зазначити, що в пацієнтів з ознаками СН, що одержували ірбесартан, вміст ТхВ2 був незначно (р > 0,05) вищим, ніж у групі каптоприлу. Вміст 6-кето-ПГФ1 у плазмі крові збільшувався і при ІМ без СН досягав нормальних значень, тоді як у пацієнтів з ознаками СН приріст концентрації цього показника становив 35,1 % (р < 0,01) порівняно з вихідними значеннями і був незначно (р > 0,05) вищим за дані групи контролю. Відмічено достовірне зниження співвідношення ТхВ2 до 6-кето-ПГФ1 в обох групах хворих, що відбиває сприятливі зміни у бік підвищення активності вазодилататорів і дезагрегантів.

При цьому статистично значущих розбіжностей вмісту ЕТ-1 і вазоактивних простаноїдів у плазмі крові в пацієнтів, що одержували ірбесартан і каптоприл, не спостерігалося. Отримані дані свідчать про поліпшення функціонального стану ендотелію за допомогою сприятливого впливу на співвідношення ендотеліальних вазоконстриктивних і вазодилатуючих чинників. Сприятливий вплив антагоністів АТ1-рецепторів ангіотензину II на ендотеліальну дисфункцію пов'язують як із блокадою АТ1-рецепторів, що опосередковують прооксидантну дію А II, так і з непрямою стимуляцією АТ2-рецепторів, що опосередковують активацію кініногену й утворення оксиду азоту й простацикліну (Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., 2001).

Таким чином, використання інгібітору АПФ каптоприлу й антагоністу АТ1-рецепторів ангіотензину II ірбесартану як доповнення до базисної терапії дозволяє ефективно коригувати ендотеліальну дисфункцію у хворих на ГІМ. Однак необхідно відмітити, що при ІМ без ознак СН ці лікарські засоби більш ефективно коригують функцію ендотелію, ніж у пацієнтів з ознаками СН, що, очевидно, обумовлено основними патогенетичними механізмами розвитку або прогресування ХСН у даної категорії пацієнтів.

У роботі вивчено гемодинамічні і гуморальні ефекти, а також динаміку параметрів ВРС при короткочасній і тривалій терапії -адреноблокатором карведилолом, інгібітором АПФ каптоприлом і їхньою комбінацією у хворих на ГІМ, ускладненим ГЛШН (IIФК за Killip) під час надходження в стаціонар. Карведилол призначався на 2-3-ю добу ГІМ.

Виявилося, що терапія карведилолом за впливом на клінічний перебіг СН не поступаєтся терапії каптоприлом, а найбільш сприятливою була комбінація карведилолу і каптоприлу. Антиішемічний ефект карведилолу виявлявся зменшенням частоти і тяжкості приступів стенокардії, зниженням добової потреби в нітрогліцерині, а також збільшенням толерантності до фізичного навантаження.

До кінця госпітального періоду достовірний приріст ФВ відмічений у групі карведилолу і комбінованої терапії, тоді як у групі каптоприлу спостерігалася тільки тенденція до збільшення. Підвищення ударного об'єму досягло достовірних розбіжностей тільки в групі комбінованої терапії карведилолом з каптоприлом; в інших групах спостерігалася тенденція до його збільшення. Спостерігалася різноспрямована і недостовірна динаміка розрахункових показників серцевого індексу й ударного індексу, обумовлена, очевидно, в окремих випадках різним співвідношенням підвищення ударного об'єму, зменшенням частоти серцевих скорочень (нівелювання відносної тахікардії спокою) і динаміки ваги (площа поверхні тіла). Через 6 і 12 місяців у групі карведилолу і комбінованої терапії карведилолом з каптоприлом хвилинний об'єм у хворих підтримувався за рахунок більш ефективної систолічної функції ЛШ, що підтверджується найбільшим у цих групах приростом ФВ, ударного об'єму й ударного індексу при одночасно більшому зменшенні частоти серцевих скорочень. У групі комбінованої терапії карведилолом і каптоприлом позитивні зміни КСО, КДО і ФВ були більш істотними, ніж в інших групах, незважаючи на менші дози кожного з препаратів, що застосовувалися. Значення САТ, ДАТ і загального периферичного судинного опору у всіх групах, вірогідно знижувалися.

При аналізі параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки в процесі 12 місяців терапії в порівнюваних групах спостерігалася наступна динаміка структурно-функціональних параметрів. Абсолютні значення ІС недостовірно зростали в усіх групах. У групі каптоприлу відзначалася тенденція до несприятливого зниження ІВТ ЛШ, у той час як у групах карведилолу і комбінованої терапії він не змінювався. Крім того, у групі каптоприлу відмічено достовірне зростання маси міокарда ЛШ. МС, що відбиває виразність гемодинамічного навантаження на міокард ЛШ, зростав у всіх групах. При цьому МС у систолу був вірогідно вищим у групі каптоприлу порівняно з групою карведилолу і комбінованої терапії.

