Удосконалення ліків і нові фармацевтичні технології

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Міністерство охорони здоров'я України

Луганський Державний медичний університет

Кафедра технології та організації економіки фармації.

Курсова робота

з Аптечної технології ліків

на тему: «Удосконалення ліків і нові фармацевтичні технології»

Виконав студент:

3 курсу, 58 гр., Фарм.факультета, Юрчило В.А

Науковий керівник

Кучеренко Н.В.

Луганськ

2007

План

Вступ

1.Створення, доклінічне вивчення і доклінічні випробування ліків

1.1 Шляхи пошуку та розробки нових засобів

1.2 Експеріментальне вивчення і клінічні випробування ліків

2.Путі вдосконалення традиційних ліків

2.1 Біотехнологія традиційних ліків і ліків майбутнього

2.2 Перспективи розвитку виробництва терапевтичних систем

3.Фітотерапія та шляхи вдосконалення виробництва екстракційних ліків

4.Напрямки удосконалення технології та якості мазей

5.Основні напрямки удосконалення супозиторних ліків

6.Тверді лікарські форми пролонгованої дії

Висновок

Список літератури

ліки мазь супозиторний екстракційний

Вступ

Перспективи розвитку фармацевтичної технології тісно пов'язані з впливом науково-технічного прогресу. На базі новітніх наукових відкриттів створюються принципово нові, досконаліші й продуктивні технологічні процеси, різко збільшують продуктивність праці і підвищують якість готової продукції.

Технологія робить значний вплив на майбутні економічні показники виробництва, вимагає розробки малоопераційних, ресурсозберігаючих і безвідходних процесів, їх максимальної механізації, автоматизації та комп'ютеризації.

Для прогнозування та оптимізації технологічних процесів успішно застосовується математичне планування експерименту, міцно увійшло в технологічну науку і практику. Цей метод дозволяє отримувати математичні моделі, що зв'язують параметр оптимізації з впливають на нього факторами, і дає можливість без тривалого процесу виявляти їх оптимальні технологічні режими.

Таким чином, технології отримали нові сучасні методи визначення оптимальних кінцевих результатів з найменшими витратами, що є наочним прикладом того, як наука перетворюється в безпосередню продуктивну силу.

У результаті зростаючої ролі та можливостей технології незвично скорочуються терміни від виникнення ідеї, перших результатів наукових досліджень до їх реалізації в промисловому виробництві.

Перспективи розвитку фармацевтичної технології визначаються вимогами сучасної фармакотерапії, які передбачають створення максимально ефективних з лікувальної точки зору лікарських препаратів при вмісті в них мінімуму лікарських субстанцій, що не володіють побічними діями. В основі вирішення цього завдання лежать положення і принципи біофармації, що базуються на оптимальному підборі складу і виду лікарської форми і використанні оптимальних технологічних процесів. Цим пояснюється широке поширення і поглиблення біофармацевтичних досліджень у багатьох країнах.

Проте вивчення біофармацевтичних аспектів отримання і призначення лікарських препаратів, вивчення "долі" лікарських засобів в організмі - це лише перший етап вирішення сформульованої вище задачі. Подальші зусилля повинні бути спрямовані на реалізацію отриманих відомостей у процесі виробництва та застосування лікарських препаратів з метою ліквідації таких їхніх недоліків, як короткий термін дії; нерівномірне надходження лікарських речовин у патологічний осередок; відсутність вибіркової дії; недостатня стабільність і ін

Лише ті ліки можуть вважатися раціональними, які забезпечують оптимальну біологічну доступність діючих речовин. Отже, до сучасних ліків можуть ставитися і традиційні, наприклад, таблетки, мазі, супозиторії та ін, якщо вони забезпечують раціональну фармакотерапію.

До першочергових завдань фармацевтичної технології слід віднести підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах; збільшення стабільності гомогенних і гетерогенних лікарських систем; продовження часу дії лікарських препаратів; створення ліків спрямованої дії з заданими фармакологічними властивостями.

Удосконалення регульованої та спрямованості дії біологічно активних речовин є основним напрямком у розвитку фармацевтичної технології. Розроблені лікарські системи з регульованим вивільненням діючих речовин дозволяють швидко досягти лікувального ефекту, тривало утримувати постійний рівень їх терапевтичної концентрації в плазмі крові. Як показала практика, використання таких лікарських систем дає можливість зменшити курсову дозу, усунути подразнюючу дію і передозування лікарських речовин, зменшити частоту проявів побічних ефектів.

Особливої уваги заслуговують так звані терапевтичні системи для перорального і трансдермального застосування (див. гл. 9), номенклатура яких у багатьох країнах з кожним роком розширюється.

Найбільш перспективні в галузі сучасної фармакотерапії терапевтичні системи з направленою доставкою лікарських речовин до органів, тканин або клітин. Спрямована доставка дозволяє значно знизити токсичність лікарських речовин і економно їх витрачати. Близько 90% лікарських речовин, вживаних в даний час, не досягає мети, що свідчить про актуальність даного напрямку у фармацевтичній технології.

Терапевтичні системи з направленою доставкою лікарських речовин прийнято поділяти на три групи:

· Носії лікарських речовин першого покоління (мікрокапсули, мікросфери) призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини;

· Носії лікарських речовин другого покоління (нанокап-сули, ліпосоми) розміром менше 1 мкм об'єднуються в одну групу під назвою колоїдних носіїв. Вони розподіляються переважно в селезінці та печінці - тканинах, багатих кліть-

· Комі ретикуло-ендотеліальної системи. Розроблено методи отримання нанокапсул з фенобарбіталом, диазепамом, преднізо-лоном, інсуліном, простагландини; Наносфери з цитостатика-ми, кортикостероїдами; вивчаються ліпосоми для доставки ферментів, хелатуючим і хіміотерапевтичних, протизапальних, противірусних та білкової природи (інсуліну) речовин;

· Носії лікарських речовин третього покоління (антитіла, глікопротеїди) відкривають нові можливості забезпечення високого рівня виборчого дії і спрямованої їх доставки.

Для транспорту та локальної доставки лікарських речовин до органу-мішені можуть бути використані магнітокеровані системи. Створюючи в органі депо лікарської речовини, вони можуть пролонгувати його дію.

