Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД

«ЗАПОРІЗЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ»

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ ТА НАУКИ УКРАЇНИ

КУРСОВА РОБОТА

Фізіологія підшлункової залози

Виконала

Ст. групи гр.4128-2а

Гаркуша Ольга Ігорівна

Науковий керівник

Кучковський Олег Миколайович

Запоріжжя

2011

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ ПОНЯТЬ ТА ТЕРМІНІВ

цАМФ - аденілатциклаза;

АТФ - аденінтрифосфат;

НАД - нікотинаміддинуклеотид;

НАДФ - нікотинаміддинуклеотидфосфат;

ШКТ - шлунково - кишковий тракт;

ФЕП-КК - фосфоенолпіруваткарбоксикіназа;

ФЕП - фосфоенолпіруват;

ЕПР - ендоплазматичний ретикулюм.

ЕДТОК - етилендіамінтетраоцтової кислоти

ДЕДТКН - диетилдитіокарбамату натрію

ЗМІСТ

• ВСТУП
• 1. ОГЛЯД НАУКОВОЇ ЛІТЕРАТУРИ
• 1.1 Ендокринна функція підшлункової залози
• 1.1.1 Концепція «панкреатичний острівець, як міні-орган»
• 1.1.2 Гормони острівців підшлункової залози
• 1.1.2.1. Проінсулін - попередник інсуліну
• 1.1.2.1.1 Регуляція секреції проінсуліну
• 1.1.2.2 Інсулін
• 1.1.2.2.1 Фізіологічні ефекти інсуліну
• 1.1.2.2.2 Механізм дії інсуліну
• 1.1.2.2.3 Регуляція секреції інсуліну
• 1.1.2.2.4 Цукровий діабет
• 1.1.2.3 Глюкагон
• 1.1.2.3.1 Фізіологічні ефекти глюкагону
• 1.1.2.3.2 Регуляція секреції глюкагону
• 1.1.2.4 Соматостатин
• 1.1.3 Регуляція секреторної активності острівцевих клітин
• 1.1.3.1 Біологічна дія гормонів ШКТ
• 1.1.4 Рецептори інсуліну
• 1.1.4.1 Фософрилювання рецептору
• 1.1.4.2 Регулювання рецепторів
• 1.1.4.3 Надлишок рецепторів
• 1.1.5 Іннервація підшлункової залози
• 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
• 2.1 Методики дослідження рівня глюкози в крові
• 2.1.1 Глюкозотолерантний тест
• 2.1.2 Визначення рівня цукру в крові за методом Хаггедорна-Йенсена
• 2.2 Методики дослідження панкреатичних острівців
• 2.2.1 Цитохімічна реакція 8-ТСХ у панкреатичних клітинах В
• 2.2.2 Цитохімічна реакція альдегідфуксину в панкреатичних клітинах В
• 2.2.3 Дитизонова реакція у панкреатичних клітинах В
• ЗАКЛЮЧЕННЯ
• ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ

ВСТУП

Підшлункова залоза відноситься до залоз зі змішаною секрецією. Ендокринна активність підшлункової залози забезпечується панкреатичними острівцями - острівками Лангерганса. В острівцевому апараті представлено декілька типів клітин:

1) б-клітини, в котрих відбувається вироблення глюкагону;

2) в-клітини, які виробляють інсулін;

3) д-клітини, які продукують соматостатин;

4) G-клітини, які виробляють гастрин;

5) РР-клітини, які виробляють невелику кількість панкреатичного поліпептиду.

Основну масу острівцевого апарату підшлункової залози складають в-клітини приблизно 60-80%; б-клітини складають приблизно 15-20% острівцевого апарату підшлункової залози; д-клітини та РР-клітини складають приблизно 5-10% острівцевого апарату [1].

У в-клітинах синтезується гормон інсулін (у формі проінсуліну), в б-клітинах - глюкагон, у д-клітинах - соматостатин.

Інсулін синтезується в в-клітинах острівцевого апарату підшлункової залози, цей гормон впливає на всі види обміну речовин, він сприяє анаболічним процесам, збільшує синтез глікогену, жирів та білків, гальмує ефекти багаточисленних контрінсулярних гормонів (глюкагону, кетахоламінів, глюкокортикоїдів і соматотропіну) [2].

Другий гормон підшлункової залози - глюкагон - виділяється б-клітинами білих отрівчатих епідермоцитів. Глюкагон являється контрінсулярним гормоном і його ефекти реалізуються в тканинах через систему вторинного посередника цАМФ. На відміну від інсуліну, глюкагон підвищює рівень цукру в крові [3].

Утворення інсуліну, а також глюкагону регулюється рівнем глюкози в крові. Збільшення вмісту глюкози в крові після прийому її в великих кількостях, а також при гіперглікемії, повязаній з напруженною фізичною роботою і емоціями, підвищує секрецію інсуліну. Навпаки, пониження рівня глюкози в крові гальмує секрецію інсуліну, але підвищує секрецію глюкагону. Глюкоза впливає на б- і в-клітини підшлункової залози безпосередньо [4].

Мета роботи: вивчити фізіологію підшлункової залози та розглянути її ендокринну частину.

Завдання роботи:

1. Розглянути ендокринну частину підшлункової залози.

2. Охарактеризувати концепцію «панкреатичний острівець, як міні-орган».

3. Розглянути фізіологічні ефекти інсуліну та глюкогону. Дати характеристику механізму дії інсуліну.

4. Розглянути регуляцію секреторної активності острівцевих клітин.

5. Розглянути регуляцію секреції інсуліну та глюкагону.

6. Дати коротку характеристику порушенню біосинтезу та секреції інсуліну.

7. Охарактеризувати рецептори інсуліну.

8. Роглянути іннервацію підшлункової залози та вплив на секреторну активність нейромедіаторів та гормонів ШКТ.

1. ОГЛЯД НАУКОВОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Ендокринна функція підшлункової залози

Гістологічними дослідженнями підшлункової залози було встановлено, що в ній на ряду з секреторним епітелієм, який виділяє травні ферменти існують особливі групи клітин - білі острівцеві епідерміоцити, які розташовані серед екзокринної тканини і називаються острівцями підшлункової залози, або острівцями Лангерганса. Ці епідерміоцити не мають вивідних протоків і виділяють свій секрет безпосередньо в кров [3].

Маса панкреатичних острівців не перевищує 1-2% від загальної маси залози. Найбільше їх міститься у хвостовому відділі залози та невелику кількість в головному відділі. В острівцевому апараті представлено декілька типів клітин:

1) б-клітини, в котрих відбувається вироблення глюкагону;

2) в-клітини, які виробляють інсулін;

3) д-клітини, які продукують соматостатин;

4) G-клітини, які виробляють гастрин;

5) РР-клітини, які виробляють невелику кількість панкреатичного поліпептиду.

