Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) є найбільш розповсюдженою формою запального захворювання суглобів та уражає приблизно 1% населення в більшості країн світу. В Україні зареєстровано близько 170000 хворих на РА, захворюваність серед жінок складає 0,2-0,4, а серед чоловіків - 0,1-0,2 випадки на 1000 населення в рік (Коваленко В. М., 2009; Грішина О.І., 2008). Майже 90% пацієнтів з агресивною формою хвороби стають непрацездатними в межах 20 років та складають 15-20% від загальної кількості інвалідів, середня тривалість життя хворих на РА на 10-15 років менше очікуваної (Kalden J.R. et al., 2002).

Основою патогенетичного лікування РА є базисна терапія (БТ). Вона, згідно сучасній лікувальній парадигмі, повинна призначатись на етапі раннього і дуже раннього РА, коли в патогенезі захворювання головну роль відіграє Т-клітинно-моноцито-макрофагальний механізм із цитокіновим каскадом. Лише своєчасне призначення адекватної БТ здатне попередити прогресування хвороби та інвалідизацію пацієнтів (Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003; Combe B. et al., 2007). На думку більшості фахівців, раннім вважають РА тривалістю до 2 років, дуже раннім - не більше 3 місяців (Tsakonas E. et al., 2000; Suresh E., Lambert C. M., 2005; Le Loёt X. et al., 2006). На більш пізніх стадіях ключову роль в деструкції суглобів відіграє автономний, асоційований з мутаціями синовіальних клітин, механізм ревматоїдного синовіту. Початок лікування на цих стадіях характеризується значно гіршою відповіддю на БТ. Враховуючи необхідність якнайшвидшого досягнення результату, вибір потенційно найбільш ефективного базисного препарату (БП) для конкретного пацієнта на різних стадіях хвороби є однією з основних проблем лікування РА. Сучасний арсенал традиційних БП, що застосовуються найчастіше, представлено метотрексатом (МТ), лефлуномідом (ЛФ), сульфасалазином (СС), делагілом/плаквенілом (Дел/Пл).

В рекомендаціях Американської колегії ревматологів (ACR) (1996, 2002), керівництвах Британського товариства ревматологів з ведення хворих з РА тривалістю менше і більше 2 років (2006, 2009) наголошується на важливості раннього призначення БТ та представлено перелік ефективних БП без визначення пріоритетних засобів. Згідно рекомендацій Європейської антиревматичної ліги (EULAR) 2007 року для лікування хворих з раннім РА з наявністю факторів ризику персистуючого перебігу захворювання слід призначати насамперед МТ, для інших категорій хворих - ЛФ або СС. Водночас, розробники Шотландських національних рекомендацій (2000) поряд з МТ препаратом вибору для раннього РА вважають СС. У запропонованому ACR у 2008 році алгоритмі застосування небіологічної БТ при дуже ранньому, ранньому та пізньому РА критерієм дуже раннього РА вважають тривалість хвороби менше 6, а не 3 місяців, крім того, для кожної категорії хворих не визначено пріоритетний базисний засіб, а рекомендовані БП подаються групами. У розробленій Французькою асоціацією ревматологів схемі вибору першого БП (2006) не йдеться про різну тривалість РА, не враховується значення наявності чи відсутності антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (анти-ЦЦП).

За даними деяких авторів (Forslind K. et al., 2004) рівень анти-ЦЦП корелює з активністю РА та швидкістю рентгенологічної деструкції суглобів. Інші дослідники (Berglin E. et al., 2006; Tamai M. et al., 2006) такого взаємозв'язку не простежують. В роботі Visser K. (2008) високі рівні анти-ЦЦП при ранньому РА асоціювались з недостатньою відповіддю на лікування МТ в дозах 15-30 мг/тиж. Проте одностайної думки стосовно зв'язку наявності чи рівня анти-ЦЦП та відповіді на БТ в літературних джерелах немає.

Отже, в існуючих рекомендаціях щодо БТ РА не визначені критерії для призначення одного з кращих БП ? МТ, ЛФ чи СС при різній тривалості РА, немає даних стосовно вибору оптимального БП при дуже ранньому РА з тривалістю хвороби менше 3 місяців, не враховується, за винятком рекомендацій ACR 2008 року, такий фактор ризику несприятливого прогнозу, як анти-ЦЦП, остаточно не встановлено його прогностичне значення стосовно відповіді на БТ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця "Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіантами серцевої недостатності" (№ державної реєстрації 0105U003278). Автор є співвиконавцем зазначеної роботи.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих з різною тривалістю РА шляхом розробки критеріїв диференційованого призначення МТ, ЛФ, СС та комбінації БП на підставі порівняльного аналізу їх ефективності та переносимості у різних категорій хворих.

Завдання дослідження:

1. Оцінити ефективність монотерапії МТ, ЛФ, СС та комбінованої базисної терапії (КБТ) у хворих з раннім, дуже раннім та пізнім РА на підставі аналізу клінічних, лабораторних та рентгенологічних показників у динаміці захворювання.

2. Вивчити взаємозв'язок між клініко-лабораторними характеристиками РА, відповіддю на лікування та наявністю і рівнем антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду.

3. Провести аналіз переносимості різних варіантів БТ залежно від тривалості РА та інших клінічних характеристик.

4. Визначити прогностичну значущість клініко-лабораторних та рентгенологічних даних і розробити критерії диференційованого призначення монотерапії та КБТ хворим з різною тривалістю та клініко-лабораторними характеристиками РА.

Об'єкт дослідження: ефективність та переносимість БП у хворих з різною тривалістю РА (дуже ранній - ?3міс., ранній - ?2р., пізній - >2р.), клініко-лабораторними та рентгенологічними характеристиками захворювання.

Предмет дослідження: зміни показників суглобового статусу, лабораторних показників, даних рентгенографії кистей і стоп під впливом різних варіантів БТ; взаємозв'язок між рівнем анти-ЦЦП та активністю РА, відповіддю на лікування; переносимість БП.

