Папіломавірусна інфекція у жінок

Размещено на http://allbest.ru

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

ННЦ "Інститут біології"

Кафедра вірусології

Курсова робота

ПАПІЛОМАВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ У ЖІНОК

студентки 4 курсу бакалаврат

заочної форми навчання

Титової Євгенії Юріївни

Науковий керівник від кафедри

К.б.н., доц. Шевченко Т.П.

Київ - 2014 р.



Зміст

Вступ

1. Загальна характеристика вірусу папіломи людини

2. Патогенез ВПЛ

3. Діагностика ВПЛ

4. Профілактика та лікування папіломавірусної інфекції

4.1 Застосування лікувальних і профілактичних вакцин проти ВПЛ

4.2 Комплексні заходи щодо профілактики онкологічних захворювань у жінок з патологією шийки матки, обумовленої папілома вірусною інфекцією

4.3 Терапевтичне лікування папілома вірусної інфекції

Висновки

Література



Вступ

папілома вірус інфекція вакцина

Проблема діагностики та лікування захворювань, асоційовані з вірусом папіломи людини в останнє десятиліття є актуальною у зв'язку з різким зростанням захворюваності, значною контагіозністю і високим онкогенним потенціалом даного збудника в різних вікових групах [1]. Крім того, зазначено, що ВПЛ здатний передаватися від матері до плоду і може призводити до розвитку папиломатоза гортані у дитини, також можливе ураження клітин трофобласта, що призводить до спонтанних абортів[2,3].

ВПЛ вважається ініціюючим чинником у ґенезі раку шийки матки, що займає 2-ге місце в структурі онкологічної захворюваності у жінок, і розглядається в якості причини дистрофічних і злоякісних захворювань вульви і піхви [4].

Вірус папіломи людини - широко поширений і дуже варіабельний вірус, що володіє онкогенним потенціалом. ВПЛ передається при тісному контакті з інфікованим або ураженим епітелієм. Клітинами - мішенями для ВПЛ є епітеліальні клітини шкіри і слизових оболонок. Віруси можуть чинити на епітелій продуктивний або трансформуючий вплив. При продуктивному впливі виникають доброякісні новоутворення - папіломи і канділоми шкіри і слизових оболонок. Результатом трансформуючого впливу є дисплазії важкого ступеня, прогресуючий розвиток яких призводить до раку [5].

У даний час відзначається загальне зростання інфікованості ВПЛ. Оскільки вірус передається статевим шляхом, основний пік інфікування припадає на жінок молодого, сексуально активного віку. За даними різних досліджень, частота інфікування ВПЛ у віковій групі 16-29 років становить 45-81% [5]. Однак ці цифри відображають лише частоту клінічних проявів ВПЛ, а не справжні маштаби інфікованості населення, так як не реєструються субклінічні і латентні форми інфекції.

Рівень зараження ВПЛ так чи інакше відображає частоту ВПЛ-пов'язаних захворювань. Показано, що частота захворюваності на рак шийки матки залежить від сексуальної поведінки, а ризик зараження ВПЛ залежить від віку початку статевого життя, кількості статевих партнерів, способу контрацепції, наявності супутніх інфекцій і захворювань урогенітального тракту. У світі щорічно діагностується близько 500 тис. нових випадків раку шийки матки (РШМ), з них половина (234 тис.) закінчується летально [6].

(РШМ) є важким, швидко прогресуючим і важко виліковним захворюванням, що вражає жінок дітородного і працездатного віку. Незважаючи на ефективний арсенал хірургічних, променевих і хіміотерапевтичних засобів для лікування раку шийки матки, використаних в якості самостійних і комплексних методів, смертність від злоякісних пухлин статевих органів у жінок залишається високою. Однорічна летальність з моменту встановлення діагнозу при раку шийки матки становить 16,3% [7].

Основними методами лікування персистентної ВПЛ-інфекції при наявності ділянок ураження епітелію являються різні деструктивні методи. Сформовані в останні роки тенденції в лікуванні недостатньо ефективні, часом агресивні, нерідко призводять до віддалених ускладнень. Адекватна імунотерапія сприяє придушенню активності ВПЛ і його повної елімінації, що знижує частоту рецидивів.

Вивчення в даний час імунопатогенетичних особливостей персистуючої папіломавірусної інфекції переконливо вказують на порушення клітинної імунної відповіді у даної категорії хворих. Різноманіття імунологічних порушень, особливості ВПЛ викликають великі складності в діагностиці, лікуванні та профілактиці персистуючої папіломавірусної інфекції. Тільки за умови вивчення імунопатологичних змін при даному захворюванні можливо розробити ефективні методи лікування, здатні вплинути на перебіг інфекції. Тому метою нашої роботи було узагальнення існуючих даних щодо вірусу папіломи людини.



1. Загальна характеристика вірусу папіломи людини

Вірус папіломи людини - ДНК-вмістний вірус. Протягом життєвого циклу вірус заражає єдиний тип господаря. Загальним типом господаря для вірусу папіломи є хребетні тварини (шимпанзе, макаки резус, олені, собаки, коні, вівці, слони, лосі, опосуми, миші, черепахи, зяблики, папуги) і людина [8].

За класифікацією вірусів, прийнятої на 7 Міжнародному Конгресі з таксономії, папілома вірус утворює родину - Papillomaviridae [International Congress of Taxonomy, 2001] [8]. Родина Papillomaviridae включає наступні роди: Alphapapilomavirus, Betapapilomavirus, Gammapapilomavirus, Deltapapilomavirus, Epsilonpapilomavirus, Zetapapilomavirus, Etapapilomavirus, Thetapapilomavirus, Lotapapilomavirus, Kapapapilomavirus, Lambdapapilomavirus, Mupapilomavirus, Nupapilomavirus, Xipapilomavirus, Omikronpapilomavirus, Pipapilomavirus.

До роду Alphapapilomavirus входить HPV-2, HPV-3, HPV-6, HPV-7, HPV-10, HPV-13, HPV-16, HPV-18, HPV-26, HPV-28, HPV-32, HPV-33, HPV-34, HPV-40, HPV-42, HPV-45, HPV-52, HPV-53, HPV-54, HPV-55, HPV-57, HPV-61, HPV-66, HPV-67, HPV-68, HPV-69, HPV-71, HPV-77, HPV-81, HPV-84, HPV-cand85, HPV-cand86, HPV-cand89, HPV-cand90, HPV-cand91, HPV-94, PCPV-1, RhPV-1. Члени цього роду найбільш часто вражають слизову обличчя та аногенітальні області. Для деяких типів (ВПЛ 2,10) більш характерні шкірні ураження.