1.Створення, доклінічне вивчення і доклінічні випробування ліків

Основне джерело отримання ліків з рослинного, тваринного і мінерального сировини, що існував з давніх часів, в середині XIX століття витісняється лікарськими речовинами, отриманими за допомогою хімічного синтезу, існуючого по сьогоднішній день. На початку XX століття набув поширення спосіб отримання субстанцій у вигляді антитоксичних, антимікробних сироваток і профілактичних вакцин. У 40-х роках була розроблена технологія антибіотиків і сульфаніламідів. 70-і роки ознаменувалися розвитком біотехнології, яка, стрімко розвиваючись, в даний час вийшла на передній край науково-технічного прогресу.

За останні 20 років значно розширилися можливості та ефективність лікарської терапії, що обумовлено створенням і впровадженням у медичну практику великої кількості нових лікарських засобів і, в першу чергу таких високоефективних, як антибіотики і сульфаніламіди нового покоління, а також психотропні, гіпотензивні, протидіабетичні та ін Номенклатура ліків, що застосовуються в медичній практиці, оновилася на 60-80% і нараховує понад 40 тис. найменувань індивідуальних і комбінованих складів. Цьому сприяли передусім фундаментальні успіхи хімічних, фармацевтичних, медико-біологічних та інших суміжних наук, що забезпечили подальший розвиток фармацевтичної галузі.

1.1 Шляхи пошуку і розробки нових лікарських засобів (препаратів)

Створення нових лікарських субстанцій та препаратів - процес досить трудомісткий і дорогий, в якому беруть участь представники багатьох професій: хіміки, фармацевти, фармакологи, токсикологи, лікарі-клініцисти, біологи та ін Ці спільні зусилля фахівців не завжди завершуються успішно. Так, з 7 тисяч синтезованих сполук тільки одне стає лікарським засобом.

Для пошуку нових синтетичних лікарських субстанцій або субстанцій з лікарської рослинної сировини ще не розроблені стійкі теорії.

Загальноприйнятим каноном цілеспрямованого пошуку синтезованих лікарських засобів є встановлення зв'язків між фармакологічною дією і структурою з урахуванням їх фізико-хімічних властивостей. В даний час пошук нових лікарських засобів (по А. Н. Кудріну) ведеться за наступними напрямками.

Емпіричне вивчення БАР засновано на уявленні, що багато речовин мають певної фармакологічної активності. В основі цього вивчення лежить метод "проб і помилок", за допомогою якого фармаколог визначає приналежність отриманих речовин до тієї чи іншої фармакотерапевтіче-ської групі. Потім серед них відбираються найбільш активні речовини і встановлюється ступінь їх специфічної активності і токсичності в порівнянні з існуючими лікарськими засобами - аналогами за дією. Такий шлях відбору фармакологічно активних речовин отримав назву скринінгу. Це дуже дорогий і трудомісткий метод, тому що доводиться мати справу з великою кількістю різних біологічно активних речовин.

Обсяг первинних досліджень досліджуваного речовини залежить від його природи. Якщо воно є похідним відомого ряду сполук, то, як правило, обмежуються лише порівняльним вивченням його специфічної дії. Якщо речовина оригінальне, то планується цілеспрямоване всебічне його вивчення. Розглядається таке з'єднання як потенційне лікарську речовину. Вже на початковій стадії планування в дослідження включають вивчення хімічних та фізичних властивостей, розробку методів стандартизації та контролю за його якістю. Наступні експериментальні дослідження повинні проводитися тільки з серіями речовини, отриманого за технологією, що забезпечує його стандартні якісні і кількісні характеристики.

Модифікація структур існуючих лікарських засобів - дуже поширене напрямок. Хіміки замінюють в існуючому з'єднанні один радикал іншим, наприклад, метальних етільним, пропильной та іншими алкільними радикалами з більш високою молекулярною масою або, навпаки, вводять до складу вихідної молекули нові хімічні елементи, зокрема галогени, нітрогрупи, або виробляють інші модифікації основної структури. Цей шлях дозволяє змінити структуру молекули речовини, що призводить до зміни його активності, зменшення негативних властивостей і токсичності, додає абсолютно нову спрямованість терапевтичній дії.

У міру розвитку науки стало абсолютно очевидним, що оптимальний пошук нових лікарських засобів повинен базуватися на виявленні БАР, що беруть участь у процесах життєдіяльності, на розкритті патофізіологічних і патохіміче-ських процесів, що лежать в основі патогенезу різних захворювань, а також на поглибленому вивченні механізмів фармакологічного ефекту. У підходах до скринінговим досліджень повинен лежати не метод випадкових спостережень, а спрямований синтез речовин з поліпшеними властивостями і передбачуваної активністю.

Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин з наперед заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур з передбачуваної активністю найчастіше проводяться в тому класі хімічних сполук, де вже знайдені речовини, що володіють певною спрямованістю дії в потрібному для дослідника аспекті. Цілеспрямований синтез речовин важче здійснювати в нових хімічних сполук класах через відсутність необхідних первинних відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. Далі в обране основна речовина вводять різні радикали. Дуже важливо отримати речовину, розчинна у воді і жирах, щоб воно могло всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевие бар'єри в органи і потім вступити в зв'язок з клітинними мембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з біомолекулами. представлені найбільш часто зустрічаються в лікарських речовинах радикали та їх спорідненість до води і ліпідів. За допомогою зазначених та аналогічних їм радикалів можна підвищити лікувальну активність ліпотропних речовин. Наприклад, введення фтору в молекулу психотропних засобів фенотіазинового ряду і в молекулу глюкокортикоїдних гормонів істотно підвищує їх активність. Пошук нових біологічно активних речовин дає задовільні результати при синтезі антагоністів тих речовин, які беруть участь у життєдіяльності організму (медіатори, вітаміни, гормони) або є незамінними учасниками біохімічних процесів (субстрати ферментів, коферменти та ін.)

