Антиоксидантна модуляція фармакологічної активності анальгетичних та протисудомних засобів

Було проведено дослідження фармакологічної активності антиоксидантів з антиконвульсантами (табл. 4).

Найбільш значущі результати покращення анальгезії в порівнянні з дією монопрепаратів у інтактних тварин показало сумісне введення тіотриазоліну (25 мг/кг) з карбамазепіном (40 мг/кг) (Тр+карбамазепін) та габапентином (100 мг/кг) (Тр+габапентин), коли больовий поріг на 60 хв від початку експерименту підвищувався на 113% (р<0,05) та 91% (р<0,05) відповідно.

Експериментальні дослідження показали, що патологічний стан (підвищена судомна готовність мозку) не виявив вірогідно значущих відмінностей у знеболюванні, яке викликають комбінації антиоксидантів та антиконвульсантів, порівняно з їх ефектами в інтактних тварин. Антиноцицептивний ефект комбінацій Тр+карбамазепін, Тр+габапентин та Тр+топірамат складав 107,1% (р<0,05), 85,1% (р<0,05) та 69,6% (р<0,05) відповідно (табл. 4).

Таблиця 4

Динаміка змін порогу больової чутливості (електрошкірне подразнення, вокалізація) у щурів із підвищеною судомною готовністю мозку (судомні) при введенні комбінацій тіотриазоліну (Тр) з антиконвульсантами

Примітка. * - p<0,05 - порівняно з початковим фоном (ПФ)

Проведений аналіз протисудомної дії вказаних комбінацій показав, що всі антиконвульсанти при поєднанні з тіотриазоліном здійснюють більш виражений вплив на пароксизми. Так, вірогідно значущі відмінності по впливу на судоми виявилися при комбінованному застосуванні тіотриазоліну з вальпроатом (в 1,2 разу), топіраматом (в 1,2 разу) та карбамазепіном (в 1,3 разу), що відображалося в подовженні латентного періоду до початку судом та тривалості життя загиблих тварин.

Таким чином, комбіноване введення антиоксидантів із трамадолом призводило до посилення знеболювальної дії останнього як в інтактних тварин, так і в умовах ПСГМ. Водночас, комбінація трамадолу з антиоксидантами більш ефективна у статевонезрілих тварин. Поєднання трамадолу з тіотриазоліном або мелатоніном в умовах патології мозку не тільки викликало покращення його знеболювальної активності, а й нівелювало його проконвульсантну дію, негативний вплив на когнітивні процеси, демонструвало нейропротективні ефекти.

Скринингові дослідження протисудомної та анальгетичної активності антиепілептичних засобів з антиоксидантами дозволили встановити найбільш ефективну комбінацію препаратів, яка включає карбамазепін та тіотриазолін. У зв'язку з цим була розроблена лікарська форма комбінованого препарату, який складається з 150 мг тіотриазолину и 100 мг карбамазепіну, під робочою назвою «Карбатрил». Проведено поглиблене вивчення фармакологічної активності цього засобу та відповідні токсикологічні дослідження.

Доклінічне дослідження ефективності та безпечності карбатрилу - нової фіксованої комбінації карбамазепіну і тіотриазоліну. При вивченні специфічної активності комбінованого препарату «Карбатрил» виявлені наступні його переваги, у порівнянні з карбамазепіном в еквівалентних дозах:

прояв більш істотних, у порівнянні з референтним препаратом, анальгетичних властивостей комбінації (потенціювання ефектів карбамазепіну);

потенціювання тіотриазоліном протисудомної активності карбамазепіну, ймовірно, завдяки зниженню збудливості судомних структур мозку (гіпокамп), нівелюванню пригнічуючого впливу антиконвульсанту по відношенню до активуючої структури мозку - ретикулярної формації та посиленню гальмівного впливу РФ на ДГ та ДММ;

наявність антиоксидантної, антигіпоксичної та нейропротекторної дії комбінації, яка не відзначається у референтного препарату карбамазепіну. При введенні карбатрилу абсолютна і відносна щільність апоптотичних і деструктивно змінених нейронів та їх кількість істотно знижується (на 37,5%; p<0,05), спостерігається підвищення кількості Fos-позитивних нейронів (на 31,1%; p<0,05) і вмісту Bcl-2- білка (на 16%; p<0,05) в досліджуваних відділах мозку.

На підставі проведених досліджень гострої і хронічної токсичності комплексного препарату «Карбатрил», а також його специфічної активності встановлено: LD50 таблеток «Карбатрил» на мишах становить 3058 мг/кг, на щурах - 4645 мг/кг, кумулятивні властивості у зазначеній комбінації відсутні, що дозволяє віднести досліджуваний препарат до класу малотоксичних. Комбінований препарат «Карбатрил» не володіє істотною подразнюючою дією на шкіру та слизові оболонки, алергенні властивості комбінації також не виражені. Результати дослідження хронічної токсичності комбінації карбамазепіну і тіотриазоліну, на відміну від карбамазепіну, свідчать про наявність транквілізуючого ефекту препарату (зниження тривожності, страху), який проявляється незначним пригніченням рухової активності та доводять факт підвищення фізичної працездатності експериментальних тварин. Під час вивчення хронічної токсичності комбінованого препарату в різних дозуваннях було виявлено, що тіотриазолін зменшує або нівелює кардіо-, гемо-, нефро- і гепатотоксичну дію високих доз карбамазепіну, що підтверджується даними морфологічних досліджень. Проведені дослідження свідчать про відсутність мутагенного і ембріотоксичного ефектів у комбінованого препарату.