Основну масу острівцевого апарату підшлункової залози складають в-клітини приблизно 60-80%; б-клітини складають приблизно 15-20% острівцевого апарату підшлункової залози; д-клітини та РР-клітини складають приблизно 5-10% острівцевого апарату [1].

1.1.1 Концепція «панкреатичний острівець, як міні-орган»

Було встановлено, що б-, в- і д-клітини в панкреатичних острівцях людини та щура розташовані в визначеному порядку. У поверхневому кірковому шарі б- та д-клітини лежать вперемішку та прилягають до зовнішнього шару в-клітин. «Мозковий шар», або сердцевина острівця, повністю складається з в-клітин [5,2].

Показано, що в кірковому шарі острівцевих клітин поблизу дванадцятипалої кишки синтезується панкреатичний поліпептид. Функція панкреатичного поліпептиду невідома.

Взаємодія між острівцевими клітинами досить різноманітна: одні клітини утворюють з сусідніми щільні контакти, тоді як інші з'єднуються щільовими контактами. Щільові контакти володіють низьким опором і забезпечують безперервність цитоплазми сусідніх клітин. Такі щілини існують не тільки між клітинами одного типу (в-в), але і між клітинами різних типів (б-в; б-д), і завдяки цьому більшість клітин можуть одночасно отримувати загальну інформацію та реагувати на неї одночасно. Електрофізіологічні дослідження острівцевих клітин показують, що хвилі деполяризації легко розповсюджуються від однієї клітини до іншої.

Значення щільних контактів невідомо, але логічно передбачити, що вони забезпечують функціональне розділення внеклітинних рідин, на окремі компартменти і тим самим грають визначену фізіологічну роль. Ймовірно, що розташування щільних контактів впливає на виведення продуктів секреції в венозну кров, яка дренує острівець. Крім того, можливо, що завдяки таким контактам секреторні сигнали і субстрати надходять переважно до визначеної сторони клітини [5,6].

В острівцях гормони клітин одного типу впливають на секреторну активность клітин другого типу:

-інсулін інгібує секреторну активність б-клітин;

-глюкагон стимулює секреторну активність в- і д-клітин;

-соматостатин інгібує секреторну активність б- і в-клітин.

На основі морфологічних і функціональних взаємовідносин острівцевих клітин було висунуто припущення, що острівець Лангерганса представляє собою маленький орган, всі клітини котрого координовано відповідають на багато секреторних і інгібуючих стимулів. Згідно з цією точкою зору, гормональна реакція острівця - це комплекс відповідних реакцій всіх острівцевих клітин не тільки на надходячі до них гуморальні і нервові сигнали, але і на паракринний вплив, котрий вони проявляють один на одного [5,2,7].

Фізіологічне значення паракринної взаємодії острівцевих клітин ставиться під сумнів, хоча аргументи на користь паракринної регуляції представляються досить переконливими.

У наш час неможливо дати більш точні описи концепції «острівець, як міні-орган», але і в такому вигляді вона володіє естетичною привабливістю (Рис. 1.1).

Рисунок 1.1 - Функціональна організація острівців Лангерганаса, як «міні-органу» >- стимуляція; -- -- >- інгібування

1.1.2 Гормони острівців підшлункової залози

У в-клітинах синтезується гормон інсулін (у формі проінсуліну), в б-клітинах - глюкагон, у д-клітинах - соматостатин. Крім того, iз екстрактів тканини підшлункової залози виділено гормони ваготонін, центропеїн, бомбезин і ліпокаїн [2].

1.1.2.1 Проінсулін - попередник інсуліну

Проінсулін - білок попередник інсуліну. Проінсулін має більш складну будову ніж інсулін.

Проінсулін накопичується в незрілих гранулах. По мірі того, як гранули проходять через апарат Гольджі практично весь проінсулін перетворюється в інсулін та з'єднувальний пептид під дією внутрігранулярної трипсинододаткової тіолової протеази, котра вирізає з'єднувальний пептид. Інсулін і з'єднувальний пептид зберігається і звільняється при екзоцитозі в стехіометричних кількостях. Мембрани секреторних гранул в процесі секреції зливається з плазматичною мембраною клітини, а їх вміст, вивільняється в позаклітинний простір [5].

1.1.2.1.1 Регуляція секреції проінсуліну

Глюкоза, маноза і лейцин - потужні стимулятори синтезу проінсуліну і секреції інсуліну. Таким чином, в нормі процеси синтезу і секреції зазвичай пов'язані, але це не означає, що вони регулюються одними і тими ж внутрішньоклітинними сигналами, оскільки секреторну реакцію можна викликати в умовах блокади синтезу, і навпаки. Більше того, порогова концентрація глюкози, необхідна для стимуляції синтезу проінсуліну, приблизно вдвічі менше тієї, яка потрібна для стимуляції секреції (4-6 ммоль) [5,8].

До інших стимуляторів синтезу відносяться гормон росту, а також глюкагон (і близькі до нього гормони), які підвишюють рівень цАМФ. Глюкагон або дб-цАМФ стимулюють синтез проінсуліну тільки в присутності глюкози. У той же час синтез проінсуліну інгібується адреналіном (який знижує як рівень, так і ефект цАМФ в секреторних клітинах) і похідними сульфонілсечовини, підсилюють секрецію інсуліну принаймні в першу фазу відповідної реакції на глюкозу.

Механізми, за допомогою яких глюкоза стимулює (а цАМФ полегшує) транскрипцію гена проінсуліну, невідомі. Можна сказати лише, що для прояву ефекту глюкоза повинна метаболізуватися (дійсно, деякі проміжні метаболіти глюкози також стимулюють синтез проінсуліну, хоч і слабший, ніж сама глюкоза). Невідомим є те чи формується стимулюючий сигнал зміною окислювально-відновного потенціалу НАД(Ф)-Н: НАД(Ф) або енергетичного заряду, що виникають при окисленні глюкози.

Постійний (високий або низьний) рівень синтезу проінсуліну може зберігатися досить довго (дні і тижні). Це пов'язано або зі збільшенням, або зі зменшенням кількості в-клітин. Синтез проінсуліну помітно знижується при голодуванні або низькому вмісті вуглеводів і високому вмісті жирів в їжі, він збільшується при споживанні їжі з високим вмістом вуглеводів, експериментальному і клінічному ожирінні, вагітності та в умовах хронічного надлишку гормону росту. Збільшення синтезу проінсуліну при вагітності обумовлене, можливо, підвищеним споживанням їжі (включаючи вуглеводи) або високим рівнем соматомаммотропіну (плацентарного гормону росту), що може викликати гіперглікемію і глюкозурію [5].

