Удосконалення ліків і нові фармацевтичні технології

Як першочергове завдання перед біотехнологією коштує створення та освоєння виробництва лікарських препаратів для медицини: інтерферонів, інсулінів, гормонів, антибіотиків, вакцин, моноклональних антитіл та інших, що дозволяють здійснювати ранню діагностику і лікування сердчено-судинних, злоякісних, спадкових, інфекційних, в тому числі вірусних захворювань.

За оцінками фахівців світовий ринок біотехнологічної продукції вже до середини 90-х років склав близько 150 млрд доларів. За обсягом продукції, що випускається і кількістю зареєстрованих патентів Японія займає перше місце серед країн, чого досягли у галузі біотехнології, і друге - з виробництва фармацевтичної продукції. У 1979 році на світовий ринок було випущено 11 нових антибіотиків, 7 з них синтезовано в Японії. У 1980 році фармацевтична промисловість Японії освоїла виробництво речовин широкої номенклатури: пеніціллі-нів, цефалоспорину С, стрептоміцину, напівсинтетичних антибіотиків другого і третього поколінь, протипухлинних препаратів та імуномодуляторів. Серед десяти провідних світових виробників інтерферону - п'ять японських. З 1980 року фірми активно включилися в розробку технологій, пов'язаних з іммобілізованими ферментами і клітинами. Проводяться активні дослідження, спрямовані на отримання термостійких і кислотостійких ферментів. 44% нових продуктів, отриманих за допомогою біотехнологій, знайшли застосування у фармації і лише 23% - у харчовій або хімічної промисловості.

Біотехнологія надає вплив на різні галузі промисловості Японії, включаючи виробництво вино-горілчаних виробів, пива, амінокислот, нуклеідов, антибіотиків; розглядається як один з найперспективніших напрямів розвитку харчового та фармацевтичного виробництва і на цій підставі включена в дослідницьку програму зі створення нових промислових технологій. Існує державна програма, спрямована на розробку нових технологій отримання гормонів, інтерферонів, вакцин, вітамінів, амінокислот, антибіотиків і діагностичних препаратів.

Друге місце після Японії за обсягом продуктів біотехнології та перше місце з виробництва фармацевтичної продукції належить США. На антибіотики припадає 12% світової продукції. Значні успіхи досягнуті в області синтезу інсуліну, гормону росту людини, інтерферону, фактора згортання крові VIII, діагностичних тестів, вакцини проти гепатиту В та інших лікарських препаратів, а також безперервного процесу конверсії цукру в етиловий спирт. У 1983 році був синтезований лейкоцитарний інтерферон людини високої чистоти. Методами генної інженерії оволоділи багато фармацевтичні фірми США. Швидко розвиваються засоби інформації, пов'язані з біотехнологією. Певні успіхи в галузі біотехнології є і в інших країнах світу.

Поняття "біотехнологія" збірне і охоплює такі області, як ферментаційне технологія, застосування біофакторов з використанням іммобілізованих мікроорганізмів або ензимів, генна інженерія, імунна і білкова технології, технологія з використанням клітинних культур як тварини, так і рослинного походження.

Біотехнологія - це сукупність технологічних методів, у тому числі і генної інженерії, що використовують живі організми та біологічні процеси для виробництва лікарських засобів, або наука про розробку та застосування живих систем, а також неживих систем біологічного походження в рамках технологічних процесів та індустріального виробництва.

Сучасна біотехнологія - це хімія, де зміна і перетворення речовин відбувається за допомогою біологічних процесів. У гострій конкуренції успішно розвиваються дві хімії: синтетична і біологічна. Синтетична хімія, поєднуючи і перетасовуючи атоми, переробляючи молекули, створюючи нові речовини, невідомі в природі, оточила нас новим світом, який став звичним і необхідним. Це - ліки, миючі засоби та барвники, цемент, бетон і папір, синтетичні тканини і хутра, пластинки і дорогоцінні камені, парфуми і штучні алмази. Але щоб отримати речовини "другої природи" необхідні жорсткі умови і специфічні каталізатори. Наприклад, зв'язування азоту відбувається в промислових міцних апаратах при високій температурі і величезному тиску. При цьому в повітря викидаються стовпи диму, а в річки - потоки стічних вод. Для азотофіксуючих бактерій цього зовсім не потрібно. Наявні в їх розпорядженні ензими здійснюють цю реакцію в м'яких умовах, утворюючи чистий продукт без відходів. Але найбільш неприємне полягає в тому, що перебування людини в оточенні "другої природи" стало обертатися алергією та іншими небезпеками. Непогано б триматися ближче до природи-матері. І якщо робити штучні тканини, плівки, то хоча б з мікробного білка, якщо застосовувати лікарські препарати, то перш за все ті, які виробляються в організмі. Звідси вимальовуються перспективи розвитку і використання у фармацевтичній промисловості біотехнологій, де застосовуються живі клітини (в основному такі мікроорганізми, як бактерії і дріжджові грибки або окремі ензими, що виконують роль каталізаторів тільки певних хімічних реакцій). Володіючи феноменальною вибірковістю, ензими здійснюють одну-єдину реакцію і дозволяють отримати чистий продукт без відходів.

Однак ензими нестійкі і швидко руйнуються, наприклад, при підвищенні температури важко виділяються, їх не можна використовувати багато разів. Це і зумовило, головним чином, розвиток науки про знерухомлених (іммобілізованих) ферментах. Основа, на яку "садять" фермент, може мати вигляд гранул, волокон, плівок з полімерів, скла, кераміки. Втрати ензиму при цьому мінімальні, а активність зберігається місяцями. В даний час навчилися отримувати іммобілізовані бактерії, які виробляють ензими. Це спростило їх використання у виробництві і зробило метод більш дешевим (не треба виділяти ензим, очищати його). Крім того, бактерії працюють в десять разів довше, що зробило технологічний процес економічніше й простіше. Традиційна ферментаційне технологія перетворилася на біотехнологію з усіма ознаками передової технології.