Акцентовано увагу на тому факті, що у пацієнтів із ФВ < 40 % відмічено більш виражену тенденцію до зниження КДР і КСР і більш виражене зменшення ДОІ і КСОІ ЛШ у групі карведилолу і комбінованої терапії, ніж у групі каптоприлу. Крім того, у всіх групах спостерігалося збільшення ФВ і ударного індексу, однак у групі комбінованої терапії відмічений більш виражений приріст цих показників. ІС і ІВТ у всіх групах незначно (p > 0,05) підвищувався. У групі пацієнтів, що приймали каптоприл спостерігалося достовірне збільшення маса міокарда ЛШ. Відзначалося деяке зниження МС у групі карведилолу і комбінованої терапії, тоді як у групі каптоприлу він вірогідно зростав. У хворих із ФВ > 40 % ІС, ІВТ, МС змінювалися мало або мали тенденцію до збільшення.

В обох групах хворих, що приймали карведилол відмічено достовірне поліпшення інтегрального параметра діастолічного розслаблення ЛШ - співвідношення E/А. При цьому додатковий прийом каптоприлу істотно не впливав на цей показник.. Час уповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) незначно (р > 0,05) збільшувався протягом усього періоду спостереження. Спостерігалася тенденція до зниження часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ, яка досягала достовірних розбіжностей через 6 місяців терапії, що включала карведилол. Отримані дані свідчать про значну тенденцію до поліпшення діастолічної функції ЛШ, причому зміни показників не мали характеру «псевдонормалізації» за даними проби з нітрогліцерином.

При вивченні динаміки параметрів ВРС відмічено поліпшення часових характеристик ВРС у вигляді достовірного збільшення стандартного відхилення SDNN, більш вираженого в групі карведилолу і комбінованої терапії карведилолом і каптоприлом. Спостерігалася тенденція до підвищення рNN50 у пацієнтів, які приймали карведилол і в групі каптоприлу, що досягла достовірних розбіжностей у групі комбінованої терапії. Аналіз спектральних показників виявив збільшення потужності в діапазоні HF, найбільш значуще в групі комбінованої терапії. У групах карведилолу і комбінованої терапії відмічено істотне (р < 0,05) зниження співвідношення LF/HF і тенденція до зменшення потужності в діапазоні LF, у той час як у групі каптоприлу відзначено тенденція до росту LF і незначне зменшення показника LF/HF. Корекція порушень автономної регуляції при лікуванні карведилолом і комбінацією карведилолу з каптоприлом сприяє електричній стабільності міокарда і поліпшенню прогнозу. За даними ДМТ ЕКГ у групах карведилолу і комбінованої терапії спостерігалося більш значуще (р < 0,01) зниження кількості надшлуночкових і шлуночкових екстрасистол, ніж у групі каптоприлу при всіх контрольних дослідженнях.

У проведеному дослідженні поліпшення гуморального профілю спостерігалося у всіх трьох групах терапії. Разом з тим найбільш сприятливі зміни зареєстровані у групі комбінованої терапії карведилолу з каптоприлом, де було зареєстровано максимальне зниження концентрації A II (46,5 %), КАП (49,7 %) і плазмового рівня ПНУП (на 46,5 %) у порівнянні з групою карведилолу і даними пацієнтів, що одержували каптоприл. Зменшення концентрації показників РААС і плазмового рівня ПНУП в групі карведилолу та каптоприлу було менш значним, однак достовірним.

Таким чином, раннє призначення карведилолу з каптоприлом хворим на ГІМ, ускладнений ГЛШН, більш сприятливо, ніж терапія кожним з препаратів, впливає на перебіг післяінфарктного періоду, зменшує функціональний клас СН, поліпшує показники як систолічної (зменшення об'ємів ЛШ, збільшення фракції викиду ЛШ), так і діастолічної функції серця, а також нормалізує порушений симпато-вагальний баланс за рахунок збільшення парасимпатичної активності і зниження підвищеної симпатичної активності. Самостійне призначення карведилолу є досить ефективним, і може успішно застосовуватися у хворих, що мають протипоказання до призначення інгібіторів АПФ.