1.1.2.2 Інсулін

Інсулін - білковий гормон, до складу якого входить цинк. Він є першим гормоном і першим білком синтезованим штучно [4].

1.1.2.2.1 Фізіологічні ефекти інсуліну

Інсулін синтезується в в-клітинах острівцевого апарату підшлункової залози, цей гормон впливає на всі види обміну речовин, він сприяє анаболічним процесам, збільшує синтез глікогену, жирів та білків, гальмує ефекти багаточисленних контрінсулярних гормонів (глюкагону, кетахоламінів, глюкокортикоїдів і соматотропіну). Всі ефекти інсуліну по швидкості їх реалізації розділяються на чотири групи: дуже швидкі (через декілька секунд) - гіперполяризація мембрани клітин за виключенням гепатоцитів, підвищенням проникності для глюкози, активація Na-K-АТФази, входу К⁺ та виходу Na⁺, пригніченням Са-насосу і затримки Са²⁺; швидкі ефекти (протягом декількох хвилин) - активація і гальмування різних ферментів, які пригнічують катаболізм і підсилюють анаболічні процеси; повільні процеси (на протязі декількох годин) - підвищене поглинання амінокислот, зміна синтезу РНК і білків ферментів; дуже повільні ефекти (від годин до діб) - активація мітогенезу і розмноження клітин [5].

Дія інсуліну на вуглеводний та білковий обмін проявляється: підвищенням проникності мембран в м'язах і жировій тканині для глюкози. Внаслідок цього швидкість переходу глюкози всередину цих клітин збільшується приблизно в 20 разів в порівнянні з швидкістю переходу глюкози в клітини в середовище яке не містить інсуліну [4,6].

Підсиленням процесів фосфорилювання та окислення, які приводять до утилізації глюкози, а також процес утворення глікогену протікають всередині клітини. Сприяючи транспорту глюкози всередину клітини, інсулін тим самим забезпечує її утилізацію. Разом з тим він не впливає на утилізацію вуглеводів без клітинними гомогенатами тканин (гомогенати отримують шляхом розтирання клітин, при якому руйнується клітинні мембрани), так як механізм впливу інсуліну на вуглеводний обмін пов'язаний саме з дією його на проникність клітинних мембран [5].

Збільшення транспорту глюкози через мембрани м'язових волокон при дії інсуліну сприяє синтезу глікогену і накопиченню його в м'язових волокнах. В клітинах жирової тканини інсулін стимулює утворення жиру із глюкози.

Під впливом інсуліну збільшується проникність клітинної мембрани і для амінокислот, із котрих в клітинах синтезується білки. Інсулін стимулює синтез інформаційної РНК і цим також сприяє синтезу білків.

Мембрани клітин печінки на відміну від мембрани клітин жирової тканини і м'язових волокон вільно проникних для глюкози і в відсутність інсуліну. Передбачають, що цей гормон діє безпосередньо на вуглеводний обмін печінкових клітин, активуючи синтез глікогену [2,3,5].

У механізмі дії інсуліну на вуглеводний обмін важливу роль відіграють специфічні рецептори, розташовані на плазматичній мембрані клітин-мішеней. Взаємодія інсуліну з рецепторами реалізується через пригнічення аденілатциклази i активації тирозинкінази, яка сприяє проникненню інсуліну в клітину i підвищенню активності гексокінази (перша стадія гліколізу). Kpiм цього, активізується пентозний шунт з наступним утворенням НАД та НАДФ, котрі потрібні для здійснення ліпогенезу [2,5,8].

Виникаючий після введення великих кількостей інсуліну перехід значної кількості глюкози з плазми крові всередину клітин скелетної мускулатури, серцевого м'язу, гладких м'язів, молочних залоз і деяких інших органів викликає падіння рівня глюкози в крові і внаслідок цього недостатнє надходження глюкози в клітини нервової системи (на проникність яких інсулін не діє). Через це головний і спинний мозок починає відчувати гостру нестачу глюкози, котра є основним джерелом енергії для нервових клітин [6].

Вплив інсуліну на жировий обмін виражається в посиленні процесів ліпогенезу і відкладенні жиру в жирових депо. Оскільки під впливом інсуліну збільшується утилізація тканинами і використання глюкози в якості енергетичного субстрату, визначена частина жирних кислот зберігається від енергетичних трат і використовується в подальшому для ліпогенезу. Крім того, додаткова кількість жирних кислот утворюється із глюкози, а також за рахунок прискорення їх синтезу в печінці. В жирових депо інсулін пригнічує активність ліпази і стимулює утворення тригліцеридів.

Такий широкий спектр метаболічних ефектів є доказом того, що інсулін необхідний для реалізації функціонування всіх тканин, органів і фізіологічних систем, реалізації емоціональних і поведінкових актів, підтримання гомеостазису, реалізація механізмів пристосування і захисту від несприятливих факторів середовища [4,6,8].

1.1.2.2.2 Механізм дії інсуліну

Хоча на вивчення механізмів дії інсуліну витрачено величезні зусилля, поки неможливо говорити про достовірність тих чи інших даних. Якщо розділити весь процес дії інсуліну на три стадії: 1) гормон-рецепторна взаємодія, 2) виникнення в результаті такої взаємодії численних сигналів і 3) біологічні ефекти цих сигналів, то стане ясно, що певний прогрес відбувся в першій області та багато зроблено в останній. Однак, яким чином взаємодія інсуліну з рецептором сполучається з наслідками такої взаємодії, все ще недостатньо зрозуміло [2,5].

Метаболічні процеси, що відбуваються в печінці, жировій тканині та м'язах контролюються інсуліном та його антагоністами: глюкагоном, катехоламінами, глюкокортикоїдами і гормоном росту. Як правило, при підвищенні концентрації інсуліну секреція його антагоністів пригнічується, і, навпаки, при дефіциті інсуліну виникає тенденція до збільшення кількості антагоністів. Надлишок інсуліну сприяє анаболічним процесам, тобто синтезу глікогену, жирних кислот і тріацілгліцеролів, а також синтезу білку; в той же час підвищена кількість антагоністів полегшує катаболічні процеси, тобто гідроліз триацилгліцеролів, окислення жирних кислот, кетогенез, протеоліз, глікогеноліз. Слід відмітити, що інсулін не тільки стимулює анаболічні процеси, а й збільшує відношення вуглеводи/жири в суміші енергетичних речовин, що надходять у тканини, особливо м'язову та жирову [2,5].

1.1.2.2.3 Регуляція секреції інсуліну

Утворення інсуліну регулюється рівнем глюкози в крові (Рис. 2). Збільшення вмісту глюкози в крові після прийому її в великих кількостях, а також при гіперглікемії, повязаній з напруженною фізичною роботою і емоціями, підвищує секрецію інсуліну. Навпаки, пониження рівня глюкози в крові гальмує секрецію інсуліну. Глюкоза впливає на в-клітини підшлункової залози безпосередньо [4,9,10].