Ферментні технології з великим економічним ефектом стали застосовувати для отримання чистих амінокислот, переробки крахмалевмісної сировини (наприклад, кукурудзяного зерна в сироп, що складається з глюкози і фруктои). За останні роки це виробництво перетворилося на багатотоннажні. Розвиваються виробництва з переробки тирси, соломи, побутових відходів у кормовий білок або спирт, який використовують для заміни бензину. Ферменти сьогодні широко використовуються в медицині як фіброіолітіческіе препарати (фібринолізин + гепарин, стрептоліаза); при розладах травлення (пепсин + хлористоводнева кислота, пепсі-дил, абомін, панкреатин, Ораза, Панкурмен, фестал, Дигестал, три-фермент, холензим та ін ); для лікування гнійних ран, При утворенні спайок, рубців після опіків та операцій і т.д. Біотехнологія дозволяє одержувати велику кількість ферментів медичного призначення. Їх використовують для розчинення тромбів, лікування спадкових захворювань, видалення нежиттєздатних, денатурованих структур, клітинних і тканинних фрагментів, звільнення організму від токсичних речовин. Так, за допомогою тромболі-тичні ферментів (стрептокінази, урокінази) врятовано життя багатьом хворим із тромбозом кінцівок, легень, коронарних судин серця. Протеази в сучасній медицині застосовуються для звільнення організму від патологічних продуктів, для лікування опіків.

Відомо близько 200 спадкових захворювань, зумовлених дефіцитом будь-якого ферменту чи іншого білкового фактору. В даний час робляться спроби лікування цих захворювань із застосуванням ферментів.

В останні роки все більше уваги приділяють інгібіторів ферментів. Інгібітори протеаз, одержувані з актиноміцетів (лейпептін, антіпаін, хімостатін) і генноінженерних штамів E.coli (Еглін) і дріжджів (ос-1 антитрипсин) ефективні при септичних процесах, інфаркті міокарда, панкреатиті, емфіземі легенів. Концентрацію глюкози в крові хворих діабетом можна зменшити шляхом використання інгібіторів кишкових інвертаза і амілаз, що відповідають за перетворення крохмалю і сахарози на глюкозу. Особливим завданням є пошук інгібіторів ферментів, за допомогою яких патогенні мікроорганізми руйнують антибіотики, що вводяться в організм хворого.

Нові можливості відкриває генна інженерія та інші методи біотехнології у виробництві антибіотиків, що володіють високою виборчої фізіологічною активністю стосовно визначених груп мікроорганізмів. Однак антибіотики мають і ряд недоліків (токсичність, алергенність, стійкість патогенних мікроорганізмів тощо), які суттєво можна послабити за рахунок їх хімічної модифікації (пеніціллі-ни, цефалоспорини), мутасінтеза, генної інженерії та інших способів. Багатообіцяючим підходом може служити инкапсулирование антибіотиків, зокрема, включення їх до ліпосом, що дозволяє прицільно доставляти лікарську речовину тільки до певних органів і тканин, підвищує його ефективність і знижує побічну дію.

За допомогою генної інженерії можна змусити бактерії виробляти інтерферон - білок, що виділяється клітинами людини в низьких концентраціях при попаданні в організм вірусу. Він посилює імунітет організму, пригнічує розмноження аномальних клітин (протипухлинну дію), використовується для лікування хвороб, що викликаються вірусами герпесу, сказу, гепатитів, цитомегаловірусом, що викликає небезпечне ураження серця, а також для профілактики вірусних інфекцій. Вдихання аерозолю інтерферону дозволяє попередити розвиток ГРЗ. Інтерферони надають лікувальну дію при захворюванні на рак грудей, шкіри, гортані, легень, мозку, а також розсіяного склерозу. Вони корисні при лікуванні осіб, які страждають придбаними імунодефіцитами (розсіяною мієлому і саркомою Капоці).

В організмі людини виробляється декілька класів інтерферону: лейкоцитарний (а), фібробластний (р-інтерферон, зручний для масового виробництва, оскільки фібробласти на відміну від лейкоцитів розмножуються в культурі), імунний (у) з Т-лім-фоцитів та е-інтерферон, утворюваний епітеліальними клітинами.

До введення методів генної інженерії інтерферони отримували з лейкоцитів донорської крові. Технологія складна і дорога: з 1 л крові отримували 1 мг інтерферону (одна доза для ін'єкцій).

В даний час а-, (3 - і у-інтерферони отримують із застосуванням штаму E.coli, дріжджів, культивованих клітин комах (Dro-zophila). Очищають з використанням моноклональних (клон - сукупність клітин або особин, що відбулися від загального предка шляхом безстатевого розмноження) антитіл або іншими способами.

Біотехнологічним методом отримують і інтерлейкіни - порівняно короткі (близько 150 амінокислотних залишків) поліпептиди, що беруть участь в організації імунної відповіді. Утворюються в організмі певною групою лейкоцитів (мікрофагами) у відповідь на введення антигену. Використовуються як лікувальні засоби при імунних розладах. Шляхом клонування відповідних генів у E.coli або культивування лімфоцитів in vitro отримують інтерлейкін-L (для лікування ряду пухлинних захворювань), фактор крові VIII (культивуванням клітин ссавців), фактор IX (необхідний для терапії гемофілії), а також фактор зростання [3 - лім-фоцитів, фактор активізації макрофагів, Т-замісний фактор, активатор тканинного плазміногену. Здійснено біосинтез інсуліну, якого потребують мільйони хворих у всьому світі. Діабет, для лікування якого необхідний інсулін, характеризується виборчої загибеллю клітин (острівців Лангерганса підшлункової залози), синтезують цей пептидний гормон.

До недавнього часу інсулін отримували з підшлункової залози бика і свині, перше виробництво якого освоїла американська компанія "Елі Ліллі" (1922). Підшлункова залоза великої рогатої худоби і свиней извлекать з туш тварин, швидко заморожувалася і у вагонах-рефрижераторах спрямовувалася на фармацевтичні підприємства, де і здійснювалася екстракція гормону. 100 г кристалічного інсуліну отримували з 800-1000 кг сировини (поджелудочаня заліза бика важить 200-250 г).