Методи дослідження: клінічні (скарги, анамнез, об'єктивні методи дослідження суглобового статусу, опитувальник якості життя Health Assessment Questionnare - HAQ) та лабораторні (загально-клінічні, біохімічні та серологічні) з розрахунком індексу активності хвороби DAS/DAS28 та критеріїв відповіді на лікування ACR20/50/70, імуноферментний (рівень анти-ЦЦП), інструментальний (рентгенографія кистей і стоп з кількісною оцінкою змін за модифікованою шкалою Шарпа-ван дер Хейде), статистичні (t-критерій Стьюдента, критерій ч2, у т. ч. з поправкою Йєйтса, точний метод Фішера, кореляційний аналіз, множинний лінійний регресійний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено ефективність та переносимість основних небіологічних БП (МТ, ЛФ, СС) та КБТ у хворих з дуже раннім (?3міс.) РА і встановлено, що в середньому клінічна ефективність та вплив на рентгенологічне прогресування РА всіх варіантів БТ у цієї категорії хворих є співставними, однак при ІІ-ІІІ ступені активності хвороби за наявності в крові РФ та анти-ЦЦП СС поступається всім іншим варіантам БТ, а при одночасному підвищенні рівнів анти-ЦЦП і С-реактивного білка (СРБ) КБТ має переваги перед монотерапією. Переносимість КБТ при дуже ранньому РА є гіршою порівняно з монотерапією щодо частоти розвитку побічних ефектів (ПЕ) в цілому та поступається ЛФ стосовно частоти ПЕ, що потребували відміни БТ.

Вперше доведено, що наявність анти-ЦЦП асоціюється з частішою появою системних проявів РА, насамперед загально-трофічного синдрому та лімфаденопатії.

ревматоїдний артрит препарат переносимість

Вперше з використанням множинного лінійного регресійного аналізу визначено прогностичне значення основних клінічних, лабораторних та рентгенологічних показників стосовно динаміки клінічної активності та рентгенологічного прогресування РА при тривалому спостереженні (2 роки) і доведено високу незалежну прогностичну значущість анти-ЦЦП, а також вихідних рентгенологічних змін і показників активності хвороби при різній тривалості РА.

Вперше на підставі визначення незалежних детермінант відповіді на лікування та комплексної оцінки ефективності БТ розроблено алгоритм диференційованого призначення основних небіологічних БП хворим з дуже раннім, раннім та пізнім РА.

Вперше доведено доцільність першочергового застосування ЛФ та, у разі неефективності монотерапії, КБТ у хворих з раннім та пізнім РА за наявності анти-ЦЦП.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено прогностичні критерії та схему індивідуалізованого підходу до призначення БТ хворим з різною тривалістю, клініко-лабораторними та рентгенологічними характеристиками РА.

Доведено доцільність визначення анти-ЦЦП у крові хворих на РА (навіть у випадках серопозитивності за РФ) як визначального предиктора клінічного перебігу та швидкості рентгенологічного прогресування хвороби з метою оптимізації вибору БТ при будь-якій тривалості захворювання.

Продемонстровано високу терапевтичну ефективність та добру переносимість ЛФ як при ранньому, так і при пізньому РА, на відміну від МТ та СС, вираженість лікувального ефекту яких при пізньому РА є нижчою порівняно з ЛФ.

Доведено, що для хворих з наявністю анти-ЦЦП препаратом вибору є ЛФ.

Підтверджено, що МТ у низьких дозах (<15мг/тиж.) можна застосовувати лише при непереносимості більш високих доз, оскільки за всіма критеріями ефективність МТ у низьких дозах значно нижча порівняно з середніми дозами.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в практику ревматологічного відділення №1 Олександрівської клінічної лікарні м. Києва, відділення кардіоревматології клініки кардіології ГВМКЦ "ГВКГ" м. Києва, Центру імунобіологічної терапії "ІНВХ імені В.К. Гусака АМН України", використовуються в навчальному процесі на кафедрі внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, що підтверджено актами про впровадження. Видано методичні рекомендації.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Здобувачем самостійно проведено літературний та патентно-інформаційний пошук за темою дисертації. Разом з науковим керівником сформульовані мета, завдання і висновки дослідження. Автором особисто проведено планування етапів дослідження, відбір і клінічне обстеження понад 400 пацієнтів, сформовано групи хворих, здійснено узагальнення одержаних результатів клініко-лабораторних, інструментальних та імунологічних методів обстеження, створено базу даних і проведено статистичну обробку результатів. Здобувачем написано всі розділи та остаточно оформлено текст дисертації, підготовлено дані до публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на засіданні кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (протокол № 29 від 28.05.2010 р.) та на засіданні апробаційної ради Національного медичного університету імені О.О. Богомольця "Загальні питання внутрішніх хвороб" (протокол №135 від 1.06.2010 р.). Результати дисертаційної роботи також були висвітлені на IV (Полтава, 2005) і V Національних конгресах ревматологів України (Київ, 2009); міжнародній науково-практичній конференції "Розвиток наукових досліджень 2005" (Полтава, 2005); науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю "Актуальні проблеми геронтології та геріартрії" (Київ, 2006); Пленумі правління асоціації ревматологів України (Київ, 2006); Українській науково-практичній конференції "Сучасні досягнення в гастроентерології" (Харків, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології" (Вінниця, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні проблеми сучасної артрології" (Київ, 2008); 7-му (Амстердам, 2006), 10-му (Копенгаген, 2009) і 11-му Європейських конгресах ревматологів (Рим, 2010); щорічному з'їзді Британського товариства ревматологів (Глазго, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 21 наукова праця, в тому числі 6 статей - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 деклараційний патент та 13 тез - у матеріалах наукових конгресів, пленумів та конференцій; видано методичні рекомендації, які розіслано за реєстром обов'язкової розсилки методичних документів Укрмедпатентінформу МОЗ України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали та методи дослідження", розділу власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел та додатків. Зміст дисертації викладено на 187 сторінках друкованого тексту, ілюстровано 40 таблицями, 34 рисунками. Бібліографічний перелік містить 252 джерела, з яких 48 викладено кирилицею, 204 - латиницею.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Робота базується на результатах обстеження 402 хворих на РА (84,1% жінок, 15,9% чоловіків) в середньому віці 49,6±0,58 років, із середньою тривалістю хвороби 52,3±3,15 місяців. Діагноз РА встановлювали на основі критеріїв Американської ревматологічної асоціації (АРА, 1987) і формулювали згідно класифікації, затвердженої Асоціацією ревматологів України (АРУ) в 2004 р. Ранній РА (до 2 років) спостерігався у 201 особи (50,0%), у тому числі дуже ранній (до 3міс.) - у 50 (12,4%), пізній РА (більше 2 років) - у 201 особи (50,0%).63,2% хворих були серопозитивними за РФ, 75,2% - за анти-ЦЦП. Діагностовано I ступінь активності РА у 49 пацієнтів (12,2%), II - у 241 (60,0%), III - у 112 (27,8%). У більшості обстежених (192 хворих; 47,8%) рентгенологічні зміни відповідали ІІ стадії, 0 та І стадію діагностовано у 69 хворих (17,2%), ІІІ - у 99 (24,6%), IV - у 42 (10,4%). У 175 хворих (43,5%) спостерігались позасуглобові прояви РА, серед яких найчастіше зустрічались ревматоїдні вузлики (РВ) - у 89 хворих (22,1%), лімфаденопатія (ЛАП) - у 53 (13,3%) та загальнотрофічний синдром - у 41 (10,1%). У 53 осіб (34,6%) виявлялись кілька позасуглобових проявів.