У дослідженні оцінювалася ефективність додаткового призначення спіронолактону (на 5-7-у добу ІМ) в комплексній терапії ГІМ, ускладненого ГЛШН під час надходження в стаціонар. За впливом на клінічний стан хворих (за даними ФК ХСН) більш сприятливою виявилася терапія, що включала спіронолактон. Найбільш виразною ця різниця ставала в підгрупі пацієнтів, що не одержували -адреноблокатори. За впливом на параметри центральної гемодинаміки в групі пацієнтів, що одержували додатково спіронолактон, КСО ЛШ значно більше зменшувався протягом усього періоду спостереження, ніж у групі порівняння. Додаткове призначення спіронолактону супроводжувалося більшим підвищенням ФВ при всіх контрольних дослідженнях. Причому збільшення ФВ було більш значним при комбінованій терапії з інгібітором АПФ і -адреноблокатором.

Аналіз динаміки морфофункціональних параметрів серця залежно від типу дисфункції показав, що поліпшення контрактильності ЛШ, за даними ФВ, спостерігалося у всіх підгрупах пацієнтів, що додатково приймали спіронолактон. При цьому достовірний приріст ФВ визначався тільки в підгрупі хворих з переважно систолічною дисфункцією ЛШ і склав 27,0 % (p < 0,05) через 12 місяців терапії. Збільшення ФВ у підгрупах без істотних порушень систолічної і діастолічної функції ЛШ, з переважно діастолічний типом дисфункції ЛШ (рестриктивний тип) та у хворих зі змішаним типом дисфункції ЛШ (ФВ < 40 % та рестриктивним типом діастолічної дисфункції) було незначним (р > 0,05). У групі порівняння в підгрупах без істотних порушень систолічної і діастолічної функції ЛШ, з переважно систолічною дисфункцією ЛШ та у хворих зі змішаним типом дисфункції ЛШ також відмічено збільшення ФВ, але менше, ніж у пацієнтів групи спіронолактону. При цьому в пацієнтів з рестриктивним типом діастолічної дисфункції, що не отримували спіронолактон, спостерігалося незначне (р > 0,05) зниження ФВ.

Лікування спіронолактоном призводило до позитивних змін параметрів ВРС у всіх підгрупах хворих. При цьому у хворих з рестриктивним типом діастолічної дисфункції відмічено найбільші зміни параметрів ВРС у прогностично сприятливий бік - достовірне підвищення SDNN, рNN50 і спектральної потужності високочастотного компонента (HF), поліпшення балансу між симпатичною і парасимпатичною ланками вегетативної нервової системи. Цьому відповідало зниження загального числа шлуночкових екстрасистол на 59,3 % (р < 0,01) і 63,7 % (р < 0,01) через 6 і 12 місяців терапії комбінованої терапії зі спіронолактоном. При цьому найбільший антиаритмічний ефект визначався в пацієнтів з рестриктивним типом діастолічної дисфункції.

Відповідно до результатів проведеного дослідження спіронолактон, додатково призначений до інгібітору АПФ, повною мірою зберігав властивості блокатора альдостеронових рецепторів, що проявлялося гіперальдостеронемією і зниженням плазмового рівня ПНУП при всіх контрольних дослідженнях. У групі порівняння зниження КАП у плазмі крові супроводжувалося збільшенням плазмового рівня ПНУП на 9,3 % (р > 0,05) через 6 і на 27,6 % (р > 0,05) через 12 місяців терапії порівняно з даними наприкінці госпітального періоду. Різноспрямовані зміни ПНУП залежно від включення в комплексну терапію спіронолактону підтверджує здатність комбінації інгібітору АПФ та спіронолактону оптимально блокувати активність усіх компонентів РААС. Слід зазначити, що в групі порівняння концентрація А II у плазмі крові зменшувалася до кінця госпітального періоду і далі не зростала, а навпаки незначно знижувалася. При цьому феномен «вислизання» контролю над синтезом альдостерону визначався в підгрупі пацієнтів, що не одержували додатково -адреноблокатор. Не відмічено достовірних розбіжностей між групами за впливом на вміст ЕТ-1 у плазмі крові, це свідчить про те, що в нашому дослідженні не виявлено судиннопротективного ефекту спіронолактону.