До роду Betapapilomavirus входить HPV-4, HPV-5, HPV-9, HPV-12, HPV-14D, HPV-17, HPV-20, HPV-23, HPV-25, HPV-38, HPV-47, HPV-48, HPV-49, HPV-50, HPV-60, HPV-65, HPV-75, HPV-88, HPV-cand92, HPV-cand96, BPV-1, BPV-2, DPV, OvPV-1, OvPV-2). Члени цього роду найбільш часто вражають шкіру. Для інфекції характерний прихований перебіг і активація при розвитку імунодефіциту. ВПЛ 9 і 49 типів пов'язаний з веруціформною епідермодісплазіею.

До роду Epsilonpapilomavirus входить BPV (Bovine papilomavirus)-5. Інфекція викликае шкірні папіломи у рогатої худоби.

До роду Zetapapilomavirus входить EcPV (Equus caballus papilomavirus)-1. Інфекція викликае шкірні ураження у коней.

До роду Etapapilomavirus входить FcPV (Fingilla coelebs pilomavirus), ChPV (Chaffinch pilomavirus). Інфекція викликае шкірні ураження у птахів.

До роду Thetapapilomavirus входить PePV (Psittacus erithacus timneh papilomavirus). Інфекція викликае шкірні ураження у птахів.

До роду Lotapapilomavirus входить MNPV (Mastomys natalensis papilomavirus). Інфекція викликае шкірні ураження у гризунів.

До роду Kapapapilomavirus входить CRPV ( Cottontail rabbit papilomavirus), ROPV (Rabbit oral papilomavirus). Інфекція викликав ураження шкіри та слизових у кролів.

До роду Lambdapapilomavirus входить COPV (Canine Oral papilomavirus), (FDPV (Felis domesticus papilomavirus). Інфекція викликав ураження шкіри та слизових у собак та котів.

До роду Mupapilomavirusм входить HPV-41. Інфекція викликае злоякісні ураження шкіри та м'яких тканин у людини.

До роду Xipapilomavirus входить BPV (Bovine papilomavirus)-3, BPV-4, BPV-6. Інфекція викликає істинні папіломи шкіри та слизової оболонки великої рогатої худоби.

До роду Omikronpapilomavirus входить PsPV (Phocoena spinipinnis papilomavirus). Інфекція викликає статеві бородавки у тварин сімействa китових.

До роду Pipapilomavirus входить HaOV (Hamster oral papilomavirus). Інфекція викликає ураження слизових у хом'яків.

На сьогоднішній день ідентифіковано більше 300 нових папіломавирусів, які ще не увійшли до таксономиї [8]. Ідентифіковано та введено в таксономию більше 140 різних його типів, 75 із них молекулярно клоновані і повністю секвеновані [9]. Вони класифікуються відповідно до послідовності нуклеотидів в ДНК, де кожен тип більш ніж на 10% відрізняється від найближчого генетичного родича. Типи ВПЛ пронумеровані в порядку ідентифікації. У межах кожного типу є підтипи, які відрізняються на 2-10%, і варіанти, що відрізняються тільки на 1-2%. ДНК вірусу папіломи має кільцеву форму, вирион 55нм в діаметрі; складається з 72 кампсомерів, організованих за системою Т = 7 [9].

Рис. 1. Фізична карта геному ВПЛ-16 [15]

Геном ВПЛ представлений циркулярною двоспіральної ДНК. Розмір геному різних типів папіломавірусів становить приблизно 8000 нуклеотидних пар (геном ВПЛ-16 - 7904 пари основ) і містить 9 відкритих рамок зчитування. (Рис. 1)

Реплікація вірусу відбувається в ядрі клітини. Як встановлено, вірус здатний інфікувати тільки клітини базального шару епітелію. При диференціюванні епітеліальних клітин відбувається реплікація ДНК і експресія ранніх білків і вірусу. Зріла вірусна частка утворюється в ядрі тільки на останній стадії диференціювання епітеліальної клітини. У процесі генерації вірусу ВПЛ приєднується від 8 до 10 білкових продуктів (L1, L2 кодують структурні білки віріона, Е1-Е7 ранні вірусні гени, які контролюють функції, необхідні для репродукції). В даний час тільки для одного з них встановлена ферментативна функція. Ранній білок Е1 має функції хелікази і АТФ-ази. Відомо що хеліказа - фермент, який розплітає ДНК і є мішенню для хіміотерапевтичних препаратів. Зокрема, до інгібіторів хеліказ відноситься оксалінова мазь, що містить оксалінову кислоту [10].

Незважаючи на досить просту організацію геному, ВПЛ являє собою особливу небезпеку, що обумовлено його вираженими онкогенними потенціалами. ВПЛ здатний існувати як у вільній епісомальній, так і в інтегрованій формі. При включенні вірусної ДНК в ядерний матеріал клітини господаря говорять про інтеграцію в клітину господаря. Встановлено, що тільки інтегрована форма ВПЛ здатна до злоякісної трансформації, так як вірусна ДНК здійснює контроль над клітинним генетичним матеріалом, що необхідно для виробництва ВПЛ-кодованих білків. Інтегрована інфекція є продуктивною інфекцією, так як в цьому випадку виробляються неушкоджені вірусні частки. У разі інтеграції ДНК ВПЛ вірусні частки не виробляються, і це називається непродуктивною ВПЛ-інфекцією. Парадоксально, що продуктивна інфекція призводить до утворення гострих кондилом, які мають дуже низьку ймовірність розвитку в перед рак або рак, а непродуктивні плоскі кондиломи, які зазвичай не видно неозброєним оком, є набагато більш небезпечним ураженням [4].

У разі інтеграції вірусної ДНК в клітинний геном господаря виробляється продукція двох онкопротеїнів: Е6 і Е7, при взаємодії яких з ендогенними клітинними регуляторними протеиназами (p53 та pRb) відбувається дерегуляція циклу клітинної прогресії, що є критичною сходинкою цервікального плоско клітинного канцерогенезу [11].

Процеси реплікації вірусу, збірки вірусних частинок і їх вивільнення з клітини повністю не встановлені. Описано два способи реплікації ВПЛ: постійна реплікація епісомного генома в базальному шарі епітелія і вегетативна реплікація в більш диференційованих клітинах гранулярного шару. Реплікація епісомного генома відбувається постійно, але кількість копій ДНК при цьому низька. Вегетативна реплікація відбувається в ядрах клітин, де генерується потомство. У цьому випадку вивільнення вірусних часток відбувається в результаті дегенерації десквамованих клітин.

Після інфікування ВПЛ проходить обмежений цикл реплікації в пермісівних клітинах, після якого число копій генома ВПЛ збільшується до 20-100 на клітину. Це число копій підтримується відповідною кількістю раундів реплікації, які здійснюються синхронно з клітинним поділом. Після інфікування ВПЛ в клітинах порушується нормальний процес диференціювання. Ці порушення проявляються в декількох напрямках, з яких найбільш виражено порушення диференціювання клітин епідермісу - колональна експансія інфікованих ВПЛ клітин базального шару, що пройшли тільки первинну стадію диференціювання в шипуватому шарі епідермісу. Ця клональна експансія пов'язана з їх трансформацією і подальшої іморталізаціею.