Таким чином, новий комбінований препарат «Карбатрил» підвищує ефективність болетамувальної та протисудомної фармакотерапії і може використовуватися при нейропатичних больових синдромах та лікуванні епілепсії.

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота присвячена проблемі болетамувальної терапії на тлі застосування антиконвульсантів в умовах експериментальних еквівалентів епілепсії. Отримані результати дозволили встановити фармакодинамічний антагонізм між анальгетиками та протисудомними препаратами і експериментально обґрунтувати оптимізацію знеболення в цих умовах шляхом створення комбінованих лікарських засобів, що включають анальгетичні, протисудомні і антиоксидантні препарати.

1. У дослідах на тваринах із коразол-індукованими судомами встановлено, що ряд досліджених анальгетиків (парекоксиб, целекоксиб, парацетамол, лорноксикам, анальбен, бензофурокаїн) характеризуються наявністю певного протисудомного ефекту. У той же час, кетопрофен, диклофенак, кеторолак, трамадол виявляють просудомну дію.

2. Анальгетики з проконвульсантним впливом послаблюють протисудомну активність антиепілептичних засобів, які, у свою чергу, зменшують знеболювальну ефективність анальгетиків.

3. Зазначене «замкнуте коло» опосередковується перебудовою внутрішньоцентральних реципрокних взаємовідносин поміж утвореннями головного мозку (мигдалик, гіпокамп, ретикулярна формація (РФ), неокортекс), які розвиваються на тлі судомної готовності мозку в умовах застосування анальгетиків і протисудомних засобів.

4. Досліджені комбінації анальгетиків з антиконвульсантами (50 варіантів) відрізняються за впливом на збудливість мозкових утворень. Анальгетики, які провокують судоми (кеторолак, трамадол), посилюють пригнічувальну дію протисудомних засобів (габапентин, карбамазепін, ламотриджин, топірамат, вальпроат) на РФ і фронтальну кору (ФК), однак зменшують їх депримуючий ефект по відношенню до амигдало-гіпокампального комплексу (ДММ, ДГ). На фоні застосування цих комбінацій знижується гальмівний вплив РФ на ДГ, але підвищується депримуючий ефект ДГ відносно ФК.

5. Анальгетики, які знижують підвищену судомну готовність мозку, діють як синергісти протисудомних засобів по відношенню до зміни збудливості структур мозку: зменшують активність РФ і ДГ та посилюють депримуючий контроль РФ відносно ДГ і ДММ. Формування підвищеної судомної готовності мозку призводить до ослаблення гальмівного впливу цих комбінацій на РФ і неокортекс.

6. Експериментальні судомні стани розвиваються на тлі активації вільнорадикального окиснення (підвищення рівня МДА в мозкових утвореннях на 44-61% (р<0,05), зниження активності СОД на 15-35% (р<0,05) і каталази (неокортекс) - на 19% (р<0,05)), ініціації нейроапоптозу і пригнічення генної активності (зниження кількості c-Fos-позитивних нейронів кори мозку на 62% (р<0,05) і Bcl-2-позитивних нейронов у неокортексі на 67% (р<0,05)).

7. Ноцицептивні подразники сприяють розвитку оксидантного стресу, що виявляється підвищенням рівня кінцевого продукту ПОЛ - малонового діальдегіду на 21-28% (р<0,05) в різних структурах мозку та зниженням активності в неокортексі ферменту антиоксидантного захисту - каталази на 15% (р<0,05).

8. Антиоксидантні препарати (тіотриазолін, мелатонін, кверцетин) виявляють як анальгетичну дію (підвищенням порогу болю в середньому в 1,5 рази (р<0,05)), так і певний протисудомний ефект (зниження тривалості коразолових судом в 1,5-2 рази (р<0,05)).

9. Порівняльне дослідження знеболювальної та протисудомної активності комбінованого застосування різних антиепілептичних препаратів, анальгетиків з антиоксидантами дозволило встановити антиоксидантну модуляцію фармакологічної активності анальгетиків та антиконвульсантів і визначити найбільш оптимальне поєднання - карбамазепін + тіотриазолін. Ця комбінація лікарських засобів отримала умовну назву «Карбатрил», проведений повний цикл доклінічних досліджень, розроблена її лікарська форма у вигляді таблеток, що складаються зі 100 мг тіотриазоліну і 150 мг карбамазепіну. Карбатрил може використовуватися при фармакотерапії нейропатичних больових синдромів та епілепсії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Знеболювальні засоби можуть послаблювати протисудомну ефективність антиконвульсантів, відповідно у хворих на епілепсію анальгетики необхідно призначати з обачністю і тільки короткими курсами.

Протиепілептичні препарати при сумісному застосуванні зменшують анальгетичну активність знеболювальних засобів, однак у даних випадках не слід підвищувати дозу анальгетиків (трамадолу, кеторолаку, кетопрофену, диклофенаку), тому що це може сприяти погіршенню перебігу основного захворювання, тобто епілепсії.

Для лікування больового синдрому у хворих на епілепсію може бути рекомендоване комбіноване призначення анальгетиків разом з антиоксидантами, а саме тіотриазоліном.

