Асфіксія у новорожденних: патогенез, діагностика та лікування (клініко-експериментальні дослідження)

У динаміці раннього неонатального періоду у дітей, які перенесли помірну асфіксію, рівень IL-1в достовірно підвищився до 1,83 пг/мл та був вищим, ніж у здорових немовлят на шосту добу (р<0,05). У новонароджених, які перенесли тяжку асфіксію, рівень IL-1в на шосту добу збільшився вдвічі і складав 5,46 пг/мл, (р<0,05). Згідно з отриманими даними, підвищення рівня IL-1в на шосту добу життя дає підстави припустити, що саме в цей період у нейроцитах відбуваються органічні зміни, які обумовлені перенесеною асфіксією, тому що саме IL-1в діє в мозку як медіатор захисної відповіді дитини на гіпоксію та викликає набряк мозку.

Зміни рівня IL-6 у новонароджених дітей з асфіксією носили дещо інший характер. Зокрема, на першу добу його рівень був вищим у новонароджених дітей із помірною асфіксією 38,95 (95 % ДІ 35,52:42,37) пг/мл, а не із тяжкою, як у випадку із IL-1в. На шосту добу у новонароджених з помірною асфіксією рівень IL-6 знижувався майже вдвічі - 19,41 (95 % ДІ 17,57:21,25) пг/мл, (р<0,05), а у дітей з тяжкою асфіксією він залишається таким же - 18,52 (95 % ДІ 16,37:20,68) пг/мл, (р<0,05) і був достовірно вищим, ніж у здорових немовлят.

На сучасному етапі дослідження будь-яких процесів, що відбуваються в клітині, неможливо розглядати без урахування їх генетичної детермінанти. Так, у новонароджених дітей з асфіксією в результаті гіпоксії відбувається енергетичний дисметаболізм, тому дослідження поліморфізму генів GSTT1, GSTM1, які кодують систему прооксидантно-антиоксидантного захисту, є прогностично важливим. Проведене дослідження продемонструвало, що у здорових новонароджених дітей частота делеційного поліморфізму гену GSTT1"-" була виявлена в 20,0±6,32 % дітей, в той час як у новонароджених із тяжкою асфіксією - у 65,0±10,67 % (р<0,05) дітей. Достовірної різниці у частоті поліморфних варіантів гену GSTT1"-" у здорових новонароджених та дітей із помірною асфіксією не було виявлено.

Ураховуючи, що поєднання нефункціонального алелю генів GSTT1 та GSTM1 асоціюється із підвищенням ризику розвитку різних захворювань та патологічних станів, було проведено дослідження частоти внеску генетичної детермінанти цих поєднань у новонароджених обстежених груп. Серед здорових новонароджених поєднання алельних генів GSTT1"-" та GSTM1"-" виявлено в 10,0±4,74 % випадків, серед дітей з помірною асфіксією - в 14,0±4,91 % випадків та серед дітей із тяжкою асфіксією - в 35±10,67 % випадків, що є достовірно більше, ніж у здорових дітей (р<0,05). Аналіз частоти поєднань генів GSTT1"+"/ GSTM1"-" та GSTT1"-"/ GSTM1"+" не виявив достовірної різниці між здоровими дітьми та дітьми із помірною або тяжкою асфіксією. Таким чином, результати проведеного дослідження свідчать про те, що наявність визначеного нами делеційного поліморфізму гену GSTT1, а також поєднання GSTT1"-"/ GSTM1"-" є фактором, який обумовлює розвиток важкої асфіксії у дітей, на нашу думку, через схильність до порушень прооксидантного та антиоксидантного балансу.

Зважаючи на отримані дані щодо наявності достовірно більшої частоти алельного поліморфізму гену GSTT1"-" у дітей із тяжкою асфіксією, нами були проаналізовані кореляційні взаємозв'язки між делецією зазначеного гену й активністю ферментів та рівнем білків у новонароджених дітей обстежених груп. немовля асфіксія діагностика реабілітаційний

Кореляційний аналіз виявив достовірні помірні зворотні зв'язки між делецією гену GSTT1 та вмістом НСЕ у новонароджених дітей на першу добу життя (r=-0,34), рівнем КФК-ВВ на третю добу (r=-0,51) та IL-1в на шосту добу життя (r=-0,47), тобто ферментами, які є маркерами підвищення проникливості клітинних мембран та їх руйнування. Таким чином, проведені дослідження дозволили удосконалити та суттєво оновити сучасні уявлення про особливості метаболізму клітин під дією гіпоксії, демонструючи при цьому вагому роль генетичної детермінанти.

Власні експериментальні й клінічні дослідження дали змогу представити патогенез асфіксії з позиції ієрархічної багаторівневої моделі, в якій визначено внесок кожного рівня через механізми регуляції на генетичному, молекулярному, внутрішньоклітинному (метаболічному) та органному рівнях у загальний каскад патофізіологічних реакцій, і виділити при цьому особливе та вирішальне значення генетичної детермінанти. Безперечно, ця модель демонструє і можливості корекції або нівелювання порушень, ініційованих гіпоксією, на різних рівнях.