Трансформація та іморталізація клітин епідермісу контролюється генами ВПЛ, що кодують ранні білки Е6 та Е7. При цьому морфологічно спостерігається деформація внутрішніх шарів епідермісу і загальне потовщення шкіри. За результатами детальних досліджень популяція клітин, в яких спостерігається синтез вірусної ДНК вже в стадії розвиненої інфекції, а не при первинному інфікуванні, клітини шипуватого шару епідермісу при переході в гранульозний виявляються найбільш активними в синтезі вірусної ДНК. Ця фаза життєвого циклу ВПЛ включає в себе як би другий етап репликативної дисемінації всередині епідермісу. При цьому експресія пізніх генів L1 і L2 на даному етапі відсутня. Вона настає тільки на кінцевій стадії диференціювання в зроговілому шарі, де і спостерігається активна збірка зрілих вірусних частинок, їх виділення з клітин і брунькування прямо на поверхні шкіри. Ці ділянки шкіри інфекційно небезпечні відносно контактного зараження. Послідовне розмноження ВПЛ в окремих шарах епідермісу з остаточним брунькуванням в відживаючих клітинах зроговілому шарі представляє собою особливий випадок тісного сполучення життєвого циклу вірусу з фізіологічним процесом диференціювання і зміни епітеліальних або слизових оболонок відповідної локалізації [11].

Однак багато авторів доходять висновку, що інфікування епітеліальних клітин ВПЛ - необхідна, але недостатня подія для ракового переродження [15].

Для виникнення необоротної інтраепітеліальної неоплазії необхідні:

· висока експресія вірусних генів Е6 та Е7;

· запуск метаболічних механізмів конверсії естрадіолу в 16,2-гідроксістерон (16,2 ОН)

· індукція множинних пошкоджень ДНК хромосом в інфікованій клітині, яка закінчує процес переродження.



2. Патогенез ВПЛ

Віруси папіломи людини відносяться до антропонозних збудників - відповідно, передача їх можлива тільки від людини до людини. Встановлена здатність вірусів зберігатися певний час в відшелушених клітинах шкіри. Таким чином для деяких захворювань, обумовлених вірусом папіломи людини (бородавки), можливий контактно-побутовий шлях передачі інфекції, реалізований при наявності мікро ушкоджень епітелію. Описано інфікування через хірургічний інструментарій. Медперсонал може інфікуватися ВПЛ під час лазерної деструкції генітальних бородавок, вдихаючи дим що утворюється.

Основним шляхом зараження ВПЛ є статевий шлях передачі інфекції (з урахуванням анального сексу і орально-генітальних контактів). При цьому слід враховувати, що резервуаром ВПЛ можуть служити уретра, насінна рідина і передміхурова залоза. Передача ВПЛ під час розродження через природні статеві шляхи відбувається шляхом аспірації вагінального вмісту, що може призвести до виникнення респіраторного (ларингиального) папиломатоза і шкірних уражень у немовлят. При цьому інфекція протягом багатьох років може персистувати в клітинах слизової оболонки рота дитини і бути причиною рецидивуючого респіраторного папиломатоза гортані. Описані випадки респіраторного папиломатоза гортані у дітей, народжених шляхом кесаревого розтину, що свідчить про можливість трансплацентарної передачі інфекції [2,3].

Інкубаційний період при папіломавіруснїй інфекції може тривати від 2-х місяців до 2-10 років. Приховане (латентне) протікання є характерним для папіломавірусної інфекції. Інфікування людини може відбуватися як одним, так і декількома типами ВПЛ. Різні екзогенні та ендогенні фактори можуть сприяти активації вірусу. Вплив тригерних факторів призводить до посиленого розмноження вірусу, при цьому хвороба переходить у стадію продуктивної інфекції, при якій розвиваються клінічні прояви. У деяких ситуаціях (до 30%) протягом 6-12 місяців відбувається самовільна елімінація вірусу і вилікування. В інших випадках спостерігається тривалий рецидивуючий перебіг, при якому можливий розвиток інтраепітеліальної неоплазії і ракового процеса (характрно для типів ВПЛ, що володіють високою трансформуючою активністю по відношенню до епітеліальних клітин).

Як встановлено, генитальная ВПЛ-інфекція має високу контагіозність і отримується під час перших декількох статевих контактів. Зараження при одноразовому статевому акті відбувається приблизно в 60% випадків. Серед осіб, що живуть активним статевим життям, особливо у віці до 30 років, ВПЛ-інфекція з однаковою частотою вражає і чоловіків і жінок [15]. У той же час найбільш серйозні ураження вона викликає у жінок. Так, за даними ВООЗ, у світі щорічно фіксується близько 600 тис. випадків раку шийки матки. Незважаючи на проведену терапію, у 45-55% хворих спостерігається несприятливий результат [16].

Володіючи високою специфічністю, різні типи ВПЛ викликають різні ураження шкіри і слизових оболонок. У таблиці 1 наведені типи ВПЛ, що зустрічаються при різних захворюваннях.

Спектр клінічних проявів генітальної ВПЛ-інфекції варіює від субклінічних ознак до раку шийки матки. В даний час описано декілька варіантів перебігу хвороби:

Таблиця 1. Типи ВПЛ, виявлені при різних ураженнях шкіри і слизових оболонок [15]

Клінічні прояви	Типии ВПЛ
Шкірні ураження
Підошовні бородавки	1, 2, 4
Звичайні бородавки	1, 2, 3, 4, 7, 10, 26, 27, 29, 41, 48, 57, 60, 63, 65, 75, 48
Плоскі бородавки	3, 10, 28, 49
Бородавки Бютчера	7
Бородавчаста епідермодисплазія	5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 36, 39, 40, 47
Віруціформна епідермодисплазія Левандовського-Лютца	5, 3, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19в, 25, 36в, 38, 46, 47, 49, 50
Небородавчасті шкірні ураження	37, 38
Клінічні прояви	Типии ВПЛ
Шкірні ураження
Фокальна гіперплазія епітелію (хвороба Хека)	12, 32
Хвороба Боуена	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68
Карцинома	5, 8, 14, 17, 20, 47
Ураження слизових геніталій
Condylomata accuminata	6, 11, 30, 31, 33, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54, 55, 58, 59, 61, 64, 68, 79
Гігантська кондилома Бушко-Левенштейна	6, 11
Не конділоматозні ураження	43, 51, 52, 55, 56, 57, 58, 59, 64, 67, 69, 70
Карцинома	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 68
Ураження слизових оболонок не геніталій
Папілома гортані	6, 11, 30
Карцинома мигдалин	16, 33
Карцинома шії, язика	2, 6, 11, 16, 18, 30

1.Латентний перебіг визначається як персистенція папілома віруcу в базальному шарі епітелію. При цьому вірус знаходиться в епісомальній формі і не призводить до патологічних змін в клітинах. Латентний перебіг інфекції характеризується відсутністю клінічних проявів, кольпоскопічною, цитологічною та гістологічною нормою. Наявність ВПЛ-інфекції визначається ДНК-методами (ПЛР).