Карбатрил (тіотриазолін + карбамазепін у вигляді таблеток) може підвищувати ефективність лікування невропатичного больового синдрому, а також поліпшувати фармакотерапію епілепсії.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Опришко В.І. Патологічний стан головного мозку змінює антиноцицептивну дію ненаркотичних анальгетиків / В.Й. Мамчур, В.І. Опришко, В.І. Жилюк // Ліки. - 2000. - №1-2. - С. 13-15. Автором особисто встановлено вплив підвищеної судомної готовності мозку на антиноцицептивну активність анальгетиків, проведений аналіз та узагальнення результатів, зроблені та обґрунтовані висновки щодо цієї проблеми, написано фрагменти статті.

2. Опришко В.І. Сучасний погляд на фармакологію протиепілептичних засобів / В.Й. Мамчур, В.І. Опришко, О.О. Нефьодов // Одеський медичний журнал. - 2006. - №1 (93). - С. 85-95. Автором сформульовано новий погляд на особливості фармакології протисудомних засобів систематизовано та розширено три різних класифікації цих препаратів, надано загальний та конкретний аналіз механізмів терапевтичної та побічної дії протиепілептичних засобів, написана та оформлена стаття.

3. Опрышко В.И. О безопасности применения нового комбинированного препарата трамадола и дротаверина / В.И. Мамчур, В.И. Опрышко, Е.В. Хомяк, А.А. Нефедов // Одеський медичний журнал. - 2006. - №4 (96). - С. 17-20. Дисертантом запропонований новий комбінований лікарський засіб, проведена безпосередня участь у експериментах з вивчення гострої та хронічної токсичності, проаналізовані результати, зроблені та обґрунтовані висновки.

4. Опришко В.І. Новий погляд на відомий лікарський засіб - рилузол / К.О. Кравченко, В.І. Опришко, В.Й. Мамчур // Ліки. - 2007. - №5-6. - С. 3-7. Автором особисто проведено аналіз літературних даних, прийнято участь у написанні та оформленні статті.

5. Опрышко В.И. Особенности медикаментозной анальгезии опиоидами / В.И. Мамчур, Е.Т. Зленко, В.И. Опрышко // Вісник фармакології та фармації. - 2007. - №5. - С. 20-26. Автором проведено узагальнення та аналіз літературних даних, участь у написанні та оформленні статті.

6. Опришко В.І. Новий комбінований препарат зі знеболюючою та спазмолітичною активністю / В.І. Опришко, В.Й. Мамчур, К.О. Кравченко // Медичні перспективи. - 2007. - Т. ХІІ, №2. - С. 9-13. Автором проведені дослідження специфічної фармакологічної дії нової комбінації, проаналізовано результати, написана та оформлена стаття.

7. Опришко В.І. Можливості оптимізації застосування трамадолу в дитячому віці / В.І. Опришко, В.Й. Мамчур, О.М. Поета // Одеський медичний журнал. - 2007. - №6 (104). - С. 20-24. Здобувачем проведений огляд літератури, здійснювалися експерименти, проаналізовані та узагальнені результати, зроблені та обґрунтовані висновки.

8. Опришко В.І. Трамадол + мелатонин: можливості комбінації за умов підвищенної судомної готовності мозку / В.І. Опришко, О.Т. Зленко, С.М. Дронов // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2007. - №11 (2/1). - С. 512-514. Автором проведено аналіз джерел літератури, експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та узагальнення результатів, написана та оформлена стаття.

9. Опришко В.І. Покращення знеболювальної терапії в онтогенезі / В.І. Опришко // Медичні перспективи. - 2008. - Т. ХІІІ, №3. - С. 12-15. Здобувачем проведений огляд літератури, здійснювалися експерименти, проаналізовані та узагальнені результати, зроблені та обґрунтовані висновки.

10. Опришко В.І. Вивчення анальгетичної активності комбінацій трамадолу з нестероїдними протизапальними засобами / В.І. Опришко // Одеський медичний журнал. - 2008. - №1. - С. 16-20. Автором проведено дослідження специфічної фармакологічної дії комбінації, проаналізовано результати, написана та оформлена стаття.

11. Опрышко В.И. Фармакология спазмолитических средств в качестве анальгетиков / В.И. Опрышко, Н.В. Хомяк, А.А. Нефедов // Вісник фармакології та фармації. - 2008. - №1. - С. 41-46. Дисертантом обґрунтована та доповнена класифікація спазмолітиків, зроблено узагальнення та висновки.

12. Опришко В.І. Пошук шляхів підвищення ефективності та безпеки протисудомних засобів / В.І. Опришко, К.О. Кравченко, В.Й. Мамчур // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2008. - №12 (2). - С. 332-334. Автором проведені дослідження специфічної фармакологічної дії нових комбінацій, проаналізовано результати, написана та оформлена стаття.

13. Опрышко В.И. Исследование взаимодействия карбамазепина и тиотриазолина на модели фармакорезистентной эпилепсии / В.И. Опрышко // Запорожский медицинский журнал. - 2008. - №4. - С. 31-35. Автором проведені дослідження, статистична обробка, аналіз результатів, написана та оформлена стаття.