Викладені в роботі факти свідчать про те, що структурно-функціональний стан ЛШ у хворих на ГІМ визначається сполученням як минущих, так і постійних патологічних компонентів, що впливають на скорочувальну здатність міокарда. До числа необхідних ланок патогенезу післяінфарктної дисфункції належать раннє ремоделювання міокарда, порушення насосної функції серця, відсутність життєздатного міокарда в зоні рубця, дисбаланс вегетативних впливів на серце, підвищені плазмові рівні ЕТ-1 і натрійуретичних пептидів (передсердного і мозкового). Роль цих факторів не однакова при різних варіантах перебігу захворювання. Ознаки хронічної серцевої недостатності виникають, як правило, при сумації ефектів усіх цих патологічних агентів.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми сучасної кардіології - уточнення патогенетичних механізмів розвитку серцевої недостатності при гострому інфаркті міокарда на підставі вивчення особливостей ремоделювання міокарда, різних типів порушення насосної функції лівого шлуночка, наявності життєздатного міокарда в зоні рубця, вегетативної регуляції серцевого ритму, вмісту ендотеліальних факторів та натрійуретичних пептидів (передсердного і мозкового) у плазмі крові та оптимізація лікування хворих нейрогуморальними модуляторами з оцінкою ефективності різних варіантів терапії, а також визначенням критеріїв несприятливого прогнозу.

1. При гострому інфаркті міокарда існує тісний взаємозв'язок між процесами ремоделювання лівого шлуночка і наступним розвитком хронічної серцевої недостатності. Найбільш ранніми й інформативними параметрами післяінфарктного ремоделювання є збільшення об'єму, величини міокардіального стресу і маси міокарда лівого шлуночка. Виявлено достовірні кореляційні взаємозв'язки функціонального класу хронічної серцевої недостатності (через 12 місяців спостереження) із фракцією викиду лівого шлуночка (r = -0,31), кінцево-систолічним об'ємом (r = 0,35) та кінцево-діастолічним об'ємом (r = 0,26) лівого шлуночка на 5-7-у добу інфаркту міокарда.

2. У хворих на гострий інфаркт міокарда з ознаками гострої лівошлуночкової недостатності відзначається більш виражене післяінфарктне ремоделювання (і в ранньому і віддаленому періодах спостереження), ознаки електричної нестабільності міокарда реєструються частіше, а ступінь ваго-симпатичного дисбалансу вищий порівняно з пацієнтами без ознак лівошлуночкової дисфункції. Сферифікація лівого шлуночка у віддалений період (12 місяців) після інфаркту міокарда супроводжується зниженням контрактильності міокарда і прогресуванням хронічної серцевої недостатності.

3. При гострому інфаркті міокарда, ускладненому гострою лівошлуночковою недостатністю, спостерігаються різні типи порушення насосної функції лівого шлуночка: переважно систолічна дисфункція - у 26,8 %, рестриктивний тип діастолічної дисфункції - у 12,5 % і змішана - у 32,1 % пацієнтів. У 28,6 % пацієнтів виражених порушень функції ЛШ не відмічено. За відсутності ознак гострої серцевої недостатності під час надходження порушень діастоли за рестриктивним типом не виявлено.

4. Наявність рестриктивного типу діастолічної дисфункції впливає на прогноз і процеси післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка. Параметри діастолічної функції (максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення, час уповільнення раннього діастолічного наповнення і час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка) у сполученні з фракцією викиду, визначені в першу добу від початку інфаркту міокарда, є прогностично значущими у відношенні наступного розвитку хронічної серцевої недостатності і летальності.

5. При стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну виявлено, що визначення потенційно життєздатного міокарда в інфарктній зоні впливає на ступінь ремоделювання лівого шлуночка і клінічний перебіг післяінфарктного періоду. При виявленні життєздатного міокарда спостерігається більш сприятливий клінічний перебіг і поліпшення параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки. Відсутність життєздатного міокарда в зоні інфаркту супроводжується більш тяжким клінічним перебігом післяінфарктного періоду, несприятливо впливає на формування процесів ремоделювання лівого шлуночка і сприяє порушенню локальної і глобальної скоротності міокарда.

6. Високі плазмові рівні передсердного і мозкового натрійуретичних пептидів, визначені на 5-7-у добу ІМ та ендотеліну-1 на 27-30-у добу, асоціювалися з порушеннями насосної функції лівого шлуночка і наступним розвитком або прогресуванням хронічної серцевої недостатності. Визначені достовірні кореляційні взаємозв'язки між рівнями передсердного і мозкового натрійуретичних пептидів, ендотеліну-1 у плазмі крові і морфо-функціональними показниками, що характеризують післяінфарктне ремоделювання.

7. Проведення тромболізису в донекротичну фазу інфаркту міокарда сприятливо впливає на клінічний стан хворих і попереджає післяінфарктне ремоделювання лівого шлуночка. При відновленні коронарного кровотоку в некротичній фазі виявляються виражені зміни структурно-функціонального стану лівого шлуночка. Виявлено достовірні кореляційні взаємозв'язки функціонального класу хронічної серцевої недостатності (через 12 місяців спостереження) з кінцево-систолічним об'ємом (r = 0,58), індексом кінцево-діастолічного об'єму (r = 0,59) і міокардіальним стресом (r = 0,61).

