Ендотелійзалежні механізми пошкодження гематоенцефалічного бар'єру при інфаркті головного мозку в динаміці медикаментозної корекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ»

УДК 616.831-005.4-07-092:

:[612.824-02:611.018.74]-085.21

ЕНДОТЕЛІЙЗАЛЕЖНІ МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖЕННЯ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНОГО БАР'ЄРУ ПРИ ІНФАРКТІ ГОЛОВНОГО МОЗКУ В ДИНАМІЦІ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.15 - нервові хвороби

Авторефератдисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Личко Володимир Станіславович

Харків 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Малахов Володимир Олександрович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри лікувальної фізкультури, спортивної медицини та реабілітації

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Григорова Ірина Анатоліївна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри неврології;

доктор медичних наук, професор Дарій Володимир Іванович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри нервових хвороб, психіатрії, наркології та медичної психології

Захист відбудеться «5» липня 2010 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.566.01 при ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України» за адресою: 61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 58.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України» за адресою: 61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 58.

Автореферат розіслано «21» травня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст. н. с. Л.І. Дяченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Проблема гострої цереброваскулярної патології та її наслідків є провідною для оцінки стану здоров'я населення в Україні [Волошин П.В., Волошина Н.П., 2009; Григорова И.А., 2005; Грицай Н.Н. и соавт., 2006; Гуйтур М.М. и соавт., 2008; Дзяк Л.А. та співавт., 2009; Зозуля І.С., Боброва В.І., 2007; Козёлкин А.А. и соавт., 2009; Мачерет Є.Л., Морозова О.Г., 2008; Мищенко Т.С., 2008; Винничук С.М. и соавт., 2009; Яворская В.А. и соавт., 2007]. Висока медико-соціальна значущість інфаркту головного мозку (ІМ) пояснюється його значною питомою вагою в структурі основних показників здоров'я населення: захворюваності, смертності та інвалідності [Андріюк Л.В., 2009; Евтушенко С.К. и соавт., 2007].

Дослідження останніх десятиріч свідчать про динамічний характер структурно-функціональних змін мозкової тканини внаслідок гострої гіпоперфузії та ішемії, а також визначають механізми їх трансформації в ІМ [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2007; Скоромец А.А. и соавт., 2009; Ferrer I., 2007]. Однак, незважаючи на це, низка питань, що стосуються патогенезу ішемічного інсульту, залишається недостатньо вивченою. До їх числа слід віднести функціональні зміни гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) та судинного ендотелію у вигляді ендотеліальної дисфункції (ЕД) [Малахов В.А., 2007; Волошин П.В., Пашковська Н.В., 2009; Ruilope L.M. at al., 2007]. Поодинокі праці з вивчення різних ланок ендотеліального гомеостазу та його змін при ІМ не дозволяють створити цілісної картини стану ендотеліальної системи в умовах гострої церебральної ішемії.

Згідно сучасних уявлень, каскад патофізіологічних реакцій, що відбуваються з перших хвилин розвитку мозкового інсульту, призводить до вивільнення збудливих амінокислот, медіаторів запалення, прозапальних цитокінів, високоактивних вільних радикалів, які негативно впливають на клітинні мембрани, міжклітинні структури та на судинну стінку [Бровченко М.С., Бичкова С.А., 2007; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Дарий В.И. и соавт., 2008]. При цьому відбувається пошкодження такого структурного елементу ГЕБ як базальна судинна мембрана з «шоковим» розкриттям щільних міжендотеліальних контактів ендотеліальної вистилки церебральних судин [Черний В.И. и соавт., 2008; Pajovic S.B. at al., 2008; Stefanec T., 2007; Whiteley W. at al., 2008].

На сьогодні проблема лікування гострої цереброваскулярної патології не втратила актуальності [С.М. Вінничук, Н.С. Турчина, 2009; Л.А. Дзяк та співав., 2009; Скочій П.Г., 2006; R.A. Fishman, 2008; F. Rinkon at al., 2008]. У лікувальній тактиці гострого періоду ІМ активну увагу слід приділяти методам медикаментозної корекції структурно пошкоджених і функціонально порушених ендотелію церебральних судин та ГЕБ. Із цих позицій у рамках даного дослідження особливий інтерес становить вивчення впливу ЦДФ-холіну, що має ендотеліотропний і протизапальний ефекти на деякі механізми патогенезу гострої церебральної ішемії.

