Вплив ремоделювання судин та мікроциркуляторного русла на швидкість прогресування хронічної хвороби нирок

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут нефрології

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.37 - Нефрологія

Вплив ремоделювання судин та мікроциркуляторного русла на швидкість прогресування хронічної хвороби нирок

Кішко Роман Михайлович

Київ 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України

Науковий керівник:доктор медичних наук, професор Лапчинська Інна Ігорівна, Українська військово-медична академія МО України, кафедра військової терапії, професор кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Шейман Борис Семенович, “ОХМАТДИТ” МОЗ України, завідувач відділенням токсикології та екстракорпоральних методів детоксикації УДСЛ

доктор медичних наук, професор Тащук Віктор Корнійович, Буковинський державний медичний університет, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 2, м.Київ

Захист дисертації відбудеться “26”червня 2007 р. о _10_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.565.01 при Інституті нефрології АМН України за адресою: 04053, м.Київ, вул.Коцюбинського, 9а

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту нефрології АМН України за адресою: 04053, м.Київ, вул.Коцюбинського, 9а

Автореферат розісланий “19”_травня_2007 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник М.Б.Величко

1. Загальна характеристика роботи

ендотелій мікроциркуляторний нирка захворювання

Актуальність теми. Впровадження в клінічну практику нових методів лікування як початкових, так і кінцевих стадій хронічної хвороби нирок (ХХН) змінило структуру летальності нефрологічних хворих. У пацієнтів вікової групи 25-34 роки кардіоваскулярна летальність у 120 разів вища, ніж у тій же віковій групі в загальній популяції; для вікової групи 55-64 роки це співвідношення складає 1:15, старших за 85 років -1:3 (Томилина Н.А. и соавт., 2003). Наявність кардіоваскулярних ускладнень (КВУ) на момент початку ниркової замісної терапії істотно підвищує ризик летальності (Дудар І.О. і співавт., 2004, Geo F.V. et al., 2004). У аналізі результатів 85 трайлів (552258 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) та КВУ) виявлено п'ятиразове підвищення кардіальної смертності у пацієнтів на програмному гемодіалізі (ГД), старших за 75 років, та, що важливіше, зростання кардіальної смертності у 375 разів у хворих цієї категорії віком від 25 до 35 років. На заключному етапі еволюції ХНН зазвичай мають місце екстраренальні ускладнення, серед них на першому місці - серцево-судинні, котрі можуть послужити безпосередньою причиною смерті хворих з первинним ураженням нирок (Бишовець Р.В., Никула Т.Д., 2004).

Незбалансована генерація прозапальних цитокінів у хворих із термінальною ХНН (внаслідок активації моноцитів та тромбоцитів при контакті з біоактивними діалізними мембранами) є загальновизнаним проатерогенним фактором (Muntner P. et al., 2000; Семидоцька Ж.Д. і співав., 2005; Вашурина Т.В. и соавт., 2002; Власенко М.А. и соавт., 2003; Kato A et al., 2002). У пацієнтів із ХНН існує “зачароване коло”: низькобілкова дієта гіпоальбумінемія оксидантний стрес (альбумін є антиоксидантом) запалення, активація моноцитів, підвищення ендотеліальних ефектів гомоцистеїну гіпоальбумінемія (Stenvinkel P. et al, 2003; Kopple D. et. al, 2000). Підвищення концентрації в крові С-реактивного протеїну (СРП) є предиктором кардіальної смерті у загальній популяції (Волков В.И. и соавт, 2003; Нетяженко В.З. и соавт., 2003; Peppa M. et al, 2004; Zoccalli С., 2004; Wanner C. et al., 2002). Однак існують різні точки зору дослідників із цього приводу: Vernaglione L. еt al. (2003) вважають, що підвищення гострофазових параметрів не є критерієм прогнозування КВУ у пацієнтів на програмному ГД. Безсумнівною є роль ендотелію в патогенезі КВУ - основної причини смерті пацієнтів із ХХН (Papagnianni A. et al., 2006). NО і ендотелін-1 (ЕТ-1) модулюють локальний і системний периферичний системний опір, оксигенацію крові, баланс натрію і рівень АТ. Зниження синтезу NO може призводити до патологічної вазоконстрикції, тканинної ішемії і дисфункції органа. Активність NO in vivo дуже важко визначити, а тим більше моніторувати, оскільки оксид азоту є дуже нестабільним (Archer S., 1993). Відношення між NO та іншими вазодилататорами є різними: на фізіологічному рівні і ЕТ-1 може бути вазодилататором, призводячи до продукції NO; з іншого боку, коли активність ЕТ-1 є високою, NO є дуже важливим для підтримки перфузії нирок (Moncada S. et al., 1998; Waddington S. et al., 1996). Підвищення судинного опору при атеросклерозі на тлі ХХН ІІІ-V стадії є наслідком зменшення синтезу оксиду азоту, що починається уже на ранніх стадіях атеросклеротичного процесу. Ремоделювання артеріальної стінки при ХНН характеризується гіпертрофією і дилатацією артерій, а також збільшенням її жорсткості, але характер цього ремоделювання та особливості ремоделювання мікроциркуляторного русла вивчені не до кінця і вимагають подальшого уточнення (Кутырина И.М. и соавт., 2005; London G.M. et al., 2000). Жорсткість судин, втрата ними пружноеластичних властивостей проявляється порушенням демпфуючої функції, що призводить до збільшення навантаження на ЛШ серця і викликає ішемію міокарду (Кутырина И.М. и соавт., 2002).

На жаль, на сьогодні немає єдиної думки щодо попередження та лікування КВУ у пацієнтів із ХНН, а тим більше - щодо стану функції ендотелію та корекції судинного ремоделювання у даного контингенту хворих, щоб дати відповіді на усі питання нефрологів, кардіологів, трансплантологів, терапевтів. Здебільшого в літературі зустрічаються лише невеликі неконтрольовані серії досліджень (Ashmar R. et al., 2001).

Недостатня дослідженість змін процесів ремоделювання мікроциркуляторного та судинного русла і недостатня розробленість методів корекції цих зрушень обґрунтовують актуальність обраної теми.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом науково-дослідних робіт „Наукове обґрунтування комплектування людськими ресурсами Збройних Сил України на професійній основі” та „Епідеміологія, перебіг та фармакотерапія захворювань внутрішніх органів у військовослужбовців у тому числі за умов впливу шкідливих факторів” за шифрами „Професіонал” та „Терапія” Української військово-медичної академії Міністерства оборони України (номери держреєстрації відповідно 0102U002989 та 0104U008763).