Визначали показники суглобового статусу: кількість болючих, набряклих суглобів, тривалість ранкової скутості, загальну оцінку пацієнтом болю (ЗОБ) та свого стану (ЗОС), оцінку лікарем загального стану пацієнта (ЗОЛ) за 100-міліметровою візуальною аналоговою шкалою (ВАШ). Вплив лікування на якість життя пацієнтів вивчали за допомогою адаптованої анкети HAQ (Fries J. F. et al., 1982; Насонов Е.Л. зі співавт., 2003). Лабораторне обстеження включало загальний та біохімічний аналізи крові, визначення рівнів С-реактивного білка (СРБ) та РФ методом латекс-аглютинації (Humatex, Німеччина). У 147 осіб визначали титр анти-ЦЦП методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням наборів фірми "IBL-Hamburg" (Німеччина). Для обліку результатів ІФА застосовували аналізатор "iEMS" Lab System (Фінляндія).

В дослідження не включали хворих з важкими захворюваннями печінки, нирок, легенів та інших органів, які могли суттєво вплинути на фармакодинаміку препаратів та ефективність лікування.

Методом підбору пар було сформовано чотири групи пацієнтів залежно від призначеної БТ. Хворі першої групи (157 осіб) отримували МТ в дозі 7,5-20 мг/тиж. (в середньому - 11,6±0,29 мг/тиж.).86% цих пацієнтів отримували фолієву кислоту (ФК) в середній дозі 9,47±0,72 мг/тиж. З урахуванням даних деяких дослідників (Visser K., D. van der Heijde, 2009; Visser K., Katchamart W., 2009) про суттєву різницю в ефективності низьких (<15мг/тиж.) і середніх доз МТ (?15мг/тиж.) з числа хворих, що приймали МТ, було утворено дві підгрупи. В одну з них включили осіб, які протягом ?75% часу лікування отримували МТ в дозі <15мг/тиж. (n=66), в іншу - ?15мг/тиж. (n=91). Другу групу склали 95 хворих, яким було призначено ЛФ у навантажувальній дозі 100 мг/добу 3 дні поспіль, підтримуюча доза - 10-20 мг/добу (в середньому - 19,2±0,28 мг/добу). Третя група - 76 хворих, які приймали СС в дозі 2 г/добу. Четверта група - 74 хворих, які отримували комбінацію БП, а саме: МТ + ЛФ (9 хворих), МТ + СС (15), МТ + Дел/Пл (23), ЛФ + СС (11), ЛФ + Дел/Пл (6), СС + Дел/Пл (10). Глюкокортикоїди (ГК) призначали за стандартними показаннями у початкових дозах від 2,5 до 40 мг/добу з подальшим зниженням дози аж до відміни.

Загалом в дослідження було включено 402 хворих, які розпочали прийом БП і здійснили хоча б один візит в клініку після початку лікування (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн дослідження.

Загальну характеристику хворих подано в таблиці 1. Як видно з таблиці, групи хворих суттєво не відрізнялись за жодним із наведених показників (всі р>0,05).

Таблиця 1

Клініко-демографічна характеристика хворих на РА

У всіх 402 хворих було проаналізовано переносимість БП (ІТТ-аналіз). Планові обстеження проводили через 3, 6, 12 і 24 місяці від початку прийому БТ, повністю їх виконали 27% хворих. Такими, що повністю завершили дослідження і можуть бути включені до підсумкового аналізу ефективності лікування і розробки алгоритму диференційованого призначення БТ, були визнані хворі, які відповідали щонайменше таким вимогам: з'явились у клініці і були обстежені через 24±4 місяці від початку БТ; продовжували прийом призначених БП принаймні 75% часу спостереження, у тому числі в стабільній дозі не менше 3 місяців перед фінальним візитом; не приймали протягом періоду спостереження інших БП; не змінювали дозу ГК (у разі їх прийому) протягом 1 місяця перед фінальним обстеженням.

Дві підгрупи хворих, які отримували МТ, порівнювались між собою з метою з'ясування відмінностей у ефективності і переносимості лікування. Аналіз ефективності різних варіантів БТ з подальшою розробкою алгоритму оптимального вибору БТ проводили в 4 групах хворих: які отримували МТ в дозі ?15мг/тиж., ЛФ, СС або КБТ.

Підсумкову ефективність лікування оцінювали через 2 роки за кількістю "відповідачів" за критеріями ACR20/50/70, динамікою DAS28 та рентгенографічного рахунку за модифікованою шкалою Шарпа-ван дер Хейде; розраховували різницю між початковими та кінцевими значеннями показників (? DAS28, ? рентгенологічного рахунку). Порівняльний аналіз ефективності різних варіантів БТ проводили залежно від тривалості РА (дуже ранній, ранній та пізній) на час призначення БТ, а також клініко-лабораторних та рентгенологічних показників, які виявилися прогностично значущими за даними багатофакторного лінійного регресійного аналізу.