8 Ефект першої дози інгібіторів АПФ вірогідно частіше спостерігається у хворих на гострий інфаркт міокарда, що приймають каптоприл, рідше при прийомі еналаприлу і спіраприлу. Виявлено достовірні кореляційні взаємозв'язки ефекту першої дози інгібіторів АПФ із функціональним класом серцевої недостатності за Killip (ефект першої дози систолічного артеріального тиску - r = 0,44 і діастолічного артеріального тиску - r = 0,42) і фракцією викиду (ефект першої дози систолічного артеріального тиску r = -0,54 і діастолічного r = -0,35). Комплексна терапія з додаванням спіраприлу в гострому періоді інфаркту міокарда, ускладненого лівошлуночковою дисфункцією, позитивно впливає на процес післяінфарктного ремоделювання, поліпшує скорочувальну функцію лівого шлуночка і уповільнює розвиток симптомів хронічної серцевої недостатності.

9. Застосування антагоніста рецепторів ангіотензину II ірбесартану в комплексній терапії інфаркту міокарда призводить до ослаблення процесів структурно-геометричної перебудови міокарда лівого шлуночка, поліпшення вегетативного забезпечення серцевої діяльності, корекції порушеної ендотеліальної функції і запобіганню або уповільненню хронічної серцевої недостатності. Ефективність застосування цього препарату не поступається ефективності інгібітора АПФ - каптоприлу.

10. Раннє призначення неселективного 1--адреноблокатора - карведилолу в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда, ускладненого серцевою недостатністю, істотно знижує частоту розвитку і прогресування хронічної серцевої недостатності, поліпшує насосну функцію серця, сприяє нормалізації порушеного ваго-симпатичного балансу, знижує концентрацію альдостерону і рівень передсердного натрійуретичного пептиду в плазмі крові. Тривала терапія карведилолом без додаткового застосування інгібіторів АПФ призводить до уповільнення ремоделювання міокарда і збільшення фракції викиду лівого шлуночка, більш виражену в пацієнтів із ФВ < 40 %. Позитивна динаміка структурно-функціональних змін лівого шлуночка, що спостерігалася, перевершувала за значущістю ізольований прийом каптоприлу.

11. У хворих на гострий інфаркт міокарда, ускладнений серцевою недостатністю, тривала терапія малими дозами спіронолактону в комбінації з інгібіторами АПФ поліпшує клінічний стан, додатково блокує процеси патологічного ремоделювання, збільшує контрактильність міокарда лівого шлуночка, підвищує концентрацію альдостерону і знижує рівень передсердного натрійуретичного пептиду в плазмі крові. Приєднання спіронолактону до інгібіторів АПФ (у тому числі і до

-блокаторів) приводить до зниження імовірності розвитку небезпечних шлуночкових порушень ритму. При цьому найбільший антиаритмічний ефект спостерігається при рестриктивному типі діастолічної дисфункції.

Практичні рекомендації

1 При комплексному обстеженні хворих на гострий інфаркт міокарда необхідно враховувати показники не тільки систолічної, а й діастолічної функції в максимально ранній термін. Виявлення порушення діастоли за рестриктивним типом або змішаної дисфункції лівого шлуночка вказують на високий ризик наступного розвитку хронічної серцевої недостатності і летальності і вимагають диференційованого підходу до визначення тактики ведення хворих на ГІМ.

2. Серед параметрів ремоделювання лівого шлуночка основними показниками, що визначають прогноз ІМ є об'ємні показники, а також величина міокардіального стресу і маси міокарда лівого шлуночка. При виявленні несприятливих змін цих параметрів необхідним є використання більш активної медикаментозної терапії.

3. Вивчення в динаміці показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, плазмових рівнів ендотеліну-1, мозкового і/або передсердного натрійуретичних пептидів може бути використане для оцінки функціонального стану міокарда, а також корекції медикаментозної терапії, яка проводиться хворим на гострий інфаркт міокарда.

4. Стрес-ехокардіографія з малими дозами добутаміну дозволяє виявити хворих, які більшою мірою піддаються формуванню процесів післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка і порушенням локальної й глобальної його скоротності. Ці хворі потребують більш активної медикаментозної терапії.

5. При комплексному обстеженні пацієнтів на гострий інфаркт міокарда необхідно враховувати електрокардіографічну фазу (донекротичну або некротичну), на тлі якої проводиться тромболізис. Хворі, яким тромболітична терапія виконана в некротичну фазу потребують тривалої контрольованої терапії, спрямованої на уповільнення післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка.