Подальше дослідження стану ендотеліальної системи та змін ГЕБ у гострому періоді ІМ дозволить поглибити уявлення про взаємовідношення різних ланок його патогенезу, розробити нові діагностичні критерії та доповнити традиційні схеми лікування гострого періоду захворювання патогенетично обґрунтованими засобами медикаментозної корекції.

Необхідність розв'язання цих питань визначає актуальність проведеного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти «Реабілітація хворих неврологічного та соматичного профілю з урахуванням стану імунонейроендокринної системи та особливостей психіки» (державна реєстрація № 0108 U 002115).

Мета дослідження. Визначити особливості функціональних змін ендотелію церебральних судин і гематоенцефалічного бар'єру в хворих у гострому періоді інфаркту головного мозку для розробки діагностичних критеріїв тяжкості захворювання та оптимізації лікування.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості клініко-неврологічних проявів у гострому періоді інфаркту головного мозку та динаміку функціональних змін гематоенцефалічного бар'єру за даними специфічного маркеру його проникності - альбуміну в цереброспінальній рідині та сироватці крові, їх зв'язок із ендотеліальною дисфункцією залежно від ступеня тяжкості захворювання.

2. Дослідити зміни лікворного тиску при гострій церебральній ішемії залежно від ступеня ушкодження гематоенцефалічного бар'єру й ендотелію церебральних судин, тяжкості захворювання, площі ішемічного вогнища.

3. Вивчити динаміку змін основних вазорегулюючих ендотеліальних чинників - оксиду азоту й ендотеліну-3 в цереброспінальній рідині хворих на інфаркт головного мозку залежно від ступеня тяжкості захворювання та віку.

4. Визначити причинно-наслідкові взаємозв'язки між вазотонічними чинниками ендотелію церебральних судин і показниками функціонального стану гематоенцефалічного бар'єру в патогенезі гострої церебральної ішемії.

5. На основі комплексного аналізу клініко-неврологічних і біохімічних показників у гострому періоді інфаркту головного мозку визначити діагностичні критерії тяжкості захворювання, ефективність використання ендотеліотропної та протинабрякової терапії для розробки патогенетично обґрунтованих методів лікування з метою оцінки клінічної ефективності та доцільності призначення ЦДФ-холіну в комбінованій терапії гострої церебральної ішемії.

Об'єкт дослідження. Гострий період церебрального ішемічного інсульту. інфаркт головний мозок терапія

Предмет дослідження. Функціональні властивості гематоенцефалічного бар'єру та ендотелію церебральних судин у патогенезі інфаркту головного мозку.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань застосовувалося клініко-неврологічне обстеження хворих, інструментальні методи (комп'ютерна томографія головного мозку, спинномозкова пункція з вимірюванням лікворного тиску на 1-у та 10-у добу захворювання, офтальмоскопія), комплекс сучасних біохімічних досліджень, що включав визначення метаболітів оксиду азоту (NO), ендотеліну-3 (ЕТ-3), специфічного маркеру проникності ГЕБ - альбуміну в цереброспінальній рідині (ЦСР) з подальшим статистичним опрацюванням отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. У ході дослідження встановлено взаємозв'язки між основним показником проникності ГЕБ - альбуміном, ступенем тяжкості хворих, лікворно-гіпертензивним синдромом, об'ємом ураженої зони, що свідчать про їх патогенетичне значення в розвитку та перебізі ІМ.

Показники підвищення проникності ГЕБ при розвитку гострої церебральної ішемії, рівень яких корелює з рівнями вазотонічних чинників ендотелію церебральних судин можуть відображати ступінь його ушкодження при їх визначенні в лікворі хворих і бути маркерами ЕД.

Вперше встановлено, що функціональний стан ендотелію церебральних судин при гострій церебральній ішемії характеризується порушенням балансу в системі вазорегулюючих агентів ЦСР - NO та ЕТ-3 у бік переважання останнього в дебюті захворювання. При цьому відзначено розбіжності рівнів кінцевих метаболітів вищеназваних сполук у хворих різних вікових груп, а також у хворих різного ступеня тяжкості.

В ході дослідження виявлені достовірні кореляційні взаємозв'язки між показниками проникності ГЕБ, основними вазорегулюючими чинниками - NO і ЕТ-3, ступенем тяжкості хворих та об'ємом ураженої зони мозку, які свідчать про ендотелійзалежні механізми пошкодження ГЕБ у патогенезі ІМ.