У 1935 році був розроблений інсулін пролонгованої дії шляхом додавання цинку (Данія), а в 1946 році - нейтральний кристалічний інсулін. Медицина отримала в своє розпорядження пролонгований (поглинається протягом 48 годин) і швидкодіючий інсуліни. У 60-ті роки вдалося розробити методи очищення гормону від глюкагону (антагоніст інсуліну) і соматостатину (пригнічує виділення інсуліну).

Інсулін складається з двох поліпептидних ланцюгів А і В довжиною 20 і 30 амінокислот. Інсулін тваринний відрізняється від людського 1-3 амінокислотними радикалами, що є причиною виникнення алергічних реакцій, особливо у дітей, хоча за активністю і часу дії вони ідентичні. Широкомасштабне застосування інсуліну в терапії стримувалося його високою вартістю і обмеженістю сировинних ресурсів.

У результаті напружених генноінженерних пошуків компанією "Елі Ліллі" в 1982 році був зроблений інсулін на основі роздільного синтезу E.coli його А-і В-ланцюгів. Цьому досягненню передували широкомасштабні і дорогі дослідження з біосинтезу проінсуліну, спрощення технологічної схеми отримання інсуліну (на етапі екстракції і виділення), а також підвищення виходу гормону, синтезованого клітинами спеціально сконструйованих штамів кишкової палички. Вартість готового продукту значно знизилася, одержуваний інсулін був ідентичний людському, фармацевтичне виробництво звільнилося від перебоїв у поставках сировини тваринного походження з боєнь, а головне, людський інсулін при тривалому застосуванні не викликав неприємних наслідків: порушень роботи нирок, розладів зору і алергічних реакцій.

В даний час заслуговують уваги генно-інженерні людські інсуліни - Хумулін фірми "Елі Ліллі", различ ної тривалості дії і інсуліни німецької фірми "Хьост Мерлон Руссель", що використовуються в усьому світі мільйонами людей. На базі заводу ендокринно-ферментативних препаратів (Київський м'ясокомбінат) планується виробництво українського інсуліну за ліцензією фірми "Хьост" в обсязі, що дозволяє повністю забезпечити річну потребу в цьому препараті. Інсулін за якістю буде відповідати міжнародним стандартам.

Для лікування діабету використовується також технологія інкапсулювання: клітини підшлункової залози в капсулі, введені одноразово в організм хворого, продукують інсулін протягом року. В даний час актуальним є питання промислового синтезу олігопептідних гормонів нервової системи - енкефалінів (побудованих з 5 амінокислотних залишків), нейропептидів (вироблюваних мозком) і ендорфінів (аналогів морфіну). Ці біологічно активні речовини - продукти біотехнології по праву називають ліками XXI століття. При раціональному застосуванні ці пептиди створюють гарний настрій, підвищують працездатність, концентрують увагу, покращують пам'ять, приводять до ладу режим сну і неспання. Вони з успіхом можуть використовуватися для лікування важковиліковних захворювань: ожиріння, порушення процесів травлення, знімають больовий синдром.

Моноклональні антитіла в поєднанні з токсичними речовинами для ракових клітин доставляють отрута точно за адресою, ізбегаяпораженія здорових клітин. У сучасній фармацевтичної промисловості моноклональні антитіла використовуються також для очищення лікарських речовин.

Короткі фрагменти ДНК і РНК, що несуть радіоактивну або іншу мітку (ДНК-або РНК-проби), також використовуються для діагностики захворювань (радіоімунного методики).

Велике економічне і соціальне значення мають розробки вакцин. Сучасні біотехнологічні розробки передбачають створення рекомбінантного вакцин, вакцин-антигенів, заснованих на генноинженерном прибутк: у ДНК відомої основак-цини вбудовують чужорідні гени, що кодують білки імуногенні збудників вірусів грипу, герпесу, гепатиту В і отримують вакцину проти відповідної інфекції. В останні роки стало можливим створення поливалентной вакцини на основі об'єднання ділянок ДНК різних патогенів. Відкривається можливість одномоментної комплексної імунізації проти багатьох небезпечних інфекцій.

Вакцини-антигени отримують, клонуючи гени збудника хвороби E.coli, в дріжджах. Вакцини-антигени стабільні при зберіганні, містять мінімальну кількість білка і тому малонебезпечних як алергени. Однак вони мають низьку іммунногенность. Для підвищення імуногенності вдаються до іммобілізації або включають їх до ліпосом.

Відзначаючи безсумнівні успіхи розробок у галузі фармації та медицини, не можна не згадати про успіхи біотехнології в харчовій промисловості, де її інтереси тісно переплетені з медициною і пов'язані з пошуком низькокалорійних, не небезпечних для хворих на діабет замінників цукру (сахароза), перспективним застосуванням коррігентов типу аспартама

2.2 Стан і перспективи розвитку виробництва терапевтичних систем

В останні роки фармацевтична технологія, зокрема, розробка і виробництво ліків з контрольованим вивільненням і спрямованої доставкою лікарських речовин, розвивається винятково швидкими темпами, і можна сміливо прогнозувати появу нових, ще більш сучасних лікарських форм.

Слід зазначити, що в даний час в усьому світі велике значення надається розробці нових цілеспрямованих систем доставки препарату до органу-мішені. Як приклад можна навести нові системи доставки імуномодуляторів, факторів росту кісткової тканини, інтерферону, що застосовуються для лікування злоякісних новоутворень, переломів кісток я раку легені відповідно.