2. Продуктивна інфекція передбачає клінічні прояви інфекції (папіломи, бородавки, кондиломи). При цьому вірус, існуючий в епісомальній формі, копіюється в заражених клітинах. Одночасно відбувається посилене розмноження клітин базального шару епітелію, що веде до прогресуючої інфекції і появі вегетації. Клінічно продуктивна інфекція визначається як бородавки або папіломи. Вірус виявляється методом ПЛР. При гістологічному дослідженні визначаються явища гіперкератозу [10].

3. Дисплазія (неоплазія) розвивається при інтеграції ДНК вірусу в геном клітини. При неоплазії відбуваються зміни в структур епітеліальних клітин (койлоцитоз). Койлоцитоз розвивається в поверхневих шарах епітелію. Ядро клітини стає неправильної форми і набуває гіперхромного забарвлення. При цитологічному дослідженні в цитоплазмі з'являються вакуолі. Найбільш часто ураження локалізуються в перехідній зоні шийки матки. На стику багатошарового плоского і циліндричного епітелію базальні клітини, чутливі до вірусної інфекції, знаходяться в безпосередній близькості до поверхневих шарів, що полегшує контакт з вірусом при інфікуванні. ВПЛ-інфекція підтверджується при гістологічному обстеженні та кольпоскопії.

4. У разі карциноми інвазивної пухлини вірус у клітині існує в інтегрованій формі. При цьому виявляються зміни, "атипові" клітини, що свідчать про злоякісність процесу. Найбільш часта локалізація - перехідна зона шейки матки. Виявляється при кольпоскопічному і гістологічному дослідженні.

У клінічній практиці за своєю трансформуючою активністю по відношенню до епітеліальних клітин всі відомі папілома віруси розділені на дві основні групи [17].

Папілома вірус низького онкогенного ризику (в основному ВПЛ 1, 2, 3, 5, 6, 11, 30, 40, 42, 43, 44, 53, 61)

Папілома вірус високого онкогенного ризику (ВПЛ 16, 18, 31, 33, 35 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). Перелік типів ВПЛ високого онкогенного ризику розширюється за рахунок уточнення будови ДНК і появи нових типів проміжного ризику. Решта типів не включені в класифікацію, оскільки чітко не простежується їх явна приналежність до однієї з цих груп.

Папілома вірусна інфекція, обумовлена вірусами низького онкогенного ризику, найбільш часто проявляє себе продуктивною формою інфекції.

Вульгарні бородавки (Common warts) обумовлені папілома вірусом 2 типу. Шлях передачі інфекції - контактно побутовий. Інфекція виникає найбільш часто в дитячому та підлітковому віці. Вульгарні бородавки являють собою епідермальні папули сіро-бурого кольору з характерними сосочковими розростаннями із зроговінням і "бородавчастою" поверхнею. Найбільш часто вульгарні бородавки локалізуються на тильній поверхні кистей і пальцях рук [18].

Плоскі бородавки (Plane warts) обумовлені папілома вірусом 3 та 5 типу. Плоскі бородавки являють собою вузлики до 3-5мм в діаметрі з плоскою поверхнею. Найбільш часта локалізація - обличчя і тильна поверхня кистей рук. Інфекція виникає переважно в підлітковому віці (юнацькі бородавки).

Підошовні бородавки (Plantare warts) зумовлені папілома вірусом 1 типу. Являють собою потовщення рогового шару епітелію величиною 8-5 мм, іноді неправильної форми, при натисканні болючі. Развиваються в місцях тиску взуттям.

Гострі кондиломи (Condilomata acuminata ) зумовлені папілома вірусом 6, 11 типу. Основний шлях передачі статевий. Відповідно до Міжнародної класифікації хвороб (МКБ), гострі кондиломи віднесені до інфекцій, що передаються статевим шляхом [19]. Гострі кондиломи визначаються як освіти м'якої консистенції, мають дольчасту будова, що формою нагадують "кольорову капусту ". Зазвичай розташовані на вузькій основі ("ніжці"). Найбільш часта локалізація у чоловіків - крайня плоть, вінцева борозна голівки статевого члена, у жінок - присінок піхви, малі та великі статеві губи, область заднього проходу. Описано декілька різновидів гострих кондилом.

Так звані кератотичні бородавки являють собою себорейний кератоз, що нагадує за структурою "кольорову капусту". Найбільш часта локалізація у жінок - великі статеві губи, у чоловіків - тіло статевого члена і мошонка.

Папульозні бородавки куполообразно підняті над поверхнею шкіри і досягають у діаметрі 1-4 мм, мають гладку поверхню червоно-бурого кольору.

Кондилома Бушко-Левенштейна являє собою гігантську кондилому. Дана патологія найбільш часто розвивається на фоні зниженого імунітету. У гінікологічній практиці зустрічається при вагітності.

Папіломи шийки матки часто поєднуються з генітальними кондиломами. Клінічно виділяють наступні:

Екзофітні папіломи (кондиломи) структурно аналогічні аногенітальним кондиломам. При гістологічному дослідженні виявляеться койлоцитоз, іноді цервікальні інтраепіальні неоплазії І, ІІ ступеня.

Ендофітні папіломи (плоскі кондиломи) локалізуються в товщі епітелію, діагностуються при кольпоскопічному дослідженні. Ендофітні папіломи схильні до озлоякіснення. Злоякісна трансформація розвивається у 4-10% жінок протягом 3-5 років [20].

Для папілома вірусної інфекції, зумовленої ВПЛ високого ризику, характерний розвиток бовеноідного папульозу і плоскоклітинної інтраепітеліальної неоплазій шийки матки [21].

Бовеноідний папульоз (Bowenoid papulosis) може бути зумовлений ВПЛ 16, 18, 31, 35, 39, 42 48, 51, 54 типу. Найбільш часто він клінічно проявляється куполоподібними та плоскими папулами. Іноді плями з гладкою або оксамитовою поверхнею. в очагах ураження слизової елементи набувають сірувато-білий колір з коричневим або помаранчево-червоним відтінком. У вогнищах ураження, що розташовуються на шкірі, елементи мають колір від попелясто-сірого до коричнево-чорного. Бовеноідний папулез описаний у осіб, що мають безліч статевих партнерів, що може свідчити про статеві шляхи передачі інфекції. Перебіг захворювання зазвичай доброякісний, тенденція до інвазивного росту відзначається рідко.

Легка неоплазія шийки матки LSIL ( Low grade Squamous Intraepithelial Lesions), цервікальна інтраепітеліальна неоплазія та ВПЛ-індуковані морфологічні зміни (койлоцитоз), помірна неоплазія шийки матки HSIL (High grade Squamous Intraepithelial Lesions), CIN-II, виражена неоплазія або інтраепітеліальний рак (in situ) CIN-III, рак шийки матки (плоско клітинна карцинома, Cervical cancer) - форми перебігу інфекційного процесу, які діагностується при кольпоскопічному і (або) гістологічному дослідженні.