Панкреатична в-клітина може служити еталоном клітин, що синтезують пептидні гормони або аміни і запасаючи їх в електроміцних секреторних гранулах в готовій для секреції формі. Дійсно, тонкі дослідження ультраструктури саме в-клітин внесли істотний внесок у створення такого еталону. До в-клітин застосована загальна модель стимуляції секреції, згідно з якою безпосереднім стимулом секреторного процесу, незалежно від ініціюючого фактору, служать іони Са²⁺. Експерименти з інгібіторами мікротрубочок (наприклад, колхіцином) свідчать про участь останніх у секреції як інсуліну, так і багатьох інших гормонів [5].



Рисунок 1.2 - Схема системи регуляції, яка контролює концентрацію цукру в крові і тканинних рідинах

Поява радіоімунологічних методів зумовило можливість похвилинної оцінки секреторної активності в-клітин (а також б- і д-клітин). У інтактних тварин і людини раптові зміни концентрації гормону майже завжди обумовлені зміною швидкості його секреції, судячи з того, що виникають занадто швидко, щоб визначатися зміною швидкості елімінації гормону. Характер реакції залишається постійним: 1) у перші 2-5 хв після стимуляції відзначається різке підвищення секреції гормону; 2) при тривалій стимуляції глюкозою концентрація інсуліну в крові збільшується поступово. При цьому перша фаза секреції не вимагає синтезу білку, однак більш тривала друга фаза з часом стає все більш залежною від білкового синтезу.

Перебіг секреторної реакції у дві фази припускає, що в в-клітині існують легко і важко мобілізовані гранули інсуліну. Мабуть, деякі гранули розташовуються в очікуванні секреції безпосередньо біля плазматичної мембрани, тоді як інші повинні ще переміститися з глибини клітини, а треті містять щойно синтезований гормон. У будь-якому випадку відповідна секреторна реакція в-клітини на дію глюкози, у тому числі і в культурі, протікає у дві фази.

Незважаючи на численні експерименти, механізми дії глюкози на секрецію інсуліну вивчені недостатньо.

в-клітина є сенсором глюкози так само, як термостат - сенсором тепла. Коли температура в приміщенні зростає, вмикається кондиціонер, що знижує її. Коли в крові збільшується концентрація глюкози, секретується інсулін, щоб відновити її вихідну рівноважну концентрацію. У свій час деякі дослідники вважали, що основний датчик, який реєструє рівень глюкози, локалізований в плазматичній мембрані. Проте в наш час більшість авторів вважають, що перш, ніж викликати секрецію інсулину, глюкоза (або манноза) в в-клітині повинна окислитися. Довгі пошуки конкретного проміжного метаболіту глюкози, активуючого секреторний процес, привели до створення численних гіпотез, але не встановили істину. Кожна з цих гіпотез в чомусь може бути правомірною [5,9,10].

Метаболізм глюкози в в-клітині протікає своєрідно: подібно до клітин печінки, в-клітина містить високоспецифічну глюкокіназу і менш специфічну (і меншої потужності) гексокіназу. Через відсутність фруктозо-1,6-біфосфатази глюконеогенез в в-клітині неможливий. Однак оскільки вона містить ФЕП-КК, то при окисленні глюкози по гліколітичному шляху в в-клітині накопичується велика кількість ФЕП.

Крім ФЕП, знайдено ще кілька потенціальних сигналів, що генеруються при окисленні глюкози. До них відносяться зрушення окисно-відновного потенціалу, збільшенням доступності АТФ і зміщенням рН в кислу сторону. Є вагомі докази можливої ролі кожного з цих факторів у секреції інсуліну, що відбувається під дією глюкози [2,5].

Деякі реакції або їх поєднання, пов'язані з окисленням глюкози в в-клітині, призводять і до активації цАМФ, викликаючи збільшення рівня цАМФ; підвищують концентрацію іонів Са²⁺ в цитозолі і активують кругообіг поліфосфатидилінозитолу з утворенням інозітолполіфосфатов і діацилгліцеролу. Є надійні докази участі кальмодуліну в секреції інсуліну, а для переміщення гранул необхідні як агрегація тубуліну в мікротрубочки, так і скорочення мікрофіламентів. Активація системи фосфатділінозітола-4,5-бісфосфату в цьому випадку - реакція унікальна, оскільки вона обумовлюється окисленням глюкози, а не (як завжди) звичними змінами плазматичної мембрани. (Такі зміни мають місце, але під дією іншого стимулятора секреції інсуліну - ацетилхоліну, которий через мембранний рецептор теж активує кругообіг фосфатидилінозитолу-4,5-бісфосфату). Далі цАМФ, СА₄-кальмодуліни і протеінкіназа С повинні приймати участь в фосфорилюванні багатьох регуляторних білків і призводити до підвищення [Са²⁺]_ц і екзоцитозу. До цих пір серед субстратів фосфорилювання вдалося ідентифікувати тільки тубулін (фосфорилювання сприяє його агрегації в мікротрубочки), пов'язаний з мікротрубочками білок і міозінкіназу (необхідно для скорочення мікрофіламентів). Ймовірно, іони Са²⁺ роблять і прямі ефекти, тобто не опосередковані кальмодуліном [5].

Значна кількість глюкози (до 25% від максимального) може окислюватися в в-клітині не викликаючи стимуляції секреції інсуліну. Тільки після перевищення цього порогу спостерігається різке збільшення секреції гормону. Саме через це фруктоза, яка фосфорилюється гексокіназою так повільно, що не досягається цей поріг швидкості окислення, сама по собі не стимулює секрецію інсуліну. Однак фруктоза може підкріплювати глюкозний сигнал, тому що дія її метаболітів, змін окислювально-відновного потенціалу, рівня АТФ та ін, що виникає з підпорогової швидкості, підсумовується з ефектами глюкози. Іншими словами, попередній вплив фруктози підвищує чутливість в-клітини до глюкози [2,5,8].

Виділення інсуліну білими епідермоцитами відбувається безперервно, але інтенсивність його утворення не завжди однакова.

Утворення інсуліну підвищується під час травлення і зменшується надщесерце. Збільшена секреція інсуліну під час травлення забезпечує посилення утворення в печінці і мязах глікогену із глюкози, яка надходить в цей час в кров з кишечнику [4].

Концентрація інсуліну в крові залежить не тільки від інтенсивності утворення цього гормону, але і від швидкості його руйнування [1].