14. Опришко В.І. Фармакологічні аспекти співвідношення ноцицептивної та конвульсантної активності / В.І. Опришко // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2008. - №5-6 (6-7). - С. 78-82. Автором проведені дослідження, статистична обробка, аналіз результатів, написана та оформлена стаття.

15. Опрышко В.И. Нейрофармакологический профиль действия глутаматергических препаратов / В.И. Мамчур, К.А. Кравченко, В.И. Опрышко // Журнал АМН Украины. - 2009. - №1, Т. 15. - С. 50-69. Автором особисто проведено аналіз літературних даних, прийнято участь у написанні та оформленні статті.

16. Опришко В.І. Фармакологічний аналіз механізму дії спазмолітичних засобів / В.І. Опришко, О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур // Медичні перспективи. - 2009. - Т. 14, №1. - С. 5-11. Автором проведені дослідження специфічної фармакологічної дії спазмолітиків, проаналізовано результати, написана та оформлена стаття.

17. Опришко В.І. Гостра токсичність нового комбінованого протисудомного засобу / В.І. Опришко, І.А. Мазур, К.О. Кравченко // Досягнення біології та медицини. - 2009. - №1 (13). - С. 30-32. Автором проведені токсикологічні дослідження, проаналізовано результати, прийнято участь у написанні та оформленні статті.

18. Опришко В.І. Вплив комбінації трамадолу і дротаверину на структурно-функціональну організацію головного мозку / В.І. Опришко // Медичні перспективи. - 2009. - Т. 14, №2. - С. 35-39. Автором особисто проведено аналіз літературних даних, написана та оформлена стаття.

19. Опрышко В.И. Изучение анальгетических свойств нового комбинированного противосудорожного препарата / В.И. Опрышко // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т. 11, №4. - С. 37-40. Автором проведені дослідження, статистична обробка, аналіз результатів, написана та оформлена стаття.

20. Опришко В.І. Експериментальне дослідження впливу неопіоїдних анальгетиків і нестероїдних протизапальних засобів на судомну готовність мозку / В.І. Опришко // Одеський медичний журнал. - 2009. - №5 (115). - С. 32-36. Автором проведені дослідження, статистична обробка, аналіз результатів, написана та оформлена стаття.

21. Опришко В.І. Вплив комбінованого введення габапентину та анальгетиків на больовий синдром при підвищеній судомній готовності мозку / В.І. Опришко // Медичні перспективи. - 2009. - Т.14, №3. - С. 17-22. Автором проведені дослідження специфічної фармакологічної дії нових комбінацій, проаналізовано результати, написана та оформлена стаття.

22. Опрышко В.И. О моделировании клинических вариантов эпилепсии для целей фармакологического эксперимента (для скрининга веществ с противоэпилептической активностью) / В.И. Опрышко, В.И. Мамчур, К.А. Кравченко // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. - 2009. - №1 (15). - С. 69-74. Автором проведено узагальнення та аналіз літературних даних, написана та оформлена стаття.

23. Опришко В.І. Протисудомні ефекти комбінації карбамазепіну з антагоністом глутаматних рецепторів - рилузолом / К.О. Кравченко, В.І. Опришко, В.Й. Мамчур // Фармацевтичний часопис. - 2009. - №1 (9). - С. 82-86. Автор прийняв участь у проведенні досліджень, аналізу та узагальненню результатів.

24. Опрышко В.И. Перспективный комбинированный противосудорожный препарат с нейропротективными свойствами на основе фиксированной комбинации тиотриазолина и карбамазепина / В.И. Опрышко, И.Ф. Беленичев, Л.И. Кучеренко, В.И. Мамчур, К.А. Кравченко // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т. 11, №5. - С. 117-121. Автором проаналізовано результати, написана та оформлена стаття.

25. Опришко В.І. Експериментальна фармакотерапія больового синдрому в умовах підвищеної судомної готовності мозку / В.І. Опришко // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2009. - №4 (11). - С. 3-9. Автором проведені дослідження, статистична обробка, аналіз результатів, написана та оформлена стаття.

26. Пат. 81739 Україна, МПК А 61 К 31/55, А 61 К 31/4196, А 61 Р 25/00. Протисудомний лікарський засіб на основі карбамазепіну та тіотриазоліну / Опришко В. І., Мамчур В. Й., Мазур І. А., Бєленічев І. Ф., Кравченко К. О.; заявник та патентовласник ТОВ «Фарматрон». - № а 200710610; заявл. 24.09.07; опубл. 25.01.08, Бюл. № 2.

27. Пат. 81269 Україна, МПК А 61 К 31/135, А 61 К 31/47, А 61 Р 29/00. Знеболювальний лікарський засіб / Опришко В. І., Мамчур В. Й., Кравченко К. О., Хомяк О. В., Макаренко О. В., заявник та патентовласник Дніпр. держ. мед. акад. - № а 200504205; заявл. 04.05.05; опубл 25.12.07, Бюл. № 21.

28. Пат. 2361591 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 31/55, А 61 К 31/4196, А 61 Р 25/08, А 61 Р 25/24. Противосудорожное лекарственное средство / Опрышко В. И., Мамчур В. И., Мазур И. А., Беленичев И. Ф., Марценюк В. П., Грошевой Т. А., Зленко Е. Т., Куник А. В., Хомяк Е. В., Кравченко К. А.; заявитель и патентообладатель ООО "НПО "Фарматрон" (Украина). - № 2007136727/15 ; заявл. 03.10.2007 ; опубл. 20.07.2009, Бюл. № 20.