В даний час використовуються такі технологічні прийоми для отримання систем, що забезпечують оптимальні умови транспорту білків до органів-мішеней:

· Висновок лікарських та допоміжних речовин в оболонку або гранулу для захисту від передчасного всмоктування;

· Инкапсулирование білків, вакцин та інших засобів в ліпосоми, де вони розташовуються між двома фосфоліпідних шарами системи;

· Зв'язування субстанції з моноклональними антитілами, молуча-новлюються методами генної інженерії;

· Використання інтраназал'ной системи доставки, коли білки вводять в кров'яне русло через слизову оболонку носа (наприклад, інсулін);

· Введення в організм попередників лікарських речовин, здатних перетворюватися на біологічно активні субстанції під дією ферментів;

· Використання біодеградіруемих систем доставки, які складаються з комплексу лікарських і полімерних допоміжних речовин, здатних до біодеградації із заданою швидкістю;

· Застосування трансдермальних систем доставки (включаючи пластирі), дія яких заснована на всмоктуванні лікарських речовин через шкіру;

· Включення лікарських речовин у природні і синтетичні еритроцити; в цьому випадку лікарські препарати досить довго знаходяться в крові та ефективно доставляються до мішені.

Японські фармацевти відзначають, що найбільш ефективними системами доставки протипухлинних засобів є трансдер-мальна або моноклонального система, а гормонів - ліпосомаль-ва і інтраназально системи.

У найближчі роки очікується швидке зростання виробництва нових систем доставки лікарських засобів. Причому більшу частину ринку будуть складати нові системи з серцево-судинними препаратами, оральні осмотичні системи (Орос) з протиалергічні, діуретичними, протизастудних, проти-астматичними засобами. Розробляються так звані електротранспортних системи доставки лікарських речовин.

3.Фітотерапія та шляхи вдосконалення виробництва екстракційних ліків

Використання різних витягів з рослинної сировини відомо з глибокої давнини і не втратило свого значення до теперішнього часу. Препарати з рослин є основними засобами для лікування багатьох захворювань. На частку препаратів рослинного походження припадає 90% ліків, що застосовуються для лікування серцево-судинної системи, 80% коштів для лікування гінекологічних захворювань і 79% - для лікування дихальних шляхів.

Зрослий останнім часом інтерес до фітотерапії невипадковий, оскільки ліки рослинного походження мають ряд переваг перед хіміотерапевтичними препаратами. До складу лікарських рослин входять природні речовини, необхідні організму для нормальної життєдіяльності: вітаміни, вуглеводи, макро-і мікроелементи, ферменти, гормони та ін Комплекс речовин, що міститься в рослинах, діє поливалентной, стимулюючи різні системи організму або компенсуючи їхню недостатню функцію. Ця дія (більш м'яке, пролонгована), як правило, не викликає алергічних захворювань та ускладнень. Крім того, лікарські рослини мають Антіокс-дантним дією і здатністю виводити токсичні речовини і продукти метаболізму. За рахунок діуретичної дії більшість з них може підвищувати антитоксичну функцію печінки, стабілізувати мембрани клітин шлунково-кишкового тракту. Дуже важливими моментами є простота і дешевизна способів отримання ліків з рослин, а також доступність лікарської рослинної сировини. Складність застосування фітотерапії полягає в тому, що не завжди відомо дію лікарських рослин на молекулярному рівні (у порівнянні з хіміотерапією) і хімічний склад біологічно активних речовин. Разом з тим хімічний склад рослин непостійний і залежить від кліматичних, грунтових, екологічних умов зростання. При сушці і неправильному зберіганні рослини втрачають біологічно активні речовини, а їх фармакологічна цінність різко падає. Водні вилучення нестабільні при зберіганні; в них можливі явища гідролітичного розщеплення, окислювально-відновні реакції, мікробна псування; їх важко стандартизувати.

Однак не можна протиставляти лікування лікарськими рослинами або препаратами з них терапії синтетичними речовинами. У гострій стадії захворювання, коли необхідно термінове вплив ліків, слід застосовувати синтетичні препарати. Потім хворому призначають лікарські препарати рослинного походження. Застосування ліків рослинного походження (фітопрепаратів) спільно з синтетичними дає можливість зменшити або повністю нівелювати побічні дії останніх.

Розрізняють фітопрепарати зі свіжих рослин (натуральні і згущені соки і витяги) і висушеної сировини (настоянки, екстракти, максимально очищені препарати та індивідуальні речовини).

В даний час, незважаючи на певні успіхи в галузі отримання екстракційних коштів, багато традиційні технологічні процеси, широко використовувані на фармацевтичних виробництвах (особливо на фармацевтичних фабриках), малоефективні, тривалі за часом і вимагають великих витрат сировини. Відсутність інженерних розрахунків процесу екстрагування, недосконалість використовуваної апаратури і методів екстракції знижує якість екстракційних ліків і створює умови для забруднення навколишнього середовища. Зазначене вище визначає шляхи вдосконалення виробництва екстракційних засобів. Це, перш за все, подальша розробка теоретичних основ процесу екстрагування рослинної сировини, створення методик інженерного розрахунку процесу екстрагування і використання математичних методів для розрахунку оптимальних умов технологій; пошук і застосування нових екстрагентів, інтенсифікація методів екстракції і використання більш досконалої апаратури, а також впровадження безвідходних технологій виробництва лікарських засобів.

Одним із шляхів вдосконалення виробництва екстракційних засобів з рослинної сировини є пошук і застосування нових екстрагентів.

Екстракція зрідженими газами відома давно, але не отримала поки що широкого застосування у фармацевтичному виробництві з ряду причин, в тому числі через відсутність спеціальної апаратури для екстракції. Зріджені гази, маючи гарну смачивающей і проникаючою здатністю, а також низькою в'язкістю, здатні легко і швидко проникати в сировині і витягувати до 88-98% діючих речовин, що значно більше, ніж при використанні відомих методів екстрагування: мацерації, перколяції та ін Крім того, зріджений вуглекислота легко і швидко відганяється з екстракту при кімнатній температурі, що особливо важливо при виробництві екстрактів із сировини, що містить термолабільні речовини і ефірні олії. Висока виборча здатність зріджених газів дозволяє отримувати нативні екстракти. Процес вилучення проходить у кілька разів швидше, ніж при використанні інших екстрагентів, що економічно більш вигідно і часто характеризується майже повною відсутністю водорозчинних баластних речовин. Оскільки процес йде в замкнутому просторі, це дозволяє захистити навколишнє середовище від шкідливих викидів.