Інсулін руйнується ферментом інсуліназою, яка знаходиться в печінці і скелетних м'язах. Найбільшою активністю володіє інсуліназа печінки. При однократному перетіканні через печінку крові може зруйнуватися до 50% інсуліну, який в ній міститься. Інсулін може бути не тільки зруйнований інсуліназою, але і інактивований присутніми в крові його антагоністами. Один із них -- синальбумін -- перешкоджає дії інсуліну на проникність клітинних мембран.

Встановлено, що зміна рівня глюкози в кpoвi сприймається спеціалізованими клітинами -- глюкорецепторами підшлункової залози, каротидного синусу, паравентрикулярних ядер гіпоталамуса. При підвищеннні piвня глюкози в крові відбувається активізація рецепторів -- клітин підшлункової залози, які відповідають на цей стимул підвищенням синтезу i виділенням інсуліну в кров. Описаний ефект відбувається лише при окисленні глюкози в в-клітині i активації цАМФ, підвищенні рівня Са²⁺ у цитозолі за наявності кальмодуліну i активізації поліфосфоінозитидної системи [5,2].

У разі зниження рівня глюкози в кpoвi подразнюються рецептори б-клітин залози, що призводить до синтезу i секреції глюкагону, підвищення рівня цукру. Ця реакція відбувається лише при попередньому окисленні глюкози і підвищеній концентрації Са²⁺ в б-клітинах залози.

Глюкорецептори каротидного синусу реагують як на підвищення, так i на зниження рівня цукру в крові інформація від них передається дорсальним ядрам блукаючого нерва, які розташовані в довгастому мозку. Від нервових клітин ядра імпульси волокнами блукаючого нерву поширюються до гангліїв, котрі локалізуються в тканині підшлункової залози, а потім до в-клітин острівців підшлункової залози. Під впливом інсуліну глюкоза, що міститься в печінці, м'язах, перетворюється на глікоген, і рівень цукру в крові відновлюється до нормальних величин. Якщо рівень глюкози в кpoвi знижується, то відбувається гальмування активності нервових клітин паравентрикулярних ядер гіпоталамусу і як наслідок цього -- зниження секреції інсуліну. Встановлено вплив різних віддлів нервової системи на секрецію інсуліну, перші результати в цьому напрямку отримано в клініці [2-5].

Добре відомо, що цукровий діабет розвивається після психічної травми. Доведено, що умовнорефлекторні подразники, які сигналізують про надходження цукру, гіпнотичне навіювання про введення цукру зумовлюють зниження глікемії (внаслідок підвищеної секреції інсуліну). Вегетативна нервова система (парасимпатична i симпатична) також має значення для регуляції ендокринної функції підшлункової залози.

У регуляції секреції інсуліну бере участь ряд гормонів. Так, секрецію інсуліну стимулюють гормон росту (соматотропін) аденогіпофізу, гормони щитовидної залози, травного каналу (кишковий глюкагон, секретин, холецистокінін та iн.). Утворений у д-клітинах острівцевого апарату та гіпоталамусу, соматотропін гальмує секрецію інсуліну [5,8,10].

У дорослих секреція інсуліну може бути пригніченою (особливо в початковій стадії захворювання) внаслідок стійкості (резистентності) до інсуліну, яка пов'язана з недостатністю рецепторів інсуліну на клітинах-мішенях, або утворенням комплексу білок -- інсулін, котрий є неактивною формою гормону [7].

1.1.2.2.4 Цукровий діабет

Цукровий діабет, часто просто діабет -- синдром, який характеризується порушенням обміну речовин і високим рівнем цукру в крові натще (гіперглікемія), що відбувається внаслідок низького рівня гормону інсуліну чи патологічній протидії ефектам інсуліну разом з недостатнім рівнем його секреції. В основі розвитку цукрового діабету лежить зниження продукції інсуліну в в-клітинах острівцевого апарату підшлункової залози або нездатність відповідних клітинних рецепторів реагувати на інсулін. Характерні симптоми - надмірне виділення сечі (поліурія), збільшене відчуття спраги та затьмарений зір. Ці симптоми можуть бути відсутні, якщо рівень цукру в крові не надмірно великий [9,10,12,13].

Всесвітня Організація Охорони Здоров'я визначає три основні форми цукрового діабету:

-інсулінозалежний цукровий діабет, який розвивається внаслідок руйнування значної кількості (звичайно більше 90%) секретуючих інсулін в-клітин. Причиною деструкції в-клітин є генетично зумовлений автоімунний процес. Інсулінозалежний складає 10-15% всіх випадків цукрового діабету і проявляється гіперглікемією та схильністю до кетонемії та кетоацидозу. Ця форма цукрового діабету розвивається в ранньому віці (до 30 років), найчастіше у дітей та підлітків [9];

-інсулінонезалежний цукровий діабет - форма цукрового діабету, за якого у більшості хворих зберігаються в-клітини в інсулярній частині підшлункової залози але порушенні специфічної реакції клітин на дію інсуліну або регуляція його секреції піл впливом збільшеної концентрації глюкози крові. Інсулінозалежний цукровий діабет розвивається звичайно у дорослих (старше 30 років) та осіб похилого віку і проявляється гіперглікемії та ожирінням[10];

-гестаційний діабет (трапляється під час вагітності) подібний до діабету інсулінонезалежного діабету він також викликає опір до інсуліну; гормони під час вагітності спричинюють опір до інсуліну в жінок, які генетично схильні до цього, гестаційний діабет звичайно зникає з народженням дитини[12].

Найбільш характерним проявом цукрового діабету є збільшення рівня глюкози в крові в умовах натщесерце або після прийому їжі, який перевищює значення, характерні для фізіологічної, аліментарної гіперглюкоземії, досягаючи 500 мг % та більше. При легких формах захворювання гіперглюкоземія не спостерігається в постабсорбативному стані і виявляється лише за умов визначення толерантності організму до глюкози, яке здійснюється шляхом «цукрового навантаження»[9,13,14].

Діабет може спричинити багато ускладнень. Гострі ускладнення (гіпоглікемія, кетоацидоз чи гіперосмолярна кома) можуть статися, якщо хворобу недостатньо контролюють. Серйозні довгострокові ускладнення можуть включаючи подвійний ризик серцево-судинної хвороби, хронічну ниркову недостатність, пошкодження сітківки ока (що може призвести до сліпоти), пошкодження капілярних судин, що призводить до імпотенції та поганого загоєння ран. Погане загоєння ран, особливо на ступнях, може призвести до гангрени з подальшою ампутацією. Достатній догляд за діабетом, так само як і посилений контроль за кров'яним тиском і факторами стилю життя (такі як некуріння й догляд за здоров'ям) може зменшити ризик більшості вищеназваних ускладнень. У сучасному світі діабет -- одна з найзначніших причин, яка спричинює сліпоту в дорослих у нелітньому віці, причина нетравматичних ампутацій, а також діабетична нефропатія - основна хвороба, яка потребує гемодіаналізу [14].