3. Діагностика ВПЛ

У лабораторній діагностиці ВПЛ-інфекції застосовують майже виключно ДНК-методи.

Існують три основні категорії лабораторних методів визначення ДНК ВПЛ:

· неампліфікаційні (дотблот, саузерн-блот гібридизація, гібридизація in situ на фільтрі і в тканині);

· ампліфікаційні (полімеразна ланцюгова реакція - ПЛР, лігазна ланцюгова реакція - ПЛР);

· сигнальні ампліфікаційні (система гібридної пастки Digene Hibrid Capture Sistem II) [23].

Неампліфікаційні методи виявлення інфекції визначають наявність ДНК або РНК безпосередньо в препараті або на носіях, в даний час з діагностичною метою не використовуються у зв'язку з трудомісткістю та незручністю використання. Ці методи задіяні в науково - дослідницьких лабораторіях [22].

В сигнальних ампліфікаційних методах передбачається ампліфікація не ділянки ДНК, а хемілюмінесцентного сигналу від молекули зонда, що зв'язався з молекулою генома вірусу. Такою є система гібридизації у розчині Hibrid Capture Sistem. Здійснюється вся процедура у п'ять етапів: лізис клітин та денатурація ДНК у пробірці для забору зразків; гібридизація - утворення гібрида між вірусною ДНК та РНК -зондом; захоплення отриманого гібрида моноклональними антитілами; зв'язування захопленого гібрида міченими антитілами; вимір хемолюмінісценції.

Серед сигнальних ампліфкаційних методів перспективна система подвійної генної пастки Digene Hibrid Capture Sistem II [24]. Ця система забезпечує наступне:

- кількісний аналіз;

- комп'ютерну интерпретацію результатів, що виключає суб'ективізм в оцінюванні;

- відтворюваність і достовірність результатів;

- повний цикл дослідження на протязі одного робочого дня;

- абсолютну специфічність.

Недоліком даного метода може бути його висока вартість.

Ампліфікаційні методи припускають отримання за допомогою ДНК-полімерази та ДНК-лігази великої кількості однакових фрагментів ДНК, які ідентифікують методом гель-електрофореза.

Серед ампліфікаційних методів найбільше поширення отримала полімеразна ланцюгова реакція. Метод має велику діагностичну значимість та дозволяє ідентифікувати окремі типи ВПЛ. Однак використання цього методу як діагностичного критерію для непластичних процесів шийки матки призводить до значної гіпердіагностичності, так як приблизно 80% випадків інфікування має короткочасний характер і закінчується спонтанним одужанням та елімінацією вірусу.

Таким чином, позитивний результат при лабораторному дослідженні на ДНК ВПЛ не дозволяє у більшій кількості випадків прогнозувати розвиток цервікального раку. Однак він має велику прогностичну значимість, особливо, якщо на фоні ВПЛ-інфекції вже є картина дисплазії епітелію шийки матки, и дозволяє говорити про ступінь канцерогенного ризику.

Важливість виявлення ДНК ВПЛ і типування вірусу обумовлено тим, що у 15-28% жінок з наявністю ДНК ВПЛ (при нормальній цитології) протягом двох років розвивається сквамозна інтраепітеліальна неоплазія, а у жінок з відсутністю ДНК ВПЛ захворювання розвивається лише в 1-3% випадків [25].

На сьогоднішній день низкою міжнародних організацій ( ASCCP, EUROGIN, IARC WHO ) тест на ДНК ВПЛ рекомендований до використання в наступних ситуаціях [26] :

1) для проведення первинного скринінгу спільно з цитологічним дослідженням для жінок старше 30 років (чутливість скринінгу підвищується до 99-100%);

2) на другому етапі після цитології для дозволу сумнівних результатів (ASC-US);

3) для контролю проведеного хірургічного лікування CIN II;

4) на першому етапі скринінгу до цитології - для країн і регіонів, де погано організовані програми цервікального цитологічного скринінгу.

Однак для використання в скринінгу і моніторингу терапії тестування на ДНК ВПЛ і впевненості в надійності результатів використовуваний тест повинен задовольняти ряду вимог [27]. Це, по-перше, виявлення широкого спектра генотипів ВПЛ високого онкогенного ризику (не менше 10 найбільш поширених ), по-друге, невиявлення низько онкогенних типів ВПЛ , що знижують специфічність дослідження. Нарешті, в роботах останніх років велика увага приділяється вірусному навантаженні і встановленню порога клінічно значимого кількості вірусу. Показано, що виявлення вірусу в кількості, що не перевищує пороговий рівень, має мале клінічне значення, так як говорить про високу ймовірність спонтанного вилікування. Вважається, що для потреб скринінгу даний поріг обов'язковий до використання; враховуються як позитивні тільки випадки вірусного навантаження, що перевищують поріг. У ряді випадків, таких як післяопераційний моніторинг, виявлення вірусу навіть з низьким навантаженням може бути раннім маркером рецидиву, тому введення порогу не виправдане.

Таким чином, ще одним важливим завданням ВПЛ-тесту стає можливість визначення вірусного навантаження та відділення клінічно значущого і незначного кількості вірусу.

У діагностиці ВПЛ-асоційованих захворювань застосовують різні методи, як-то:

* клініко-візуальний;

* кольпоскопічний;

* цитологічний;

* гістологічний;

* іммуноцитохімічний для виявлення капсидного анти-гена ВПЛ;

* електронно-мікроскопічні для знаходження зрілих віріонів в клітинах;

* комп'ютерна резонансна томографія;

* ультразвукове дослідження (УЗД); та ін [28].

Клініко-візуальний метод є найбільш простим у діагностиці ВПЛ-інфекції геніталій. За допомогою рутинного огляду вульви, промежини, прианальній області, шийки матки і піхви з використанням тесту з розчином Люголя і 3-5% оцтовою кислотою виявляється більшість клінічних та субклінічних форм інфекції. Однак візуальний метод не дозволяє судити про характер і прогнозі перебігу патологічного процесу [29].

Кольпоскопія являє собою високоінформативний і недорогий метод діагностики захворювань шийки матки. Найбільш поширеною є розширена кольпоскопія, яка включає огляд і ревізію стану слизової оболонки шийки матки, піхви і вульви при збільшенні мікроскопа в 7-30 разів і застосуванні деяких епітеліальних тестів, при яких оцінюється реакція тканин у відповідь на їх обробку різними медикаментозними засобами. Для більш детального огляду судинної мережі застосовуються різні фільтри [30]. Діагностика типових екзофітних кондилом не представляє особливих труднощів. Кольпоскопічно вони мають характерний вигляд з пальцеподібними випинаннями і наявністю петлі судини в кожному з них. Великі труднощі викликає діагностика субклінічних форм папіломавірусної інфекції і виявлення кольпоскопічних ознак, що характеризують вірусні ураження слизової оболонки шийки матки , піхви і вульви. Це складно ще й тому , що ділянки ВПЛ - інфекції можуть поєднуватися з іншими доброякісними і злоякісними утвореннями епітелію. У зв'язку з великою різноманітністю проявів субклінічній інфекції специфічного комплексу кольпоскопічних ознак немає . Точно діагностувати внутрішньоепітеліальні кондиломи за допомогою тільки кольпоскопічного методу можливо тільки при вираженому зроговінні або при поєднанні плоских форм кондилом з екзофітні .