При синтезі нових лікарських речовин їх фармакологічна активність визначається не тільки розмірами і формою молекули, але і в значній мірі стеричним факторами, кото які впливають на становище молекул у просторі. Наприклад, транс-амін (транілціпромін) робить антидепресивну дію

з збудливим ефектом. Його геометричний ізомер - цис-амін зберігає антидепресивну дію, але при цьому у нього зникає збудливий ефект і з'являється протилежний йому транквилизирующий компонент дії, що є дуже цінним у практичному відношенні.

У ізомерів може змінюватися не тільки фармакологічна активність, але і токсичність. Токсичність цис-аміну за показником LDso (на мишах) у 6 разів менше, ніж у транс-аміну, тому при цілеспрямованому синтезі нового лікарської речовини виникає необхідність вивчення його ізомерів.

Рондомізірованний скринінг дозволяє отримати принципово нові синтетичні або природного походження речовини на підставі скринінгового дослідження на тварин за допомогою набору тестів з вивчення ефективності і безпеки нових сполук. Останнім часом за допомогою цього складного скринінгового дослідження в медичну практику були впроваджені психотропний засіб антидепресант - піразидол, противірусний препарат - арбідол та ін

Велика значимість в медичній практиці лікарських субстанцій, отриманих з рослинної сировини, які мають ряд переваг в порівнянні з синтетичними речовинами (більш м'яке, часто пролонговану дію); вони, як правило, не викликають алергічних ускладнень.

Хід і зміст експерименту (пошук, вивчення і постановка на виробництво) з новим лікарським засобом, виділеним з рослинної сировини, можуть бути визначені стандартом підприємства.

Слід зазначити, що пошук оригінальних лікарських субстанцій не завжди є економічно вигідним, особливо для слаборозвинених країн, оскільки вимагає великих витрат на доведення їх до виробництва, а висока вартість ліків, виготовлених на основі цих субстанцій, робить їх недоступними для споживача. Тому багато фармацевтичні фірми для створення лікарських препаратів використовують імпортні субстанції, добре себе зарекомендували в медичній практиці і час патентного захисту яких минув. Ці препарати називають генериками (ge-nerics). Прикладом такого підходу може бути виробництво септрі-ма (англійської фірми "Welcome") і бісептолу (польської фірми "Polfa") на базі сульфаметоксазолу (0,4 г) і триметоприму (0,08 г). Такий шлях створення ліків дозволяє швидше наситити ними ринок, значно знизити економічні витрати на їх створення, поліпшивши якість за рахунок більш оптимального підбору допоміжних речовин і технологічних прийомів.

Необхідно відзначити, що вартість препаратів-генериків іноді становить 20-60% від вартості аналогічних імпортних ліків.

Виявлення нових властивостей в лікарських препаратів, вже застосовуються в клініці, шляхом ретельного спостереження за їх дією на різні системи організму. Таким чином було встановлено гіпотензивну властивість р-адреноблокаторів, проти-вотромбіческая активність ацетилсаліцилової кислоти.

Складання композицій комбінованих препаратів - один з шляхів пошуку нових ліків. Принципи, на основі яких створюються ці ліки, можуть бути різними.

Найчастіше у комбіновані препарати включають лікарські речовини, які надають адекватне дію на причину захворювання і основні ланки патогенезу хвороби. У комбінований препарат зазвичай включають лікарські речовини в малих або середніх дозах, коли між ними існують явища синергізму - взаємного посилення дії у вигляді потенціювання або підсумовування. Комбіновані препарати цікаві тим, що принципи синергізму, на основі яких вони створені, дозволяють добитися лікувального ефекту при відсутності або мінімумі негативних явищ. Крім того, введення малих доз лікарських речовин не порушує природних захисних або компенсаторних механізмів, що розвиваються в організмі у відповідь на хворобу. До засобів, переважною окремі ланки патології, бажано додавати лікарські речовини, що стимулюють захисні сили організму.

У комбіновані препарати, що регулюють діяльність центральної нервової системи, необхідно включати речовини, відповідно впливають на діяльність виконавчих органів - серце, судини, нирки та ін

Комбіновані препарати антимікробної дії складаються з таких інгредієнтів, кожний з яких ушкоджує різні системи розмноження і життєзабезпечення мікробів.

У комбіновані препарати дуже часто включаються додаткові інгредієнти, які підсилюють (розширюють) ефективність основної речовини або усувають його негативну дію. Так, комбінований препарат "Солпадеін R", що містить парацетамол і кодеїн, забезпечує більш виражений анальгізірующій ефект в порівнянні з використовуваними субстанціями, взятими окремо, оскільки больові імпульси "перекриваються" на всьому протязі від периферії до центру і навпаки (кодеїн надає центральну дію, а парацетамол поряд з цим - периферичний). Крім того, таке поєднання двох субстанцій дозволяє зменшити їх дозу, зберігши тривалість та ефективність дії.

Для профілактики і лікування багатьох захворювань, а також для підвищення опірності організму до інфекцій і в багатьох інших випадках використовуються полівітамінні препарати, часто містять мікроелементи. Їх склади формуються з урахуванням призначення: полівітаміни загального призначення ("Альвітіл", "Віт-рум", "Дуовіт", "Мегавіт", "Мульті-табс", "оліговіт", "Супра-дін", "Юникап Ю" і ін); для профілактики захворювань нервової та серцево-судинної системи ("Біовіталь", "Мультівітаміни плюс", "Желе Роял"); для профілактики карієсу ("Ві-Дайлін Ф", "Ві-Дайлін Ф-АДС з залізом" , "Вітафтор"); для профілактики онкозахворювань ("Дитячий антиоксидант", "Супрантіоксідант", "Тріовіт"); для застосування в період вагітності ("Гравінова", "Матерна", "Полив нова віта", "Прегнавіт"). Вони мають різні лікарські форми (таблетки, таблетки шипучі, драже, сиропи, краплі, капсули, розчини і т.д.), різний режим дозування та умови застосування.

Широкий асортимент комбінованих вітамінних складів дозволяє здійснити індивідуальний підбір ліків для кожного конкретного випадку.

1.2Експеріментальное вивчення і клінічні випробування ліків

Реалізація жорсткої вимоги сучасної фармакотерапії - мінімальною дозою ліки забезпечити оптимальний терапевтичний ефект без побічних явищ - можлива лише при ретельному вивченні нових лікарських препаратів на доклінічному та клінічному етапах.