Термін діабет без уточнення часто вживають для цукрового діабету, який зв'язаний із дуже високим рівнем цукру в сечі, але є й інші хвороби, які називають діабет. Найвідоміший із них нецукровий діабет, при якому цукру в сечі немає: він може бути викликаний порушенням нирок або гіпофізу[15].

1.1.2.3 Глюкагон

Другий гормон підшлункової залози -- глюкагон -- виділяється б-клітинами білих отрівцевих епідермоцитів [6].

Глюкагон впливає головним чином на печінку, де негайно стимулює глікогеноліз, а через більш продовгуватий час - глюконеогенез і кетогенез [3,2].

1.1.2.3.1 Фізіологічні ефекти глюкагону

Глюкагон взаємодіє з рецептором і активує цАМФ, збільшуючи продукцію цАМФ. Біологічні ефекти глюкагону, як правило, пояснюють активацією цАМФ-залежної протеїнкінази, але на сучасному етапі, коли виявляється все більше другий посередник, це можна вважати надмірним спрощенням ситуації. Глюкагон сприяє розщепленню не тільки глікогену, але також білків і триацілгліцеролов. Він інгібує синтез білку і стимулює активність лізосом. Глюкагон стимулює ліполіз, викликаючи фосфорилювання і тим самим активацію триацилгліцеролів ліпази («гормон-чутливий»), а також сильно інгібує ліпогенез. В умовах зниженого окислення глюкози, що часто супроводжує дію глюкагону, це призводить до кетогенезу [4].

Глюкагон - один з основних фізіологічних антагоністів інсуліну особливо ефективний при дефіциті останнього. З іншого боку, часто не вдається виявити біологічні ефекти інсуліну на печінку, якщо вона не піддається впливу глюкагону. На відміну від інсуліну, глюкагон підвищує рівень цукру в крові, в зв'язку з чим його називають гіперглікеміносним гормоном Глюкагон стимулює всередині клітини перехід неактивної фосфорилази (ферменту, який приймає участь в розщепленні глікогену з утворенням глюкози) в активну форму і тим самим підсилює розщеплення глікогену (в печінці, але не в м'язах), підвищюючи рівень цукру в крові. Одночасно глюкагон стимулює синтез глікогену в печінці із амінокислот. Глюкагон гальмує синтез жирних кислот в печінці, але активує печінкову ліпазу, сприяючи розщепленню жирів. Він стимулює також розщеплення жиру в жировій тканині. Глюкагон підвищує скоротливу функцію міокарду, не впливаючи на його збуджуваність. Також глюкагон сприяє розщепленню не тільки глікогену, але також білків і триацилгліцеролів. Він інгібує синтез білка і стимулює активність лізосом.

У реакціях б- і в-клітин на стимуляцію амінокислотами є як подібності, і відмінності. Аргінін і лейцин стимулюють секреторну активність обох типів клітин, але аланін - основний субстрат глюконеогенезу - вибірково стимулює секрецію глюкагону, але не інсуліну [2,5,8].

1.1.2.3.2 Регуляція секреції глюкагону

Регуляція секреції глюкагону також здійснюється через стимуляцію глюкорецепторів у передньому гіпоталамусі, які реагують на змінy рівня глюкози в крові так, при його підвищенні відбувається гальмування секреції глюкагону, а при зниженні -- її збільшення. На утворення глюкагону в б-клітинах впливають і соматотропін аденогіпофіза, який підвищує активність б-клітин [10].

Глюкоза стимулює секрецію інсуліну та пригнічує секрецію глюкагону. Для виникнення відповідної реакції, як в в- , так і в б-клітинах необхідне окислення глюкози, причому в обох випадках метаболізм глюкози приводить до підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів Са²⁺. Але в б-клітинах збільшення концентрації Са²⁺ блокує секрецію глюкагону [5].

1.1.2.4 Соматостатин

д-клітини підшлункової залози продукують соматостатин. Соматостатин пригнічує секрецію гіпоталамусом соматотропін-рилізинг-гормону і секрецію передньою часткою гіпофіза соматотропного гормону та тиреотропного гормону. підшлунковий залоза фізіологія іннервація

Крім того, він пригнічує також секрецію різних гормонально активних пептидів і серотоніну, продукованих в шлунку, кишечнику, печінки та підшлункової залози. Зокрема, він знижує секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину, холецистокініну, вазоактивного інтестинального пептиду.

Соматостатин інгібує секрецію не тільки інсуліну та глюкагону, але і багатьох інших гормонів. Для пояснення інгібуючого ефекту соматостатину на секреторні процеси запропоновано лише 2 механізми: 1) блокада дії цАМФ та 2) гальмування транспорту іонів Са²⁺ [2,5].

1.1.3 Регуляція секреторної активності острівцевих клітин

Острівцеві клітини -- це чутливі елементи, які реагують на присутність в середовищі поживних речовин і гормонів підвищенням або гальмуванням секреції запасаючого гормону. Ендокринні панкреатичні клітини виділяють свій секрет в кров воротної вени, де концентрація відповідних гормонів виявляється вищою, ніж в периферичній венозній або артеріальній крові (Таб. 1.1.).

Перш за все, як вже відмічалось, острівцеві гормони, які виробляються одним типом клітин, впливають на секреторну активність сусідніх клітин. Це, вочевидь, має важливе фізіологічне значення [5,9,11].

Таблиця 1.1. - Фактори, які стимулюють (^) та гальмують (v) секрецію інсуліну та глюкагону

На секреторну активність острівцевих клітин головним чином впливають поживні речовини метаболізм котрих в свою чергу контролюється гормонами цих же клітин. Так, основним сигналом для секреції інсуліну служить глюкоза, і резерви інсуліну, як правило, оцінюють за допомогою глюкозотолерантного тесту [2,5].

Білкова їжа або суміш амінокислот стимулює секрецію як інсуліну, так і глюкагону. Це є в повній мірі виправдано, оскільки секреція одного інсуліну могла би викликати гіпоглікемію, а одночасний викид глюкагону компенсує ефект інсуліну, стимулюючи глікогеноліз і глюконеогенез. Під час прийому змішанної їжі глюкоза інгібує секрецію глюкагону і попереджує його викид під дією амінокислот.

Багаточисленні дані свідчать про участь нейромедіаторів в модуляції ендокринної функції підшлункової залози. Переріз блукаючого нерву знижує секрецію інсуліну, тоді як ацетилхолін і споріднені йому сполуки підвищують її. Ацетилхолін стимулює і секрецію глюкагону. Катехоламіни -- адреналін і норадреналіну -- гальмують секрецію інсуліну (через б-рецептори) і стимулють викид глюкагону. В якійсь мірі глікогенолітичний ефект екзогенно введеного адреналіну, ймовірно, обумовлений його глюкагон - стимулюючою дією [5].