6. Для прогнозування ступеня ризику розвитку ефекту першої дози інгібіторів АПФ у гострому періоді інфаркту міокарда велике значення має оцінка виразності лівошлуночкової дисфункції за даними ехокардіографії і функціональний клас серцевої недостатності.

7. Проведений аналіз ступеня виразності ефекту першої дози дозволяє рекомендувати інгібітор АПФ пролонгованої дії спіраприл у дозі 1,5 мг для призначення хворим у гострому періоді інфаркту міокарда з наступною титрацією дози до 3-6 мг. Хворим на гострий інфаркт міокарда показане призначення спіраприлу з 2-3-ї доби від початку захворювання з урахуванням продемонстрованого ним сприятливого впливу на ремоделювання лівого шлуночка й уповільнення розвитку симптомів хронічної серцевої недостатності надалі.

8. Антагоніст рецепторів ангіотензину II ірбесартан не менш ефективно, ніж інгібітор АПФ каптоприл, запобігає розвиткові ремоделювання міокарда ЛШ і хронічної серцевої недостатності і може бути включений до складу комплексної терапії гострого інфаркту міокарда з метою підвищення ефективності лікування, особливо при нестерпності інгібіторів АПФ. Підбір оптимальних індивідуальних доз ірбесартану доцільно проводити методом повільного титрування, починаючи з малої дози 75 мг, з її подвоєнням не раніше ніж через 3-5 діб.

9. Для підвищення ефективності лікування гострого інфаркту міокарда, ускладненого серцевою недостатністю, показано призначення 1--адреноблокатора - карведилолу в комбінації з інгібіторами АПФ. Самостійне призначення карведилолу може успішно застосовуватися у хворих, що мають протипоказання до призначення інгібіторів АПФ.

10. Застосування антагоніста альдостерону спіронолактону в добовій дозі 25 мг разом з інгібіторами АПФ при тривалому лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда, ускладнений серцевою недостатністю, є доцільним і дозволяє поліпшити клінічний стан пацієнтів, позитивно впливає на скорочувальну здатність міокарда і дозволяє усунути небезпеку розвитку тяжких шлуночкових порушень ритму серця.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Князькова И.И., Цыганков А.И., Заривчацкая И.Т. Влияние спираприла на морфо-функциональное состояние сердца у больных острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн.- 2001.- N 5.-С.27-31. (Самостійно проведено обстеження хворих, аналіз та статистична обробка матеріалу, написання статті).

2. Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р., Цыганков А.И. Клинико-гемодинамические эффекты ирбесартана у больных острым инфарктом миокарда, осложненным развитием сердечной недостаточности // Украинский терапевтический журнал.- 2002.- N3. - С.77-81. (Самостійно здійснено клінічне обстеження і лікування хворих, аналіз результатів дослідження варіабельності ритму серця та ехокардіографії, зіставлення отриманих результатів з даними літератури та написання статті).

3. Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р., Горб Ю.Г. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: влияние ирбесартана // Ліки людині: Сб. науч. трудов.- 2002.- Т.XYII.- N 3.- С.191-208. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, узагальнення отриманих даних, їх аналіз, зіставлення з літературними джерелами, написано статтю).

4. Малая Л.Т., Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р. Вариабельность ритма сердца и морфофункциональные показатели сердца у больных острым инфарктом миокарда: влияние ирбесартана //Укр. кардіол. журн.- 2003.- 1.-С.35-41. (Здобувачем виконано клініко-інструментальне обстеження хворих, їх лікування, аналіз результатів, самостійно написано статтю. Мета, задачі та висновки сформульовані спільно з науковим керівником).

5. Князькова И.И., Цыганков А.И., Заривчацкая И.Т. Гипотония первой дозы ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда: различия, способные повлиять на выбор препарата // Укр. кардіол. журн.- 2003.- N 2.-С.83-88. (Самостійно здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистичну обробку отриманих даних, написано статтю).

6. Князькова И.И. Динамика эндотелиальных факторов и предсердного натрийуретического пептида у больных острым инфарктом миокарда // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003.- N 7 (2/1).- С.408-410.

7. Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р. Изменение эндотелиальных факторов у больных острым инфарктом миокарда при лечении каптоприлом // Врачебная практика.- 2003.- N 4.- С.78-84. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз отриманих результатів, самостійно написано статтю).

8. Князькова И.И. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка - основа для развития хронической сердечной недостаточности// Запорожский медицинский журнал.- 2003.- N6, Т.1.- С.32-34.

9. Князькова И.И. Влияние ирбесартана на состояние эндотелиальных факторов у больных острым инфарктом миокарда // Таврический медико-биологический вестник.- 2003.- Т.6.- № 2.- С.66-70.