Переносимість БТ оцінювали на підставі скарг хворих, результатів фізикального і лабораторно-інструментального обстеження. Обсяг моніторингового обстеження відповідав рекомендаціям з фармакотерапії РА (Guidelines for RA management, 2002; Capell H. et al., 2000).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на ПК з програмним забезпеченням SPSS 15.0.1 (Statsoft, США) та Excel 2003 (Microsoft, США). Достовірність розбіжностей між середніми величинами оцінювали за допомогою критерію Стьюдента (t), ступінь взаємозв'язку між парами незалежних ознак - за коефіцієнтом вибіркової кореляції Пірсона (r), порівняння частоти змін - за критерієм ч², у т. ч. з поправкою Йєйтса, та точним методом Фішера, предиктори прогресування РА - за результатами багатофакторного лінійного регресійного аналізу.

Результати дослідження та їх обговорення. З 402 пацієнтів, включених до протоколу, завершили 24-місячне спостереження 182 особи (45,3%), з них 96 хворих, що приймали МТ (61,1%), 27 - ЛФ (28,4%), 27 - СС (35,5%) та 32 - КБТ (43,2%). Основною причиною відміни БП був розвиток ПЕ (у 24,8% осіб), які виникали найчастіше в групі КБТ, значно рідше - в групі ЛФ (в 2,2-3,1 рази порівняно з іншими групами, р<0,05-0,001). Групи хворих, які повністю завершили 2-річне спостереження, суттєво не відрізнялись за жодним із клініко-демографічних показників, наведених в таблиці 1.

Згідно отриманих результатів ефективність лікування низькими дозами МТ була достовірно нижчою порівняно з середніми дозами. Так, досягнення ремісії спостерігалось у 12,4% хворих, що приймали середні дози МТ, та лише у 3,63% альтернативної групи (p<0,05); динаміка рентгенологічних параметрів через 2 роки лікування МТ була вдвічі вираженішою (р<0,001) у разі застосування низьких доз препарату. Частота відміни МТ в дозі <15мг/тиж. через неефективність була вірогідно вищою порівняно з усіма іншими варіантами БТ. Тому з подальшого аналізу порівняльної ефективності різних варіантів БТ групу хворих, що отримували низькі дози МТ, було виключено.

Враховуючи більшу доступність та уніфікованість одиниць виміру ШОЕ порівняно з СРБ, для сумарного аналізу ефективності БТ було обрано шкалу DAS28 з урахуванням значення ШОЕ, а не СРБ. Достовірне зменшення активності РА за критерієм DAS28 спостерігалось при всіх чотирьох варіантах БТ, однак найменш ефективним на всіх контрольованих етапах виявився СС (р<0,01 порівняно з іншими групами). Найбільша динаміка DAS28 відмічалась у пацієнтів, які отримували ЛФ чи КБТ. Протягом першого півріччя ефективність лікування МТ була співставною з ЛФ та КБТ, а в подальшому - суттєво нижчою (р<0,01).

При динамічному аналізі ефективності різних варіантів БТ за критеріями ACR встановлено, що терапевтичний ефект МТ, ЛФ та КБТ за ACR20 був співставним та вищим в групах ЛФ та КБТ порівняно з СС. За ACR50/70 ЛФ та КБТ протягом перших 6 міс. мали переваги перед СС, надалі - не лише перед СС, але й перед МТ.

Покращення функціонального стану хворих було найменш вираженим на фоні прийому СС. КБТ та ЛФ виявилися достовірно (р0,05) ефективнішими за динамікою HAQ порівняно з СС, але не з МТ.

Згідно результатів аналізу кумулятивної ефективності БП відсоток хворих з покращенням стану за ACR20 в групах МТ, ЛФ та КБТ становив відповідно 69,6%, 75,2% та 79,7% і був вищим порівняно з СС (61,7%, р<0,05 порівняно з ЛФ та КБТ). Кількість відповідачів за критеріями ACR50/70 склала 32,9%/14,7% в групі МТ та 26,5%/4,41% - СС. Достовірно кращими були результати лікування ЛФ (51,1%/27,1%, р<0,05-0,001 порівняно з МТ та СС) та КБТ (50,5%/20,3%, р<0,05-0,01 порівняно з МТ та СС). Добра відповідь на лікування та досягнення ремісії за шкалою DAS28 спостерігались достовірно частіше в групах ЛФ та КБТ порівняно з МТ чи СС (табл. 2). Зниження дози та відміна ГК при застосуванні МТ, ЛФ та КБТ спостерігалися у вірогідно більшої кількості хворих порівняно з СС. Водночас різниці між групами у величинах середньодобової дози ГК не відмічено. За частотою зниження дози та можливості відміни НПЗП ЛФ мав переваги не лише перед СС, але й МТ.

Таблиця 2

Кумулятивна ефективність БТ у хворих на РА за шкалою DAS28

Примітка. * - р<0,05, ** - р<0,01 порівняно з групою хворих, що лікувались МТ;

^# - р<0,05, ^## - р<0,01 порівняно з групою хворих, що лікувались CC.

Аналіз динаміки титру РФ та позасуглобових проявів показав, що реверсія серо (+) в серо (?) варіант РА відбувалась достовірно частіше при застосуванні ЛФ (у 44,4% хворих) порівняно з МТ та СС (у 21,4% та 17,1% осіб відповідно). На фоні

прийому КБТ це відмічено у 28,2% хворих. З іншого боку, зростання титру РФ при лікуванні МТ чи СС спостерігалось значно частіше (у 14,3% та 11,4% осіб відповідно) порівняно з ЛФ (у 2,17%; р<0,05); в групі КБТ - у 5,12% хворих. Лікування ЛФ сприяло зменшенню/зникненню найпоширеніших позасуглобових проявів РА ? РВ та ЛАП вірогідно частіше порівняно з МТ та СС.