Мета дослідження: на основі дослідження стану судинного та мікроциркуляторного русла, вмісту у плазмі крові фактора Віллебранда, гострофазових параметрів запалення, вивчення функції ендотелію оптимізувати діагностику, прогнозування перебігу і лікування хронічної хвороби нирок ІІІ-V стадії.

Наукове завдання:

1. Дослідити стан мікроциркуляторного русла шляхом вивчення бульбарної кон'юнктиви та товщини стінки каротидної артерії у хворих із ХХН ІІІ-V стадії.

2. Вивчити вміст гострофазових білків та продукцію про- та протизапальних цитокінів у хворих даної категорії.

3. Дослідити зміни функції ендотелію за вмістом у крові ендотеліну-1, L-аргініну, метаболітів оксида азоту та продукцією фактора Віллебранда у хворих із ХХН ІІІ-V стадії.

4. Визначити кореляційні зв'язки між змінами мікроциркуляторного русла, ремоделювання артерій, вираженістю хронічного запалення (СРП, цитокіни) та станом функції ендотелію у пацієнтів із хронічною хворобою нирок залежно від стадії процесу.

5. Розробити критерії прогнозування виникнення і розвитку кардіоваскулярних ускладнень і перебігу хронічної хвороби нирок залежно від глибини мікроциркуляторних порушень, стану системи ендотелію, активності синдрому запалення та важкості артеріального ремоделювання.

6. Розробити методи корекції змін судинного та мікроциркуляторного русла у пацієнтів із хронічною хворобою нирок ІІІ-V стадії.

Об'єкт дослідження: пацієнти із ХХН ІІІ-V стадії.

Предмет дослідження: стан функції ендотелію, параметри ремоделювання судин та мікроциркуляторного русла, гострофазові показники у хворих із ХХН ІІІ-V стадії.

Наукова новизна роботи: На основі отриманих результатів вперше виявлені порушення мікроциркуляторного русла та судинного ремоделювання у пацієнтів із хронічними хворобами нирок ІІІ-V стадії (при консервативному лікуванні та за умов лікування ГД), та досліджені фактори розвитку та прогресування цих порушень: зміни продукції фактора Віллебранда, особливості продукції прозапальних та протизапальних цитокінів у даної категорії хворих. На основі проведених досліджень вперше всебічно вивчений стан функції ендотелію, ендотелійзалежна, ендотелійнезалежна вазодилатація у хворих на ХХН ІІІ-V стадії із різною етіологічною основою. Вперше доведено ефективність комбінованої схеми лікування, яка складається із препаратів різних груп та механізмів - антиоксиданта ацетилцистеїну, амлодипіну та бісопрололу у корекції мікроциркуляторних порушень, стану судинного русла у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії.

Теоретичний інтерес складає вивчення впливу цих медикаментів на глибину змін судинного русла та усі досліджувані ланки обміну - стан функції ендотелію, цитокіновий статус, вираженість процесів хронічного запалення, вміст у крові азотистих метаболітів та швидкість клубочкової фільтрації.

Практична цінність роботи: Вперше розроблені критерії прогнозування виникнення та розвитку кардіоваскулярних ускладнень та перебігу ХХН на основі вивчення клініко-лабораторних, біохімічних, імунологічних, інструментальних показників ураження судин. Вперше розроблена конкретна схема лікування ушкоджень ендотелію та профілактики КВУ при ХХН ІІІ-V стадії із протизапальними, гіполіпідемічними властивостями та вивчена її ефективність.

Впровадження результатів дослідження. Результати проведених досліджень впроваджені в лікувальну роботу Головного військового клінічного госпіталю МО України, МКЛ №3 м. Києва, Військово-медичного центру повітряних сил ЗС України, Житомирської ОКЛ ім. О.Ф.Гербачевського, Вінницької ОКЛ ім. М.І.Пирогова, Чернівецької ОКЛ, Сумської ОКЛ, Хмельницької ОЛ, а також в педагогічний процес кафедри військової терапії УВМА МО України.

Особистий внесок дисертанта. Представлені у даній роботі наукові матеріали є особистим доробком автора у досліджувану мету. Пошукувач провів інформаційно-патентний пошук, огляд сучасної наукової літератури. Разом із науковим керівником визначено мету і завдання дослідження. Автором самостійно проведено підбір та обстеження хворих згідно програми дослідження, лікування пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, у тому числі і з застосуванням ГД. Автором проведено статистичну обробку і аналіз результатів дослідження стану ендотелію, цитокінового статусу, вираженості процесів хронічного запалення та проаналізовано частоту КВУ. Написано огляд літератури, оформлено всі розділи дисертаційної роботи, сформульовані всі її основні положення, висновки та практичні рекомендації. Дисертантом підготовлено низку доповідей на наукових конференціях, наукових публікацій, дисертацію та автореферат до захисту.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на конференціях ГВКГ МО України, науково-практичній конференції ”Нове в хірургії та трансплантології” (Київ, 2002), II Національному з'їзді нефрологів України (Харків, 2005), VI з'їзді наукового товариства нефрологів РФ (Москва, 2005). Апробація дисертації відбулася на засіданні міжкафедрального семінару УВМА 26.01.2007 р.(протокол №6/26).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць в фахових виданнях, затверджених ВАК України (4 статті в журналах, 3 статті - в збірниках наукових праць, тези - 1). Одна робота виконана здобувачем самостійно.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках машинопису, складається із вступу, огляду літератури, розділу „Матеріали і методи досліджень”, 2 підрозділів розділу власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури.

Робота ілюстрована 8 таблицями та 9 малюнками. Список використаних джерел включає 206 найменування, із них 57 кирилицею та 149 латиницею.

2. Основний зміст роботи

Матеріали і методи. Об'єктом дослідження були 175 хворих із ХНН: 60 пацієнтів з ХХН ІІІ стадії різного генезу; 60 пацієнтів із ХХН ІV стадії та 55 пацієнтів із ХХН V стадії, що отримували лікування програмним ГД. Серед обстежених було 102 чоловіки та 73 жінки; вік досліджуваного контингенту хворих коливався від 19 до 59 років (М±m= 40,1±3,8 р.). У 42 пацієнтів ХХН була обумовлена гломерулонефритом, у 20 хворих - гіпертонічною хворобою, у 58 - пієлонефритом, аномалії розвитку нирок мали місце у 27 хворих, сечокам'яна хвороба та дисметаболічні нефропатії - у 28 пацієнтів. Усі хворі із ХХН V стадії отримували чотиригодинні сеанси бікарбонатного ГД тричі на тиждень (Kt/V дорівнював 1,41±0,31). Обстеження пацієнтів із ХХН V стадії проводилося у міждіалізний період (через добу після сеансу ГД) Групу контролю складали 20 здорових осіб відповідного віку та статі. У 127 хворих (72,8%) спостерігалася артеріальна гіпертензія (артеріальний тиск (АТ) (154±12/95±8) мм рт. ст., р<0,05 порівняно з контрольною групою).