За допомогою тільки кольпоскопії досить важко відрізнити зони доброякісної ВПЛ-інфекції та CIN.

Перевагою кольпоскопії, незважаючи на її не специфічність, є можливість виявлення різних типів епітелію, оцінки розмірів і якості патологічних утворень, стану судинного малюнка, якості шийкових залоз і можливість прицільно зробити біопсію тканини з найбільш атипові змінених ділянок [31].

Загальноприйнятим і широко поширеним на сьогоднішній день методом виявлення цервікальної онкологічної патології є цитологічний аналіз мазка . Однак тривалий досвід його використання в Росії , Білорусі та ряді інших країн світу показав , що даний метод не позбавлений ряду істотних недоліків. До них можуть бути віднесені складність виконання , необ'єктивність трактування результатів , складність стандартизації та високі вимоги до кваліфікації лікаря - цитолога . Результатом цього стає низька відтворюваність ( конкорданс результатів від 11 до 80 %) і низька чутливість методу ( 40-60%) , що не може відповідати вимогам , що пред'являються до скринінгових тестів [32].

Гістологічний метод діагностики ВПЛ-інфекції міг би служити золотим стандартом діагностики вірусу папіломи людини, однак висока вартість, неможливість частого проведення, не завжди точний прицільний забір матеріалу обмежують його використання. При цьому чіткі ознаки ВПЛ-інфікування не завжди зрозумілі навіть при гістологічному дослідженні, особливо при диференціювання картини CIN і ВПЛ-інфекції, які часто супроводжуються запальним процесом [33,34].

Серологічні тести (визначення антитіл в крові) поки не мають клінічного значення, оскільки антитіла до ВПЛ з'являються тільки у 7-70% інфікованих.

Методи імуноферментного аналізу, спрямовані на визначення онкобілка Е7 в цервікальному матеріалі як маркера, що свідчить про початок процесу малігнізації епітеліальних клітин, що містять інтегровану копію геному ВПЛ, в даний час занадто трудомісткі для клінічних лабораторій [35].



4. Профілактика та лікування папіломавірусної інфекції

За даними літератури, сучасні методи лікування переважно спрямовані на видалення фізичними методами уражень, викликаних ВПЛ, але ці впливи часто не передбачають системного противірусного впливу на внутрішньоклітинні механізми реплікації вірусу, що може обумовлювати наступ рецидиву захворювання в короткий термін після видалення первинного патологічного вогнища [36].

Необхідність видалення первинного клінічно вираженого ураження (кондиломи шийки матки) очевидна. Тактика стосовно прихованої або субклінічній ВПЛ-інфекції залишається дещо суперечливою, що знайшло відображення і в дискусії на сторінках спеціалізованих видань [36,37]. Слід зазначити, що у значної кількості ВПЛ-інфікованих пацієнтів інфекція може регресувати спонтанно.

Застосовувані методи лікування ВПЛ-інфекції в даний час не можна визнати цілком задовільними. Основна група лікувальних впливів спрямована на руйнування патологічної тканини (кондилом, CIN), але ці методи часто не позбавляють пацієнтку від ВПЛ. Значне число кражень мультифокальні і завжди мають прихований компонент. Рецидиви захворювання в різні терміни після завершення лікування часте явище (в межах 25% незалежно від застосовуваного методу) [37]. Відсутні вагомі докази того, що лікування знижує ймовірність передачі інфекції здоровому партнеру. Існує значний розкид думок з приводу лікувальної тактики щодо ВПЛ-інфекції, і немає єдиного стандарту лікування [38].

Істотне значення для вибору схеми лікування має і локалізація ВПЛ інфекції. Найбільш часта локалізація ВПЛ-інфекції шийка матки, але одночасно з нею в процес можуть бути залучені слизові оболонки піхви і вульви.

На практиці всі види лікування ВПЛ-інфекції можна умовно поділити на дві категорії впливу, що застосовуються у двох груп пацієнток [39] :

1) лікування, що призначається при клінічно виражених проявах ВПЛінфекції (кондиломи шийки матки);

2) лікування, проведене у пацієнток з виявленою в ході цитологічного скринінгу ВПЛ-інфекцією у вигляді клітинної атипії ( дисплазії ) шийки матки.

При лікуванні плоских і гострокінцевих кондилом процедура, спрямована на руйнування або видалення патологічних утворень, забезпечує лікування приблизно в 75% спостережень, і в 25% випадків відзначаються рецидиви.

Всі види локального лікування спрямовані на видалення кондилом і інфікованого епітелію шийки матки. Для цих цілей використовуються різні види хімічних сполук, що викликають коагуляцію білка, цитостатики і фізіохірургіческіх методи (кріо-, електро - і лазерне вплив). Вважають, що, незважаючи на великий вибір методів лікування, частота рецидивів ВПЛ залишається високою. Поява рецидиву кондилом через 3 місяці після закінчення лікування не завжди наслідок недостатньої терапії, часто це ознаки реінфекції. Захворювання, діагностоване через 3-6 місяців після лікування, можна розглядати як таке що знову виникло .

4.1 Застосування лікувальних і профілактичних вакцин проти ВПЛ

В даний час проводять дослідження зі створення терапевтичних вакцин, націлених на онкобілки Е6 і Е7 ВПЛ. Терапевтична вакцина необхідна для того, щоб допомогти імунній системі зруйнувати вірус, а також індукувати клітинну відповідь, спрямовану на елімінацію атипових змінених клітин. Необхідна ефективна вакцина і за наявності передракового стану або навіть ракового захворювання. Однак поки реальних результатів не отримано. Найбільші успіхи досягнуті у створенні профілактичної вакцини. Профілактичні вакцини проти різних типів ВПЛ (залежно від вакцинних типів, що входять до їх складу)- метод первинної профілактики РШМ, екзофітних кондилом, захворювань вульви, піхви, пеніса і, можливо, частини анальних карцином. Створення профілактичних вакцин велике досягнення сучасної медицини. Перша в світі квадрівалентная вакцина (ВПЛ 16, 18, 6, 11) зарестрірована за 13 місяців в 80 країнах світу, внесена в національні календарі імунізації багатьох країн, затверджена для тотальної профілактичної вакцинації дівчаток 10-11 років в США, дівчаток і жінок від 9 до 26 років в Австралії і підлітків (хлопчиків і дівчаток 12-15 років) більшості країн Євросоюзу. Бівалентна вакцина (ВПЛ 16 і 18) зареєстрована в Австрії. Дані вакцини покликані допомагати імунній системі розпізнати і зруйнувати ВПЛ на ранній стадії контакту зі збудником, тим самим запобігти розвитку клінічних симптомів при інфікуванні і забезпечити елімінацію з організму клітин, уражених вірусом.