Оцінка ефективності БТ залежно від тривалості та інших клінічних характеристик РА показала, що при застосуванні МТ, ЛФ чи КБТ кумулятивна частота досягнення (згідно критерію ACR20) та вираженість терапевтичного ефекту (за критеріями ACR50/70, добра відповідь за DAS28, частота досягнення ремісії) у хворих з раннім, дуже раннім та пізнім РА достовірно не відрізнялися. Водночас, вираженість лікувального ефекту СС (за ACR70) була значно меншою у хворих з пізнім РА порівняно з раннім та дуже раннім (р<0,05). При порівнянні різних варіантів БТ між собою з'ясувалось, що при дуже ранньому та ранньому РА ефективність всіх варіантів БТ згідно ACR20 була співставною, а вираженість лікувального ефекту (згідно ACR50/70) - вищою при застосуванні ЛФ та КБТ порівняно з СС; при пізньому РА ЛФ переважав МТ та СС за вираженістю лікувального ефекту, в тому числі за частотою досягнення ремісії.

Отже, при динамічному аналізі ефективності різних варіантів БТ встановлено, що терапевтичний ефект МТ, ЛФ та КБТ був співставним та вищим в групах ЛФ та КБТ порівняно з СС протягом перших 6 місяців їх прийому, в подальшому ефективність ЛФ та КБТ була вищою не лише порівняно з СС, але й МТ. Застосування ЛФ сприяло більш частій порівняно з МТ та СС реверсії серо (+) в серо (?) варіант РА, зменшенню/зникненню найпоширеніших позасуглобових проявів хвороби та значно рідшому зростанню титру РФ. На фоні лікування ЛФ та КБТ вдалося відмінити НПЗП у вірогідно більшої кількості хворих порівняно з МТ та СС, а знизити дозу/відмінити ГК - достовірно частіше порівняно з СС. Крім того, ЛФ виявився ефективнішим при пізньому РА порівняно з МТ та СС.

Підсумкову оцінку ефективності різних варіантів БТ було проведено через 2 роки лікування за ?DAS28 та ?рентгенологічного рахунку. Виявилося, що у пацієнтів з дуже раннім та раннім РА зменшення активності хвороби за ?DAS28 спостерігалося приблизно в однаковій мірі на фоні лікування усіма препаратами чи їх комбінаціями. При пізньому РА терапія СС була менш ефективною, ніж МТ, ЛФ чи КБТ (р<0,05). Клінічна ефективність МТ, ЛФ та СС була співставною у хворих з І ст. акт. незалежно від тривалості захворювання та з ІІ-ІІІ ст. акт. при дуже ранньому РА. При ранньому РА СС поступався за ефективністю всім варіантам БТ, при пізньому - ЛФ та КБТ. Якщо для хворих з серо (?) варіантом РА всі препарати були однаково ефективними, то при серо (+) РА клінічна ефективність МТ та ЛФ була вищою порівняно з СС. У хворих без системних проявів РА достовірної різниці між групами за ?DAS28 не було, тоді як при їх наявності динаміка DAS28 була найменшою у хворих, що приймали СС, незалежно від тривалості РА.

За рентгенологічними змінами (кількість ерозій і ступінь звуження суглобових щілин) до початку дослідження групи не відрізнялись між собою. Збільшення кількості ерозій через 2 роки лікування зареєстровано в групах МТ, СС і КБТ (р<0,05); в групі ЛФ відмічена лише така тенденція (р>0,05). Приріст кількості ерозій в групах МТ та СС був в 2,1 і 3,22 рази більшим порівняно з ЛФ (р<0,05) та в 1,48 і 2,28 рази більшим порівняно з КБТ (р>0,05). Темпи збільшення кількості ерозій в групах ЛФ і КБТ були співставними. Отже, прийом ЛФ чи КБТ протягом 2 років здійснює вираженіший вплив на сповільнення суглобової деструкції порівняно з МТ чи СС. Ще одним свідченням цього була кількість хворих з відсутністю прогресування ерозивного процесу: на МТ - 51,9% хворих, на ЛФ - 68,0%, на КБТ - 68,9%, на СС - 40,7% (р<0,05 порівняно з ЛФ та КБТ). Розвиток рентгенологічної ремісії (одночасна відсутність збільшення кількості ерозій і ступеня звуження суглобової щілини) дещо частіше спостерігався в групі ЛФ (40,0%) порівняно з групами МТ (25,0%), СС (33,3%) та КБТ (31,0%) (р>0,05). При аналізі річного приросту ерозій швидке прогресування хвороби (приріст 4 і більше ерозій за рік) достовірно частіше реєструвалось в групах МТ (9,61%) та СС (18,5%) порівняно з ЛФ (0%, р<0,05-0,01 порівняно з МТ та СС) та КБТ (3,44%, р<0,05 порівняно з СС).

Між клінічною ефективністю (?DAS28) і швидкістю рентгенологічного прогресування спостерігався слабкий негативний зв'язок (r=-0,35). Отже, клінічний результат не завжди корелює з рентгенологічною динамікою.

Рентгенологічне прогресування при дуже ранньому та ранньому РА у хворих з різними варіантами БТ було співставним, тоді як при пізньому - менш вираженим при лікуванні ЛФ чи КБТ порівняно з МТ та СС (р<0,05).

Підсумовуючи результати 2-річного спостереження, можна констатувати, що вплив досліджуваних БП був співставним у таких категорій хворих: при I ст. акт. незалежно від інших характеристик; при II-III ст. акт. з серо (-) варіантом РА, відсутністю системних проявів і ерозій на рентгенограмах незалежно від тривалості РА. У хворих із системними проявами РА незалежно від тривалості хвороби, при серо (+) варіанті дуже раннього та раннього РА ефективність МТ та ЛФ була вищою порівняно з СС. При пізньому РА МТ, ЛФ та КБТ мали переваги перед СС.