У всіх пацієнтів проводили: клінічні аналізи крові і сечі, аналіз сечі за Нечипоренком, визначення добової протеїнурії, вмісту в крові креатиніну, сечовини, калію, активності трансаміназ, концентрації загального білку та білкових фракцій плазми, ультразвукове дослідження нирок та органів черевної порожнини.

Визначали концентрацію в сироватці крові загального холестерину (ХС), ХС-ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ХС-ЛП низької щільності (НЩ), ХС-ЛП дуже низької щільності (ДНЩ) та тригліцеридів (ТГ) ензиматичними методами, метаболізм NO за вмістом нітратів і нітритів і фракційною концентрацією NO, що видихається (ФВNO), ЕТ-1, рівень L-аргініну. Визначали продукцію ІЛ-10, ІЛ-4, інтерферону- твердофазним імуноферментним методом, ІЛ-2-продукуючу здатність мононуклеарів. Продукцію фактора Віллебранда (ФВ) визначали методом ристоміцин-залежної агрегації тромбоцитів. Вміст СРП визначали імунотурбідиметричним методом із застосуванням діагностичного набору фірми „Cormay” (Польща) за допомогою багатофункціонального біохімічного аналізатора „Cobas Fara” (Roche, Switzerland). Проводилися електрокардіографічне дослідження, ультразвукова допплерографія судин нирок.

Стан функції ендотелію оцінювали за допомогою компресійного тесту за ступенем вираженості реакції плечової артерії на манжеточну пробу і за допомогою нітрогліцеринової проби (Малая Л.Т. и соавт., 2000).

Для дослідження структурно-функціонального стану мікроциркуляторного русла проводилася біомікроскопія бульбарної кон'юнктиви за допомогою щілинної лампи зі збільшенням у 5 разів. Стан мікроциркуляторного русла оцінювали за системою критеріїв Л.Т.Малої та співавт. (1977).

Отримані дані аналізували за допомогою варіаційної статистики. Для виявлення різниці між середніми величинами застосовували t-критерій Стьюдента. При порівнянні частот ознак застосовували альтернативне варіювання. Для визначення зв'язку між двома показниками в межах однієї вибірки замість коефіцієнта кореляції r, що звичайно застосовується, ми використали коефіцієнт парної рангової кореляції Спірмена с, що вважається кращим для вибірки з кількістю варіант менше 30 (Althman D.G. et al., 2000). Усі розрахунки проводилися на персональному комп'ютері з використанням програмного забезпечення Excel (Лапач С.Н. и соавт., 2000; Althman D.G. et al., 2000) та статистичної програми GB-Stat for Windows (Dynamic Microsystems Inc.).

Результати досліджень та їх обговорення. Основну групу склали 150 хворих із ХХН ІІІ-V стадії різного генезу. Групу порівняння склали 20 хворих на есенціальну гіпертензію із незміненою ШКФ, групу контролю - 20 здорових осіб відповідного віку та статі із нормальним рівнем АТ, глікемії, холестеринемії. Групи пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, АГ та нормальним рівнем АТ були порівнянними за віком, статтю, група хворих із ХХН вірогідно не відрізнялася від пацієнтів із АГ за рівнем систолічного, діастолічного, середнього та пульсового АТ.

ШКФ розраховували за формулою MDRD.

Для дослідження сонної артерії застосовували В-модальне допплер-сканування за допомогою датчика 7,5 МГц, який дозволяє виміряти товщину стінки судин з точністю до 0,1 мм. Кінцево-діастолічний внутрішній діаметр, пульсовий тиск та товщину intima media сонної артерії (ТІМСА) визначалися за допомогою допплер-УЗД. Швидкість руху пульсової хвилі визначали неінвазивним методом за допомогою SphygmoCor system (Atcor Medical Holdings Ltd, Australia), а розтягненість артерій визначали із систоло-діастолічних коливань площі зрізу стінки сонної артерії (А) та локального пульсового тиску (Р).

Холестерин крові в середньому по групі був вірогідно вищим у групі пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії порівняно із хворими з АГ (р<0,05). У хворих із ХХН ІІІ-V стадії внутрішній діаметр сонної артерії, віднесений до площі поверхні тіла, був відповідно на 9% та на 12% вищий, ніж у хворих із підвищеним та нормальним АТ (p<0,05 для обох випадків). ТІМСА вірогідно не відрізнялася між основною групою та групами порівняння, площа зрізу стінки сонної артерії у пацієнтів із ХХН ІІІ-V cтадії була більше на 3% (p>0,1), ніж у пацієнтів із АГ та на 16% (p<0,05) більше, ніж у хворих з нормальним АТ; круговий тиск на стінку сонної артерії - відповідно на 11% та на 25% більше (p<0,05 для обох випадків).

Розтягненість сонної артерії була нижчою на 18% в середньому по групі пацієнтів із ХХН ІІІ-V cтадії порівняно із групою хворих з нормальним АТ (р<0,05), але вірогідно не відрізнялася від такої у хворих із АГ (р>0,1). Еластичний модуль Юнга був на 57% вищим в середньому по групі хворих із ХХН ІІІ-V cтадії, ніж у групі хворих з нормальним АТ (р<0,001), але вірогідно не відрізнявся від такого у групі пацієнтів із АГ (р>0,1). Податливість сонної артерії була вірогідно вищою (на 25%, р<0,05) у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, ніж у хворих із АГ, паралельно збільшенню внутрішнього діаметру сонної артерії коефіцієнт рангової кореляції між податливістю сонної артерії та її внутрішнім діаметром у хворих із ХХН ІІІ-V стадії склав с=0,571 (р<0,05), а для пацієнтів групи порівняння із АГ - відповідно с=0,495 (р<0,05). Була виявлена високо достовірна негативна кореляційна залежність між ШКФ та модулем еластичності Юнга (с=-0,801, р<0,001).