Дві кандидатні вакцини показали багатообіцяючі результати у великих рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих дослідженнях за участю дівчат-підлітків і молодих жінок.

Комбінований аналіз результатів дослідження і подальшого чотирирічного спостереження показав:

- 94,7% ефективність у запобіганні інфікування;

- 96,0% ефективність відносно цервікальної інфекції, персистуючої протягом, як мінімум, 6 місяців;

- 100% ефективність відносно цервікальної інфекції, персистуючої протягом, як мінімум, 12 місяців;

- 95,7% ефективність відносно розвитку цитологічних порушень;

- 100% захист від розвитку всіх ступенів CIN [47].

Грунтуючись на результатах проведених клінічних досліджень, дві вакцини проти ВПЛ подані на реєстрацію в США, країнах Європейського союзу і Росії - вакцина проти ВПЛ типів 6/11/16/18 (Gardasil, MSD) і вакцина проти ВПЛ типів 16 / 18, що містить ад'ювант AS04 (Cervarix, GSK).

* Квадрівалентная рекомбінантний вакцина (6, 11, 16, 18 типів ВПЛ) компанії «Мерк Шарп і Доум Б.В.», Нідерланди - Гардасіл [48]. Квадрівалентная вакцина проти вірусу папіломи людини являє собою стерильну суспензію для ін'єкцій, виготовлену з суміші високоочищених вірусоподібних частинок (ВВч) рекомбінантного основного капсидного білка (L1) ВПЛ типів 6, 11, 16 і 18. Білки L1 продукуються шляхом роздільної ферментації в рекомбінантних Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (штам 1895) і утворюють ВПЛ шляхом самосбірки. ВПЧ для кожного типу очищаються і адсорбуються на алюмінійвмстний Ад'ювант (аморфний гідроксіфосфатсульфат алюмінію). Активні речовини-імуногени, а саме рекомбінантні антигени: L1-білок вірусу папіломи людини в таких співвідношеннях: тип 6 (20мкг), тип 11 (40мкг), тип 16 (40мкг), тип 18 (20мкг).

Період клінічних спостережень за вакцинованими пацієнтками на сьогоднішній день складає 5 років. Проведення повного курсу вакцинації призводить до утворення специфічних антитіл до чотирьох типів ВПЛ-6, 11, 16 і 18 - у захисному титрі більш ніж у 99% вакцинованих на період не менше 36 місяців у всіх вікових групах.

Вакцина Гардасил показана до застосування дітям і підліткам у віці від 9 до 17 років і молодим жінкам у віці от18 до 26 років.

Вакцину вводять внутрішньом'язово в дельтоподібний м'яз або передньолатеральну область стегна. Разова доза вакцини для всіх вікових груп становить 0,5 мл. Рекомендований курс вакцинації складається з 3-х доз і призводится за схемою 0-2-6 місяців. Допускається прискорена схема вакцинації, при якій друга доза вводиться через 1 місяць після першого щеплення, а третя - через 3 місяці після другого щеплення. При порушенні інтервалу між щепленнями курс вакцинації вважається завершеним, якщо три вакцинації проведені протягом 1 року.

Найвищу клінічну ефективність і безпеку вакцини Гардасил підтвердив сукупний аналіз чотирьох рандомізованих плацебо контрольованіх клінічних випробувань , що виконуються відповідно до II і III фазами. У випробуваннях брали участь 20 887 жінок у віці від 16 до 26 років. Частота місцевих та загальних побічних ефектів не перевищила 1% і була вищою, ніж у групі плацебо. Важливо відзначити, що включення в клінічні дослідження проводилося незалежно від вихідного ВПЛ-статусу.

На міжнародній консенсус-конференції з ВПЛ в 2006 р. були представлені дані про те, що вакцина Гардасил нейтралізувала два додаткових онкогенних штаму ВПЛ-31-й і 45-й. Дослідження вакцини в даному напрямку тривають. Вакцина віднесена до категорії В по вагітності, так як не виявлено негативного впливу вакцини на фертильність, вагітність. Її дозволено вводити годуючим жінкам. Тривають також клінічні дослідження квадрівалентной вакцини у жінок старше 26-45 років і у молодих чоловіків. Бівалентна вакцина проти 16 і 18 типів-Церварікс (компанія GSK-ГлаксоСміт Кляйн). Результати дослідження даної вакцини опубліковані після 5 років застосування. Система експресії-клітини комах. Важлива відмінність від вакцини Гардасил (крім відсутності антигенів ВПЛ 6 і 11)-новий ад'ювант виробництва компанії GSK (500мкг гідроксиду алюмінію плюс 50мкг монофосфоріл ліпіду A, MPL). Активні компоненти: 20мкг Аг ВПЛ 16 типу, 20мкг Аг ВПЛ 18 типу. Показана до застосування у віці від 10 до 25 років. Схема вакцинації: рекомендована разова доза для дівчаток старше 10 років і жінок становить 0,5мл. Церварикс вводять внутрішньом'язово в дельтоподібну область руки. Ін'єкції вводять повторно за схемою 0-1-6 місяців. Сероконверсія через 7 місяців після вакцинації спостерігається у 100% жінок, через 5 років спостереження титр стійко зберігається у 98% пацієнток. Середньогеометричні титри вище у молодих жінок. Дані клінічних випробувань показали 100% ефективність вакцин для профілактики CIN і персистуючої папіломавірусної інфекції, викликаних вакцинними типами. В даний час проводять спостереження за 18 тис. жінок у віці від 15 до 25років, а також за 12 тис. жінок у віці від 18 до 25 років. Проводяться клінічні випробування на жінках старше 26 років.

Вважається, що використання нового ад'юванта в бівалентної вакцині забезпечує більш високу імуногенність порівняно з вакцинами, що містять гідроксид алюмінію: вище загальний титр антитіл, який зберігатиметься довше, хоча клінічна значущість більш високих рівнів антитіл поки не встановлена. Зазначений загальний рівень антитіл бівалентної вакцини в 16-26 разів вище, ніж при природному перебігу папіломавірусної інфекції.

При використанні вакцини Церварікс виникає перехресна реакція. Вона дозволяє вважати, що відбувається вироблення AT не тільки до 16 і 18 типам ВПЛ (AT 16 і 18 типів ВПЛ забезпечують захист від 70% видів РШМ), але також до 31 і 45 типам ВПЛ. Поки показана ефективність відносно транзиторного інфікування. Можливо, дана вакцина дозволяє запобігти 80% всіх цервікальних карцином. Бівалентна вакцина безпечна для дівчаток і молодих жінок, ефективно запобігає розвитку цервікальних неоплазій та персистенції папіломавірусної інфекції. Має місце ряд побічних ефектів, властивих практично будь вакцині:

- Підвищення температури тіла;

- Поява короткочасного ознобу;

- Утворення набряку, припухлості в місці ін'єкції;

- Хворобливість в місці ін'єкції;

- Кропив'янка [49].

