Вплив ремоделювання судин та мікроциркуляторного русла на швидкість прогресування хронічної хвороби нирок

При роздільному аналізі змін ниркової гемодинаміки під час терапії бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії виявилось, що кровоток покращився на всіх рівнях. Змінилися індекси периферичного опору, в тому числі і у пацієнтів з ХНН. Відмічено негативну кореляційну залежність між відсотками зниження систолічного АТ і змін Vmax у ниркових артеріях і сегментарних артеріях (=-0,465, р<0,05 та =-0,492, р<0,05 відповідно). Приріст Vmean на рівні сегментарних артерій був достовірно нижчим у пацієнтів з діабетичною нефропатією (р<0,05).

У жодного із пацієнтів з порушеною функцією нирок терапія бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном не призвела до погіршення гемодинаміки в нирках, що підтверджено результатами ультразвукового допплерівського сканування судин нирок, відсутністю підвищення рівня креатинінемії, зниження ШКФ та змін екскреції азотистих метаболітів із сечею.

Висновки

На основі дослідження лабораторних та інструментальних показників функції ендотелію, гострофазових білків плазми крові, структурних змін мікроциркуляторного русла та сонної артерії, виживання хворих, а також динаміки цих параметрів на тлі фармакотерапії пацієнтів із хронічною хворобою нирок III-V стадії, встановлена діагностична та прогностична значущість дослідження швидкості пульсової хвилі, еластичного модуля Юнга, продукції цитокінів та шкали кардіального ризику у пацієнтів даної категорії.

1. Зміни мікроциркуляторного русла у 80% пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії носять характер вираженого атеросклеротичного ураження, у 20% - гіпертензивної васкулопатії.

2. Зміни параметрів геометрії сонної артерії є вірогідно глибшими у хворих із ХХН V стадії, що отримують лікування програмним ГД, ніж у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії. Існує високовірогідна негативна кореляція між внутрішнім діаметром сонної артерії та ШКФ, позитивна - між швидкістю пульсової хвилі та ШКФ.

3. Параметри судинної гемодинаміки виявляють незалежні кореляційні зв'язки із ШКФ (позитивні - з модулем еластичності Юнга, податливістю сонної артерії, негативні - з її розтягненістю).

4. У пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії погіршуються як ендотелійзалежна, так і ендотелійнезалежна дилатація, а у пацієнтів із ХХН V стадії, які лікуються програмним ГД, ці зміни є менш вираженими завдяки „виснаженню” ендотеліальної системи (рівень ФВ у плазмі та тромбоцитах є нижчим, ніж у групі контролю, на 21 та 27 відносних %). Дисфункція ендотелію у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії характеризується зміщенням балансу регуляторів судинного тонусу у бік переважання активності вазоконстрикторів (ЕТ-1) та зниженням синтезу ендотеліальних вазодилататорів.

5. У хворих із ХХН ІІІ-V стадії спостерігається виражена активація процесів запалення (підвищення продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ФНП-) та гострофазових білків плазми (СРП, фібриногену). Рівень продукції ІЛ-6 позитивно корелює із вираженістю каротидного атеросклерозу (ТІМСА), СРП - із ендотеліальною дисфункцією, обидва параметри - із кількістю епізодів стенокардії.

6. Уні- та мультиваріантний аналізи виявили, що сильними предикторами розвитку КВУ є попередні кардіальні події (КР 8,32, р=0,001), наявність периферичної судинної патології (КР 3,36, р=0,008), маса тіла (КР 1,03, р=0,03), ІМТ (КР 1,08, р=0,02), тривалість перебування на програмному ГД (КР 1,19, р=0,005) та вміст альбуміну у сироватці крові (КР 3,83, р=0,002).

7. Терапія бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном покращує ендотелійзалежну вазодилатацію у пацієнтів із ХХН ІІІ-ІV стадії, нутритивний статус, позитивно впливає на ліпідний спектр крові, знижує активність процесів запалення в організмі пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії, підвищує виживання нирок у хворих із ХХН ІІІ-ІV стадії на 7% протягом року та зменшує частоту стенокардитичних нападів.

Практичні рекомендації

1. Біомікроскопія судин кон'юнктиви може застосовуватися як простий у виконанні, досяжний, неінвазивний скринінг-метод для виявлення атеросклеротичних бляшок у сонній артерії, оскільки результати цього дослідження корелюють із складнішим та дорожчим допплер-звуковим дослідженням сонних артерій.

2. Для прогнозування частоти нападів стенокардії у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії рекомендується застосовувати швидкість пульсової хвилі (2=36,92, р<0,05): найгіршим є прогноз при швидкості пульсової хвилі >12,0 м/с, найкращим - <9,4 м/с. Еластичний модуль Юнга >1 кПа х 103 є предиктором епізодів стенокардії у цієї категорії хворих.