У хворих із ХХН ІІІ-V стадії жорсткість стінки артерій (ЖСА), асоційована із швидкістю пульсової хвилі сонна артерія-стегнова артерія, була відповідно на 7% та 19% вищою, ніж у пацієнтів із АГ та осіб із нормальним АТ (р<0,05 для обох випадків). Швидкість пульсової хвилі сонна артерія-стегнова артерія позитивно корелювала із індексом маси тіла (ІМТ) (с=0,490, р<0,05), негативно - із ХС-ЛПВЩ (с=-0,592, р<0,05), віком хворих (с=0,380, р<0,05), систолічним та діастолічним АТ (відповідно с=0,621 та с=0,593, р<0,05 для обох випадків). Таким чином, порівняно із хворими із АГ, пацієнти із ХХН ІІІ-V стадії демонструють більш виражене ремоделювання сонної артерії із збільшенням її внутрішнього діаметру, товщини та щільності стінки. Потовщення стінки сонної артерії є адаптивною відповіддю артеріальної стінки на АГ або перевантаження об'ємом, метою якої є зменшення кругового тиску на стінку сонної артерії (КТССА). Атеросклеротичні бляшки у каротидній артерії були виявлені у 66,6% пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії; їх наявність асоціювалася із підвищеною швидкістю пульсової хвилі у сонній артерії (с=0,562, р<0,05), вищим рівнем ХС плазми (с=0,496, р<0,05), СРП (с=0,399, р<0,05). Кореляцій між наявністю атеросклеротичних бляшок із ІМТ, товщиною шкірної складки біцепсу не спостерігалося.

Ми розподілили усіх досліджуваних пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії на 3 підгрупи: у першій (n=50) атеросклеротичних бляшок у сонній артерії виявлено не було, у другій (n=39) їх було менше 3 (моно- та білатерально), а у третій (n=61) білатеральних бляшок у сонній артерії було більше трьох. Від першої до третьої групи спостерігалося вірогідне зростання віку хворих, ІМТ (р<0,05 для обох параметрів), діастолічного АТ (відповідно для трьох груп 55±17 мм рт. ст., 63±16 мм рт. ст. та 66±18 мм рт. ст., р<0,05 для другої і третьої порівняно з першою групою), СРП (3,73±0,05 мг/л, 5,62±0,9 мг/л, 8,46±1,1 мг/л, р<0,05 для другої і третьої порівняно з першою групою).

Вік хворих позитивно корелював із збільшенням діаметру сонної артерії (=0,572, р<0,05). Менший ступінь кореляційної залежності спостерігався між пульсовим АТ та збільшенням діаметру сонної артерії (=0,426, р<0,05). Факторами, взаємопов'язаними із ТІМСА, були: вік пацієнтів (=0,472, р<0,05), зріст (=0,343, р<0,05), діаметр сонної артерії (=0,412, р<0,05), пульсовий тиск у сонній артерії (=0,394, р<0,05), індекс маси лівого шлуночка (=0,632, р<0,001). Серед пацієнтів із швидкістю пульсової хвилі більше 12,0 м/с (66 осіб) через 3 роки спостереження померли 6 (9,9%), серед 70 осіб із швидкістю пульсової хвилі у сонній артерії від 9,4 до 12,0 м/с протягом того самого терміну померли 4 (5,7%), а у 14 пацієнтів із швидкістю пульсової хвилі у каротидній артерії менше 9,4 м/с смертельних випадків за вказаний період не спостерігалося взагалі. Така сама картина спостерігалася при аналізі частоти нападів стенокардії: останні спостерігалися у 30 пацієнтів (45,8%) із швидкістю пульсової хвилі у каротидній артерії більше 12,0 м/с, у 28 хворих (20%) із величиною цього показника від 9,4 до 12,0 м/с, і тільки у 2 пацієнтів (13%) із швидкістю пульсової хвилі у каротидній артерії менше 9,4 м/с. Різниця між даними групами для всіх випадків була вірогідною (р<0,05). Еластичний модуль Юнга >1 кПа х 103 є предиктором стенокардитичних епізодів у цієї категорії хворих (2=32,28, р<0,05). Була виявлена негативна кореляційна залежність між кількістю атеросклеротичних бляшок у сонній артерії та рівнем у крові хворих із ХХН ІІІ-V стадії альбуміну та ХС (відповідно с=-0,582, с=-0,491, р<0,05 для обох випадків). У результаті проведеного дослідження було встановлено, що підвищення діаметру артерій, жорсткості їх стінки та КТССА відбувається паралельно зниженню ШКФ.

У 120 хворих (із них 39 - із однією-трьома бляшками у сонній артерії, 61 - із кількістю білатеральних атеросклеротичних бляшок більше трьох у сонній артерії, 20 - без наявності бляшок) були виявлені ознаки гіпокінетичної, гіпотензивної мікроангіопатії з артеріо- та венулосклерозом. Спостерігалося сповільнення кровоплину та підвищена звивистість капілярів. У венулах кон'юнктиви спостерігалися нестійкі агрегати - „монетні стовпчики” та активація шунтування кровоплину (шунти між прелімбальними артеріолами та венулами). Прекапілярна частина артеріол та дистальна частина венул, які беруть участь у формуванні шунтів, були ампутовані.

У 30 пацієнтів основної групи, які не мали атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях на момент дослідження, за даними біомікроскопії кон'юнктиви спостерігалася гіпертензивна венозна васкулопатія. Ці зміни головним чином були обумовлені наявністю у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії АГ, яка спостерігалося практично у всіх хворих основної групи.

У групі порівняння (20 пацієнтів, порівняних за віком, статтю та рівнем систолічного та діастолічного артеріального тиску з хворими основної групи) при біомікроскопії кон'юнктиви ока спостерігалися в основному зміни, характерні для гіпертонічної хвороби ІІ або ІІІ стадії: прогресуючі вазомоторні порушення, спазм мікросудин.

Таким чином, зміни мікроциркуляторного русла у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії у 80% хворих носять характер вираженого атеросклеротичного ураження, у 20% - гіпертензивної мікроваскулопатії. Біомікроскопія судин кон'юнктиви може застосовуватися як простий у виконанні, досяжний, неінвазивний якісний скринінг-метод виявлення наявності атеросклеротичних бляшок у сонній артерії вираженості атеросклеротичного процесу, оскільки дані цього методу у значному ступені співпадають із складнішим у виконанні та дорожчим допплер-ультразвуковим дослідженням сонних артерій.

Для визначення стану функції ендотелію обстежено 150 хворих із ХХН ІІІ-V стадії різного генезу. Усі хворі із ХХН V стадії отримували чотиригодинні сеанси бікарбонатного ГД тричі на тиждень (Kt/V дорівнював 1,41±0,31). До першої підгрупи досліджуваних увійшли хворі із ХХН ІІІ-ІV стадії (n=100), а до другої із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД (n=50). Групу контролю складали 20 здорових осіб відповідного віку та статі. У 62 хворих (72,8%) спостерігалася АГ (АТ (154±12/95±8) мм рт. ст., р<0,05 порівняно з контрольною групою).