147 хворих, у яких визначали рівень анти-ЦЦП, за всіма характеристиками не відрізнялись від загальної когорти хворих. Частота виявлення як анти-ЦЦП, так і РФ зростала лінійно залежно від тривалості хвороби, проте була дещо вищою для анти-ЦЦП. Встановлено наявність позитивного кореляційного зв'язку середньої сили між рівнями анти-ЦЦП з одного боку та СРБ (r=+0,37), ЗОС (r=+0,33) з іншого, а також між рівнем анти-ЦЦП та шкалами DAS28/DAS, що включали у формулу СРБ (r=+0,38/+0,39) чи ШОЕ (r=+0,25/+0,31). Кореляційний зв'язок між титром РФ та усіма показниками активності хвороби був слабким. Частота виявлення системних проявів у анти-ЦЦП (+) хворих була вищою (54,2%) порівняно з анти-ЦЦП (-) (30,2%, р<0,01). При вивченні зв'язку між наявністю, титром анти-ЦПП та відповіддю на БТ встановлено наявність достовірного позитивного кореляційного зв'язку середньої сили між рівнями анти-ЦЦП з одного боку та величинами DAS28/DAS через 2 роки БТ при включенні у формулу СРБ (r=+0,41/+0,31) чи ШОЕ (r=+0,37/+0,26), з іншого. Такий же взаємозв'язок знайдено між рівнями анти-ЦЦП та абсолютними значеннями і динамікою (?) рентгенологічного рахунку (r=+0,32 і +0,52 відповідно). Отже, наявність анти-ЦЦП асоціювалася з високою активністю РА, позасуглобовими проявами і гіршою відповіддю на БТ.

Порівняльний аналіз ефективності БТ у анти-ЦЦП (+) хворих засвідчив, що через 2 роки лікування ефективність МТ, ЛФ та КБТ при дуже ранньому РА була співставною і значно перевищувала таку в групі СС. При більшій тривалості захворювання найменш ефективними препаратами виявилися не лише СС, але й МТ. У анти-ЦЦП (-) хворих достовірної різниці між групами як за клінічною (?DAS28), так і рентгенологічною динамікою (?рахунку) не було.

Узагальнюючи наведені результати, слід зазначити, що лікувальна дія всіх варіантів БТ була співставною у таких категорій хворих: при I ст. акт. РА незалежно від наявності анти-ЦЦП та тривалості захворювання; при II-III ст. акт. з анти-ЦЦП (-) варіантом РА незалежно від тривалості хвороби. МТ та ЛФ мали переваги перед СС при дуже ранньому анти-ЦЦП (+) РА; при ранньому та пізньому анти-ЦЦП (+) РА ЛФ та КБТ були ефективнішими, ніж МТ та СС.

Оцінку переносимості БП було проведено у всіх 402 хворих, включених до протоколу. Відміна БТ протягом 2-річного спостереження спостерігалася в середньому у кожного четвертого пацієнта: при застосуванні МТ - у 28%, ЛФ - у 12,6%, СС - 21,5%, КБТ - 40,5% хворих (р<0,05 порівняно з МТ, ЛФ та СС). В цілому ж ускладнення різної важкості спостерігалися більше, ніж у половини осіб (53,0%). Найчастішими були гастроентерологічні (ГЕ) та гематологічні ПЕ.

У структурі ПЕ МТ переважали ГЕ ускладнення (43,6% випадків), насамперед шлункова диспепсія та підвищення рівня печінкових трансаміназ. Вагому частку складали й гематологічні ускладнення, які виникали і через 5-6 років прийому МТ. У хворих, що не приймали ФК, ПЕ (переважно ГЕ та гематологічні) розвивалися в 2,2 рази частіше порівняно з альтернативною групою. При застосуванні середніх доз МТ ПЕ спостерігалися в 1,6 разів частіше порівняно з низькими дозами, насамперед за рахунок ГЕ ускладнень, проте частота випадків відміни лікування внаслідок ПЕ була приблизно однаковою (у 25,4% та 29,5% осіб відповідно). Серед ПЕ ЛФ найчастішим був дерматит. Жодний хворий не відмінив БТ у зв'язку з імуносупресивною дією ЛФ, не було випадків розвитку анемії. Помірне зростання рівня печінкових ферментів без потреби відміни лікування спостерігалось лише у 10,5% осіб. Найчастішими ускладненнями терапії СС виявились кишкова диспепсія (діарея) та дерматит. Одночасне застосування кількох БП призводить до зростання частоти ПЕ (Suarez-Almazor M.E. et al., 2000), на думку інших дослідників - не посилює токсичності терапії (Kremer J. M. et al., 2000). Наші результати свідчать про необхідність відміни КБТ у 40,5% хворих, що достовірно частіше порівняно з ЛФ та СС. Серед проаналізованих нами комбінацій БП найменш токсичними виявилися поєднання СС з Дел/Пл (ПЕ - у 30,0%, відміна БТ - у 10,0% хворих) та ЛФ з Дел/Пл (відповідно у 50% та 16,6% осіб). Гіршою була переносимість комбінацій МТ з ЛФ чи з СС: 44,4-46,6% хворих змушені були припинити БТ через розвиток ПЕ.

При оцінці переносимості монотерапії МТ, ЛФ, СС та КБТ у хворих з різною тривалістю захворювання встановлено, що частота розвитку ПЕ в цілому була достовірно більшою у хворих з пізнім РА порівняно з дуже раннім та раннім РА, та, в свою чергу, у хворих з раннім порівняно з дуже раннім РА. Щодо спектру ускладнень, то розвиток алопеції, дерматиту, стоматиту, судинних та інфекційних ускладнень не залежали від тривалості хвороби. Водночас кишкова диспепсія, гематологічні ПЕ (переважно лейкопенія, тромбоцитопенія та еозинофілія), бронхообструктивний синдром та неврологічні ускладнення (головний біль, головокружіння) достовірно частіше спостерігалися при тривалості РА більше 2 років. В цілому переносимість терапії ЛФ була найкращою при будь-якій тривалості захворювання. За частотою розвитку ПЕ у хворих з дуже раннім та раннім РА КБТ поступалася монотерапії, водночас при пізньому РА кількість хворих з розвитком ПЕ при лікуванні МТ, СС чи КБТ була співставною.

Наступний етап дослідження полягав у проведенні множинного лінійного регресійного аналізу з метою визначення факторів, які справляють незалежний вплив на динаміку клінічної активності та рентгенологічного прогресування РА.