Однак біологічно активний комплекс, який отримують зрідженими газами, відрізняється від витягується класичними розчинниками, характеризується підвищеним вмістом жиророзчинних і меншим вмістом водорозчинних речовин. Тому зріджені гази частіше використовують для вилучення ліпофільних комплексів з рослинної сировини (наприклад, для виробництва обліпихової олії). Щоб отримати витяг комплексного складу, що включає всі біологічно активні речовини, присутні у вихідній сировині, пропонується використовувати суміш розчинників на базі зріджених газів або ж після екстрагування скрапленим газом залишився шрот піддавати додаткового вилучення водою з наступним упариванием і об'єднанням витягів.

Оскільки багато традиційні методи екстрагування, отримали практичне застосування, неоптимальні, а втрати діючих речовин та пов'язані з ними втрати лікарської сировини з-за недосконалості технології досить істотні, то основним завданням екстракційних виробництв є інтенсифікація і оптимізація технології екстрагування сировини. ,

Як зазначалося раніше, гідродинамічні умови справляють істотний вплив на процес екстрагування.

Метод вихровий екстракції або турбоекстращш є одним з видів гідродинамічного впливу, сутність якого полягає в перемішуванні суміші екстрагенту і сировини з дуже високою швидкістю. Швидкохідні мішалки, забезпечені гострими лопатями, здійснюють не тільки перемішування, але і часткове подрібнення сировини в процесі екстрагування. Висока швидкість перемішування створює умови нерівномірного тиску на потік оброблюваної суміші, і виникають ефекти пульсації і кавітації в системі підвищують швидкість внутрішньої дифузії. Час екстрагування сировини скорочується до декількох хвилин.

Використання роторно-пульсаційного апарату (РПА) поєднує операції екстрагування і диспергування сировини. Екстрагування із застосуванням РПА засноване на циркуляції оброблюваної середовища при різній кратності твердої і рідкої фаз. При використанні РПА відбувається інтенсивне механічне вплив на частинки сировини, виникає ефективна турбулізація і пульсація потоку, процес повторюється до отримання концентрованого вилучення. Підвищується продуктивність процесу і збільшується вихід діючих речовин. Застосування РПА ефективно у виробництві обліпихової олії, настоянок валеріани, календули, комплексу каротиноїдів з плодів шипшини, оксими-тілантрахінонов з кори крушини, таніну з листя скумпії і т.д.

Встановлено, що короткочасне (5-10 хв) вплив електричного струму на 30-40% збільшує вихід резерпіну в порівнянні з його екстракцією методом мацерації. При цьому вихід алкалоїдів із сировини у кількості 93,5% досягався через 2 год 10 хв. А для виходу алкалоїдів у кількості 90% із застосуванням методу протитоку і періодичного настоювання необхідно 4 дні.

Основні переваги цього способу перед іншими - можливість ведення процесу при невеликому співвідношенні сировини і екстрагенту (1:2,1:2); відсутність рухомих металевих частин, що призводять до дезактивації ферментів і гормонів; зменшення в 10 разів мікробного обсіменіння оброблюваного сировини, що дуже важливо при виробництві органопрепаратів; поєднання в одному процесі декількох технологічних стадій (подрібнення, витягання і т.д.), скорочення в 1,5-2 рази енерговитрат.

Обробка рослинної сировини електричним струмом низької і високої частоти (електроплазмоліс) полягає в руйнує дії електричного струму на білково-ліпідні мембрани рослинних тканин зі збереженням цілісності клітинних оболонок. Електричний струм порушує протоплазматичними проникність клітин, максимально збільшуючи її проникність як для іонів, так і для неелектролітів при повному руйнуванні всіх білково-ли-ліпідних мембран.

Електроплазмоліс перспективний при отриманні витягів з свіжого рослинного і тваринного сировини.

До нетрадиційних методів обробки лікарської сировини відносяться електродіаліз - дифузія електролітів через напівпроникну пористу перегородку під дією електричного струму. Рушійною силою процесу є різниця концентрацій екстрагуються речовин по обидві сторони напівпроникною мембрани, роль якої виконують оболонки клітин. Іони біологічно активних речовин, які являють собою електроліти (солі алкалоїдів, кислоти, макро-і мікроелементи, сапоніни, деякі вітаміни тощо), в результаті наведеної поляризації прискорюють свій рух всередині клітин і частинок сировини. При цьому збільшується зовнішня і внутрішня дифузія.

Використання методу електродіаліз для екстракції алкалоїдів з насіння і плодів дурману індійського дає можливість збільшити їх вихід майже на 20%. Використовуючи цей метод, можна здійснювати селективне виділення чистих алкалоїдів (атропіну, термопсису, аконіту та ін) з сумарних екстрактів, отриманих будь-яким способом екстракції, біогенних стимуляторів, а також очищати витяжки.

Використання ультразвуку для інтенсифікації екстракційного процесу дає не тільки значне прискорення виробничого процесу в часі, але і збільшення виходу основного продукту в порівнянні з іншими способами екстрагування.

Під дією ультразвуку скорочується час замочування сировини з декількох годин (для кореневищ з коренями валеріани, оману, лепехи воно дорівнює 6-8 год) до кількох хвилин (30 хв замочування і 10 хв обробки ультразвуком) для його повного набухання. Ультразвукові хвилі створюють знакоперемінне тиск, кавітацію і "звуковий вітер", в результаті чого збільшується розчинення вмісту клітини, підвищується швидкість обтікання частинок сировини, у прикордонному дифузійному шарі екстрагенту утворюються турбулентні і вихрові потоки. Ультразвук збільшує коефіцієнт внутрішньої дифузії. Змінюючи потужність ультразвукового поля під час добування рослинної сировини, можна регулювати швидкість дифузії речовин з клітин, що має певне практичне значення. Як засоби, що затримують кавітацію та пов'язані з нею деструктивні зміни, практикується додавання до екстрагенту гліцерину або ПАР. Додавання до екстрагенту твін-80 в кількості 0,1% у 4 рази збільшувало вихід похідних антраглікозидів з кореня ревеню, а додавання 0,3% Твін-80 збільшувало в 2,5 рази вихід алкалоїдів ріжків.