Доклінічне (експериментальне) вивчення біологічно активних речовин прийнято умовно поділяти на фармакологічну і токсикологічне. Ці дослідження взаємозалежні і будуються на одних і тих же наукових засадах. Результати вивчення гострої токсичності потенційного фармакологічного речовини дають інформацію для проведення подальших фармакологічних досліджень, які в свою чергу визначають ступінь і тривалість вивчення хронічної токсичності речовини.

Метою фармакологічних досліджень є визначення терапевтичної ефективності досліджуваного продукту - майбутнього лікарської речовини, його впливу на основні системи організму, а також встановлення можливих побічних ефектів, пов'язаних з фармакологічною активністю.

Дуже важливо встановити механізм дії фармакологічного засобу, а за наявності - і не основних видів дії, а також можливу взаємодію з іншими лікарськими засобами.

Фармакологічні дослідження проводяться на моделях відповідних захворювань або патологічних станів із застосуванням одноразово вводяться, постійно зростаючих доз речовин з метою пошуку необхідного ефекту. Дані початкових фармакологічних досліджень вже можуть дати деякі уявлення про токсичність речовини, які повинні бути поглиблені і розширені при спеціальних дослідженнях.

При токсикологічних дослідженнях фармакологічного засобу встановлюється характер і вираженість можливого шкідливого впливу на організм експериментальних тварин. Виділяються чотири етапи досліджень.

1. Вивчення основного виду фармакологічної активності на декількох експериментальних моделях у тварин, а також встановлення фармакодинаміки лікарського засобу.

Виявлення ушкоджуючої дії випробуваного кошти на організм експериментальних тварин дає дослідникам інформацію про те, які органи і тканини найбільш чутливі до потенційного лікарського засобу і на що слід звернути особливу увагу при проведенні клінічних випробувань.

Дослідження нових фармакологічних засобів на тварин грунтується на даних про існування певної кореляції між впливом цих сполук на тварин і людини, фізіологічні та біохімічні процеси яких багато в чому подібні. У зв'язку з тим, що між тваринами є істотні видові відмінності в інтенсивності обміну речовин, активності ферментних систем, чутливих рецепторів і т.д., дослідження проводять на декількох видах тварин, включаючи кішок, собак, мавп, які у філогенетичному відношенні стоять ближче до людині.

Слід зазначити, що аналогічна схема проведення лабораторних (експериментальних) досліджень прийнятна як для простого, так і для складного лікарського препарату, в експерименті з яких плануються обов'язкові додаткові біофармацевтичні дослідження, що підтверджують оптимальний вибір виду лікарської форми та її складу.

Експериментальне доклінічне вивчення нового засобу (його фармацевтичних, фармакологічних та токсикологічних властивостей) проводиться за стандартними уніфікованими методиками, які зазвичай описуються в методичних рекомендаціях Фармакологічного комітету, і повинна відповідати вимогам Good Laboratory Practice (GLP) - Належної лабораторної практики (НЛП).

Доклінічні дослідження фармакологічних речовин дозволяють розробити схему раціональних випробувань лікарських засобів в умовах клініки, підвищити їхню безпеку. Незважаючи на велику значимість доклінічних досліджень нових речовин (препаратів), остаточне судження про їх ефективності та переносимості складається тільки після проведення клінічних випробувань, а нерідко, і після певного періоду їх широкого застосування в медичній практиці.

Клінічні випробування нових лікарських засобів і препаратів повинні проводитися з максимальним дотриманням вимог міжнародного стандарту "Належна клінічна практика" (Good Clinical Practice (GCP)), який регламентує планування, проведення (дизайн), моніторинг, тривалість, аудит, аналіз, звітність і ведення документації дослідження.

При проведенні клінічних випробувань лікарських препаратів використовуються спеціальні терміни, у зміст яких вкладається певний сенс. Розглянемо основні терміни, прийняті GCP.

Клінічні випробування - систематичне вивчення досліджуваного препарату на людях з метою перевірки його лікувальної дії або виявлення небажаної реакції, а також вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з організму для визначення його ефективності та безпеки.

Досліджуваний продукт - фармацевтична форма активної речовини або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння в клінічному випробуванні.

Спонсор (замовник) - фізична або юридична особа, яка бере на себе відповідальність за ініціативу, управління та / або фінансування клінічних випробувань.

Дослідник - особа, відповідальна за проведення клінічного випробування.

Суб'єкт випробування - особа, яка бере участь у клінічних випробуваннях досліджуваного продукту.

Гарантія якості клінічних випробувань - комплекс заходів, що забезпечують відповідність проведених випробувань вимогам GCP, заснованих на нормах загальної та професійної етики, стандартних операційних процедур та звітності.

Для проведення клінічних випробувань заводом-виробником напрацьовується певну кількість препарату, контролюється його якість відповідно до вимог, закладеними в проекті ВФС, потім він фасується, маркується (вказується "Для клінічних випробувань") і прямує до медичних установ. Одночасно з лікарським препаратом на адресу клінічних баз направляється наступна документація: подання, рішення ГНЕЦЛС, програма клінічних випробувань та ін

Рішення про проведення клінічних випробувань з правової точки зору і їх виправданість в етичному відношенні грунтується на оцінці експериментальних даних, отриманих у дослідах на тваринах. Результати експериментальних, фармакологічних та токсикологічних досліджень повинні переконливо свідчити про доцільність проведення випробувань нового лікарського препарату на людях.

Відповідно до існуючого законодавства клінічні випробування нового лікарського препарату проводяться на хворих, які страждають тими захворюваннями, для лікування яких призначено дані ліки.

Міністерством охорони здоров'я затверджені методичні рекомендації по клінічному вивченню нових ліків, що відносяться до різних фармакологічних категоріям. Вони розробляються провідними вченими медичних установ, обговорюються і затверджуються Президією ГНЕЦЛС. Застосування цих рекомендацій гарантує безпеку хворих та сприяє підвищенню рівня клінічних випробувань.

Будь-яке дослідження на людині має бути добре організована і проводитися під контролем фахівців. Неправильно проведені випробування визнаються неетичними. У зв'язку з цим велика увага приділяється плануванню клінічних випробувань.