Згідно отриманих нами даних до факторів, що впливають на рентгенологічне прогресування хвороби, належали наявність анти-ЦЦП (значущість фактора (В) - 12,8, р<0,001), загальний рентгенологічний рахунок (В=6,7, р<0,001) та рахунок ерозій на вихідному етапі (В=6,4, р<0,001), наявність РФ (В=3,3, р<0,001). Менш вагомими, проте достовірними чинниками - предикторами несприятливого перебігу РА були наявність системних проявів, ступінь активності РА, рівень анти-ЦЦП та титр РФ. До факторів, що впливають на клінічну ефективність лікування, оцінену за ?DAS28, належать наявність анти-ЦЦП (В=1,7, р<0,001) та вихідне значення індексу DAS28 (В=0,7, р<0,001). Інші фактори суттєвого впливу на динаміку активності РА не мали. Такі результати, зокрема щодо значення анти-ЦЦП, були отримані й деякими іншими дослідниками (Syversen S. W. et al., 2008). Основні предиктори прогресування дуже раннього РА були в цілому такими ж, як і в загальній когорті пацієнтів. При ранньому РА значущим фактором, окрім наведених вище, виявився і титр СРБ (В=0,01, р<0,05), на відміну від величини ШОЕ (В=0,15, р>0,05), що не має вагомого впливу на прогноз захворювання. Це підтверджується і в недавніх роботах зарубіжних авторів, де показано, що рівень СРБ краще, ніж ШОЕ, корелює як з активністю РА за DAS (Yildirim K. et al., 2004), так і з рентгенологічною прогресією захворювання (Jansen L. M. et al., 2001). На відміну від раннього та дуже раннього, при пізньому РА, поряд з наявністю ерозій на рентгенограмах кистей та стоп, суттєве значення мав рівень анти-ЦЦП (В=0,1, р<0,01), а не лише його наявність.

Як видно з наведених даних, наявність анти-ЦЦП, меншою мірою титр цих антитіл, мають найбільшу прогностичну значущість стосовно клінічної відповіді та рентгенологічної динаміки при проведенні БТ. Значущість цього показника суттєво перевищує таку для РФ і його титру. Отже, визначення анти-ЦЦП варто проводити не тільки з діагностичною метою у негативних за РФ хворих; це доцільно робити у всіх хворих для оптимального вибору БТ.

З урахуванням результатів регресійного аналізу було проаналізовано ефективність різних варіантів БТ в окремих підгрупах хворих, при формуванні яких в якості дискримінантних факторів були використані показники з найбільшим коефіцієнтом прогностичної значущості (наявність анти-ЦЦП, РФ, системних проявів, рівень СРБ, активність хвороби, наявність ерозій на рентгенограмах) та тривалість хвороби. Результати оцінки клініко-рентгенологічної ефективності різних варіантів БТ подано в табл. 3 і 4, де знаками =, > або < позначено рівноцінну, достовірно більшу чи меншу ефективність препаратів порівняно один з одним.

На підставі підсумкових даних щодо ефективності МТ, ЛФ, СС та КБТ залежно від тривалості та інших характеристик РА пропонуємо схему вибору оптимального БП для конкретного пацієнта (табл. 3,4).

Таблиця 3

Вибір базисного препарату при різних клініко-лабораторних характеристиках РА незалежно від тривалості хвороби

Примітка. * моноТ - монотерапія МТ, ЛФ чи СС.

Таблиця 4

Вибір базисного препарату при ІІ-ІІІ ст. акт. РА залежно від тривалості хвороби

Примітка. * КБТ слід призначати при неефективності вказаної монотерапії.

Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та досягнуто вирішення науково-практичного завдання ревматології - встановлення ефективності МТ, ЛФ, СС та КБТ в лікуванні хворих з різною тривалістю РА, визначення незалежних прогностичних факторів прогресування РА та розробка алгоритму диференційованого призначення основних небіологічних БП хворим з дуже раннім, раннім та пізнім РА.

1. У загальної когорти хворих на РА кумулятивна частота досягнення терапевтичного ефекту при застосуванні МТ, ЛФ та КБТ коливається в межах 62-80%, при цьому кількість "відповідачів" за критерієм ACR20 для ЛФ та КБТ є вищою порівняно з СС. За вираженістю лікувального ефекту (ACR50/70, добра відповідь за DAS28, частота досягнення ремісії) ЛФ та КБТ переважають не лише СС, але й МТ, що підтверджується можливістю знизити дозу чи відмінити НПЗП та ГК у вірогідно більшої кількості осіб.

2. На фоні лікування ЛФ реверсія РФ-позитивного в РФ-негативний варіант РА спостерігається в 2-2,5 рази частіше, а зростання титру РФ в 6,5-5 разів рідше порівняно з МТ та СС. Застосування ЛФ супроводжується зменшенням чи зникненням найчастіших системних проявів РА у більшої кількості осіб порівняно з МТ, СС та КБТ; поява нових ревматоїдних вузликів спостерігається у 12,1% хворих на фоні лікування МТ та в жодному випадку при застосуванні ЛФ (р<0,05 порівняно з МТ), у 4,1% та 3,9% при лікуванні СС та КБТ.

3. Ефективність МТ, ЛФ та КБТ у хворих з різною тривалістю РА не відрізняється; вираженість лікувального ефекту СС (за ACR70) є меншою у хворих з пізнім РА порівняно з раннім та дуже раннім. При дуже ранньому та ранньому РА ефективність всіх варіантів БТ згідно ACR20 є співставною, вираженість лікувального ефекту (за ACR50/70) є вищою при застосуванні ЛФ та КБТ порівняно з СС; при пізньому РА ЛФ переважає МТ та СС за вираженістю лікувального ефекту, в тому числі за частотою досягнення ремісії.

4. Частота розвитку побічних ефектів є найнижчою при застосуванні СС, тоді як відміна БТ через появу побічних ефектів найрідша у разі прийому ЛФ. При лікуванні ЛФ частіше (порівняно з МТ) виникають шкірні побічні реакції, при застосуванні МТ - гастроентерологічні та гематологічні ускладнення, СС - бронхообструктивний синдром та головний біль (порівняно з МТ і ЛФ), КБТ - інфекційні ускладнення, що потребують відміни лікування (порівняно з монотерапією).