3. Спонтанна продукція ІЛ-6 >2,0 пг/мл у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії є предиктором вищої частоти ішемічних змін на електрокардіограмі порівняно із пацієнтами із рівнем ІЛ-6 у крові <1,1 пг/мл (2 = 20,93, р<0,05). Найменшу прогностичну значущість має СРП (2 =19,35, р<0,05).

4. Доцільно застосовувати шкалу кардіального ризику для визначення груп високого та низького ризику розвитку КВУ. Якщо сумарна кількість балів за цією шкалою критеріїв розвитку КВУ складає <50, ризик є низьким, якщо >50 - високим.

5. Комплексна терапія: ацетилцистеїн у дозі 600 мг/добу (по 200 мг тричі на добу після їжі), бісопролол у дозі 5-7,5-10 мг/добу та амлодипін у дозі 5 мг 1 раз на добу протягом мінімум 3 місяців - рекомендується пацієнтам із ХХН ІІІ-ІV стадії з ренопротекторною, гіполіпідемічною, протизапальною метою та для зниження частоти КВУ.

Список опублікованих робіт за темою дисертації

1. Кішко Р.М., Лубенець К.А., Казмирчук А.П., Лапчинська І.І. Профілактика і комплексне лікування кардіоваскулярних ускладнень у військовослужбовців, що отримують лікування програмним гемодіалізом // Трансплантологія.- том 3.- №1.- 2002.-С.61-64. (Автор брав участь у підборі хворих, дослідженні клініко-лабораторно-інструментальних показників в динаміці, провів статистичну обробку та аналіз отриманих результатів).

2. Кішко Р.М., Тимченко О.Г. Ремоделювання артерій у пацієнтів із хронічною хворобою нирок третьої стадії // Український журнал нефрології та діалізу.-2006.-№2(10).-С.8-11. (Автор брав участь у підборі хворих, дослідженні клініко-лабораторно-інструментальних показників в динаміці, провів статистичну обробку та аналіз отриманих результатів).

3. Кішко Р.М., Тимченко О.Г. Взаємозв'язок продукції цитокінів із вираженністю атеросклерозу у пацієнтів із хронічною хворобою нирок V стадії, що отримують лікування гемодіалізом // Збірник “Сучасні аспекти військової медицини”.-Київ.-2006.-Вип.11.-С.401-406. (Автор брав участь у підборі хворих, дослідженні клініко-лабораторно-інструментальних показників в динаміці, провів статистичну обробку та аналіз отриманих результатів).

4. Кішко Р.М., Лапчинська І.І., Желеховський О.А. Стан ендотеліальної функції судин та продукція гомоцистеїну у пацієнтів із хронічною хворобою нирок III-V стадії // Український журнал нефрології та діалізу.-2006.-№4(12).-С.46-48. (Автором проведено клінічне обстеження та комплексне лікування хворих з ХХН V стадії, аналіз отриманих результатів).

5. Красюк О.А., Кішко Р.М. Роль гіпергомоцистеїнемії в патогенезі кардіоваскулярних ускладнень у хворих на хронічні хвороби нирок // Збірник ”Проблеми військової охорони здоров'я”.-Київ.-2006.-Вип.15.-С.234-237. (Автором проведено аналіз літературних джерел, аналіз отриманих даних рівня гомоцистеїнемії у хворих з ХХН V стадії).

6. Кішко Р.М. Ендотеліальна дисфункція та ремоделювання судинної стінки у пацієнтів із хронічними хворобами нирок (ХХН) // Збірник ”Проблеми військової охорони здоров'я”.-Київ.-2006.-Вип.15.-С.161-165. (Робота виконана самостійно).

7. Кішко Р.М., Тимченко О.Г., Пономарьова М.В. Зміни продукції фактора Віллебранда, ремоделювання мікроциркуляторного русла та функції ендотелію у пацієнтів із хронічною хворобою нирок ІІІ-V стадії // Військова медицина України.- 2007 (Подана до друку) (Автор брав участь у підборі хворих, дослідженні клініко-лабораторно-інструментальних показників в динаміці, провів статистичну обробку та аналіз отриманих результатів).

8. Кішко Р.М., Лапчинська І.І., Коваль М.М. Геометрія серцевого м'язу у хворих на програмному гемодіалізі // Український журнал нефрології та діалізу.-2005.-№3(6).-С.34-35. (Автор брав участь у підборі хворих, дослідженні клініко-інструментальних показників в динаміці, провів статистичну обробку та аналіз отриманих результатів).

Анотація

Кішко Р.М. Вплив ремоделювання судин та мікроциркуляторного русла на швидкість прогресування хронічної хвороби нирок.- Рукопис.