Для того щоб у роботі лікарів не виявлялися вузькопрофесійні інтереси, які не завжди відповідають інтересам хворого і суспільства, а також з метою забезпечення прав людини, у багатьох країнах світу (США, Великобританія, Німеччина та ін) створені спеціальні етичні комітети, покликані контролювати наукові дослідження ліків на людях. Етичний комітет створений і в Україну.

Прийняті міжнародні акти про етичні аспекти проведення медичних досліджень на людях, наприклад, Нюрнберзький кодекс (1947), в якому відображені питання захисту інтересів людини, зокрема, недоторканності її здоров'я, а також Гельсінська декларація (1964), що містить рекомендації для лікарів по біомедичних досліджень на людях. Викладені в них положення носять рекомендаційний характер і в той же час не звільняють від кримінальної, цивільної та моральної відповідальності, передбаченої законодавством цих країн.

Медико-правові основи цієї системи гарантують як безпека і своєчасне адекватне лікування хворих, так і забезпечення суспільства найбільш ефективними та безпечними ліками. Тільки на основі офіційних випробувань, методично вірно спланованих, об'єктивно оцінюють стан хворих, а також науково проаналізованих експериментальних даних можна зробити правильні висновки про властивості нових ліків.

Програми клінічних випробувань для різних фармакоте-рапевтіческіх груп лікарських препаратів можуть значно відрізнятися. Проте є ряд основних положень, які завжди відображаються в програмі: чітке формулювання цілей і завдань випробування; визначення критеріїв вибору для випробувань; вказівку методів розподілу хворих у випробувану й контрольну групи; число хворих в кожній групі; метод встановлення ефективних доз лікарського препарату; тривалість і метод проведення випробування контрольованого препарату; вказівку препарату порівняння та / або плацебо; методи кількісної оцінки дії препарату, (що підлягають реєстрації показники); методи статистичної обробки отриманих результатів (рис. 2.3).

Програма клінічних випробувань проходить обов'язкову експертизу в комісії з питань етики.

Беруть участь у випробуванні нового препарату пацієнти (добровольці) повинні отримати інформацію про суть і можливі наслідки випробувань, очікуваної ефективності ліки, ступеня ризику, укласти договір про страхування життя і здоров'я в порядку, передбаченому законодавством, а під час випробувань перебувати під постійним наглядом кваліфікованого персоналу. У разі виникнення загрози здоров'ю або життю пацієнта, а також за бажанням пацієнта або його законного представника, керівник клінічних випробувань зобов'язаний зупинити випробування. Крім того, клінічні випробування припиняються у разі відсутності або недостатньої ефективності ліки, а також порушення етичних норм.

Клінічна апробація генеричних препаратів в Україні проводиться за програмою "Обмежені клінічні випробування" щодо встановлення їх біоеквівалентності.

У процесі клінічних випробувань ліків виділяють чотири взаємозалежні фази: 1 і 2 - дорегістраціонние, 3 і 4 - Постреєстраційні.

Перша фаза дослідження проводяться на обмеженій кількості хворих (20-50 чоловік). Мета - встановлення переносимості лікарського препарату.

Друга фаза - на 60-300 хворих при наявності основної та контрольної груп і використанні одного або декількох препаратів порівняння (еталонів), бажано з однаковим механізмом дії. Мета - проведення контрольованого терапевтичного (пілотного) дослідження препарату (визначення діапазонів: доза - режим застосування і, якщо можливо, доза - ефект) для оптимального забезпечення подальших випробувань. Критеріями оцінки зазвичай служать клінічні, лабораторні та інструментальні показники.

Третя фаза - на 250-1000 чоловік і більше. Мета - встановити короткостроковий і довгостроковий баланс безпека - ефективність лікарського препарату, визначити його загальну і відносну терапевтичну цінність, вивчити характер зустрічаються побічних реакцій, чинники, які змінюють його дію (взаємодію з іншими лікарськими препаратами та ін.) Випробування повинні бути максимально наближеними до передбачуваних умов використання даного лікарського препарату.

Результати клінічного випробування заносяться в індивідуальну стандартну карту кожного хворого. В кінці випробування отримані результати підсумовуються, обробляються статистично і оформляються у вигляді звіту (відповідно до вимог ГНЕЦЛС), який закінчується аргументованими висновками.

Звіт про клінічні випробування лікарського препарату направляється в ГНЕЦЛС, де піддається ретельній експертизі. Кінцевим результатом експертизи всіх надійшли до ГНЕЦЛС матеріалів є інструкція по застосуванню лікарського препарату, яка регламентує його застосування в клінічних умовах.

Лікарський препарат може бути рекомендований до клінічного застосування в тому випадку, якщо він ефективніше відомих ліків аналогічного типу дії; має кращу переносимість в порівнянні з відомими препаратами (при однаковій ефективності); ефективний при станах, коли застосування наявних ліків безуспішно; економічно вигідніший, має більш просту методику застосування або більш зручну лікарську форму; при комбінованій терапії підвищує ефективність вже існуючих ліків, не збільшуючи їх токсичності.

Четверта фаза (постмаркетингових) досліджень проводиться на 2000 і більше осіб після дозволу лікарського препарату до медичного застосування та промислового виробництва (після надходження ліків в аптеку). Основна мета - збір і аналіз інформації про побічні ефекти, оцінка терапевтичної цінності і стратегії призначення нового лікарського препарату. Дослідження в четвертій фазі здійснюються на основі інформації в інструкції із застосування препарату.

При проведенні клінічних випробувань нових лікарських препаратів найважливішим завданням є забезпечення їх якості. Для досягнення цієї мети здійснюється моніторинг, аудит та інспекція клінічних випробувань.

Моніторинг - діяльність з контролю, спостереження і перевірку клінічного випробування, здійснювана монітором. Монітор є довіреною особою організатора клінічних випробувань (спонсора), на якого покладається обов'язок безпосередньо контролювати хід дослідження (відповідність отриманих даних з даними протоколу, дотримання етичних норм та ін), надавати допомогу досліднику у проведенні випробування, забезпечувати його зв'язок зі спонсором.

Аудит - незалежна перевірка клінічного випробування, яка проводиться службами або особами, які не беруть участі у ньому.