Таким чином, патогенез асфіксії на клітинному рівні у новонароджених дітей ми розглядаємо з позиції порушення енергозабезпечення нейрональної клітини через генетично обумовлений "мітохондріальний дистрес", який призводить до:

- енергетичного дефіциту як клітин загалом, так і окремих її органел;

- ендотеліальної дисфункції за рахунок підвищення синтезу оксиду азоту;

- підвищення проникливості цитоплазматичних мембран, а можливо, і їх руйнування;

- активації цитокінів - IL-1в, IL-6 та запуску генетично запрограмованої смерті клітин (нейрона) - апоптозу або некрозу.

Дослідження основних ланок патогенезу асфіксії дозволили розробити алгоритм обстеження новонароджених дітей для ранньої діагностики та прогнозування розвитку у них неврологічних порушень гіпоксичного ґенезу. Інноваційними компонентами цього алгоритму були: діагностичні тести та оцінка неврологічного статусу новонароджених за розробленою нами ШНПМ, які були додатково внесені в існуючу схему обстеження новонароджених дітей з асфіксією за наказом № 312 МОЗ України.

Науковим підґрунтям до внесення додаткових елементів у стандартну схему обстеження новонароджених дітей з асфіксією була констатація високої чутливості та специфічності діагностичних тестів щодо розвитку подальших неврологічних порушень у немовлят, а саме визначення у них рівня: а) ЛДГ (чутливість 0,80 (95 % ДІ 0,66:0,94), специфічність 0,88 (ДІ 95 % 0,72:1,04)); IL-6 (чутливість 0,93 (95 % ДІ 0,76:1,01), специфічність 0,88 (95 % ДІ 0,72:1,04)) та КФК-ВВ (чутливість 0,95 (95 % ДІ 0,78:1,12), специфічність 0,23 (ДІ 95 % 0,19:0,27)) на першу добу життя; б) ЛДГ (чутливість 0,85 (95 % ДІ 0,70:1,0), специфічність 0,87 (95 % ДІ 0,70:1,03)); НСЕ (чутливість 0,82 (95 % ДІ 0,67:0,97), специфічність 0,62 (95 % ДІ0,51:0,73)) на третю добу життя; в) IL-1в (чутливість 0,89 (95 % ДІ 0,73:1,05), специфічність 0,58 (95 % ДІ 0,48:0,68)) на шосту добу життя.

Іншим важливим компонентом запропонованого алгоритму обстеження є оцінка неврологічного статусу новонароджених дітей за ШНПМ, доцільність використання якої також доведена наступними дослідженнями. Зокрема, продемонстровано, що найбільш чутливими паттернами шкали, які свідчать про тяжке ураження ЦНС в першу добу життя, є: дослідження активного тонусу, який у дітей з помірною асфіксією становив 2,49 бала при 5,12 бала у немовлят із тяжкою асфіксією; реакція дитини на огляд у новонароджених із помірною та тяжкою асфіксією становила відповідно 2,09 та 4,6 бала; якість рухів у немовлят, які перенесли помірну асфіксію, склала 1,76 бала, тоді як у новонароджених із тяжкою асфіксією - 4,12 бала. Найдовше атипові відповіді при оцінці їх на шосту та тридцяту добу життя показують діти, які перенесли тяжку асфіксію, за паттернами: регуляції - 4,88 та 0,9 бала, зосередження - 3,08 та 1,2 бала і звикання - 1,24 та 0,2 бала, тоді як у здорових новонароджених паттерни звикання на шосту добу життя та зосередження на тридцяту добу були відсутні.

Аналіз неврологічного моніторингу за ШНПМ виявив, що немовлята з тяжкою асфіксією в кінці першої доби життя показують 54,2 % атипових відповідей на усі паттерни, а немовлята з помірною асфіксією - 37,3 %, в той час як відносно здорові новонароджені - 7,3 % атипових відповідей. В кінці шостої доби відсоток атипових відповідей у немовлят із помірною асфіксією зменшується в півтора рази і складає 25,5 %, а у немовлят із тяжкою асфіксією залишається на досить високому рівні і складає 39,2 %. В кінці першого місяця життя немовлята з тяжкою та помірною асфіксією показували достовірно більшу кількість атипових відповідей (23,2 % та 21,3 %) в порівнянні зі здоровими дітьми, де цей показник був меншим майже в чотири рази й становив 5,1 %.