Ігібуючий ефект симпатичної стимуляції і катехоламінів крові на секрецію інсуліну при стресі складає частину складної стереотипічної реакції на травму і грає важливу роль в ході катаболічної фази стресорної реакції, яка є попередником фази відновлення.

Багато фармакологічних речовин стимулює або гальмує секрецію інсуліну. Препарати сульфонілсечовини стимулюють в основному першу фазу відповідної секреції інсуліну. 2-дезоксиглюкоза представляє собою конкурентний інгібітор ефекта глюкози, яка попереджує її дію на секрецію інсуліну; але сама по собі ця речовина не стимулює секрецію данного гормону. D-манногептулоза, так само як і діазоксид, також перешкоджає викиду інсуліну [5,8].

Глюкоза, амінокислоти, гормони ШКТ і цАМФ стимулюють секрецію панкреатичного соматостатину. Адреналін і діазоксид інгібує її. Як правило, стимулятори і інгібітори секреції інсуліну впливають і на викид соматостатину. Біологічне значення соматостатину в цих умовах невідомі.

Основний висновок з перелічених вище даних заключається в тому, що б-, в- і д-клітини знаходяться під постійним впливом складного комплексу стимуляторів і інгібіторів, в нормі діючих сумісно, особливо в умовах, пов'язаних з прийомом їжі. Той факт, що глюкоза може стимулювати вивільнення інгібітору секреції інсуліну або що глюкагон стимулює секрецію свого антагоністу, імовірно, служить прикладом генерації одним і тим же стимулом як позитивного, так і негативного сигналу [2,5].

1.1.3.1 Біологічна дія гормонів ШКТ

ШКТ -- це, безсумнівно, самий крупний ендокринний орган. Серед всмоктуючих клітин ціліндричного епітелію і екзокринних секреторних клітоин, які виділяють свій секрет в просвіт шлунка або кишечника, розташовані високоспеціалізовані клітини, з одного боку ті які приймають сигнал з просвіту ШКТ і секретуючі накопичені в гранулах гормоны з іншого боку -- безпосередньо в кров (Рис. 1.3.) [5].

Секреція кожної з них стимулується визначеною сукупністю хімічних сигналів. Потім секретуючий гормон надходить в підшлункову залозу і сенсибілізує відношення ендокринної клітини до дії звичайних харчових стимулів. Процес сенсибілізації реалізується до того, як поглинуті в ШКТ поживні речовини досягнуть в високій концентрації підшлункової залози. Таким чином, ендокрині клітини шлунку і кишечнику здатні «знімати пробу» з вмісту травного каналу і «попереджати» відповідні ендокрині клітини підшлункової залози про необхідність попередної діяльності, саме тому останні є завчасно готовими до виконання своєї ролі в метаболізмі надходячих поживних речовин [5,6].



Рис. 1.3. - Ендокринна клітина кишечнику, як «прилад раннього оповіщення»

Після того як було встановлено, що глюкагон підсилює відповідну реакцію в-клітин на дію глюкози, виявилось, що аналогічним ефектом володіють і інші гормони ШКТ -- гастрин, секретин, холецистокінін- панкреозимін. Дослідники прийшли до заключення, що інсулін гальмує секрецію шлункового інгібіторного пептиду, а запізнення секреції інсуліну у хворих діабетом дає можливість більш сильної сенсибілізації клітин цим пептидом, тобто забезпечує підвишену реакцію останніх на секреторний стимул. В наш час саме шлунковий інгібіторний пептид вважають основним гормоном ШКТ, який потенціює секрецію інсуліну [2,5].

Вплив гормонів ШКТ на секреторну активнсть б-клітин вивчалось менш інтенсивно, але все ж деякі ефекти були описані. Панкреозимін, секреція котрого активирується амінокислотами, різко підсилює викид глюкагону при стимуляції б-клітин. Цей ефект бере участь в стимуляції секреції глюкагону білковою їжею.

Зв'язок між ШКТ і ендокринною тканиною підшлункової залози не являється одностороньою: острівці Лангерганса здатні генерувати необхідність сигналу (окрім гальмування секреції шлункового інгібіторного пептиду), вливаючи на актівність кишечного епітелію. Наприклад, соматостатин (секреція котрого д-кліткинами стимулується майже всіми відомими активаторами секреції інсуліну) знижує всмоктування глюкози в ШКТ. В цьому може заключатися механізм зниження швидкості надходження поглинутих речовин в кров. Соматостатин, місцево секретуючий клітинами слизової ШКТ, виконують, ймовірно, аналогічну функцію паракринним шляхом [5].

1.1.4 Рецептори інсуліну

Прийнята гетеротетрамерна структура рецептору може бути зображена наступним чином: вЅ - ЅбЅ - ЅбЅ - Ѕв; (загальна мол. маса 360 К).

Субодиниця б має мол. масу 125 К, в-90 К. Обидві субодиниці являють собою глікопротеїни з вуглеводною частиною на зовнішній стороні мембрани [5].

1.1.4.1 Фософрилювання рецептору

в-субодиниця рецептору інсуліну - це тирозинкіназа. При взаємодії б-субодиниці з інсуліном кіназна активність в-субодиниці стимулюється і відбувається її аутофосфорилювання. Активована в-кіназа може фосфорилювати не тільки сама себе, але і різні інші білки. У зруйнованих клітинах у складі в-субодиниці фосфорилюється тільки тирозин, але в інтактних клітинах (під дією інсуліну), крім в-субодиниці активуються і інші кінази; в результаті цього фосфорилюються і залишки серину і треоніну [1,2].

Ці цікаві дослідження інтенсивно розвивалися в багатьох лабораторіях, але так і не було отримано задовільних відповідей на такі питання: 1) чи можна вважати фосфорилювання тирозину в-субодиниці необхідним етапом трансмембранної передачі сигналу, яка обумовлює всю або частину плейотропної реакції на інсулін, а якщо це так, то 2) яким чином це відбувається [5]?

Існує багато даних про тісну кореляцію біологічних ефектів інсуліну з фосфорилюванням в-субодиниць рецептору. Однак є й інші, які свідчать про те, що відповідна реакція на зв'язування інсуліну з рецептором відрізняється від наслідків фосфорилювання останнього. Але якщо навіть знехтувати цими даними і прийняти точку зору, згідно якої фосфорилювання служить важливим етапом ініціації складної клітинної реакції на інсулін, то все одно не можна відповісти на питання, яким чином це відбувається.