Вперше розроблено нові діагностичні критерії тяжкості захворювання на основі отриманих даних про зміни функціональних властивостей ГЕБ та ендотелію церебральних судин.

Проведене дослідження продемонструвало позитивні ендотеліопротекторні та протинабрякові ефекти ЦДФ-холіну в гострому періоді ІМ. Показано, що включення в комплекс лікувальних заходів ЦДФ-холіну позитивно впливало на вазорегулюючу активність ендотелію церебральних судин, викликаючи вірогідний регрес одного з головних предикторів дисфункції ендотелію - ЕТ-3, супроводжувалося більш вираженим регресом неврологічного дефіциту і нормалізацією основних показників проникності ГЕБ.

Практичне значення отриманих результатів. На основі комплексного вивчення функціональних змін ГЕБ та ендотелію церебральних судин при гострій церебральній ішемії розроблено нові діагностичні критерії тяжкості та перебігу захворювання.

Проведені порівняльні дослідження показали, що включення до лікувальної програми хворих у гострому періоді ІМ ЦДФ-холіну позитивно впливало на клінічну картину захворювання, призводило до корекції дисфункції ГЕБ та ендотелію церебральних судин, тобто є патогенетично обґрунтованим.

Результати та висновки наукового дослідження, що отримані дисертантом, впроваджені у практичну роботу неврологічних відділень Запорізької міської клінічної лікарні № 6, Сумської обласної клінічної лікарні, Сумського обласного клінічного госпіталю для інвалідів Вітчизняної війни, Сумської міської клінічної лікарні № 4.

Результати роботи використовуються у педагогічному процесі на кафедрі лікувальної фізкультури, спортивної медицини і реабілітації Харківської медичної академії післядипломної освіти і кафедрі нейрохірургії та невропатології медичного інституту Сумського державного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана особисто автором. Мета і завдання дослідження сформульовані автором спільно з науковим керівником. Самостійно проаналізовано літературу за темою дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук. Здобувач особисто проводив відбір, клінічне обстеження хворих і виконував усі додаткові дослідження на кожному з етапів роботи. Особисто автором створена база даних у персональному комп'ютері, статистично опрацьовані та проаналізовані отримані результати, написані всі розділи дисертації, а також підготовлені матеріали до публікації. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором спільно з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені та обговорені на ІІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів Сумського державного університету «Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини» (Суми, 2007), науково-практичній конференції молодих вчених ХМАПО «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, 2007), науково-практичній конференції, присвяченій 85-річчю від дня заснування ХМАПО «Післядипломна медична освіта: досвід і перспективи» (Харків, 2008), науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченій 85-річчю ХМАПО «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, 2008), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів Сумського державного університету «Актуальні питання теоретичної медицини» (Суми, 2009), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Впровадження сучасних наукових досягнень в судову експертизу» (Харків, 2009), Науковому симпозіумі (пленумі товариства) «Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології» (Київ, 2009), науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів Сумського державного університету «Актуальні питання клінічної медицини» (Суми, 2010).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 19 друкованих працях, у тому числі монографіях - 2, статтях у наукових фахових виданнях - 7, з яких самостійні - 3, у збірниках наукових праць - 10.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 158 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, розділу методів дослідження, 4 розділів за результатами власних досліджень, заключення та висновків. Текст дисертації проілюстровано 16 рисунками, містить 32 таблиці. Перелік літератури містить 232 джерела, з яких - 98 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основою роботи були матеріали комплексного обстеження 121 хворого з першим у житті ІМ на 1-у та 10-у добу захворювання, що перебували на стаціонарному лікуванні в неврологічному відділенні № 2 КУ «Сумська міська клінічна лікарня № 4».

Критеріями відбору хворих були: перший у житті гемісферний ішемічний інсульт; госпіталізація до 24 годин від початку захворювання; вік хворих від 46 до 75 років; результати КТ-дослідження, що виключали внутрішньочерепний крововилив або інше не ішемічне ураження головного мозку; підпис інформованої згоди на участь у дослідженні пацієнтом або його рідними; хворі, в яких вдалося технічно якісне виконання люмбальної пункції.