Результати проведеного дослідження кореляційних зв'язків між паттернами ШНПМ та поліморфізмом генів GSTT1, GSTM1 виявили вірогідний зв'язок між наявністю у новонароджених поєднання делеційного поліморфізму генів GSTT1, GSTM1, (GSTT1"-"/GSTM1"-") та відсотком атипових відповідей, які показують діти за окремими паттернами шкали, зокрема достовірний зворотний зв'язок між GSTT1"-"/GSTM1"-" та відсотком атипових відповідей в цілому, які показує дитина з асфіксією за ШНПМ на першу добу (r=-0,68, р<0,05) та на шосту добу (r=-0,76, р<0,05) після народження; паттерни "регуляція функцій нервової системи та пристосування до змін навколишнього середовища" (r=-0,69, р<0,05), "відповідь на стрес" (r=-0,69, р<0,05), "рефлекси" (r=-0,66, р<0,05), "якість рухів" (r=-0,65, р<0,05). На шосту добу життя у новонароджених, які зазнали впливу асфіксії, високі кореляційні зв'язки констатовані між GSTT1"-"/GSTM1"-" та паттерном "зосередження" (r=-0,78, р<0,05), "регуляції функцій нервової системи та пристосування до змін навколишнього середовища" (r=-0,77, р<0,05), "відповідь на стрес" (r=-0,72, р<0,05) та паттерном "рефлекси" (r=-0,71, р<0,05). Слід зазначити, що нами також отримано зворотний кореляційний зв'язок між GSTT1"-"/GSTM1"-" та паттерном "реакції на огляд" упродовж усього неонатального періоду. Таким чином, погіршення клітинного антиоксидантного захисту за рахунок відсутності відповідних ізоферментів GST у перинатальному періоді має прогностичне значення, а генетичне тестування із виявленням делеційного поліморфізму відповідно може використовуватися для прогнозування розвитку уражень нервової системи в неонатальному періоді. Таким чином, ШНПМ можна вважати практичним інструментом для проведення моніторингу неврологічного стану дітей, які перенесли асфіксію, впродовж перших трьох місяців життя дитини.

Отримані дані власних експериментальних і клінічних досліджень та огляд сучасної наукової літератури стали підставою для розробки кластерної програми лікувально-організаційних заходів менеджменту новонароджених, які перенесли асфіксію. Головними кластерами програми були: комплекс лікувальних заходів, спрямований перш за все на зменшення ушкоджень ЦНС у новонароджених дітей з асфіксією в ранньому неонатальному періоді; комплекс реабілітаційних заходів, спрямований на відновлення функції ЦНС та мінімізацію наслідків гіпоксичного ураження ЦНС у новонароджених дітей з асфіксією впродовж першого року життя; комплекс організаційних заходів, спрямований на удосконалення системи надання допомоги новонародженим, які перенесли асфіксію, в Полтавській області; комплекс заходів, спрямований на постійне безперервне навчання лікарів, середнього медичного персоналу з питань первинної реанімації та післяреанімаційного ведення новонароджених.

Ефективність комплексу лікувальних заходів, які включали метаболічні або нейропротекторні препарати, була доведена експериментальними та клінічними дослідженнями. Зокрема, в експерименті показано, що застосування Ліпіну у тварин приводить до відновлення структури нейроцитів та нейроглії, а також до вирівнювання активності експресії індуктора апоптозу CD95 АРО-1/Fas та інгібітора Всl-2 і їх наближення до рівня у інтактних тварин тільки за умови дії помірної гіпоксії. В щурят, які перенесли тяжку гіпоксію, таких змін не встановлено. В той же час, у щурят за умови дії як помірної, так і тяжкої гіпоксії застосування Ліпіну зменшує кількість пошкоджених мітохондрій. Подібні зміни виявлені у експериментальних тварин при застосуванні Цереброкурину^®, але на відміну від Ліпіну застосування нейропротекторного препарату у тварин при тяжкій гіпоксії приводить не тільки до зменшення відсотка порушених мітохондрій - з 17 % до 4,2 % (р<0,05), але і до збільшення кількості мітохондрій - з 8,0±0,6 од/мкм ² до 13,8 ±0,7 од/мкм ² (р<0,05), площі в одиниці об'єму - з 3,2±0,2 Si_tot, мкм ² до 4,6±0,3 Si_tot, мкм ² та до відновлення мієлінових оболонок. При застосуванні Ліпіну та Цереброкурину^® у стовбурі мозку щурів, які зазнали дії тяжкої гіпоксії, спостерігався спондильозний та невральний набряк, але вираженість цих змін була значно меншою, ніж у тварин, які зазнали дії тяжкої гіпоксії і не отримували ці препарати. Кількісно-функціональні зміни мітохондрій подібні до змін мітохондрій при застосуванні Цереброкурину^®, але тільки у тварин, які зазнали дії помірної гіпоксії. У тварин же з тяжкою гіпоксією констатовано тільки зменшення набряку мітохондрій та збільшення суми їх поверхонь з 3,2±0,2 Si_tot, мкм ² до 5,2±0,4 Si_tot, мкм ² (р<0,05).