29. Пат. 89010 Україна, МПК А 61 К 31/407, А 61 К 31/472, А 61 Р 23/00, А 61 Р 29/00. Комбінований знеболюючий засіб на основі кеторолаку та дротаверину / Мамчур В. Й., Нефьодов О. О., Опришко В. І., Жилюк В. І., Кравченко К. О., Лєвих А. Е., Курт-Аметова Г. С., Куник А. В.; заявник та патентовласник Дніпропетр. держ. мед. акад. - № а 200902082 ; заявл. 10.03.09; опубл. 10.12.2009, Бюл. № 23.

30. Пат. 80748 Україна, МПК А 61 К 31/425, А 61 Р 25/08. Засіб і фармацевтична композиція на основі 6-заміщених похідних 2 - амінобензотіазолу та способів запобігання, або лікування епілептичних станів / Кравченко К. О., Нужа Ю. О., Мамчур В. Й., Опришко В. І., Шаламай А. С., Макітрук В. Л., Безпалько Л. В., Сова Є. О.; заявник та патентовласник ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод». - № а 200509380; заявл. 06.10.05; опубл. 25.10.07., Бюл. № 17.

31. Пат. 81502 Україна, МПК С 07 С 211/62, А 61 К 31/133 , А 61 К 31/14 , А 61 Р 21/02, А 61 Р 25/22, А 61 Р 29/00. Гідрохлорид N- [( транс - 2' - гідрокси)циклогекил] - ендо- 5-амінометилбіцикло [2.2.1]гепт - 2- ену / Мамчур В. Й., Касян Л. І., Зленко О. Т., Кас'ян А. О., Голодаєва О. А., Селерова М. Ф., Пришляк І. С., Опришко В. І.; заявник та патентовласник Дніпр. нац. універ., Дніпр. держ. мед. акад. - № а 20512601; заявл. 26.12.05; опубл. 10.01.08, Бюл. № 1.

32. Деклараційний патент на корисну модель 20676 Україна, МПК 07 13/00, 07 311/16. N - ( ІІ - толуолульфоніл) - N - ( 3, 5 - діоко - 4 - азатрицикло [ 5.2.1.0 ] дец - 8- ен - 4 -іл)карбамід, який виявляє анальгетичну, протисудомну, транквілізуючу та антигіпоксичну дію / Зленко О. Т., Касян Л. І., Мамчур В. Й., Тарабара І. М., Бондаренко Я. С., Опришко В. І.; заявник та патентовласник Дніпр.нац. універ., Дніпр. держ. мед. акад. - № u 200606452; заявл. 09.06.06; опубл. 15.02.07, Бюл. № 2.

33. Опрышко В.И. Нейрофармакологический анализ действия анальгетиков и ноотропных средств при экспериментальной эпилепсии и гипоксии / В.И. Мамчур, Е.Т. Зленко, Т.А. Скочко, А.И. Кущинская, Е.А. Подплетняя, Е.М. Демченко, В.И. Опрышко // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Москва, 16-23 апреля 1999. - С. 49.

34. Опрышко В.И. Особенности действия анальгетиков в условиях патологического состояния ЦНС / В.И. Мамчур, Е.Т. Зленко, В.И. Опрышко, Е.А. Подплетняя, Е.М. Демченко // Тезисы Российской научно-практической конференции «Патологическая боль». - Новосибирск, 14-16 октября 1999. - С. 213 - 214.

35. Опрышко В.И. Влияние стрессорных факторов на перекисное окисление липидов в различных отделах головного мозга / В.И. Опрышко, В.И. Мамчур, Т.А. Скочко-Волкова, Е.Т. Зленко, Е.А. Подплетняя, Е.М. Демченко, В.И. Жилюк, Л.А. Романенко // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. Второй Российский конгресс по патофизиологии с международным участием - Москва, 2000. - С. 194.

36. Опрышко В.І. Взаємовідносини анальгетичної дії та судомної активності нейротропних засобів / В.І. Опрышко, Е.Т. Зленко, Л.І. Касьян // II Національний з`їзд фармакологів України - Днепропетровск, 1-4 жовтня 2001 - С. 184.

37. Опрышко В.И. Роль судорожной активности в механизмах действия наркотических анальгетиков / В.И. Опрышко, В.И. Мамчур, Е.Т. Зленко, Н.В. Хомяк, Л.И. Касьян // Российкая научно- практичекая конф. «Клинические и теоретические аспекты боли». - Москва, 29-31 января 2001. - С. 15 - 16.

38. Опрышко В.И. Влияние некоторых комбинаций анальгетиков с психотропными свойствами на болевую чувствительность / В.И. Опрышко, В.И. Мамчур, Н.В. Хомяк, Е.Т. Зленко, Е.Ю. Коваленко // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы острой и хронической боли». - Самара. - 2005. - С. 20.

39. Опрышко В.И. Прогностическое значение некоторых биохимических показателей различных отделов мозга при болевой реакции / В.И. Мамчур, Е.А. Подплетняя, Е.Ю. Коваленко, В.И. Опрышко, К.А. Кравченко, О.В. Макаренко // Матеріали конференції Українського товариства нейронаук. Донецьк, 24 - 27 травня 2005. - Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. - - 2005. - Т.1, №1. - Додаток. - С. 70.