Дисертація подається на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.37 - нефрологія. Державна установа “Інститут нефрології АМН України”, Київ, 2007.

Дисертація присвячена питанням ролі порушень функції ендотелію, цитокінового статусу, ремоделювання судин та мікроциркуляторного русла у виникненні та розвитку кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів із ХХН, швидкості прогресування останніх та методам їх корекції.

У хворих із ХХН ІІІ-V стадій виявлене прискорення атеросклеротичних процесів, обумовлене не тільки порушеннями ліпідного статусу, але й активізацією хронічного запалення, порушенням стану ендотелію та ремоделюванням судин та мікроциркуляторного русла. Для прогнозування частоти нападів стенокардії у пацієнтів із ХХН ІІІ-V стадії рекомендується застосовувати швидкість пульсової хвилі, еластичний модуль Юнга. Продемонстроване успішне застосування шкали кардіального ризику для визначення груп високого та низького ризику розвитку КВУ. Якщо сумарна кількість балів за цією шкалою критеріїв розвитку КВУ складає <50, ризик є низьким, якщо >50 - високим. Предикторами розвитку КВУ є попередні кардіальні події, наявність периферичної судинної патології, ІМТ, тривалість перебування на програмному ГД та вміст альбуміну у сироватці крові. Застосування в лікуванні вказаних ускладнень бісопрололом, амлодипіном та ацетилцистеїном, окрім антигіпертензивного, має гіполіпідемічний, протизапальний та ренопротекторний вплив, зменшує частоту та важкість КВУ у даної категорії хворих.

Ключові слова: хронічна хвороба нирок, ендотелійзалежна та ендотелійнезалежна вазодилатація, цитокіни, оксид азоту, судинне ремоделювання, параметри хронічного запалення, кардіоваскулярні ускладнення.

Аннотация

Кишко Р.М. Влияние ремоделирования сосудов и микроциркуляторного русла на скорость прогрессирования хронической болезни почек. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.37- нефрология. - Государственное учреждение “Институт нефрологии АМН Украины”, Киев, 2007.

Диссертация посвящена вопросам роли нарушения функции эндотелия, цитокинового статуса, ремоделирования сосудов и микроциркуляторного русла в возникновении и развитии кардиоваскулярних осложнений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) ІІІ-V стадии, скорости прогрессирования последних и методов их коррекции.

Объектом исследования были 175 больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН): 60 пациентов с ХБП ІІІ стадии разного генеза; 60 пациентов с ХБП IV стадии и 55 пациентов с ХБП V стадии, которые получали лечение программным гемодиализом (ГД). Среди обследованных было 102 мужчин и 73 женщины; возраст больных колебался от 19 до 59 лет.

Состояние функции эндотелия оценивали с помощью компрессионного теста по степени выраженности реакции плечевой артерии на манжеточную пробу и с помощью нитроглицериновой пробы. Для исследования структурно-функционального состояния микроциркуляторного русла проводилась биомикроскопия бульбарной конъюнктивы с помощью щелевой лампы с 5-кратным увеличением. Состояние микроциркуляторного русла оценивали по системе критериев Л.Т. Малой и соавт. (1977).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле MDRD. Для исследования сонной артерии использовали В-модальное допплер-сканирование. Для исследования толщины интима-медиа сонной артерии (ТИМСА) использовали ее участок на 0,5-1,0 см проксимальнее каротидного клубочка.

Холестерин (ХС) крови в среднем по группе был достоверно выше в группе пациентов с ХБП III-V стадии в сравнение с больными с артериальной гипертензией (АГ). Эластический модуль Юнга был на 57% выше в среднем по группе больных с ХБП III-V стадии, чем в группе нормотоников, но достоверно не отличался от такого в группе пациентов с АГ. Была выявлена высоко достоверная негативная корреляционная зависимость между СКФ и модулем эластичности Юнга. В сравнении с больными с АГ, пациенты с ХБП III-V стадии демонстрируют более выраженное ремоделирование сонной артерии с увеличением ее внутреннего диаметра, толщины и плотности стенки. Атеросклеротические бляшки в каротидной артерии были выявлены в 66,6% пациентов с ХБП III-V стадии. В результате проведенного исследования было установлено, что повышение диаметра артерий, жесткости ее стенки и кругового давления на стенку сонной артерии совершается параллельно снижению СКФ.

Изменение микроциркуляторного русла, по данным биомикроскопии, у пациентов с ХБП III-V стадии, в 80% больных имеет характер выраженного атеросклеротического поражения, в 20% - гипертензивной микроваскулопатии.