Для перевірки клінічної ефективності препаратів метаболічної дії - Ліпіну, нейропротекторної дії - Цереброкурину^® та їх комбінації було проведено рандомізоване дослідження. Розподіл дітей на групи відбувався наступним чином. Діти, які на двадцятій хвилині після народження мали менше семи балів за шкалою Апгар, випадковим методом були рандомізовані та розпочинали отримувати один з чотирьох варіантів лікування: а) стандартне лікування; б) стандартне лікування з Ліпіном, в) стандартне лікування з Цереброкурином^®; г) стандартне лікування з комбінацією Ліпіну та Цереброкурину^®.

В подальшому в кінці третьої доби життя після оцінки клінічних та параклінічних критеріїв діти були ще додатково розподілені на групи, залежно від тяжкості асфіксії відповідно до наказу № 312 МОЗ України. Усім немовлятам відразу після народження при оцінці за шкалою Апгар шість балів та менше проводились заходи щодо первинної реанімації новонароджених відповідно до наказів № 194 та № 312 МОЗ України. Після ідентифікації стану новонародженого немовлятам з асфіксією проводилось лікування, яке було спрямоване на стабілізацію гемодинаміки, забезпечення адекватної вентиляції. Одним із ключових моментів лікування новонароджених з асфіксією була ШВЛ, тому для всіх дітей із зазначеною патологією ми використовували єдиний алгоритм проведення ШВЛ, який включав три складові: догляд за дитиною, яка перебуває на ШВЛ, моніторинг параметрів вентиляції та менеджмент ШВЛ.

Дослідження показало, що у новонароджених дітей із тяжкою асфіксією, на відміну від дітей, які отримували стандартне лікування, застосування Ліпіну: сприяє нормалізації цитоенергетичного обміну клітин за рахунок підвищення активності ЛДГ (медіана - 1108 Од/л проти 328 Од/л, р<0,05) на третю і СДГ (за кількістю лімфоцитів з гранулами високої активності, відповідно, 180,0 гранул проти 0 гранул, р<0,05) на шосту добу життя; зменшує запальну відповідь, про що свідчить відсутність достовірного підвищення рівня IL-1в на шосту добу життя порівняно з першою добою; зменшує рівень ОА на шосту добу порівняно з третьою добою; але не зменшує проникливість цитоплазматичних мембран на третю добу життя за рівнем НСЕ (відповідно 43,75 (95 % ДІ 15,07:72,43) нг/мл проти 50,76 (95 % ДІ 37,33:63,85) нг/мл, р>0,05).

Застосування Цереброкурину^® у новонароджених дітей із тяжкою асфіксією, на відміну від дітей, які отримували стандартне лікування, також сприяє зменшенню запальної відповіді, зниженню ендотеліальної дисфункції та нормалізації енергетичного обміну клітин, але зменшує проникливість цитоплазматичних мембран на третю добу життя за показниками рівня НСЕ (медіана - 40,33 нг/мл проти 52,68 нг/мл, р<0,05).

При застосуванні комбінації Ліпіну та Цереброкурину^® у новонароджених дітей із тяжкою асфіксією констатовані ефекти, подібні до змін, виявлених при ізольованому використанні зазначених препаратів, але вираженість цих змін є меншою, що підтверджується вищими рівнями ОА, IL-1в та відсутністю підвищення активності ЛДГ на третю добу життя у новонароджених при застосуванні комбінації двох препаратів, ніж у новонароджених, які отримували монотерапію.

Катамнестичне спостереження показало, що у дітей, які перенесли тяжку асфіксію і отримували в ранньому неонатальному періоді нейропротекторну або метаболічну терапію, в кінці першого року життя були відсутні синдроми підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, вегето-вісцеральних розладів, у той час як у дітей, які отримували стандартне лікування, вказані синдроми виявлялися відповідно у 12,5 % та 25,0 % дітей. А у дітей, які перенесли тяжку асфіксію і отримували в ранньому неонатальному періоді метаболічну терапію, були відсутні синдроми затримки передмовленнєвого та мовленнєвого розвитку, в той час як у дітей, які отримували стандартне лікування, вказані синдроми виявлялися відповідно в 12,5 % та 43,8 % дітей.

Спираючись на отримані результати клінічних, біохімічних та імунологічних досліджень, а також розрахунок операційних характеристик діагностичних тестів, була розроблена схема обстеження та лікування новонароджених, які перенесли асфіксію. В основу запропонованої схеми покладено стандарти обстеження та лікування новонароджених з асфіксією, починаючи з перших хвилин життя дитини. Залежно від тяжкості стану немовляти, отриманих балів за шкалою Апгар обирається подальша тактика ведення новонародженого. При оцінці за шкалою Апгар сім і більше балів на п'ятій хвилині проводиться спостереження згідно з існуючими протоколами. В разі отримання у дитини на п'ятій або двадцятій хвилині за шкалою Апгар шість та менше балів проводяться заходи відповідно до наказу № 312 МОЗ України. В подальшому нами був запропонований наступний комплекс обстеження (див. рис. 4). Залежно від отриманих дитиною балів за шкалою Апгар та проведеного обстеження відповідно до розробленого алгоритму обирається подальша тактика лікування новонародженого - додаткове призначення препаратів нейропротекторної або метаболічної дії.