4.2 Комплексні заходи щодо профілактики онкологічних захворювань у жінок з патологією шийки матки, обумовленої папілома вірусною інфекцією

В результаті проведених епідеміологічних і молекулярно-біологічних досліджень встановлено, що найважливішим фактором канцерогенезу шийки матки є інфікування жінок вірусом папіломи людини.

Крім персистуючої ВПЛ-інфекції важливу роль у генезі раку шийки матки грають інші чинники ризику: ранній початок статевого життя, велика кількість і часта зміна статевих партнерів, наявність інших інфекцій, що передаються статевим шляхом, активне і пасивне паління, імунодефіцитні стани. Первинна профілактика РШМ передбачає проведення заходів щодо осіб, які не мають ознак захворювання, з метою запобігання його розвитку надалі.

Класичним прикладом первинної профілактики будь-якого захворювання є вакцинація. Вторинна профілактика розвитку РШМ передбачає раннє виявлення та лікування осіб, які мають фонові і передракові захворювання шийки матки, з метою попередити в подальшому розвиток інвазивного раку.

Третинна профілактика цього захворювання являє собою комплексне або комбіноване лікування, що включає оперативне втручання в поєднанні з променевою і хіміотерапією. Тактика лікаря при проведенні скринінгу повинна грунтуватися на рекомендаціях для проведення профілактичних програм [50].

Рис. 2. Тактика лікаря при проведенні скрінінга



Таблиця 2. Рекомендації що до проведення профілактичних програм [50]

Вік початку скрінінга	25 років
Вік, у якому недоцільно продовжувати скрінінг	65 років
Інтервали при проведенні скрінінга	Кожні 3 роки у жінок молодше 50 років и кожні 5 років у віці 50-65 років
Спеціальні групи пацієнток	· жінки з тотальною гістеректемією з приводу доброякісних захворювань матки; · жінки з субтотальною гистеректеміею; · жінки з субтотальною гистеректеміеюз приводу інвазивного цервікального раку; · жінки з вказівкою на CIN II, III в анамнезі;

При цитологічної нормі доцільне виділення групи жінок, які мають фактори ризику наявності ВПЛ-інфекції. Згідно з отриманими даними різних дослідників до групи ризику ВПЛ -інфекції включені:

- Жінки, яким раніше проводилося лікування вагінальної частини шийки матки (консервативне, той чи інший вид коагуляції, хірургічне) без попереднього поглибленого обстеження;

- Жінки з раннім сексуальним дебютом (до 17 років);

- Жінки, що ведуть статеве життя з частою зміною статевих партнерів (три і більше статевих партнера протягом останнього року, більше шести статевих партнерів протягом життя);

- Жінки, в анамнезі у яких перенесені ЗПСШ;

- Жінки з захворюваннями, що супроводжуються порушенням імунітету.

Виявлення ВПЛ у жінок з нормальною цитологічної картиною при дослідженні шиїчних мазків дає можливість проведення етіотропної терапії. Проведення профілактичних і санаційних заходів у цій групі дозволяє їм позбутися присутності ВПЛ-інфекції та запобігти виникненню передракових захворювань і раку шийки матки.

Отримані і накопичуються в даний час дані дозволяють розглядати вакцинацію як реальний шлях боротьби з раком шийки матки. Будучи ефективним заходом попередження гострої і персистуючої інфекції, цитологічних змін, а також CIN, вакцина здатна істотно знизити захворюваність на рак шийки матки.

Скринінгові програми, спрямовані на виявлення раку шийки матки, дозволяють значно знизити захворюваність і смертність від цього захворювання. Ефективні програми, націленої на відповідні групи населення і використовують чутливі і специфічні скринінгові тести (ВПЛ-тест, кольпоскопія), здатні забезпечити адекватне спостереження за жінками з сумнівними чи позитивними результатами.

4.3 Терапевтичне лікування папілома вірусної інфекції

Противірусні препарати

* Інтерферон б (лейкоцитарний) і в (фібробластний) - ендогенні цігокіни, що володіють противірусною, анти- і проліферативною і імуномодулюючою дією. використовується крем з б-ІФ (2 000 000 МО/г). Застосовуються також внутришньоочагові ін'єкції, підшкірні і внутрішньом'язові ін'єкції різних ІФ. Крем наноситься 3 рази на тиждень 3 рази на день протягом 4 тижнів для лікування субклінічних вогнищ папіломавірусної інфекції та CIN. Вітчизняний препарат - людський лейкоцитарний ІФ застосовують внутрішньоочагово в дозі 100 000-500 000 МО. Необхідні 36 процедур при поширених ураженнях в поєднанні з деструктивними методами. Ефективність монотерапії ІФ недостатньо велика. При системному застосуванні спостерігаються гріппозоподобние ефекти, які успішно купіруються застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів. Доцільна ад'ювантна терапія ІФ для профілактики рецидивів після лазеротерапії, діатермокоагуляції і радіохвильової хірургії.

* Інтрон-А має властивість інгібувати вірусну реплікацію, як в пробірці, так і в природних умовах викликає супрессию проліферації клітин, посилення фагоцитарної активності макрофагів і збільшення специфічної цитотоксичності лімфоцитів до клітин-мішеней . Використовується в комплексній терапії хворих з важкими проявами аногенігальной папіломавірусної інфекції (16, 18 тип) по 5 млн ME 3 рази на тиждень протягом 3 тижнів [40]. Інтерферони рекомендують використовувати як у якості монотерапії, так і після кріо- або лазеротерапії [41]. Ректальне введення віферона (рекомбінантний людський б-інтерферон) також повністю відповідає цій меті. Препарат вводиться в дозі 1-1,5 млн ОД на добу, протягом 7-10 днів.

* Неовир - низькомолекулярний синтетичний іммуномодулятор, індуктор інтерферонів. Використовується 12,5% розчин для ін'єкцій в ампулах по 2 мл (250мг). Викликає швидке утворення в організмі високих титрів ІФ в необхідних терапевтичних дозах. Активує ефекторні ланки Т-клітинного імунітету і макрофагів. Включає процес елімінації різних інфекційних агентів і уражених ними клітин. Призначається по 250 мг в 1, 3, 5, 7, 9 дні лікування. Повторний курс - через місяць. Рекомендують застосовувати під контролем імунограми, а також інтерферонового статусу сироваткового ІФ та здатності клітин до індукції. Протипоказаний при тяжких порушеннях функції нирок, вагітності та лактації. З обережністю слід застосовувати у хворих, які отримують імуносупресивну терапію.

...