10. Князькова И.И., Цыганков А.И., Дадаш-заде С.Р. Влияние каптоприла на изменение эндотелиальных факторов у больных с острым инфарктом миокарда //Укр. кардіол. журн. -2004.-N1.-С.80-85 (Здобувачем здійснено первинне та повторні дослідження хворих, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю).

11. Бабак О.Я., Князькова И.И. Гемодинамические и гуморальные эффекты спиринолактона у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью //Укр. кардіол. журн.-2004.-N4.-С.23-28. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, самостійно написано статтю).

12. Бабак О.Я., Князькова И.И., Цыганков А.И. Применение спираприла у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным развитием сердечной недостаточностью //Укр. кардіол. журн.-2004.-Додаток 2.-С.10-13. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, самостійно написано статтю).

13. Князькова I.I. Механізми ремоделювання лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда в залежності від виразу серцевої недостатності // Український медичний альманах.-2004.-N2.-С.87-90.

14. Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р., Цыганков А.И. Вегетативная регуляция ритма сердца у больных с острым инфарктом миокарда при лечении каптоприлом //Укр. кардіол. журн.-2004.-N6.-С.25-29. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, самостійно написано статтю).

15. Бабак О.Я., Князькова И.И., Цыганков А.И. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: значение определения жизнеспособного миокарда // Матеріали XV з'їзду терапевтів України. - Київ.-К.: СПД Коляда О.П.,2004.-С.118-120. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, узагальнення отриманих даних, їх аналіз, зіставлення з літературними джерелами, написано обговорення результатів, висновки статті).

16. Князькова И.И Влияние системного тромболизиса на постинфарктное ремоделирование левого желудочка // Український терапевтичний журнал. - 2004.- N 3.-С.32-36.

17. Бабак О.Я., Князькова И.И. Клиническая эффективность бета-адреноблокаторов. Часть I. Применение при инфаркте миокарда // Український терапевтичний журнал.-2005.-N1.-С.84-92. (Здобувачем проведений збір, аналіз та узагальнення даних літератури по темі, самостійно написано статтю).

18. Князькова И.И., Бабак М.О. Гиполипидемическая терапия: современный взгляд на симвастатин // Український терапевтичний журнал.-2006.-N 4.-С.72-83. (Здобувачем проведений збір, аналіз та узагальнення даних літератури по темі, обстеження та лікування хворих, самостійно написано статтю).

19. Князькова И.И., Тверетинов А.Б., Цыганков А.И. Оценка эффективности симвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журн.-2007.-N2.- С.74-80. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, самостійно написано статтю).

20. Беловол А.Н., Князькова И.И. Изменение диастолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью // Врачебная практика.- 2007.- N 3. - С.10-16. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, проаналізовано отримані дані, написання статті. Висновки сформульовані спільно з науковим керівником).

21. Беловол А.Н., Князькова И.И. Геодинамічні ефекти ірбесартану та його вплив на функціональний стан ендотелію у хворих на гострий інфаркт міокарда // Проблеми медичної науки та освіти. - 2007.- N 2.- С.25-28. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, узагальнення отриманих даних, їх аналіз, зіставлення з літературними джерелами, написання статті).

22. Беловол А.Н., Князькова И.И., Горб Ю.Г. Влияние спиронолактона на структурно-функциональную активность миокарда у больных острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью // Ліки України. - 2007.- N 111.- С.20-25. (Здобувачем здійснено підбір та клінічне обстеження хворих, аналіз та статистична обробка матеріалу, написання статті).

23. Беловол А.Н., Князькова И.И., Цыганков А.И. Оценка эффективности карведилола у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью // Ліки України. - 2007.- N 112.- С.22-27. (Здобувачем здійснено клінічне обстеження і лікування хворих, проаналізовано результати дослідження, проведено зіставлення отриманих результатів з даними літератури, здійснено написання статті та підготовка її до друку).

24. Беловол А.Н., Князькова И.И., Цыганков А.И. Терапевтическая эффективность бисопролола и его влияние на вариабельность ритма сердца у больных с острым инфарктом миокарда, осложненном сердечной недостаточностью // Врачебная практика.- 2007.- N 4. - С.14-21. (Здобувачем здійснено первинне та повторні дослідження хворих, аналіз та статистична обробка результатів дослідження, літературне оформлення статті).