Дослідження показало також суттєву ефективність постійного навчання медичного персоналу пологових будинків та центральних районних лікарень з питань первинної реанімації та післяреанімаційного ведення новонароджених, що підтверджується достовірно нижчим рівнем захворюваності дітей асфіксією в закладах, де проводилось навчання медичного персоналу з первинної реанімації новонароджених, ніж в закладах, де відповідне навчання не проводилось (48,7 ‰ проти 99,2 ‰, р<0,05). Запровадження кластерної програми комплексу організаційних, лікувально-реабілітаційних та навчальних заходів у Полтавській області сприяло зниженню захворюваності та смертності дітей з асфіксію в регіоні впродовж 2005-2008 рр. (рис. 5).

Висновки

У дисертації запропоновано теоретичне обґрунтування концепції розвитку асфіксії та нове вирішення актуальної проблеми неонатології - зниження смертності, захворюваності, інвалідизації дітей, які перенесли асфіксію, та забезпечення якості їх життя; розроблено алгоритм ранньої діагностики пошкоджень ЦНС у немовлят; обґрунтовано створення кластерної моделі організаційних та лікувально-реабілітаційних заходів менеджменту асфіксії й оцінки ефективності їх застосування.

1. Протягом 2000-2005 рр. у структурі захворюваності новонароджених із асфіксією збільшилася питома вага дітей із тяжкою її формою з 27,5 % до 50,0 %, з набряком головного мозку - з 7,5 % до 55,67 %, із гіпоксичною міокардіопатією - з 7,5 % до 53,84 % та з 5,0 % до 50,0 % немовлят, які потребували надання медичної допомоги у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених.

2. Встановлено експериментально наявність суттєвих відмінностей змін структур головного мозку у новонароджених щурят від самок, які перенесли помірну та тяжку гіпоксичну гіпоксію під час вагітності. При помірній гіпоксії на тлі перивентрикулярного й перицелюлярного набряку тканин стовбура мозку спостерігається набухання мітохондрій, підвищення експресії генів CD95 АРО-1/Fas та нижчий рівень експресії Всl-2, ніж у тварин за умови дії тяжкої гіпоксії. При тяжкій гіпоксії переважають перицелюлярний набряк, різні фази апоптозу й апонекрозу та "структурний дистрес" мітохондрій у вигляді значного зменшення юних форм вказаних органел і наявність усіх стадій загибелі мітохондрій - від набряку до повного їх лізису.

3. Встановлено, що в каскаді патологічних змін при тяжкій асфіксії у новонароджених на генетичному, молекулярному, клітинному та метаболічному рівнях провідна роль належить "мітохондріальному дистресу" у вигляді: нижчого рівня ЛДГ на третю добу та СДГ на шосту добу, ніж у дітей із помірною асфіксією; пролонгації активації ОА (за сумарним рівнем NO₂^Ї+NO₃^Ї), що підтверджується вищим рівнем вказаного показника на шосту добу життя, ніж його рівень у немовлят із помірною асфіксією; підвищення проникливості клітинних мембран нейроцитів за рахунок вищого рівня КФК-ВВ у дітей із тяжкою асфіксією та більшого рівня НСЕ на третю добу життя у немовлят із тяжкою асфіксією, ніж у здорових дітей; дисбалансу цитокінового каскаду, що підтверджується вищим рівнем IL-1в у дітей із помірною та тяжкою асфіксією; зниження рівня IL-6 у дітей із тяжкою асфіксією на шосту добу життя.

4. При тяжкій асфіксії новонароджених з більшою частотою, ніж у здорових дітей, спостерігається алельний поліморфізм гену GSTТ 1"-" та поєднання генів GSTТ 1 "-"/GSTM1"-". При цьому виявлено достовірний помірний зворотний зв'язок між делецією гену GSTT1 та рівнем НСЕ у дітей на першу добу життя, вмістом КФК-ВВ на третю добу, рівнем IL-1в на шосту добу, вмістом оксиду азоту на третю добу життя дитини та достовірний прямий зв'язок між делецією гену GSTT1, показником секреторної активності лімфоцитів на шосту добу життя, індексом активності лімфоцитів на першу добу життя дитини.

5. Інформативність тестів для ранньої діагностики гіпоксичного ураження ЦНС та прогнозування розвитку подальших неврологічних порушень у дітей на першу добу передбачає визначення: IL-6 (чутливість 0,93, специфічність 0,88), ЛДГ (чутливість 0,80, специфічність 0,88), КФК-ВВ (чутливість 0,95, специфічність 0,23); на третю добу життя - ЛДГ (чутливість 0,85, специфічність 0,87), НСЕ (чутливість 0,82, специфічність 0,62); на шосту добу життя - IL-1в (чутливість 0,89, специфічність 0,58).