Рівень ФВNO був вірогідно нижчим (на 27,8%) у хворих на ХХН V стадії - (21,4±4,3) ппб порівняно із контрольною групою (28,6±3,4) ппб (р<0,05), у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії спостерігалася тільки недостовірна тенденція до зниження ФВNO (до 25,8±3,9) ппб. Вміст у плазмі крові НТ у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії був нижчим на 28,5% від такого в групі контролю - (9,4±1,3) мкмоль/л проти (13,1±2,2) мкмоль/л (р<0,05), а у хворих із ХХН V стадії- ще нижчим - (9,1±1,7) мкмоль/л (р<0,05 порівняно з контролем та р>0,1 порівняно із пацієнтами із ХХН ІІІ-ІV стадії). Рівень L-аргініну у хворих із ХХН ІІІ-ІV стадії був нижчим на 12%, ніж у групі контролю (р<0,05), у пацієнтів із ХХН V стадії, що отримували лікування програмним ГД, - на 22% (р>0,1 порівняно із групою хворих на ХХН ІІІ-IV стадії і р<0,05 порівняно з групою контролю). Вміст у плазмі крові L-аргініну не корелював із вмістом ЕТ-1 і ФВNO, але негативно корелював із рівнем АТ (с=-0,58, р<0,05) та із ступенем важкості ХНН (с=-0,54, р<0,05). Таким чином, ступінь важкості загального стану хворих із ХХН, обумовлений зростанням рівня азотистих метаболітів, виявився залежним від рівня L-аргініну та нітритів (НТ).

Виявлено кореляційний зв'язок між рівнем НТ та L-аргініну (с=0,725, р<0,001), між концентрацією НТ та рівнем АТ (с=-0,492 для систолічного АТ та с=-0,473 для діастолічного АТ, р<0,05 для обох випадків), між рівнем НТ та креатинінемією (с=-0,527, р<0,05). Отже, зниження вмісту в плазмі крові НТ призводило, з одного боку, до звуження судин та, внаслідок цього процесу, - до підвищення АТ, а з іншого - до зростання рівня азотистих метаболітів та прогресування ХНН. Рівень ЕТ-1 у пацієнтів із ХХН V стадії був у середньому по групі вищим на 80,7%, ніж у групі контролю (р<0,05), а у хворих із ХХН ІІІ-ІV стадії складав (3,94±0,92) пг/мл ( р<0,05 порівняно із хворими із ХХН V стадії, р>0,1 порівняно з групою контролю). Слід зазначити, що рівень ЕТ-1 позитивно корелював із ТІМСА (с=0,398, р<0,05) та з рівнем сечової кислоти (с=0,611, р<0,05).

У пацієнтів із ХХН ІІІ стадії вміст ФВ був підвищений на 52 відносних % порівняно з нормою, у тромбоцитах - на 58 відносних %; при ХХН IV стадії - відповідно на 82 відносних % і 68 відносних % (р<0,001 для всіх чотирьох випадків), а при ХХН V стадії в середньому по групі був зниженим - відповідно на 21 відносних % та 27 відносних % (р<0,05 для обох випадків). Але при індивідуальному аналізі в групі хворих із ХХН V стадії, які лікувалися програмним ГД, зміни цього показника були різноспрямованими; чітко визначилися 22 пацієнти із підвищенням цього параметра у плазмі та тромбоцитах від 8 до 12 відносних % порівняно із нормою та 28 хворих із вираженим зниженням цього параметра в обох біологічних середовищах (плазмі та тромбоцитах).

Продукція ФВ і в плазмі, і у суспензії тромбоцитів крові позитивно корелювала із вмістом СРП у крові (с=0,401 та с=0,387, р<0,05 для обох випадків) у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії, але такої залежності не спостерігалося у пацієнтів із ХХН V стадії. Те саме можна сказати про кореляцію ФВ із ТІМСА (с=0,522, с=0,579, р<0,05 для обох випадків) для хворих із ХХН ІІІ-ІV стадії та відсутність корелятивної залежності між даними параметрами у хворих із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД.

У пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії спостерігалася також позитивна залежність між продукцією СРП в обох біологічних середовищах (плазмі та тромбоцитах) та ЕТ-1 (відповідно с=0,632, с=0,591, р<0,001 для обох випадків). Для пацієнтів із ХХН V стадії ця залежність була менш вираженою (відповідно с=0,377 та с=0,362, р<0,01 для обох випадків), а вміст ЕТ-1 у плазмі крові не корелював із продукцією ФВ.

Таким чином, у хворих із ХХН ІІІ-V стадії спостерігається дисфункція ендотелію: пригнічення синтезу ендотеліальних вазодилататорів та підвищення ЕТ-1 і ФВ.

Кореляції рівня продукції ІЛ-2 були виявлені лише із вмістом СРП у крові та ТІМСА (для всіх груп хворих): відповідно с=0,493, с=0,504, р<0,05 для обох випадків). ІЛ-2 вірогідно корелював із ЗХС (с=0,625, р<0,001), ХС-ЛПНЩ (с=0,591, р<0,05).

У пацієнтів із ХХН V стадії спонтанна продукція ІФ-г не відрізнялася від контрольної групи (р>0,1), а індукована була значно нижчою (р<0,05 порівняно із контролем), що свідчило про відсутність резервних можливостей Т-хелперів І типу продукувати ІФ-г. У хворих із ХХН ІІІ стадії спонтанна продукція ІФ-г не відрізнялася від груп контролю та пацієнтів із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД. Індукована складала (10515) пг/мл (р<0,05 для обох випадків при порівнянні із групою здорових осіб та р>0,1 при порівнянні із хворими на програмному ГД). Для хворих із ХХН ІV стадії зміни спонтанної та індукованої продукції ІФ-г були вираженими максимально серед усіх досліджених груп хворих (р<0,05 порівняно з усіма досліджуваними групами). Кореляцій між рівнем продукції ІФ-г та вмістом у плазмі СРП та ТІМСА, а також іншими досліджуваними параметрами виявлено не було.