Критерії виключення хворих: повторний інсульт; геморагічний інсульт; транзиторна ішемічна атака; ішемічний інсульт у вертебро-базилярній системі; наявність мас-ефектів у вигляді значної компресії шлуночків, деформації базальної цистерни, збільшення нижнього рога бокового шлуночка; наявність судомного синдрому в анамнезі чи в структурі даного захворювання; гіперчутливість до ЦДФ-холіну; неконтрольована артеріальна гіпертензія з рівнями АТ понад 200/100 мм рт. ст.; відомі тяжкі супутні соматичні стани, що самостійно можуть викликати підвищений ризик смерті в період лікування інсульту чи в період спостереження за хворим.

Особи чоловічої статі склали 69 хворих (57,0 %), жіночої - 52 (43,0 %). Середній вік обстежених хворих склав 64,4±0,9 років. Як групу порівняння обстежено 20 осіб (11 чоловіків і 9 жінок, середній вік - 58,3±0,7 років) із ортопедичною патологією без ураження ЦНС, системних захворювань і порушень терморегуляції, яким проводилася перидуральна анестезія, що однорідні за статтю та віком із групою хворих на ІМ.

Проведено комплексну оцінку клініко-неврологічних та лікворологічних показників дисфункції ГЕБ та ендотелію церебральних судин у хворих у гострому періоді ІМ в динаміці медикаментозної корекції ЦДФ-холіном.

Залежно від призначеної медикаментозної терапії всі хворі були випадковим чином до початку лікування розділені на 2 групи: 1-а (n=61) - недиференційована терапія + диференційована з призначенням антитромботичних засобів - прямих антикоагулянтів (клексан, фраксипарин); 2-а (n=60) - недиференційована терапія + базисна диференційована з призначенням антитромботичних засобів - прямих антикоагулянтів (клексан, фраксипарин) + 2000 мг/добу розчину ЦДФ-холіну в/в струменево протягом 10 діб, потім перорально по 2 мл 3 рази на добу протягом 20 діб.

Оцінка тяжкості стану хворих проводилася з урахуванням рівня свідомості, наявності загальномозкової симптоматики та вираженості неврологічного дефіциту за шкалою інсульту Національного інституту здоров'я (NIHSS) і шкалою Глазго.

На підставі цього всі хворі були розділені на 2 клінічні підгрупи:

А (n=79) - хворі в стані середнього ступеня тяжкості (середній бал за шкалою NIHSS: 1-а група - 11,24±0,29, 2-а - 11,63±0,38);

В (n=42) - хворі в тяжкому стані (середній бал за шкалою NIHSS: 1-а група - 23,65±0,45, 2-а - 24,17±0,35).

Параклінічні методи обстеження включали лабораторно-біохімічні (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, ліпідний спектр крові, коагулограма), інструментальні методи (офтальмоскопія, спинномозкова пункція з вимірюванням лікворного тиску на 1-у та 10-у добу). Для верифікації діагнозу «Інфаркт головного мозку», визначення розмірів вогнища та наявності мас-ефектів проводили КТ головного мозку на томографі «Siemens Somatom Emotion 6», потужність поля 0,12 Т.

Визначення вмісту альбуміну в сироватці крові проводили за допомогою фотокалориметричного методу з використанням набору Liquick Cor-ALBUMIN виробництва «Cormay» (Польща), в ЦСР - імуноферментного методу з використанням тест-системи «Альбумін-ІФА» виробництва ТОВ НВЛ «Гранум» (Україна). Про вміст NО в лікворі судили за концентрацією його кінцевого стабільного метаболіту - нітриту (NO₂) і вмісту суми кінцевих метаболітів NО (нітрати + нітрити), що визначали за допомогою фотокалориметричного методу з реактивом Гріса. Визначення ЕТ-3 у ЦСР проводили імуноферментним методом із використанням набору виробництва «DRG» (США).

Статистична обробка отриманих результатів проводилася з використанням пакету статистичного аналізу «Statistica 8.0 for Windows». При цьому визначалися середнє значення та його похибка, проводився кореляційний аналіз. Порівняння виборок проводилося з використанням критерію Ст'юдента (t) і коефіцієнта кореляції.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Виявлено 50 випадків (41,3 %) ІМ, що зумовлені атеросклеротичним ураженням магістральних артерій голови. Більшу частину з них - 30 хворих (24,8 %) склали особи з середнім ступенем тяжкості. Кардіоемболічний підтип ІМ встановлено у 36 хворих (29,8 %). В 35 випадках (28,9 %) причини та механізми розвитку ІМ залишилися нез'ясованими.