6. Експериментальними дослідженнями встановлено, що застосування Ліпіну, Цереброкурину^® або їх поєднання у тварин, які перенесли помірну гіпоксію, приводить до зменшення патологічних змін у структурах стовбура мозку й наближення рівня експресії генів CD95 АРО-1/Fas і Всl-2 та їх співвідношення до рівня у інтактних тварин, що свідчить про нормалізацію процесів апоптозу у нейроцитах стовбура мозку. При тяжкій гіпоксії імуногістохімічний аналіз встановив достовірне збільшення експресії гену Всl-2 і зниження експресії гену CD95 АРО-1/Fas, що може свідчити про відсутність суттєвого впливу цих препаратів на патологічні процеси у структурах стовбура мозку щурів.

7. Застосування метаболічної терапії у дітей із помірною асфіксією забезпечує нормалізацію цитоенергетичного обміну клітин (за рівнем СДГ та ЛДГ), зниження ендотеліальної дисфункції (за сумарним рівнем (NO₂^Ї+NO₃^Ї)) та проникливість цитоплазматичних мембран із наближенням їх величин у ранньому неонатальному періоді до рівня здорових новонароджених. При тяжкій асфіксії застосування метаболічної терапії сприяло нормалізації цитоенергетичного обміну клітин (за активністю СДГ та ЛДГ), зменшенню ендотеліальної дисфункції (за сумарним рівнем (NO₂^Ї+NO₃^Ї)). Застосування нейропротекторної терапії як у дітей із помірною асфіксією, так і у дітей з тяжкою асфіксією, в ранньому неонатальному періоді приводить до зниження проникливості цитоплазматичних мембран та зменшення запальної відповіді.

8. Включення препарату церебропротекторної дії до комплексної терапії новонароджених, які перенесли асфіксію, сприяє покращенню показників неврологічного статусу при подальшому катамнестичному спостереженні за цією групою дітей протягом року. Наприкінці першого року життя у дітей, які мали тяжку асфіксію при народженні, відмічається зниження синдрому підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, вегето-вісцеральних розладів та синдромів затримки передмовленнєвого й мовленнєвого розвитку.

9. Створена та впроваджена в Полтавській області кластерна модель організаційних та лікувально-реабілітаційних заходів тактики ведення немовлят, які перенесли асфіксію при народженні, протягом 2005-2008 рр. забезпечила зниження захворюваності з 72,16 ‰ до 33,37 ‰, смертності - з 0,6 ‰ до 0,14 ‰, зниження кількості дитячого церебрального паралічу з 1,26 до 0,84 на 10 тис. дитячого населення.

У практику охорони здоров'я рекомендується:

1. Для раннього виявлення ушкоджень ЦНС у новонароджених, які перенесли асфіксію, додатково до заходів, викладених у наказі № 312 МОЗ України, застосовувати алгоритм обстеження, який передбачає проведення у цих дітей таких діагностичних тестів: на першу добу - рівень IL-6, ЛДГ, КФК-ВВ, ШНПМ; на третю добу - ЛДГ, НСЕ; на шосту добу - IL-1в, ШНПМ.

2. З метою динамічного спостереження за неврологічним статусом дитини впродовж перших трьох місяців життя в умовах проведення інтенсивної терапії застосовувати ШНПМ, яка дозволяє в кількісному еквіваленті відображати якісні зміни у стані немовлят.

3. Для своєчасного енергетичного забезпечення новонародженого з асфіксією в умовах інтенсивної терапії рекомендувати алгоритм ентерального харчування, який передбачає ранній його початок (в перші 12 годин життя), бажано грудним молоком, перехід на трофічне харчування та подальше збільшення об'ємів їжі під ретельним моніторингом симптомів харчової інтолерантності.

4. Для зменшення уражень ЦНС у новонароджених дітей з асфіксією рекомендувати алгоритм метаболічної та нейропротекторної терапії, який включає додаткове призначення до стандартного лікування (наказ № 312 МОЗ України):

- Ліпіну по 10-15 мг/кг внутрішньовенно крапельно щоденно, з першої по шосту добу життя, за умови збільшення у новонароджених дітей на першу добу одного або декількох показників: рівня ЛДГ (вище 231,26 Од/л), СДГ (вище 145,15 %), IL-1в (вище 1,05 пг/мл);

- Цереброкурину^® по 0,5 мл внутрішньом'язево через день, на першу, третю та п'яту добу життя, за умови збільшення у новонароджених дітей на першу добу одного або декількох показників: рівня КФК-ВВ (вище 50,32 Од/л), НСЕ (вище 53,03 нг/мл), IL-1в (вище 1,05 пг/мл);

- у всіх випадках збільшення рівнів КФК-ВВ або НСЕ поряд із підвищенням інших показників (наприклад, ЛДГ, СДГ) рекомендувати призначати Цереброкурин^®.