Використання ультразвукової установки для екстракції алкалоїдів з кори раувольфії дало 25% економії сировини і скоротило час екстракції з 120 год до 5. Такого роду установки доцільно використовувати на багатотоннажних виробництвах.

Забруднення навколишнього середовища при виробництві екстракційних ліків (використання мінеральних добрив і пестицидів для вирощування рослинної сировини, широке використання шкідливих хімічних екстрагентів і розчинників, забруднення вод і викиди в атмосферу) грає важливу роль в загальній проблемі екології та взаємовідносин людини з природою.

Проблема захисту навколишнього середовища вирішується, крім іншого, комплексним використанням рослинної сировини та впровадженням безвідходної технології виробництва ліків. Прикладами служать виробництва препаратів "Ліквірітон" з солодки голої, "План-таглюцід" з подорожника великого, "Фламін" з безсмертника піщаного і інші.

4.Основние напрямки удосконалення технології та якості мазей

Багатовікова конкуренція лікарської форми у вигляді мазей відшліфувала їх номенклатуру, технологію і спосіб застосування. Забезпечення мазями високої концентрації лікарських засобів безпосередньо на ділянці всмоктування і дуже низькою в інших органах і тканинах організму відповідає вимогам сучасної фармакотерапії.

Однак поява нових наукових даних в області приготування і застосування мазей визначило ряд напрямків можливого подальшого їх удосконалення. Основна тенденція розвитку виробництва м'яких лікарських форм, очевидно, пов'язана з використанням все більш ефективних лікарських субстанцій та створення на їх основі комбінованих мазей або мазей, призначених для лікування певних захворювань, наприклад, для лікування трофічних виразок, які мокли і сухих дерматитів, інфікованих ран, ускладнених збудниками аеробної мікрофлори, а також мазей для профілактики деяких захворювань. Прикладом можуть бути запропоновані за останнє десятиліття гідрофільні мазі, які виявляють багатонаправлені дію на інфіковану рану, мазі для регуляції діяльності серцево-судинної системи, мазі для профілактики "морської хвороби" і т.д. Перспективним, на наш погляд, є створення самостерилізаційну хірургічних ректальних мазей, які можуть забезпечувати високу локальну концентрацію діючих речовин при різних проктологічних захворюваннях.

Таким чином, варіюючи різні поєднання допоміжних речовин, можна регулювати силу та тривалість терапевтичної дії мазі, регулювати біодоступність лікарських речовин; впливати на їх накопичення в тканинах і на процес елімінації.

Остаточно не вирішено питання стабільності мазей, незважаючи на те що мазі більш стабільні, ніж ліки з рідкою дисперсною фазою. Використання сучасних стабілізаторів (загусників, емульгаторів та інших допоміжних речовин) може значно підвищити фізичну стійкість суспензійних і емульсійних мазей. Для підвищення хімічної та мікробіологічної стабільності мазей і мазевих основ перспективним є додавання антиоксидантів та консервантів.

У зв'язку з сучасними вимогами до рівня мікробної контамінації нестерильних ліків актуальною залишається проблема упаковки мазей. Наукові досягнення останніх років показали, що створення комбінованих матеріалів (алюмінієвої фольга, полімерів, паперу) об'єднує кращі властивості окремих матеріалів, а їх використання при пакуванні мазей і подібних їм продуктів може виявитися дуже корисним, так як можливо позитивний вплив на стабільність і інші показники фармацевтичної продукції, а також послужити матеріалом для створення упаковки одноразового використання. Не втратила своєї актуальності також заміна скляної тари на туби.

Актуальним напрямком є ??розробка об'єктивних методів оцінки споживчих (структурно-механічних) та інших показників мазей, їх біодоступності, а також подальша розробка і введення елементів механізації технологічних процесів виробництва м'яких лікарських форм.

Слід зазначити, що вищезгадані напрямки усовершест-вованія мазей себе не вичерпують, оскільки мазі є складною лікарською формою, на якість якої впливають численні фактори і насамперед - вибір технологічного методу їх приготування і його професійне виконання фахівцями.

5. Основні напрямки удосконалення супозиторних ліків

Удосконалення супозиторних ліків, як показують наукові дослідження, здійснюються в основному за двома напрямами: 1) пошук та розширення асортименту допоміжних речовин, які можуть використовуватися як супозиторних основи; 2) створення нових лікарських форм.

Останнім часом йде активний пошук по розробці методів приготування двошарових супозиторіїв, які складаються з оболонки і стрижня. Це дає можливість використовувати допоміжні речовини з різною температурою плавлення, а також поєднувати лікарські речовини з різними властивостями.

Перспективним напрямком є ??також розробка складів і технологій супозиторіїв для використання в педіатричній практиці, що зумовлено значно меншим рівнем алергічних реакцій на введені ректальним шляхом лікарські препарати. Ректальні ліки можуть знайти широке використання в геріатрії при регуляції роботи кишечника і лікуванні закрепів.

У зв'язку з низькою ефективністю супозиторіїв з проносним дією, а також дратівливою дією гліцерину на слизову оболонку прямої кишки проводяться дослідження зі створення нових прописів шипучих супозиторіїв методом пресування. Як газоутворюючі компоненти використовують кальцію глюконат, кальцію лактат, заліза лактат, натрію гідрокарбонат, кислоту аскорбінову, ревеню екстракт і ін Такі супозиторії готують і контролюють їх якість подібно таблеткам. Створення желатинових капсул ректальних, які містять лікарські засоби з різноманітними фізико-хімічними властивостями і різним фармакологічною дією, також викликає великий інтерес. Разрабатьшаются методи приготування ректальних мазей, клізм і лікарських форм в аерозольній упаковці.