40. Опришко В.І. Дослідження змін больової чутливості при введенні комбінацій знеболюючих та протисудомних засобів / В.І. Опришко, О.Ю. Коваленко // Матеріали VIIІ міжнародної науково-практичної конференції “Наука і освіта 2005”. - Дніпропетровськ, 7-21 лютого 2005. - Т. 26. - С. 20-21.

41. Опришко В.І. Знеболююча активність комбінації трамадолу з деякими анальгетичними та протизапальними засобами / В.І. Опришко, В.Й. Мамчур, Н.В. Хомяк, О.Ю. Коваленко // Мат. VІ Національного з'їзду фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України». - Харків, 28-30 вересня 2005. - С. 582.

42. Опрышко В.И. Скрининговые исследования нового комбинированного анальгетического средства / В.И. Мамчур, В.И. Опрышко, Е.Т. Зленко, Е.Ю. Коваленко, А.А. Нефедов // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя . - 2006. - Т. 3, вип. XV. - С. 607 - 608.

43. Опришко В.І. Корекція побічних ефектів наркотичних анальгетиків антиоксидантами / В.І. Опришко, Н.В. Хомяк, О.Ю. Коваленко, О.В. Хомяк, А.В. Кунік // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2007. - № 11(2/2). - С. 813.

44. Опришко В.І. Чи безпечно використання протиепілептичних засобів? / В. І. Опришко, О.О. Нефедов, К.О. Кравченко, Н.В. Хомяк, О.Ю. Коваленко, О.В. Хомяк // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції «Теорія і практика 2007», 16-31 серпня 2007. - Т. 4. - С. 7 - 8.

45. Опрышко В. И. Оптимизация медикаментозной анальгезии при повышенной судорожной готовности мозга / В. И. Опрышко //Материалы ІІІ сьезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравохранению» 23-27 сентября 2007. - Т. 2. - С. 1881.

46. Опришко В. І. Нейрофізіологічний аналіз ноцицепції при підвищеній судомній готовності мозку / В.І. Опришко, А.В. Куник, Д.Ю. Терешков // Тези доповідей IV Міжнародної наукової конференції "Психофизиологические и висцеральные функции в норме и патологии", присвяченій 90-річчю з дня народження П.Г. Богача. - Київ, 8-10 жовтня 2008. - С. 143.

47. Опришко В.І. Як підвищити безпечність застосування анальгетичних та протизапальних засобів / Н.В. Хомяк, В.І. Опришко, О.Ю. Коваленко, О.В. Хомяк, А.В. Куник, О.О. Нефьодов // Матеріали VIII міжнародної науково-практичної конференції за участю міжнародних спеціалістів. - Харків. - 2008. - С. 22.

48. Опришко В.І. Проблеми знеболення при підвищенній судомній готовності мозку / В.І. Опришко // Матеріали науково-практичноі конференції» Безпечна фармакотерапія в Україні». - Тернопіль, 29-30 жовтня 2008. - С. 53-54.

49. Опрышко В.И. Направление повышения эффективности противосудорожной терапии / В.И. Опрышко // Материалы практической конференции “Вклад ученых в развитие медицинской науки и практики”. - Харьков, 30 октября 2008. - С. 105-106.

50. Опрышко В.И. Перспективы создания противосудорожных средств с нейропротективным механизмом действия на основе фиксированных комбинаций / В.И. Опрышко, И.А. Мазур, В.И. Мамчур, И.Ф. Беленичев, В.П. Марцинюк, Т.А. Грошовый, К.А. Кравченко // Тези доповідей Всеукраїнського конгресу “Сьогодення та майбутнє фармації”. - Харків, 16-19 квітня 2008 - С. 418.

51. Опришко В.И. Роль кверцетина как протектора при различных стрессорных ситуациях / В.И. Мамчур, Е.Т. Зленко, В.И.Опрышко, Е.Ю. Коваленко, К.А. Кравченко, В.Ю. Слесарчук, Е.А. Чернов // Вестник стоматологии. Материалы II Симпозиума «Растительные полифенолы и неспецифическая резистентность». - Одесса, 2-3 октября 2008. - №4 (64). - С. 27-28.

52. Опришко В.І. Підвищення ефективності та безпеки карбамазепіна шляхом його комбінації із рилузолом та тіотриазоліном в експерименті / К.О. Кравченко, В.І. Опришко, В.Й. Мамчур // Тези доповідей І національного конгресу «Людина і Ліки - Україна». - Київ, 26-28 березня 2008. - С. 165.

53. Опрышко В.И. Пути совершенствования медикаментозной анальгезии / В.И. Мамчур, В.И. Опрышко, Е.Т. Зленко, Л.И. Касьян // Тезисы докладов XVI российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С. 695 - 696.

54. Opryshko V.I. Analgesic activity of bi- and polycyclic frame amines derivatives / H. Zlenko, L. Kasyan, V. Palchikov, S. Pridma, V. Opryshko // Abstracts of the 9th World Congress of Biological Psychiatry. - Paris, France. - 2009. - P. 433.

АНОТАЦІЯ

Опришко В.І. Антиоксидантна модуляція фармакологічної активності анальгетичних та протисудомних засобів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. ДУ «Інститут фармакології і токсикології АМН України», Київ - 2010.