5. Рекомендовано обов'язкове проведення динамічного спостереження кардіолога, невролога, а також проведення УЗД обстеження дітям, які перенесли асфіксію під час пологів, на першому, третьому місяці життя та в подальшому протягом року за потребою.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Знаменська Т.К. Нейросонографічні зміни при гіпоксично-ішемічному ураженні ЦНС у новонароджених / Т.К. Знаменська, О.І. Жданович, Т.О. Коломійченко, К.О. Костюкова, В.І. Похилько // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. - 2005. - Т. 144, ч. ІІ. - С. 168-169. (Проведено збір матеріалу та узагальнення результатів).

2. Похилько В.І. Проблема перинатальної гіпоксії (асфіксії) на сучасному етапі, етіологія та патогенез / В.І. Похилько, О.М. Ковальова // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2006. - Т. 6, № 3 (15). - С. 177-180. (Визначені основні чинники розвитку асфіксії у новонароджених, проведено аналіз першоджерел).

3. Похилько В.І. Проблема перинатальної гіпоксії (асфіксії). Діагностика й лікування на сучасному етапі / В.І. Похилько, О.М. Ковальова // Світ медицини та біології. - 2006. - № 2. - С. 114-120. (Проведено набір матеріалу та інтерпретація результатів).

4. Знаменська Т.К. Морфофункціональні зміни мітохондрій нейроцитів стовбура мозку щурів в умовах експериментальної моделі гіпоксії та її корекції Цереброкурином і Ліпіном / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, К.В. Розова // Перинатология и педиатрия. - 2006. - № 4 (28). - С. 83-86. (Проведено узагальнення отриманих результатів, формулювання висновків).

5. Знаменська Т.К. Вивчення впливу Цереброкурину та Ліпіну на зміни мітохондрій тканини мозку щурів в умовах експериментальної моделі гіпоксії / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, К.В. Розова, К.О. Костюкова // Лікарська справа. - 2006. - № 8. - С. 84-89. (Проведено аналіз даних та оформлення висновків).

6. Похилько В.І. Діагностика і прогнозування тяжкості уражень ЦНС у новонароджених, які перенесли асфіксію / В.І. Похилько, О.М. Ковальова // Біль знеболювання і інтенсивна терапія. - 2007. - № 3 (д). - С. 119-120. (Проведено набір матеріалу, узагальнення отриманих результатів).

7. Похилько В.І. Діагностичне значення визначення активності сумарних нітритів та нітратів (NO₂^Ї+NO₃^Ї) в сечі у немовлят, які перенесли перинатальну асфіксію / В.І. Похилько, О.М. Ковальова, Н.Р. Касянчук // Світ медицини та біології. - 2007. - № 4. - С. 55-59. (Визначено методи дослідження, проведено формулювання висновків).

8. Знаменська Т.К. Особливості цитоенергетичного метаболізму в новонароджених з гіпоксично-ішемічною енцефалопатією внаслідок асфіксії / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова // Лікарська справа. - 2007. - № 8. - С. 40-44. (Визначені групи обстеження, проведений набір та оцінка отриманих даних).

9. Траверсе Г.М. Проблеми харчової інтолерантності у новонароджених дітей із перинатальною асфіксією / Г.М. Траверсе, В.І. Похилько, О.М. Ковальова // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2008. - Т. 8, № 3 (23). - С. 41-43. (Проведено набір матеріалу, формулювання висновків).

10. Знаменська Т.К. Особливості лікування гіпоксичних уражень головного мозку у дітей, народжених в стані асфіксії / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, О.О. Лошак // Буковинський медичний вісник. - 2008. - Т. 12, № 1. - С. 16-18. (Набір матеріалу, обробка отриманих результатів, формулювання висновків).

11. Похилько В.І. Прогнозування неврологічних ускладнень у новонароджених з асфіксією шляхом визначення лактатдегідрогенази як маркера гіпоксичного ураження / В.І. Похилько // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2008. -Т. 8, № 4 (24). - С. 145-148.

12. Похилько В.І. Клінічна та прогностична цінність визначення рівня нейрон-специфічної енолази як маркера глибини гіпоксичного ураження ЦНС у доношених новонароджених із перинатальною асфіксією / В.І. Похилько // Світ медицини та біології. - 2008. - № 4. - С. 92-96.

13. Знаменська Т.К. Імуногістохімічний метод визначення експресії генів CD95 АРО-1/Fas та Всl-2 у нейроцитах стовбура головного мозку щурів в умовах експериментальної моделі гіпоксії / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, Т.Д. Задорожна, Т.М. Арчакова, К.В. Розова // Здоровье ребенка. - 2008. - № 6 (15). - С. 75-79. (Проведення експериментального дослідження, збір матеріалу, оформлення роботи).