Дослідження спонтанної, а також мітоген-стимульованої продукції ІЛ-6 у пацієнтів з ХХН ІІІ-V стадії показало вірогідне підвищення першого параметра тільки у середньому по групі пацієнтів із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД, порівняно із контрольною групою здорових осіб (р<0,01). У групах хворих із ХХН ІІІ та ІV стадій ані спонтанна, ані мітоген-індукована продукція ІЛ-6 вірогідно не відрізнялася від групи контролю (р>0,1). Мітоген-індукована продукція ІЛ-6 у пацієнтів із ХХН V стадії також вірогідно не відрізнялася від такої у здорових осіб (р>0,1). Рівень спонтанної продукції ІЛ-6 у групі хворих із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД, тісно корелював із віком пацієнтів (с=0,521, р<0,05), часом лікування ГД (с=0,482, р<0,01), ТІМСА (с=0,595, р<0,05) та продукцією СРП (с=0,782, р<0,001). При індивідуальному аналізі виявилося, що при рівні ІЛ-6 >2,0 пг/мл у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії спостерігається вища частота ішемічних змін на електрокардіограмі порівняно із хворими із рівнем ІЛ-6 у крові <1,1 пг/мл. Рівень ІЛ-6 у плазмі крові пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії виявив негативну кореляцію із рівнем ЗХС (с=-0,456, р<0,05).

Пульсова швидкість кровотоку сонна артерія-стегнова артерія позитивно корелювала із рівнем СРП (с=0,472, р<0,05) та ІЛ-6 (с=0,511, р<0,05), що також доводить участь процесів запалення у втраті еластичних властивостей артерій внаслідок прогресування атеросклерозу - одного із основних ризик-факторів КВУ у пацієнтів із ХХН.

У хворих з ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД, вміст у крові ФНП-б був утричі вищим, ніж у здорових осіб 32,1±7,6 пг/мл (р<0,001), у групах пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії - вищим у 2 та 2,5 рази (р<0,05 порівняно з контрольною групою). Виявлено чітку позитивну кореляцію між рівнем ФНП-б в крові та креатинінемією (с=0,628, р<0,05), СРП (с=0,492, р<0,05) та негативну - із тривалістю лікування програмним ГД у групі пацієнтів із ХХН V стадії (с=-0,711, р<0,05), що пояснюється „виснаженням” продукції ФНП-б. Вміст ФНП-б у крові хворих із ХХН ІІІ-V стадій позитивно високовірогідно корелював із ТІМСА (с=0,811, р<0,001).

Показники спонтанної продукції ІЛ-10 у пацієнтів із ХХН V стадії на програмному ГД при варіабельності в середньому складали 94,4±14,7 пг/мл, а індукованої продукції - 144,6±21,6 пг/мл (у групі контролю - відповідно 24,0±11,2 пг/мл та 56,3±8,9 пг/мл, р<0,001 для обох випадків порівняно з основною групою хворих). Спонтанна продукція ІЛ-10 у хворих із ХХН ІІІ і ІV стадій була підвищеною приблизно однаково порівняно з групою контролю (р>0,1 при порівнянні цих груп між собою та р<0,05 порівняно з групою контролю), але нижчою, ніж у групі хворих із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД (р<0,05 для обох випадків). Індукована продукція ІЛ-10 підвищувалася пропорційно зростанню креатинінемії та зменшенню ШКФ.

У пацієнтів із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД, спонтанна продукція ІЛ-4 склала 135±48 пг/мл, а при активації продігіозаном вірогідно не відрізнялася від величини спонтанної - 139±44,8 пг/мл. Тільки у 8 із усіх обстежених хворих із ХХН V стадії виявлено можливість додаткової продукції ІЛ-4 Т-хелперами-2 у відповідь на мітоген, що визначено як „резерв реагування”. Такі самі зміни продукції ІЛ-4 Т-хелперами-2, але виражені в меншому ступені, були виявлені для хворих із ХХН ІV стадії (р<0,05 при порівняння із хворими із ХХН V стадії та із групою контролю). Рівень спонтанної продукції ІЛ-4 у них склав у середньому по групі 105,7±9,3 пг/мл (р<0,05 при порівнянні із усіма досліджуваними групами хворих та групою здорових осіб), а індукованої - 132,3±12,7 пг/мл (р<0,05 порівняно із групою здорових осіб та пацієнтів із ХХН ІV стадії та р>0,1 порівняно із хворими із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД).

Таким чином, встановлено, що у хворих із ХХН ІІІ-V стадії, які отримують лікування програмним ГД, спонтанна продукція ІЛ-4 вірогідно підвищується пропорційно підвищенню стадії ХХН та є більшою, ніж у здорових осіб, що свідчить про активацію Т-хелперів 2 типу у цієї категорії пацієнтів, а індукована продукція ІЛ-4 є також вірогідно підвищеною порівняно із групою контролю та максимальною у хворих із ХХН ІІІ та V стадій.

IgG та IgA-антихламідійні антитіла були виявлені відповідно у 13 та 12 обстежених пацієнтів із ХХН V стадії, що отримують лікування програмним ГД. Кореляції рівнів продукції усіх про- та протизапальних цитокінів із титрами обох типів антихламідійних антитіл не спостерігалося у жодній із груп хворих із ХХН ІІІ-V стадій. Між групами серопозитивних та серонегативних пацієнтів не було виявлено різниці у віці, часі лікування програмним ГД, вмісті СРП, інтенсивності відкладення атеросклеротичних бляшок у сонній артерії, ТІМСА, частоті ознак ішемії за результатами електрокардіограми. Титр антихламідійних IgG-антитіл вірогідно корелював із діастолічним внутрішнім діаметром сонної артерії (с=0,548, р<0,05) та із рівнем продукції ІЛ-6 (с=0,477, р<0,05).

Таким чином, виявлені значні порушення балансу між прозапальними (ФНП-б, ІЛ-2, ІЛ-6, ІФ-г) та протизапальними цитокінами (ІЛ-4, ІЛ-10) у хворих із ХХН V стадії, що лікуються програмним ГД, і пацієнтів із ХХН ІІІ та ІV стадій. Найтісніший зв'язок із вираженістю атеросклеротичного ремоделювання судин був виявлений для ІЛ-6, хоча кореляції із порушеннями ліпідного спектру крові продемонстрував рівень ІЛ-2. Рівень продукції ІЛ-6 позитивно корелював із ТІМСА (вираженістю каротидного атеросклерозу). При індивідуальному аналізі виявилося, що при рівні ІЛ-6 >2,0 пг/мл у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії частіше спостерігаються ішемічні зміни на електрокардіограмі порівняно із хворими з рівнем ІЛ-6 у крові <1,1 пг/мл. Продукція ФНП-б в основній групі перевищувала величину цього показника у групі контролю утричі; спонтанна продукція ІЛ-4 - у 1,5 рази, спонтанна продукція ІЛ-10 - у 4,5 рази, а індукована - у 2,5 рази.