25. Дикун Я.В., Князькова І.І., Волненко Н.Б., Титаренко Н.В., Куріло Н.Б. Спосіб диференційованого лікування бета-адреноблокаторами хворих на гострий інфаркт міокарда. Патент України № 67261А, МКИ А61К31/403, № 2003087710, Заявл. 14.08.03; Опубл. 15.06.04, Бюл. № 6, 2004 р. (Здобувачем самостійно запропоновано ідею, розроблено і літературно оформлено заявку на винахід, здійснено підготовку заявки до друку).

26. Князькова І.І., Танчу Ч.Ж., Волненко Н.Б., Дикун Я.В. Спосіб прогнозування розвитку латентної серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда. Патент України № 69717А, МКИ G01N33/48, № 20031110563, Заявл. 24.11.03; Опубл. 15.09.04, Бюл. № 9, 2004 р. (Здобувачем розроблено і удосконалено ідею розробки, написано клінічні приклади апробації способу).

27. Князькова И.И., Циганков А.И., Дикун Я.В., Заривчацкая И.Т., Волненко Н.Б., Герасименко Ж.М. Применение ингибиторов АПФ в лечении больных острым инфарктом миокарда. Методические рекомендации.- Харьков, 2002.- 23 с. (Здобувачем на підставі поглибленого аналізу літературних даних та власного досвіду використання інгібіторів АПФ самостійно написано методичні рекомендації).

28. Бабак О.Я., Князькова І.І. Клінічне застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Методичні рекомендації. - Київ, 2004.- 24 с. (Здобувачем проведено аналіз літературних даних та власних спостережень, самостійно написано методичні рекомендації).

29. Бабак О.Я., Князькова І.І., Циганков О.І., Тверетінов О.Б., Герасименко Ж.М. Застосування антагоніста рецепторів ангіотензину II ірбесартану у хворих на гострий інфаркт міокарда. Методичні рекомендації. - Київ, 2004.- 18 с. (Здобувачем на підставі власного досвіду дослідження використання ірбесартана у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з аналізом літературних даних самостійно написано методичні рекомендації).

30. Князькова И.И., Цыганков А.И., Дыкун Я.В. Клинико-гемодинамические эффекты ирбесартана у больных острым инфарктом миокарда // „Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів»: Тези Української науково-практ. конф.-Київ, 2001.- С.220. (Самостійно проведено обстеження і лікування хворих, статистичну обробку даних, підготовку тез).

31. Князькова І.І., Циганков О.I. Порівняльна ефективнiсть раннього призначення апровелю i каптоприлу у хворих на гострий інфаркт міокарда // Вісник фармації: "Сучасні проблеми фармацевтичної науки i практики": Тези науково-практ. конф.-2001.-N3 (Спецвипуск).- С.122-123. (Самостійно проведений підбір, обстеження і лікування хворих, аналіз отриманих даних, статистична обробка, підготовка тез до друку).

32. Князькова И.И., Цыганков А.И., Заривчацкая И.Т Влияние спираприла на постинфарктное ремоделирование сердца // "Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении": Тез. Респ. научно-практ. конф. - Харьков.-2001.-С.50. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, підготовку тез).

33. Князькова И.И., Цыганков В.И., Дадаш-Заде С.Р., Боровик И.Г. Влияние спираприла на постинфарктное ремоделирование сердца у пациентов с гипертонической болезнью //„Профiлактика i лiкування артерiальної гiпертензiї в Українi в рамках реалiзацiї Нацiональної програми»: Тез. доп. науково-практ. конф. -Київ.- 2002.-С.52.( Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, підготовку тез).

34. Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р., Цыганков А.И. Клинико-гемодинамические эффекты ирбесартана у больных острым инфарктом миокарда // „Мiкроциркуляцiя та її вiковi зміни»: Матерiали II міжнародної наукової конферецiї.- Київ.-2002.-С.143-144. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, проаналізовано отримані дані, підготовку тез).

35. Князькова И.И., Дадаш-Заде С.Р., Заривчацкая И.Т Оценка гипотензивной эффективности и переносимости ирбесартана у больных инфарктом миокарда с сопутствующей гипертонической болезнью // „Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов»: Тез. IV Всеукраинской научно-практ. конф. с межд. участием.- Харьков.- 2002.-С.34. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, проаналізовано отримані дані, підготовку тез).

36. Князькова И.И., Дадаш-заде С.Р., Заривчацкая И.Т Гемодинамические эффекты ингибитора АПФ - спираприла и антагониста рецепторов ангиотензина II -ирбесартана у больных острым инфарктом миокарда // „Нові напрямки в діагностиці, лакуванні i профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень»: Тези наук. праць Української науково-практ.конф. з мiжн.участю.- Харків. - 2002.- С.107-108. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, аналіз та статистична обробка отриманих даних, підготовлена публікація).