Дисертаційна робота присвячена експериментальному вирішенню проблеми медикаментозної болетамувальної терапії при підвищеній судомній готовності мозку (експериментальні еквіваленти епілепсії), а також при застосуванні антиепилептичних засобів.

Встановлено, що між анальгетиками та протисудомними препаратами спостерігається фармакодинамічний антагонізм, який проявляється послабленням анальгетиками (трамадол, диклофенак натрію, кетопрофен, кеторолак) протисудомної активності антиковульсантів і зменшенням болетамувальної дії анальгетиків (трамадол, парацетамол, диклофенак натрію, парекоксиб, целекоксиб, кетопрофен, кеторолак, анальбен, бензофурокаїн) антиепілептичними препаратами, тобто формується «замкнуте коло».

У нейрофізіологічних дослідженнях був з'ясований механізм такого явища. Виявлено, що зниження активності РФ і кори великих півкуль під впливом анальгетиків із проконвульсантним компонентом дії в умовах епілептичної активності зменшує депримуючий вплив ретикулярної формаціїї на гіпокамп та мигдалик, що лежить в основі редукції протисудомної дії антиконвульсантів. У той самий час, гальмування дорзального гіпокампу антиконвульсантами знижує його пригнічуючий вплив на кору та призводить до зменшення знеболювальної дії анальгетиків за умов пароксизмальної активності.

Встановлено,що судоми, як і больове подразнення, ініціюють розвиток оксидативного стресу. Показано, що при сумісній дії анальгетиків (трамадол) разом з антиоксидантами (тіотриазолін, мелатонін, кверцетин) підвищується анальгетична активність болетамувальних засобів та нівелюється їх негативний вплив на протисудомну активність антиконвульсантів. З іншого боку, комбінування антиконвульсантів (карбамазепін, ламотриджин, габапентин, топірамат, вальпроат) і антиоксидантів призводить до підвищення антипароксизмальної активності протисудомних засобів, а в разі сумісної дії карбамазепіну і тіотриазоліну спостерігається також і виражений анальгетичний ефект. На підставі фармакологічних і токсикологічних досліджень доведена ефективність і безпечність сумісного застосування карбамазепіну та тіотриазоліну при підвищеній судомній готовності мозку і больовому синдромі та створено новий комбінований препарат «Карбатрил» у вигляді таблеток, із вмістом карбамазепіну 150 мг та тіотріазоліну 100 мг. Результати дослідження дали змогу зробити висновок, що «Карбатрил» може підвищувати ефективність лікування невропатичного больового синдрому, а також покращувати фармакотерапію епілепсії.

Ключові слова: підвищена судомна готовність мозку, неопіоїдні анальгетики, трамадол, болезаспокійлива активність, антиоксиданти, антиконвульсанти.

АННОТАЦИЯ

Опрышко В.И. Антиоксидантная модуляция фармакологической активности анальгетических и противосудорожных средств. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. ДУ «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины», Киев - 2010.

Диссертационная работа посвящена проблеме болеутоляющей терапии при повышенной судорожной готовности мозга (экспериментальный эквивалент эпилепсии), а также при использовании антиэпилептических средств.

Установлено, що между анальгетиками и противосудорожными препаратами наблюдается фармакодинамический антагонизм, который проявляется ослаблением анальгетиками (трамадол, диклофенак натрия, кетопрофен, кеторолак) противосудорожной активности антиковульсантов и уменьшением антиэпилептическими препаратами болеутоляющего действия анальгетиков (трамадол, парацетамол, диклофенак натрия, парекоксиб, целекоксиб, кетопрофен, кеторолак, анальбен, бензофурокаин), то есть, формируется «замкнутый круг».

В нейрофизиологических исследованиях была предпринята попытка выяснения механизмов этого явления. Показано, что разнообразные по своей биологической модальности патологические состояния - болевой синдром и повышенная судорожная готовность мозга - изменяют реципрокные нейрофизиологические взаимоотношения ретикулярной формации (РФ), дорзального гиппокампа (ДГ), дорзомедиальной миндалины (ДММ) и неокортекса. В этих условиях развивается фармакодинамический антагонизм между лекарственными препаратами. Обнаружено, что снижение активности (порог возбудимости повышается) РФ и коры больших полушарий под воздействием анальгетиков с проконвульсантным компонентом действия в условиях эпилептической активности уменьшает депримирующеее влияние РФ на ДГ и ДММ, что может лежать в основе редукции противосудорожного действия антиконвульсантов. В то же время торможение антиконвульсантами ДГ снижает его тормозный эффект на кору и приводит к уменьшению обезболивающего действия анальгетиков в условиях пароксизмальной активности.

Несмотря на то, что морфофизиологические структуры перцепции боли и триггерные зоны судорог имеют разное представительство в головном мозге, было установлено, что как судороги, так и болевое раздражение инициируют развитие оксидативного стресса, и именно активация свободнорадикального окисления вносит своеобразную окраску в механизмы обоих патологических процессов. Полученные в этом направлении результаты стали теоретической основой целенаправленного поиска комбинированных средств, которые состоят из анальгетиков и антиконвульсантов, а также антиконвульсантов с антиоксидантами.