Аудит може проводитися також представниками державних органів, відповідальних за реєстрацію лікарських препаратів в країні. У цих випадках аудит називається інспекцією.

Працюючи паралельно для досягнення єдиної мети, монітор, аудитори та офіційні інспекції забезпечують необхідну якість клінічних випробувань.

При проведенні клінічних випробувань за участю великої кількості пацієнтів виникає необхідність в оперативній обробці результатів дослідження. З цією метою корпорацією "Pfizer" розроблені нові методи інформатики (комп'ютерна програма "Q-NET" для обробки бази даних, отриманих при дослідженні препарату "Viagra"), що дозволяють ознайомитися протягом доби з результатами клінічних випробувань за участю 1450 пацієнтів, які проводяться в 155 клінічних центрах, що знаходяться в різних країнах. Створення таких програм дозволяє скоротити до мінімуму час просування нових препаратів на етапі клінічних випробувань.

Таким чином, ефективність і безпеку ліків гарантується:

· Випробуваннями в умовах клініки;

· Постмаркетингових клінічними дослідженнями при широкому медичне застосування ліків;

· Ретельної експертизою результатів на всіх зазначених вище етапах.

Наявність комплексної оцінки ефективності та безпеки ліків та екстраполяції результатів на трьох етапах дозволяє виявити механізми можливого побічної дії, рівня струм січності ліки, а також розробити найбільш оптимальні схеми його застосування.

Вимальовується перспектива комплексного підходу, заснованого на оптимальному поєднанні принципів біофармації, новітніх досягнень хімічних і фармацевтичних технологій, з широким залученням клінічного досвіду до створення та виробництва нових лікарських препаратів. Такий підхід до цієї проблеми є якісно новим у фармацевтичній практиці, і, очевидно, дозволить розкрити нові можливості в складному процесі створення і використання лікарських препаратів.

2. Шляхи вдосконалення традиційних ліків

При розробці нових лікарських засобів з уже відомим дією робляться спроби збільшити їх специфічність. Так, сальбутанол - одне з нових бронхорасширяющих коштів - стимулює р-адренорецептори в дозах, які надають незначну дію на адренергічні рецептори серця. Предней-золон є більш цінним стероїдом, ніж кортизон, так як при однаковому протизапальний ефект він меншою мірою затримує солі в організмі.

З метою подолання таких небажаних властивостей лікарських речовин, як гіркий або кислий смак, неприємний запах, подразнюючу дію шлунково-кишкового тракту, біль при ін'єкціях, незначна абсорбція, повільний або швидкий процеси метаболізму, нестабільність та інші, в фармакотерапії

використовуються різні модифікації лікарських речовин (біологічна, фізико-хімічна, хімічна). Для того щоб показати наявність зміни структури лікарської речовини, введено термін "проліки", який позначає хімічну модифікацію субстанції. В організмі це нове з'єднання піддається ферментації і вивільняється у вигляді його немодифікованої форми. В даний час за кордоном випускається більше 100 найменувань лікарських препаратів, що містять антибіотики, стероїдні гормони, простагландини у вигляді проліків.

Особливої уваги заслуговують так звані комбіновані лікарські препарати, в яких поєднання складових компонентів здійснюється на базі обгрунтованого наукового експерименту.

Оскільки патогенез (причина виникнення і розвитку хворобливого процесу в організмі) вірусних респіраторних інфекцій представляє собою складний комплексний процес, що зачіпає різні ділянки верхніх дихальних шляхів, то і протипростудні препарати повинні бути комплексними і володіти поліфармакоте-рапевтіческімі ефектами. Іншими словами, в комплексний препарат повинні входити речовини, що діють на різні ланки патогенетичної ланцюга і усувати основні симптоми простудних захворювань.

Таблетки "Колдрексу" складаються з 500 мг парацетамолу, 5 мг фенілефрину гідрохлориду (метазона), 25 мг кофеїну, 20 мг тер-пінгідрата, 30 мг кислоти аскорбінової.

Парацетамол має знеболювальну та жарознижувальну дію, близький за хімічною структурою до фенацетину і є його активним метаболітом, що обумовлює аналгетичний ефект. Однак на відміну від фенацетину він не викликає метгемогло-бінеміі, не має токсичної дії на канальцевий апарат нирок. Крім того, на відміну від аспірину парацетамол не має ульцерогенної дії, не викликає шлунково-кишкових кровотеч і може застосовуватися навіть хворими з виразковою хворобою; на відміну від анальгіну не викликає ускладнень з боку крові у вигляді гранулоцитопенії та гранулоцітоза.

Фенілефрин гідрохлорид (метазона) шляхом впливу на альфа-адренорецептори викликає звуження артеріол в слизовій оболонці носа, сприяючи зняттю набряку та усунення слизу, відчуття закладеності носа, зменшенню рінорреі і нормалізації носового дихання.

Кофеїн потенціює знеболююча дія парацетамолу, надає тонізуючу дію, покращує самопочуття хворого.

Терпінгідрат сприяє розкладанню секрету в бронхах і легшому його відкашлюванню; звільняючи від закупорки дихальні шляхи, сприяє полегшенню дихання; має протизапальну дію.

Аскорбінова кислота поповнює дефіцит вітаміну С в організмі, активує імунну систему, нормалізує тканинне дихання, сприяючи таким чином посилення захисних механізмів організму.

Відомі й інші комбіновані препарати "Колдрексу": "Колдрекс хот рем" (порошок в пакетах для розчинення в гарячій воді) і "Колдрекс найт" (сироп), які містять, крім парацетамолу, прометазин гідрохлорид, що володіє седативним і жарознижуючим ефектами, а також антиалергічні властивості, і декстраметорфан гідробромід, який надає протикашльову дію. Він на відміну від кодеїну не пригнічує дихання, не викликає звикання. Прийом цих комбінованих препаратів доцільний при болях у горлі або утрудненому диханні. Їх прийом у вечірній час забезпечує протикашльовий ефект протягом ночі, що сприяє нормалізації сну.

Прикладом комбінованого препарату може служити також "Солпадеін солюбл", що випускається тієї ж фармацевтичною компанією у вигляді таблеток (500 мг парацетамолу, 8 мг кодеїну, 30 мг кофеїну). Завдяки швидкому багатонаправленого впливу на периферичні і центральні больові рецептори, препарат рекомендується для купірування післяопераційного больового синдрому. За ефективністю перевершує анальгін.