Для определения состояния функции эндотелия обследовано 150 больных с ХБП III-V стадии. Выявлена корреляционная связь между уровнем нитритов (НТ) и L-аргинина, между концентрацией НТ и уровнем АТ, между уровнем НТ и креатининемией. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) у пациентов с ХБП V стадии был в среднем по группе выше на 80,7 % чем в группе контроля. Уровень ЭТ-1 положительно коррелировал с ТИМСА и с уровнем мочевой кислоты. У пациентов с ХБП V стадии, которые лечатся программным ГД, нарушения обоих видов вазодилятации были менее выражены в сравнении с группой больных с ХБП ІІІ-ІV стадии. Несмотря на большую выраженность и частоту влияния факторов риска кардиоваскулярных осложнений (КВО) у пациентов с ХБП V стадии, сеансы ГД положительно влияют на процессы эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилятации.

У пациентов с ХБП III стадии содержание фактора Виллебранда (ФВ) был выше на 52 относительных % по сравнению с нормой, в тромбоцитах на 58 относительных %; при ХБП IV стадии - соответственно на 82 относительных % и 68 относительных %, а при ХБП V стадии в среднем по группе был снижен - соответственно на 21 относительных % и 27 относительных %.

У больных с ХБП III-V стадии наблюдается дисфункция эндотелия: угнетение синтеза эндотелиальных вазодилятаторов и повышение ЭТ-1 и ФВ.

В исследовании выявлены значительные нарушения баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами у больных с ХБП V стадии, находящихся на программном ГД, и пациентов с ХБП III-IV стадии. Наиболее тесная связь с выраженностью атеросклеротического ремоделирования сосудов был выявлен для ИЛ-6, хотя более тесные корреляции с нарушениями липидного спектра крови продемонстрировал уровень ИЛ-2. Уровень продукции ИЛ-6 положительно коррелировал с ТИМСА (выраженностью каротидного атеросклероза).

Результаты исследования демонстрируют успешное использование шкалы КР для определения групп высокого и низкого риска развития КВО. Если суммарное количество баллов по этой шкале критериев развития КВО составляет <50 - риск не высокий, если >50 - высокий. Выявлено 4 независимых предиктора развития КВО у пациентов с ХБП III-V стадии, наиболее значимыми среди всех есть наличие сердечно-сосудистых событий в анамнезе, длительность лечения программным ГД, индекс массы тела и альбуминемия.

76 исследуемых пациентов (22 - с ХБП III стадии, 30 - с ХБП IV стадии и 24 - с ХБП V стадии) получали комплексную терапию: ацетилцистеин, бисопролол и амлодипин. Группу контроля составляли 70 больных с ХБП III-V стадии, не получавшие терапию.

Комбинированная терапия на фоне гиполипидемической диеты имеет ренопротекторный эффект, повышает выживание почек у больных ХБП III-IV стадии на 7% на протяжении 12 месяцев. Кроме антигипертензивного, имеет гиполипидемическое, противовоспалительное и ренопротекторное влияние, уменьшает частоту и тяжесть КВО данной категории больных.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилятация, цитокины, оксид азота, сосудистое ремоделирование, параметры хронического воспаления, кардиоваскулярные осложнения.

Summary

Kishko R.M. The influence of vascular and microvascular remodeling on the rate of progressing of chronic kidney disease.-The manuscript.

Thesis for a degree of a candidate of Medical Sciences for speciality 14.01.37 - nephrology.- State Institution “Institute of Nephrology Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kуіv, 2007.

The thesis is devoted to the questions of the role disfunction of endothelial function, of cytokine profile, of vascular and microvascular remodeling in the appearance and development of cardiovascular complications in patients with CKD, its progression and methods of correction.

In patients with CKD the activization of atherosclerotic processes is shown not only because of lipid disturbances but also because of intensification of chronic inflammation, disturbances of endothelial function and vascular and microvascular remodeling. For prognosis of incidence of angina pectoris episodes we recommend to use the rate of pulse wave and Young's module. We demonstrated the successful use of cardial risk scale for differentiation of groups of low and high risk of cardiovascular complications. If the sum of bals at this scale is less than 50, the risk is low, if it is more than 50 - the risk is high. Anamnestic cardiovascular episodes, peripheric vascular pathology, body weight index, the duration of chronic hemodialysis treatment, albuminaemia level are the predictors of cardiovascular complications in this category of patients. The triple therapy application - bisoprolol, amlodipine, acetylcystein - except antihypertensive, has a hypolipidaemic, antiinflammatory and renoprotective influence, diminishes the incidence and severity of cardiovascular complications in this category of patients.

Key words: chronic kidney disease, endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilatation, nitric oxide, cytokines, vascular remodeling, chronic inflammation markers, cardiovascular complications.

Размещено на Allbest.ru