Показано, что при совместном действии анальгетиков (трамадол) вместе с антиоксидантами (тиотриазолин, мелатонин, кверцетин) повышается анальгетическая активность болеутоляющих средств и нивелируется их отрицательное влияние на противосудорожную активность антиконвульсантов. С другой стороны, комбинация антиконвульсантов (карбамазепин, ламотриджин, габапентин, топирамат, вальпроат) и антиоксидантов приводит к повышению антипароксизмальной активности противосудорожных средств, а в случае совместного применения карбамазепина и тиотриазолина наблюдается и выраженный анальгетический эффект.

На основании фармакологических и токсикологических исследований доказана эффективность и безопасность совместного применения карбамазепина и тиотриазолина при повышенной судорожной готовности мозга и болевом синдроме, а также создан новый комбинированный препарат в виде таблеток, с содержанием карбамазепина 150 мг и тиотриазолина 100 мг, получивший условное название «Карбатрил».

Результаты исследований показали, что карбатрил проявляет выраженное противосудорожное и умеренное обезболивающее действие. Он уменшает проявления оксидативного стресса на пике судорог, оказывает нейропротекторное действие, которое выражается в повышении числа Fos-положительных нейронов в мозге, антиапоптотического белка Bcl-2 в 5 слое сенсомоторной зоны коры, увеличении плотности нейронов и глиальных клеток, а также площади их тел и содержания в них РНК.

Проведенные нейрофизиологические исследования показали, что потенцирование тиотриазолином противосудорожной активности карбамазепина происходит, вероятно, благодаря более выраженному снижению возбудимости гиппокампа, устранению угнетающего влияния антиконвульсанта по отношению к активирующей структуре мозга - ретикулярной формации и усилению ее тормозного влияния на гиппокамп и дорзомедиальную часть миндалевидного комплекса.

Результаты исследования позволили сделать вывод, что «Карбатрил» может повышать эффективность лечения нейропатического болевого синдрома, а также улучшать фармакотерапию эпилепсии.

Ключевые слова: повышенная судорожная готовность мозга, болеутоляющая активность, анальгетики, антиоксиданты, антиконвульсанты.

SUMMARY

Opryshko V.I. Antioxidative modulation of pharmacological activity of analgesic drugs and anticonvulsants. - Manuscript.

Dissertation for academic degree of the doctor of medical sciences by speciality 14.03.05 - Pharmacology. State organisation «Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kiev - 2010.

Thesis is devoted to the experimental solution of a problem of medicamental pain therapy at raised convulsive brain readiness (experimental equivalents of an epilepsy), and also on application of antiepileptic drugs.

It was established that among analgetics and anticonvulsants pharmacodynamic antagonism is observed which shows leveling of anticonvulsive activity of anticonvulsants by analgetics (tramadol, diclofenac sodium, ketoprofen, ketorolac) and reduction of analgesic action of analgetics (tramadol, paracetamol, diclofenac sodium, parecoxib, celecoxib, ketoprofen, ketorolac, analben, benzofurocaine) by antiepileptic drugs, thus "vicious circle" is formed.

The mechanism of such phenomenon has been found out in neurophysiologic researches. It was shown that depression of reticular formation and cerebral cortex activity under the influence of analgetics with proconvulsive component of action in the conditions of epileptic activity reduces inhibiting influence of reticular formation on a hippocampus and an amygdala which underlies a reduction of anticonvulsive action of anticonvulsants. Now inhibition of dorsal hippocampus by anticonvulsants reduces its inhibiting influence on a cortex and leads to reduction of analgesic action of analgetics in conditions of paroxysmal activity.

It was established that convulsions, as well as pain stimulation, initiate oxidative stress development. It was shown that analgesic activity of analgetics is increased and its negative influence on anticonvulsive activity of anticonvulsants is leveled at combined action of analgetics (tramadol) together with antioxidants (thiotriazolin, melatonin, quercetin). On the other hand, the combination of anticonvulsants (carbamazepine, lamotrigine, gabapentine, topiramat, valproate) and antioxidants leads to increasing of antiparoxysmal activity of anticonvulsants, and in case of combined action of carbamazepine and thiotriazolin also the expressed analgesic effect is observed. On the basis of pharmacological and toxicological researches the efficiency and safety of combined administration of carbamazepine and thiotriazolin is proved at raised convulsive brain readiness and pain syndrome, and the new combined preparation «Carbatril» in the form of tablets is developed, which contains 150 mg carbamazepine and 100 mg thiotriazolin.

Results of the research conclude that «Carbartil» can enhance the efficiency of neuropathic pain syndrome treatment, and also improve epilepsy pharmacotherapy.

Key words: raised convulsive brain readiness, analgetics, analgesic activity, antioxidants, anticonvulsants.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АФК - активні форми кисню;

NO - оксид азоту;

ЦНС - центральна нервова система;

ДГ - дорзальний гіпокамп;

ДММ - дорзомедіальний мигдалик;

РФ - ретикулярна формація;

ФК - фронтальна кора;

МДА - малоновий діальдегід;

СОД - супероксиддисмутаза;

МЕШ - максимальний електрошок;

ПОЛ - перекисне окиснення ліпідів;

ПСГМ - підвищена судомна готовність;

в/о - внутрішньоочеревинне введення;

і/г - інтрагастральне введення;

в/м - внутрішньом`язове введення;

Тр - тіотриазолін;

Г - габапентин;

К - карбамазепін;

БП - больовий поріг;

НПЗЗ - нестероїдні протизапальні засоби.

Размещено на Allbest.ru