Було проаналізовано досліджувані параметри у всіх 234 обстежених пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, застосовуючи коефіцієнт ризику (КР) для кожної незалежної варіанти у регресійному аналізі Cox, а потім оцінено їх валідність. Аналізувалися такі демографічні дані, як вік, стать, нозологічна основа ХХН. Фактори ризику КВУ, які оцінювалися, включали попередні кардіальні події, периферичну судинну та цереброваскулярну патологію, АГ, гіперліпідемію, цукровий діабет, сімейний анамнез серцево-судинної патології та/чи гіперліпідемії. Попередні кардіоваскулярні події включали: інфаркт міокарду; гострий коронарний синдром (без підвищення кардіальних тропонінів та інших ферментів у крові; симптоми ішемії, ішемічні зміни на електрокардіограмі, які вимагали госпіталізації); напади стенокардії; коронарне стентування; коронарографію. Враховувався і прийом антигіпертензивних засобів (бета-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, аспірину, статинів). Визначали зріст і масу тіла пацієнтів, АТ за методом М.С.Короткова.

Для статистичного аналізу використано SPSS Version 11.5 (SPSS Inc., USA), регресійний аналіз Cox застосовано для верифікації предикторів КВУ із числа усіх досліджуваних параметрів.

Серед усіх 234 пацієнтів (1,7%) спостерігалось 4 нефатальних ІМ. 12 госпіталізацій з приводу гострого коронарного синдрому (5,1%) та 3 кардіальні смерті (1,2%), обумовлені у 2 випадках ІМ та в одному - ХСН, вторинною до ІХС, за весь період спостереження, що тривав 2 роки. Всього у всій досліджуваній популяції (n=234) спостерігалося 10 смертей (не серцево-судинного походження) (4,2%) (5 - сепсис, 1 - суїцид, 2 - пухлини, 2 - пневмонія). Уніваріантний аналіз виявив, що високо достовірно значущими предикторами розвитку КВУ є попередні кардіальні події (КР 8,32, р=0,001), наявність периферичної судинної патології (КР 3,36, р= 0,008), маса тіла (КР 1,03, р=0,03), ІМТ (КР 1,08, р=0,02), тривалість лікування програмним ГД (КР 1,19, р=0,005) та вміст альбуміну у сироватці крові (КР 3,83, р=0,002).

Цукровий діабет не виявився предиктором КВУ згідно уні- та мультиваріантному аналізу. Аналізувалась популяція досліджуваних пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії в цілому. Але, якщо із мультиваріантної моделі виключити ІМТ та серцево-судинні події в анамнезі, то цукровий діабет вірогідно корелює із частотою КВУ (КР 2,70, 95%-ний конфіденційний інтервал).

При проспективному спостереженні досліджуваної популяції хворих із ХХН ІІІ-V стадій та розподілі їх на групи різного ризику розвитку КВУ виявилося, що у групі високого ризику сталося три ІМ із усіх чотирьох за період спостереження (4,68% порівняно з групою низького ризику - 0,59%, р<0,05); 9 гострих коронарних синдромів із 12 (відповідно 14,06% та 1,76%, р<0,001) та 2 смерті, обумовлені ІМ, із 3 кардіальних (3,12% порівняно із 0,59% у групі низького ризику, р<0,05). У групі пацієнтів низького ризику розвитку КВУ смерть була обумовлена ХСН на тлі ІХС.

Було розраховано шкалу кардіального ризику для популяції з 234 пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії згідно таблиці.

Таблиця 1 Розрахунок шкали кардіального ризику для пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії (Armstrong K.A. et al., 2005)

Примітка: шкала оцінюється як сума балів: А + В + С + D; ризик є низьким, якщо сума балів <50, високим - якщо >50.

Для досліджуваних хворих високий ризик розвитку КВУ виявився у 64 пацієнтів (27,3%) з чутливістю 85% і специфічністю 80%. При індивідуальному аналізі кожної варіанти, що виявилася предиктором КВУ, найсильнішу прогностичну цінність продемонструвала наявність серцево-судинних подій в анамнезі пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії.

Результати дослідження демонструють успішне застосування шкали кардіального ризику для визначення груп високого та низького ризику розвитку КВУ. Якщо сумарна кількість балів за цією шкалою (підкреслимо - при застосуванні раніше розрахованих за допомогою уні- та мультиваріантного аналізу) критеріїв розвитку КВУ складає <50, ризик є низьким, якщо >50 - високим.

Шкала кардіального ризику для пацієнтів із ХХН V стадії була запропонована Armstrong K.A. et al. (2005), але критерії розвитку КВУ у цих авторів включають рівень фосфатів у крові у 167 досліджуваних пацієнтів, які лікувались ГД. За одержаними даними, прогностичну цінність продемонструвала концентрація в крові альбумінів.

Таким чином, виявлено 4 незалежні предиктори розвитку КВУ у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, найсильнішим із яких є наявність серцево-судинних подій в анамнезі (КР 9,83%, 95% конфіденційний інтервал), тривалість програмного ГД, ІМТ та альбумінемія. Але існують дослідження, в яких низький ІМТ (<18,5 кг/м2) не був предиктором розвитку КВУ (Beddhu S. et al., 2004). Крім того, кальцифікація коронарних артерій спостерігається в більшому ступені у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії та високим ІМТ, ніж у хворих із синдромом зниженого харчування.

Таким чином, шкала кардіального ризику є точним, чутливим та специфічним інструментом для розрахунку ризику розвитку КВУ у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, якщо застосовувати виявлені раніше в уні- та мультиваріантному аналізі 4 критерії серцево-судинних подій: наявність серцево-судинних подій у минулому, ІМТ, вміст альбуміну в крові та тривалість лікування програмним ГД.

Визначено високовірогідну кореляційну залежність між вмістом СРП і кількістю епізодів стенокардії у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії (=0,614, р<0,05). Кореляцій між ТІМСА і частотою епізодів стенокардії не спостерігалося.

Спостерігалася чітка та незалежна негативна кореляція між L-аргініном та кількістю нападів стенокардії у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадій ( =-0,714, р<0,001).

Продукція ІЛ-6 чітко та високовірогідно корелювала із кількістю нападів стенокардії у пацієнтів із ХХН усіх трьох стадій (=0,671, р<0,001).

При проведенні індивідуального аналізу виявилося, що спонтанна продукція ІЛ-6, вища за 2,0 пг/мл у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії є предиктором вищої частоти ішемічних змін на електрокардіограмі порівняно із пацієнтами із рівнем ІЛ-6 у крові менше за 1,1 пг/мл (2 =20,93, р<0,05). Найменшу прогностичну значущість мав СРП (2 =19,35, р<0,05).