6. Нові тверді лікарські форми пролонгованої дії

Тверді лікарські форми пролонгованої дії різноманітні, створюються на підставі різних технологічних принципів, а також із застосуванням широкої гами нових допоміжних речовин.

До твердих лікарських форм пролонгованої дії слід віднести наступні: шаруваті (багатошарові) таблетки та драже, таблетки з нерозчинним скелетом; таблетки з іонітами; "просвердлені" пігулки і драже; таблетки, побудовані на принципі гідродинамічного балансу і "осмотичного насоса"; таблетки пролонгованої дії з покриттям; таблетки, гранули і драже, дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем; імплантуються таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини та ін

Багатошарові (шаруваті) таблетки та драже дають можливість поєднувати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічними властивостями, пролонгувати дію лікарських речовин, регулювати послідовність всмоктування лікарських речовин в певні проміжки часу. Популярність багатошарових таблеток зростає в міру удосконалювання устаткування і накопичення досвіду в їх приготуванні і застосуванні.

Сухе напрессованіе дозволило також розділити несумісні речовини, помістивши одне лікарську речовину в ядро, а інше в оболонку (наприклад, вітаміни Bi і ВГ від вітаміну С). Стійкість до дії шлункового соку можна додати додаючи до грануляту, утворюючому оболонку, 20% розчин ацетілфталлілцел-люлози.

У цих таблетках шари лікарської речовини чергуються з шарами допоміжного веещства, які перешкоджають вивільненню діючої речовини до свого руйнування під дією різних факторів ШКТ (рН, ферментів, температури та ін.)

Різновидом багатошарових таблеток пролонгованої дії є таблетки, які пресують з гранул, що мають покриття різної товщини, що і обумовлює їх пролонгує ефект. Такі таблетки можуть пресуватиметься з частинок лікарської речовини, покритих оболонкою з полімерних матеріалів, або ж з гранул, покриття яких відрізняється не своєю товщиною, а часом і ступенем руйнування під впливом різних факторів ШКТ. У таких випадках використовують покриття з жирних кислот з різною температурою плавлення.

Дуже оригінальними є багатошарові таблетки, що містять у медіальному шарі мікрокапсули з лікарською речовиною, а в зовнішньому шарі, що захищає мікрокапсули від ушкодження при пресуванні, - альгінати, метілкарбоксіцеллюлозу, крохмаль.

За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися пролонгації дії лікарської речовини. Якщо в шарах таблетки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то їх дію проявиться диференційовано, послідовно, в порядку розчинення шарів.

Перспективні також таблетки з нерозчинним скелетом, з якого лікарський речовина поступово вивільняється вимиванням. Таку таблетку порівнюють з губкою, пори якої заповнені розчинної субстанцією (сумішшю лікарської речовини з розчинною наповнювачем - цукром, лактозою, поліетиленову-леноксідом і т.д.). Ці таблетки не розпадаються в травним тракті і зберігають геометричну форму. Матеріалом для скелета служать деякі неорганічні (сульфат барію, гіпс, двох-і тризаміщені фосфат кальцію, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорвініл, трудноплавкіе воски та ін) речовини.

Скелетні таблетки можуть бути отримані шляхом простого пресування лікарських речовин, що утворюють скелет. Вони можуть бути також багатошаровими, наприклад, тришаровими, причому лікарська речовина знаходиться переважно в середньому слоеРаствореніе його починається з бічної поверхні таблетки, в той час, як з великих поверхонь (верхньої і нижньої) спочатку дифундують лише допоміжні речовини (наприклад, лактоза, натрію хлорид ). Після закінчення певного часу починається дифузія лікарської речовини з середнього шару через капіляри, що утворилися в зовнішніх шарах.

Великий інтерес представляють таблетки, гранули і драже, пролонгована дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем. Пролонговане вивільнення лікарської речовини з таких таблеток досягається шляхом використання техніки лиття під тиском, при якій лікарська речовина полягає в матрицю, наприклад, при використанні в якості матриці катіоно-або аніонозавісімих пластмас. Початкова доза полягає у розчинний у шлунковому соку термопласт з епоксидної смоли, а запізнілі доза - в нерозчинний у шлунковому соку сополімер. У випадку ж використання інертної, нерозчинної матриці (наприклад, поліетиленової) вивільнення ліки з неї відбувається шляхом дифузії. Використовуються біодеграді-ючий сополімери: віск, іонообмінні смоли; оригінальним матричним препаратом є система, що складається з компактного матеріалу, не всмоктуваного організмом, в якому знаходяться порожнини, пов'язані з поверхнею каналами. Діаметр каналів, принаймні, в два рази менше діаметра молекули полімеру, в якому розташоване активна речовина.

Продовження дії ліки у формі таблеток можливо шляхом збільшення молекули лікарської речовини, наприклад, осадженням його на іонообмінної смолі. Речовини пов'язані з іонообмінної смолою, стають нерозчинними і вивільнення їх у травному тракті відбувається виключно на обміні іонів. Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в залежності від ступеня подрібнення іоніти (частіше використовують зерна розміром 300-400 мкм), а також від кількості його розгалужених ланцюгів. Речовини, що дають кислу реакцію (аніонну), наприклад, похідні барбітурового кислоти, зв'язуються з аніон-тами, а в таблетках з алкалоїдами (ефедрину гідрохлорид, атропіну сульфат, резерпін та ін) використовуються катіоніти (речовини з лужною реакцією). Пігулки з іонітами підтримують рівень лікарської речовини в крові правило, протягом 12 ч.

Для виробництва таблеток і гранул пролонгованого дії використовують різні наповнювачі, які в міру свого руйнування звільняють лікарську речовину. Так, в якості наповнювача для гранул пролонгованої дії запропонована суміш субстрату з ферментом. Ядро містить активний компонент, кото рий покривається оболонкою. Оболонка препарату містить фармакологічно прийнятний, водонерозчинних, плівкоутворювальний мікромолекулярний компонент і водорозчинний порообразова-тель (ефіри целюлози, акрилові смоли та інші матеріали). Створення таблеток такого типу дає можливість вивільняти з них макромолекули діючих речовин протягом тижня.