Комбінований препарат "Пафеін", що випускається у вигляді таблеток, що містять 500 мг парацетамолу та 50 мг кофеїну (виробник ФФ "Дарниця"), має м'який знеболювальну, жарознижуючу та протизапальну дію. Кофеїн, що входить до складу "Пафеіна", підвищує, пролонгує і прискорює фармацевтичне дію парацетамолу. Під дією "Пафеіна" зменшуються катаральні явища (сльозотеча, першіння в горлі, нежить), швидко зникають симптоми інтоксикації (слабкість, пітливість та ін.) "Пафеін" особливо ефективний при прояві перших ознак захворювання.

Комбінований препарат "Панадол екстра" містить 500 мг парацетамолу та 65 мг кофеїну, є ефективним анальгетиком.

В останні роки на ринку ліків реалізуються численні комбіновані препарати, що містять парацетамол та анти-гистаминние, відхаркувальні, протикашльові, бронхорасшіря ющіе та протизапальні лікарські засоби. Так в "Томапіріне" (виробник фірма "Берінгер Інчельхайм") парацетамол (200 мг) поєднується з ацетилсаліциловою кислотою (250 мг), що призводить до потенціювання анальгетічеського і жарознижуючий ефектів цих речовин. Поєднання цих речовин з кофеїном (50 мг) призводить до підвищення ефективності комбінації даного складу приблизно на 40%, за рахунок чого з'являється можливість зменшення дози парацетамолу та ацетилсаліцилової кислоти. Крім того, це призводить до поліпшення переносимості комбінованого препарату.

Димедрол і інші антигістамінні засоби в поєднанні з парацетамолом застосовуються для полегшення симптомів захворювання при бронхітах, алергічних ринітах. Такі лікарські засоби, як фенілефрин, ефедрин, псевдоефедрин та ін є ефективними судинозвужувальними препаратами, що знижують набряк слизової оболонки носових ходів. У комбінації з парацетамолом вони використовуються для купірування головного болю, лихоманки, застійних явищ у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів у дітей з риніти, гострими респіраторними захворюваннями. Протикашльові засоби (дифенгидрамин) у поєднанні з парацетамолом використовуються для полегшення головного болю, лихоманки, болю в горлі і при кашлі у хворих на грип і простудні заболеваниями.Консультативной комісією з безрецептурних лікарських препаратів при УДА США допускаються комбіновані композиції, що містять парацетамол і три додаткових компонента, у разі їх використання для полегшення симптоматики, пов'язаної із застудою, грипом, алергічний риніт, бронхіт.

Відомий комбінований препарат "Гіналгін" у вигляді вагінальних таблеток (виробник "Польфа") містить хлорхіналь-дол і метронідазол. Завдяки цьому має широкий спектр дії відносно анаеробних грамнегативних і грамположі-тельньгх бактерій. "Гіналгін" має високу ефективність при лікуванні вагінітів, викликаних бактерілаьной флорою, вагінального трихомоніазу і вагінітів, викликаних одночасним впливом бактерій, трихомонад і грибів.

Останнім часом у медичній практиці широко застосовуються науково обгрунтовані склади комбінованих препаратів у вигляді мазей.

Використання комбінованих лікарських препаратів, що мають багатоспрямованих дією на симптоми того чи іншого захворювання дозволяє максимально реалізувати вимоги сучасної фармакотерапії, підвищити її ефективність і уникнути багатьох, часто непередбачених, побічних явищ.

Важливим питанням фармацевтичної технології є підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах, оскільки їх біологічна доступність у значній мірі залежить від розміру частинок. Відомо також, що процес розчинення речовини пов'язаний з явищами фазового переходу на кордоні тверда речовина - розчин. Інтенсивність цього процесу залежить від площі поверхні розділу фаз. Однак диспергування, навіть мікронізація речовин не завжди приводить до збільшення швидкості їх розчинення та абсорбції. Збільшення міжмолекулярних сил зчеплення, наявність електричного заряду частинок веде до їх укрупнення - агрегації. Все це не дозволяє отримати водні розчини важкорозчинних речовин, а значить, і уникнути таких небажаних явищ, як абсцеси, денатурація білків, некрози, зневоднення тканин, емболії, і інших ускладнень, які спостерігаються при застосуванні масляних і спиртових розчинів у вигляді ін'єкцій.

Підвищення розчинності лікарських речовин у воді і інших розчинниках передбачає значне підвищення їх ефективності. Домогтися цього можна за рахунок використання:

· Сорастворітелей (бензил-бензоат, бензиловий спирт, пропілен-гліколь, поліетиленоксид та ін);

· Гідротропних засобів (гексаметилентетрамін, сечовина, натрію бензоат, натрію саліцилат, новокаїн та ін);

· Явища солюбілізаціі, наприклад, вітамінів A, D, Е, К, стероїдних гормонів, барбітуратів, антибіотиків, сульфаніламідів, ефірних масел і т.д., яке дозволяє підвищити не тільки розчинність речовин, але і значно збільшити їх стабільність. Прикладом може служити лікарська система в аерозольній упаковці "Інгаліпт";

· Явища комплексоутворення, наприклад, йод добре розчиняється в концентрованих розчинах калію йодиду, поліеновие антибіотики - у присутності полівінілпіролідону. Крім підвищення розчинності лікарських речовин, явище комплексоутворення може значно зменшити дратівливу здатність лікарської речовини на слизову або шкіру. Наприклад, такий антисептик, як йод, утворюючи комплексне з'єднання з полівініловим спиртом, втрачає властиве йому припікальне дію, що і використовується при отриманні "Іодінола". У деяких випадках утворення комплексних сполук призводить до помітного підвищення біологічної доступності утворився продукту і водночас - до значного підвищення його терапевтичної ефективності. Так, комплекс левоміцетин - полі-етиленоксиду ефективніше самого антибіотика в 10-100 разів.