5. Переносимість терапії ЛФ (частота відміни через побічні ефекти) є кращою, ніж МТ, СС чи КБТ при будь-якій тривалості захворювання. У хворих з дуже раннім та раннім РА частота розвитку побічних ефектів при застосуванні КБТ є вищою порівняно з монотерапією, тоді як при пізньому РА кількість хворих з побічними ефектами терапії МТ, СС чи КБТ є співставною.

6. Ефективність застосування МТ у середніх дозах (?15мг/тиж) є значно вищою, а переносимість - співставною порівняно з низькими дозами препарату (<15мг/тиж). Прийом фолієвої кислоти в середньому в 2-3 рази зменшує частоту розвитку гастроентерологічних та гематологічних ускладнень МТ.

7. Наявність у крові хворих анти-ЦЦП асоціюється з вищою активністю РА, більшою частотою позасуглобових проявів та гіршою відповіддю на лікування порівняно з анти-ЦЦП-негативним варіантом хвороби. Рівень анти-ЦЦП краще, ніж титр РФ, корелює з активністю РА як за сумарною шкалою активності хвороби DAS/DAS28, так і за окремими її складовими. За наявності анти-ЦЦП ефективність ЛФ у хворих з раннім та пізнім РА є вищою порівняно з МТ, СС.

8. Незалежними предикторами клінічного і рентгенологічного прогресування при дуже ранньому РА є наявність у крові хворих анти-ЦЦП, кількісні показники рентгенологічних змін в суглобах кистей та стоп на вихідному етапі та наявність РФ; для раннього РА значущим чинником, окрім наведених вище, є рівень СРБ; для пізнього РА, поряд з наявністю ерозій на рентгенограмах кистей та стоп, суттєве значення має рівень анти-ЦЦП, а не лише його наявність.

9. Згідно аналізу результатів застосування БТ залежно від найважливіших прогностичних детермінант ефективність МТ, ЛФ, СС та КБТ є співставною при I ст. акт. РА незалежно від інших характеристик; при II-III ст. акт. при відсутності РФ, анти-ЦЦП, системних проявів і ерозій на рентгенограмах незалежно від тривалості РА. При дуже ранньому РА, позитивному за РФ чи анти-ЦЦП, МТ і ЛФ мають переваги перед СС. При ранньому РА за наявності РФ більш ефективними є МТ та ЛФ, за наявності анти-ЦЦП - ЛФ та КБТ. При пізньому РА за наявності РФ чи ерозій на рентгенограмах МТ, ЛФ і КБТ переважають СС, при анти-ЦЦП-позитивному варіанті хвороби ЛФ та КБТ є ефективнішими порівняно з МТ та СС.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки прогнозу та вибору оптимального БП у хворих на РА слід визначати анти-ЦЦП навіть у РФ-позитивних пацієнтів.

2. СС можна застосовувати як ефективний БП при мінімальному ст. акт.; при II-III ст. акт. призначення препарату є доцільним тільки за відсутності у крові хворих РФ, анти-ЦЦП, системних проявів і ерозій на рентгенограмах кистей та стоп незалежно від тривалості РА.

3. ЛФ - препарат вибору при ранньому (? 24 міс.) та пізньому (> 24 міс.) РА за наявності в крові хворих анти-ЦЦП, включаючи пацієнтів з підвищеним рівнем СРБ.

4. МТ як препарат, що має однакову з ЛФ і рівноцінну чи вищу ефективність порівняно з СС, може призначатися всім категоріям хворих, за винятком осіб з раннім та пізнім РА за наявності анти-ЦЦП.

5. У разі неефективності монотерапії МТ чи ЛФ у хворих з II-III ст. акт. РА доцільно застосовувати КБТ в таких випадках: при дуже ранньому РА - за наявності анти-ЦЦП і одночасно підвищеного рівня СРБ; при ранньому РА - за наявності анти-ЦЦП незалежно від рівня СРБ; при пізньому РА - у всіх хворих, за винятком тих, що не мають ерозій на рентгенограмах кистей і стоп.

6. МТ у низьких дозах (<15мг/тиж.) може застосовуватись лише при непереносимості більш високих доз, оскільки здійснює значно менший позитивний вплив на активність і рентгенологічне прогресування РА. Хворим, що лікуються МТ, слід призначати фолієву кислоту для зменшення частоти розвитку гастроентерологічних та гематологічних ускладнень.

7. Хворим на РА, які раніше мали шкірні побічні ефекти на БП, не рекомендується призначати ЛФ через високу вірогідність розвитку дерматиту.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Яременко О.Б. Ефективність та переносність лікування лефлуномідом та метотрексатом хворих з раннім та пізнім ревматоїдним артритом / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Збірник наукових праць співробітників КМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2008. - Вип.17, кн.2. - С.481-486. (Здобувачем самостійно проведено клініко-лабораторне обстеження груп хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка до друку здійснена разом із співавтором).

2. Яременко О.Б. Клінічна та лабораторна характеристика ревматоїдного артриту залежно від наявності антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Укр. ревматол. журнал. - 2008. - №4. - С.51-55. (Самостійно проведено клінічне обстеження хворих, проаналізовано та статистично оброблено матеріали дослідження, взято участь у написанні статті).

3. Яременко О.Б. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: клинико-диагностическое и прогностическое значение при ревматоидном артрите / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Літопис травматології та ортопедії. - 2008. - №1-2. - С.151-153. (Здобувачем самостійно проведено пошук та аналіз даних, написання статті разом зі співавтором).

4. Яременко О.Б. Проблеми переносності базисної терапії ревматоїдного артриту / О.Б. Яременко, Г.М. Микитенко // Укр. ревматол. журнал. - 2009. - №4. - С.51-56. (Здобувачем самостійно проведено огляд літературних джерел, здійснено обстеження та курацію хворих, оцінку одержаних результатів, формулювання висновків; підготовка до друку здійснена разом із співавтором).