14. Знаменская Т.К. Применение Цереброкурина^® в комплексном лечении асфиксии у новорожденных / Т.К. Знаменская, В.И. Похилько, Е.М. Ковалева // Здоровье ребенка. - 2009. - № 1 (16). - С. 41-46. (Проведений забір матеріалу, інтерпретація результатів).

15. Похилько В.І. Зміни цитокінів у динаміці раннього неонатального періоду та особливості поліморфізму генів GSTT1, GSTM1 у новонароджених із перинатальною асфіксією / В.І. Похилько // Вісник проблем біології і медицини. - 2009. - № 1. - С. 125-129.

16. Похилько В.І. Особливості мітохондріального енергетичного обміну у новонароджених, які перенесли перинатальну асфіксію. Нейропротекторний та метаболічний захист / В.І. Похилько, О.М. Ковальова, Н.Р. Касянчук // Міжнародний неврологічний журнал. - 2009. - № 2 (24). - С.27-35. (Аналіз матеріалу досліджень, формулювання висновків, підготовка до друку).

17. Похилько В.І. Морфологічні зміни мембран мітохондрій нейроцитів у щурят в умовах експериментальної моделі гіпоксії / В.І. Похилько, К.В. Розова // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2009. -Т. 9, № 2 (26). - С. 109-112. (Проведення експериментальної частини, статистична обробка).

18. Похилько В.І. Аналіз взаємозв'язку між рівнем мозкової фракції креатинфосфаткінази та окремими паттернами шкали нейроповедінкового моніторингу у доношених новонароджених з асфіксією / В.І. Похилько // Світ медицини та біології. - 2009. - № 3. - С. 29-33.

19. Знаменська Т.К. Зміни нейроцитів стовбура головного мозку у щурів в умовах експериментальної моделі гіпоксії та при застосуванні нейропротекторної корекції / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, Т.Д. Задорожна, Т.М. Арчакова, К.В. Розова // Лікарська справа. - 2009. - № 3-4. - С. 75-84. (Набір матеріалу, узагальнення отриманих даних).

20. Похилько В.І. Зміни рівня мозкової фракції креатинфосфаткінази та нейроспецифічної енолази у новонароджених, які перенесли перинатальну асфіксію / В.І. Похилько // Перинатология и педиатрия. - 2009. - № 2 (38). - С. 23-25.

21. Знаменська Т.К. Аналіз поліморфізму генів GSTT1, GSTM1 у новонароджених, які перенесли перинатальну асфіксію / Т.К. Знаменська, Н.Г. Горовенко, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, З.І. Россоха // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2009. - Т. 71, № 5. - С. 28-29. (Збір матеріалу та аналіз отриманих даних).

22. Похилько В.І. Особливості цитокінового профілю у новонароджених з асфіксією на грудному та штучному вигодовуванні в динаміці раннього неонатального періоду / В.І. Похилько, О.М. Ковальова, С.М. Цвіренко // Здоровье ребенка. - 2009. - № 5 (20). - С. 81-83. (Проведена статистична обробка та формулювання висновків).

23. Знаменська Т.К. Зміни нейроцитів стовбура головного мозку у щурів в умовах експериментальної моделі гіпоксії та при застосуванні нейропротекторної й метаболічної корекції / Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, О.М. Ковальова, Т.Д. Задорожна, Т.М. Арчакова, К.В. Розова // Здоровье женщины. - 2009. - № 9 (45). - С. 183-186. (Статистичний аналіз даних та формулювання висновків).

24. Горовенко Н.Г. Визначення генетичної детермінанти у розвитку перинатальної асфіксії новонароджених / Н Г. Горовенко, Т.К. Знаменська, В.І. Похилько, З.І. Россоха, О.М. Ковальова // Перинатология и педиатрия. - 2009. - № 4 (40). - С. 37-40. (Набір матеріалу, аналіз та узагальнення даних, підготовка до друку).

25. Пат. 26174 Україна, МПК А 61К 35/00. Спосіб лікування перинатальної асфіксії у доношених новонароджених в ранньому неонатальному періоді / Знаменська Т.К., Похилько В.І., Шевченко Л.І., Розова К.В., Ковальова О.М., Костюкова К.О. ; заявник та патентовласник ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України". - № 200703863 ; заявл. 06.04.2007 ; опубл. 10.09.2007, бюл. № 14. (Збір матеріалу, підготовка до друку).

26. Пат. 27622 Україна, МПК А 61В 10/00 Спосіб оцінювання неврологічного статусу немовлят, які перенесли перинатальну гіпоксію / Знаменська Т.К., Похилько В.І., Костюкова К.О., Ковальова О.М., Шевченко Л.І., Розова К.В. ; заявник та патентовласник ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України". - № 200706885 ; заявл. 19.06.2007 ; опубл. 12.11.2007, бюл. № 18. (Аналітичний огляд шкал нервовопсихічного розвитку дітей, підготовка до друку).

Размещено на Allbest.ru