Деякими зарубіжними фірмами в даний час розробляються так звані "просвердлені" пігулки і драже пролонгованої дії. Такі таблетки формуються з однією або двома площинами на її поверхні і містять розчинний у воді інгредієнт. "Просвердлення" площин у таблетках створює додаткову поверхню розділу між таблетками і середовищем. Це в свою чергу обумовлює постійну швидкість вивільнення лікарської речовини, так як у міру розчинення діючої речовини швидкість вивільнення зменшується пропорційно зменшенню площі поверхні таблетки. Створення таких отворів і збільшення їх у міру розчинення таблетки компенсує зменшення площі таблетки по мірі її розчинення і підтримує швидкість розчинення постійною. На таку таблетку наноситься покриття з речовини, яка не розчиняється у воді, але пропускає її.

У міру просування таблеток по ШКТ всмоктуваність лікарської речовини зменшується, тому для досягнення постійної швидкості надходження речовини в організм для препаратів, які піддаються резорбції протягом всього шлунково-кишкового тракту, швидкість вивільнення лікарської речовини необхідно зробити зростаючій. Цього можна досягти варіюванням глибини і поперечника в "просвердлених" таблетках, а також зміною їх форми.

Створені таблетки пролонгованої дії, заснованого на принципі гідродинамічного балансу, дія яких проявляється в шлунку. Ці таблетки гідродинамічно збалансовані так, що вони володіють плавучістю в шлунковому соку і зберігають це властивість аж до повного вивільнення з них лікарської речовини. Наприклад, за кордоном випускають таблетки, що знижують кислотність шлункового соку. Дані таблетки двошарові, причому гідродинамічно збалансовані таким чином, що при контакті з шлунковим соком другий шар набуває і зберігає таку щільність, при якій він плаває в шлунковому соку і зберігається в ньому до повного вивільнення із таблетки всіх антикислотним сполук.

Одним з основних методів отримання матричних носіїв для таблеток є пресування. При цьому в якості матеріалів

матриць використовуються самі різні полімерні матеріали, з часом розпадаються в організмі на мономери, тобто практично повністю розкладаються. По режиму вивільнення лікарської речовини всі ці таблетки можна підрозділити на три основні категорії:

0 форми з уповільненим виділенням, коли процес вивільнення лікарської речовини з таблетки починається після закінчення певного часу з моменту її введення в організм, 0 форми з пролонгованим виділенням, коли поступове вивільнення діючої речовини починається з моменту прийому таблетки;

0 форми повторного дії, коли відповідно до діагнозом введення ліків в організм показано виробляти двухкратно. До таких таблеткам пролонгованої дії можна віднести такі імпортні препарати, як ферроградумет, приділяє тим-рекс, форістарлонтаб, полярамін та ін. В Україні методом пресування готуються таблетки ¦ пролонгованої дії, які містять сальбутамол, а в якості допоміжної речовини - акрилову смолу.

Часто вивільнення лікарської речовини з таблеток пролонгують покриттям їх полімерною оболонкою. Для цієї мети застосовують різні акрилові смоли разом з нитроцеллюлозой, полисилоксана, вінілпіролідону, вінілацетат, карбоксіметілцел-люлозу з карбоксіметілкрахмалом, полівініл ацетат і етілцеллю-лозу. Використовуючи для покриття пролонгованих таблеток полімер і пластифікатор, можна так підібрати їх кількість, що з даної лікарської форми буде здійснюватися вивільнення лікарської речовини з запрограмованої швидкістю ..

Проте при їх використанні необхідно пам'ятати, що при цьому можливі прояви біологічної несумісності імплантантів, явища токсичності; при їх введенні або видаленні необхідно хірургічне втручання, пов'язане з больовими відчуттями. Важливі також їх значна вартість і складність процесу виготовлення. Крім цього, необхідно застосовувати спеціальні заходи безпеки для виключення витоку лікарських речовин при введенні цих систем.

Таким чином, в даний час у нас в країні і за кордоном розробляються і випускаються різні види твердих лікарських форм пролонгованої дії від простіших таблеток, гранул, драже, спансули до більш складних імплантуються таблеток, таблеток системи "Oros", терапевтичних систем із саморегуляцією. При цьому необхідно зазначити, що розвиток лікарських форм пролонгованої дії пов'язане з широким використанням нових допоміжних речовин, у тому числі полімерних сполук.

Висновок

Згідно з прогнозом на початку XXI століття слід очікувати значного прогресу в розробці нових лікарських препаратів, що містять нові субстанції, а також з використанням нових систем введення і доставки в організм людини з їх програмованим розподілом.

Таким чином, не тільки широкий асортимент лікарських речовин, але і різноманіття їх лікарських форм дозволить проводити ефективну фармакотерапію з урахуванням характеру захворювання.

Слід також наголосити на необхідності вивчення і використання у фармацевтичній технології останніх досягнень колоїдної хімії та хімічної технології, фізико-хімічної механіки, колоїдної хімії полімерів, нових способів диспергування, сушіння, екстракції, застосування нестехіометріческіх сполук.

Цілком очевидно, що вирішення цих та інших питань, що стоять перед фармацією, зажадає розробки нових технологій виробництва і методів аналізу лікарських препаратів, використання нових критеріїв оцінки їх ефективності, а також вивчення можливостей запровадження в практичну фармацію та медицину.

Список літератури

1. Проф І.І. Перцева і проф. І.А. Зупанця "Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків". Харьков.1999г.

2. Інтернет

3. Краснюк І.М. Фармацевтична технологія: Технологія лікарських форм. М.: Видавничий центр «Академія», 2004.

4. Милованова Л.М. Технологія виготовлення лікарських форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002.

5. Муравйов І.А. Технологія ліків. 2-е видання перероб. і додатк. - М.: Медицина, 1988.

6. Саканян Є.І. Методичні вказівки до лабораторних занять з аптечної технології ліків. СПб.: Медицина, 1997.

Размещено на Allbest.ru