76 досліджуваних пацієнтів (22 - із ХХН ІІІ стадії, 30 - із ХХН IV стадії і 24 - із ХХН V стадії) отримували комплексну терапію: ацетилцистеїн у дозі 600 мг/добу, бісопролол за схемою з лікувальною дозою 5-7,5-10 мг/добу та амлодипін у дозі 5 мг 1 раз на добу протягом 3 місяців з продовженням лікування та спостереження протягом року. Бісопролол призначали за схемою: 1-й тиждень - 1,25 мг/добу; 2-й - 2,5 мг/добу; 3-й - 3,75 мг/добу; 4-й - 7-й - 5 мг/добу; 8-й -11-й тижні - 7,5 мг/добу. Починаючи з 12-го тижня, за відсутності епізодів артеріальної гіпотензії та інших ознак непереносимості препарату, дозу бісопрололу підвищували до 10 мг.

Групу порівняння склали 70 хворих із ХХН ІІІ-V стадії (ХХН ІІІ - 20 хворих, ХХН ІV - 23 пацієнти та ХХН V стадії - 27 хворих), що з різних причин не отримували терапії. Група порівняння вірогідно не відрізнялася від основної групи за віком, статтю та нозологічною основою ХХН.

Слід зазначити, що параметри геометрії сонної артерії та аорти у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії вірогідно не змінилися ані через 3 місяці лікування бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном, ані в групі порівняння за 3 місяці спостереження. Єдиними параметрами, які вірогідно зменшилися під впливом комбінованої терапії, були: модуль еластичності Юнга (у середньому по основній групі він достовірно зменшився із 0,5170,325 до 0,3900,111 кПа х 103, р<0,05, однак, не досягнувши нормальних значень), та ЖСА (зменшилася на 11% порівняно з вихідною, р<0,05, не досягши нормальних значень). Останній факт є дуже важливим, оскільки ЖСА вірогідно корелює із ступенем кальцифікації судин.

Рівень ФВNO в середньому по основній групі підвищився на 12% (р<0,05), а в групі порівняння достовірних змін цього параметра не відбулося. Концентрація у плазмі крові НТ після тримісячного комбінованого лікування підвищилася на 21% (р<0,05). Рівень L-аргініну в процесі комбінованої терапії нормалізувався. Продукція ЕТ-1 в кінці курсу комбінованої терапії достовірно зменшилася у пацієнтів із ХХН V стадії, які лікувалися програмним ГД, на 43% (р<0,001), а у хворих із ХХН ІІІ-ІV стадії на 31% (р<0,05), що відображає покращення функції ендотелію, обумовлене вказаними трьома препаратами. Крім того, спостерігалося вірогідне зменшення продукції ФВ як у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії, так і у хворих ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД (на 12% та на 10% порівняно з вихідними величинами).

Через 3 місяці лікування бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном, у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії ендотелій-залежна вазодилатація підвищилася до (8,20,82)% (р<0,001), а ендотелій-незалежна вазодилатація мала тенденцію до поліпшення.

У результаті тримісячного лікування бісопрололом, ацетилцистеїном, амлодипіном у вищезазначених дозах спостерігалося достовірне підвищення альбумінемії порівняно з вихідним рівнем (на 9,7%, р<0,05), товщини шкірної складки біцепсу (на 6,7%, р<0,05). Спостерігалася деяка тенденція до збільшення ІМТ, порівняно з початковим рівнем і товщини шкірної складки трицепсу.

Після курсу терапії бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном вірогідно змінилися у бік нормалізації рівні у крові пацієнтів з ХХН ІІІ-V стадії загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, навіть ТГ, але не досягли нормальних значень. Очевидно, позитивні зміни у ліпідному профілі обумовлені присутністю у призначенні амлодипіну, а також вираженим антиоксидантним ефектом ацетилцистеїну. Рівень ЛПВЩ достовірних змін після тримісячного лікування не зазнав.

Через 3 місяці терапії вміст СРП у крові зменшився на 26,5% (р<0,05). Таким чином, комбінована терапія пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії здатна зменшити прояви запалення досить швидко. Це дуже важливо, оскільки СРП грає самостійну патогенетичну роль у процесах дестабілізації атеросклеротичної бляшки. Комбіноване лікування достовірно зменшувало лише продукцію ІЛ-2 у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії (до 13,01,3 од.акт., р<0,05 порівняно із вихідними величинами цього параметра, р>0,1 порівняно із групою контролю), та мітоген-стимульовану продукцію ІЛ-6 у пацієнтів із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД (до 1,40,09 од.акт., р<0,05 порівняно як з вихідними величинами показника, так і з групою здорових осіб). Вказані зміни відображають протизапальний ефект терапії, застосованої у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадій. Це важливо, оскільки саме ІЛ-2 корелює із ТІМСА та відображає ступінь ремоделювання судин, а ІЛ-6 вірогідно корелює із частотою нападів стенокардії.

Після 12 місяців комбінованого лікування у 8 пацієнтів (10,5%) із ХХН III-IV стадії та різною нозологічною основою ХХН підвищився рівень креатинінемії на 10-15% порівняно з початковими даними, у одного пацієнта з ХХН IV стадії, діабетичною нефропатією (1,4%) креатинінемія зросла до 0,7 ммоль/л. Загалом у групі порівняння за рік спостереження у шести пацієнтів виникли показання до лікування апаратом “Штучна нирка” (8,72%), у той час як у групі пацієнтів, які отримували комплексну терапію, ГД почав отримувати один пацієнт (1,4%).

Отримані результати дозволяють зробити висновок, що комбінована терапія у складі бісопрололу (5-10 мг/добу), амлодипіну (5 мг/добу) та ацетилцистеїну (600 мг/добу) протягом 3 місяців на фоні гіполіпідемічної дієти має безсумнівний ренопротекторний ефект у пацієнтів з ХХН ІІІ- IV стадії (достовірно знижує концентрацію у крові азотистих метаболітів, незалежно від нозологічної основи, і цей ефект достовірно корелює з гіполіпідемічним впливом препаратів). Комбінована терапія підвищує виживання нирок у хворих з ХХН ІІІ-IV стадії на 7% протягом 12 місяців.

На початку дослідження частота нападів стенокардії складала в середньому по основній групі 1,8/добу, в кінці курсу лікування - 0,7/добу (р<0,01), споживання таблеток нітрогліцерину зменшилось з 1,8/добу до 0,5/добу (р<0,01). Позитивний ефект лікування спостерігався в основній групі у 18 (23,7%) хворих. Спостерігалася тенденція до зниження систолічного АТ.