Слід зазначити, що фосфорилювання в-субодиниці не по тирозину, а по серину і треоніну, каталізується цАМФ-залежної протеїнкіназою. Це є гарним прикладом контррегуляції на молекулярному рівні, оскільки фосфорулювання в-субодиниці по серину і треоніну знижує спорідненість б-субодиниці до інсуліну. Іншими словами, підвищення концентрації цАМФ в клітині викликає інсулінорезистентність. Не можна забувати про те, що інсулін може знижувати продукцію цАМФ, прискорювати його руйнування фосфодіестерази і тим самим перешкоджати активації цАМФ-залежної протеїнкінази. в-субодиниця рецептору інсуліну служить маленькою ареною, на якій відбувається боротьба двох гормональних «гладіаторів» - інсуліну і глюкагону [5].

1.1.4.2 Регулювання рецепторів

Функціональна активність рецепторів піддається швидкій або хронічної (шляхом зміни їх спорідненості до ліганду) або тільки хронічної (шляхом зміни щільності рецепторів на мембрані) регуляції.

Спорідненість рецепторів необов'язково змінюється паралельно чутливості до інсуліну, хоча це і може мати місце. Так, голодування призводить до парадоксального підвищення спорідненості та зниження чутливості і реактивності до інсуліну внаслідок пострецепторних змін [5].

Оскільки спорідненість рецепторів до інсуліну прогресивно знижується у міру збільшення концентрації гормону, то було висунуто припущення, що при взаємодії зайнятих рецепторів проявляється негативна кооперативність. Зараз же, коли відомо, що фосфорилювання в-субодиниць знижує спорідненість б-субодиниці до інсуліну, можна думати, що негативна кооперативность може бути проявом фосфорилювання в-субодиниці.

Інтерес до хронічної регуляції щільності або числа рецепторів виник після оригінальних досліджень Рота, Кана та їх співробітників по зміні популяції рецепторів інсуліну при експериментальному і клінічному ожирінні. Ці автори показали, що 1) на адипоцитах і моноцитах, отриманих від страждаючих ожирінням особин, перебуває менше інсулін-зв'язуючих ділянок, ніж на клітинах контрольних особин (без ожиріння), і 2) це зменшення числа рецепторів пов'язано з гіперінсулінемією. При зниженні маси тіла у тварин або людини кількість рецепторів інсулінуліну зростає до контрольного рівня.

Згодом було встановлено, що зайняті рецептори інсуліну (як і практично всіх інших пептидних гормонів і амінів) проникають у клітину шляхом ендоцитозу. Хоча при цьому клітиною захоплюється гормон-рецепторний комплекс, доля інсуліну і його рецепторів в клітині різна. Перший швидко розпадається (період напіврозпаду інсуліну становить 30 хв); деякі рецептори розпадаються за більший проміжок часу (період напіврозпаду близько 10 год), тоді як інші зберігаються, піддаються повторному процесінгу і знову вбудовуються в мембрану. Незважаючи на численні спроби зв'язати ендоцитоз інсулін-рецепторного комплексу з біологічною дією інсуліну, показано, що проникнення цього гормону в клітину зовсім не обов'язково для індукції багатьох його ефектів. Особливо це справедливо і для імітують дію інсуліну антитіл до рецепторів [5,6,8].

1.1.4.3 Надлишок рецепторів

Для багатьох, але не всіх тканин характерний феномен надлишковості рецепторів інсуліну, який полягає в тому, що максимальний біологічний ефект реєструється при взаємодії гормону лише з 2-5% ділянок, які зв'язують інсулін. Надлишок рецепторів дозволяє клітині реагувати на інсулін навіть при відносно низьких його концентраціях. Гепатоцити володіють невеликим надлишком рецепторів інсуліну, тобто біологічний ефект гормону і зайнятість рецепторів тут паралельні. Це, імовірно, обумовлено анатомічним розташуванням печінки на шляху венозного відтоку від підшлункової залози, тобто тим, що печінка піддається дії набагато більш високих концентрацій інсуліну, ніж клітини периферичних органів [5].

1.1.5 Іннервація підшлункової залози

Іннервація підшлункової залози реалізується постгангліонарними симпатичними і парасимпатичними нервами, гілками блукаючого і спінальних нервів. Безпосередньо в острівцях закінчуються постгангліонарні симпатичні і парасимпатичні волокна.

Підшлункова залоза отримує парасимпатичну іннервацію в основному у складі заднього вагусного стовпа. Еферентні волокна закінчуються в інтрапанкреатичних гангліях, які організовані за принципом ентеральної або метасимпатичної частини автономної нервової системи. Основним ефектом стимуляції блукаючого нерва супроводжується підвищенням секреції інсуліну, що супроводжується гіпоглікемією. Збудження симпатичної нервової системи i введения адреналіну (або норадреналіну) призводить до підвищення рівня цукру в крові [16-18].

Симпатична іннервація підшлункової залози проходить через черевний та брижовий ганглій. Постгангліонарні нейрони закінчуються на ацинарних клітинах, нейронах метасимпатичної системи. Більш виражена на ендокринних клітинах та кровоносних судинах (Рис. 1.4).

Місцева іннервація підшлункової залози дуже щільна. Практично кожень острівець оточений елементами париацинального сплетіння.

Аферентація підшлункової залози здійснюється у складі блукаючого та черевного нервів [16].



Рисунок 1.4 - Іннервація підшлункової залози: 1-артерія шлунково - дванядцятиперсної кишки; 2-правий черевний нерв; 3-печінкова артерія; 4-правий вагус; 5-лівий вагус; 6-ліва шлункова артерія; 7-лівий черевний нерв; 8-селезіночні артерія; 9-внутрішня панкреатодунальна артерія; 10-верхня брижова артерія.

Нерви проходять в спряжені зсудинами і тільки після цього відвітвлення входять в тканину підшлункової залози.

2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Методики дослідження рівня глюкози в крові

2.1.1 Глюкозотолерантний тест

Глюкозотолерантний тест - лабораторий метод дослідження, який застосовується в ендокринології для діагностики порушення толерантності до глюкози (предіабет) і цукрового діабету [7].

При проведенні глюкозо толерантного тесту необхідно дотримуватися таких умов:

-досліджуваний протягом 3-х днів до проби повинні дотримуватися звичайного режиму харчування і дотримуватися звичних фізичних навантажень;

-дослідження проводять вранці натщесерце після нічного голодування протягом 10-14 годин (в цей час не можна палити та приймати алкоголь);

-під час проведення проби пацієнт повинен спокійно лежати або сидіти, не палити, не переохолоджуватися і не займатися фізичними навантаженнями;

-тест не рекомендується проводити після та під час стресових ситуацій, після операцій та пологів, при запальних процесах, алкогольному цирозі печінки, гепатитах, під час менструацій, при захворюваннях ШКТ з порушенням всмоктування глюкози;

...