Значному збільшенню швидкості розчинення важкорозчинних речовин може сприяти використання так званих твердих дисперсних систем, що представляють собою лікарську речовину, діспергіроване шляхом сплаву або розчинення (з подальшою відгоном розчинника) у твердому носії-матриці. Так, розчинність аймаліну збільшується в 40 разів, Цинаризин - в 120 разів, резерпіну - 200 разів і т.д. Крім того, змінюючи фізико-хімічні властивості полімерів-носіїв (молекулярну масу, розчинність), можна регулювати біодоступність лікарської субстанції, створювати лікарські форми спрямованої дії.

Найважливішою проблемою у фармацевтичній технології є стабілізація лікарських систем. Пов'язано це з тим, що лікарські речовини, головним чином в процесі приготування лікарських препаратів та їх зберігання, під впливом хімічних (гідроліз, омилення, окислення, полімеризація, рацемізації та ін), фізичних (випаровування, зміна консистенції, розшарування, укрупнення частинок) і біологічних (прокисання та ін) явищ змінюють свої властивості. З цією метою для стабілізації гомогенних лікарських систем (розчинів для ін'єкцій, очей них крапель і ін) широко використовують різні хімічні (додавання стабілізаторів, антиоксидантів, консервантів і т.д.) або фізичні методи (використання неводних розчинників, ампули набійки різної довжини лювання в струмі інертного газу, параконденсаціонний спосіб, нанесення захисних оболонок на таблетки та драже, мікрокапсули-вання та ін.)

Для стабілізації гетерогенних лікарських систем (суспензії, емульсії) використовують загусники і емульгатори у вигляді ПАР і ВМС.

Тут доречно навести приклад "іммобілізованих" лікарських засобів: ферментів, гормонів, мукополісахаридів, залізо-похідних декстранів і альбуміну для лікування анемії; гамма-глобулінів, нуклеїнових кислот, інтерферону та інші, які створюються з метою стабілізації та пролонгації їх дії

Не менш важливою проблемою фармацевтичної технології є продовження часу дії лікарських засобів, тому що в багатьох випадках необхідно тривале підтримання суворо певної концентрації препаратів у біорідинах і тканинах організму. Ця вимога фармакотерапії особливо важливо дотримуватися при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів і інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування і виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу, веде до збільшення побічної дії .

Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів:

· Фізіологічного, що забезпечує зміну швидкості всмоктування або виведення речовини з організму. Це найбільш часто досягається шляхом охолодження тканин у місці ін'єкції ліки, використання кровосисних банки або шляхом введення гіпертонічних або судинозвужувальних розчинів, придушення видільної функції нирок;

· Хімічного - за допомогою зміни хімічної структури лікарської речовини (шляхом комплексоутворення, полімеризації, етерифікації та ін);

· Технологічного - за рахунок підбору носія з певними властивостями, зміни в'язкості розчину, підбору виду лікарської форми і т.п. Наприклад, очні краплі з пілокарпіном гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8 хв.

· Краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози і мають велику в'язкість, а значить, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1 ч.

Замінивши очні краплі маззю, можна збільшити час дії останньої у порівнянні з водним розчином пілокарпіну гідрохлориду майже в 15 разів. Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату та його ефективність.

Існують і інші проблеми у фармацевтичній технології, рішення яких може призвести до створення більш досконалих лікарських препаратів, а отже, і до більш високої їх терапевтичної ефективності, наприклад, створення вікових ліків, підвищення мікробної чистоти ліків, створення більш прогресивної тари і тароукупорочних матеріалів, впровадження маловідходних та екологічно чистих технологій, подальший розвиток біотехнології і т.д., що, у свою чергу, крок за кроком буде підвищувати якість і терапевтичну ефективність ліків.

Останнім часом фармакотехнологов та інших фахівців привертає проблема створення ліків принципово нового типу, так званих ліків спрямованої дії з заданими фар-макокінетіческімі властивостями, які на відміну від традиційних або класичних ліків характеризуються:

· Пролонговану дію;

· Контрольованим вивільненням діючих речовин;

· Їх цільовим транспортом до мішені.

Ліки нового покоління прийнято називати терапевтичними системами, які частково або повністю відповідають вищевказаним вимогам.

Терапевтична лікарська система (МЛС) - це пристрій, що містить лікарську речовину або речовини, елемент, який контролює вивільнення лікарської речовини, платформу, на якій розміщена система, і терапевтичну програму.

МЛС забезпечує постійне постачання організму лікарськими речовинами в строго певний проміжок часу. Вони використовуються як для місцевого, так і для системного лікування. Прикладом таких ліків можуть бути "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" та інші, які є пасивними системами (див. підрозділ. 9.9). Є зразки активних терапевтичних систем, дія яких запрограмоване ззовні або самолро-грамміруется. Такі терапевтичні системи створюються за кордоном, дорогі і тому не отримали широкого поширення в медичній практиці.

Слід зазначити, що оптимальну стратегію зі створення сучасних лікарських препаратів можна виробити тільки на базі ретельно спланованих технологічних та біофармацевтичних експериментальних досліджень і кваліфікованої інтерпретації отриманих даних.

2.1 Біотехнологія традиційних ліків і ліків майбутнього

З метою поліпшення лікувальних властивостей традиційних ліків зусилля всіх фахівців, які розробляють лікарські препарати, направлені на використання нових технологій їх отримання, вдосконалення складів, підвищення специфічності та вивчення як можна більш повного механізму їх дії на різні системи і органи людини. Просування в цьому напрямку все відчутнішою і з'являється надія, що лікарські препарати в наступному тисячолітті стануть більш дієвими та ефективними засобами лікування багатьох захворювань. Широко будуть застосовуватися лікарські препарати у вигляді терапевтичних систем і біопродуктів, особливо таких, як пептиди і пробілювання, які практично неможливо отримати синтетично. Тому стає зрозумілим зростаюче значення біотехнології для фармацевтичної промисловості.

Сьогодні біотехнологія стрімко висувається на передній край науково-технічного прогресу. Цьому, з одного боку, сприяє бурхливий розвиток сучасної молекулярної біології і генетики, які спираються на досягнення хімії і фізики, а з іншого боку, - гостра потреба в нових технологіях, здатних поліпшити стан охорони здоров'я і охорони навколишнього середовища, а головне - ліквідувати брак продовольства, енергії та мінеральних ресурсів.

...