Рівень свідомості згідно підсумкового балу за шкалою Глазго був різним: на 1-у добу ІМ ясна свідомість відмічена у 92 (76,0 %) хворих, заглушення - у 18 (14,9 %). Кількість хворих у сопорі склала 9 (7,4 %), у коматозному стані - 2 (1,7 %). Максимальну кількість хворих відмічено в стані середнього ступеня тяжкості (підгрупа А) - 79 (65,3 %). У тяжкому стані (підгрупа В) перебували 42 (34,7 %) хворих.

Скарги в дебюті ІМ практично були відсутні у більшості осіб.

Об'єктивно в неврологічному статусі в 43 (35,5 %) обстежених хворих на ІМ в каротидній системі при дослідженні черепної іннервації відмічені порушення, що притаманні ураженню верхніх структур стовбуру мозку: ослаблення фотореакцій, недостатність акту конвергенції з акомодацією, анізокорія, обмеження рухливості очних яблук на всі боки, птоз повік.

У 81 (67,0 %) хворого визначався центральний парез 7-ої пари черепних нервів, а у 78 (64,5 %) - центральний парез 12-ої пари. Рухові порушення у вигляді контрлатеральних вогнищу центральних парезів і паралічів відмічені у 81 (67,0 %) хворих; ознаки ураження пірамідних трактів у вигляді пожвавлення сухожильних і періостальних рефлексів виявлені у 103 (85,1 %) обстежених, патологічних ступеневих позначок - у 95 (78,5 %) хворих. Порушення чутливості у вигляді гемігіпестезії відмічене у 121 (100,0 %) особи.

У 38 (64,4 %) хворих із вогнищами в лівій півкулі відмічені типові порушення вищих кіркових функцій із афатичними явищами. Інфаркти в правій півкулі супроводжувалися кірковими розладами у вигляді агностичних явищ у 41 (66,1 %) хворих. Підкірковий синдром виражався у вигляді інтенційного тремору, гіперкінезів у 17 (14,0 %) осіб.

Порівнюючи ефективність вжитих методів лікування в обох групах виявлено, що додаткове призначення ЦДФ-холіну достовірно покращувало динаміку регресу чутливих порушень (84,6 % в 1-й групі та 68,3 % в 2-й), рухових розладів (65,4 % в 1-й групі та 46,8 % в 2-й), порушень вищих кіркових функцій (афатичні, агностичні розлади) - 40,8 % в 1-й групі та 21,9 % в 2-й; центрального ураження під'язикового нерва (53,8 % в 1-й групі та 48,8 % в 2-й). Аналогічна тенденція спостерігалася відносно вегетативної дисфункції (зміна АТ, лабільність пульсу, потовиділення) - 56,8 % в 1-й групі та 31,2 % в 2-й.

Зіставлення клінічної динаміки в групах хворих на ІМ різного ступеня тяжкості, що отримували різні лікувальні комплекси, показало достовірне прискорення регресу неврологічного дефіциту за середнім балом шкали NIHSS. Аналіз динаміки неврологічних порушень виявив статистично достовірну різницю середнього балу на 10-у добу захворювання між 1-ю та 2-ю групами спостереження (рис.1).

При цьому в обох групах простежено тенденцію до загального поліпшення стану у вигляді зниження сумарного клінічного балу в 1-й групі з 16,11±0,54 до 13,28±0,86, а в 2-й - з 16,63±0,38 до 11,17±1,52. Тобто у хворих, що додатково отримували розчин ЦДФ-холіну відмічена більш позитивна динаміка регресу неврологічної симптоматики в ході лікування. На 21-у добу захворювання в обох групах середній клінічний бал продовжував знижуватися, однак у 2-й групі він був практично в 2 рази нижчий, ніж у 1-й (р<0,05).

Оцінюючи динаміку середнього балу на 10-у добу за ступенем тяжкості ІМ, виявлено достовірне зниження цього показника в підгрупах А обох груп, що свідчить про поліпшення клінічної картини у хворих середнього ступеня тяжкості та відсутності достовірного регресу симптоматики у хворих у тяжкому стані.

Утворення протеїнів ЦСР представляє собою складний, безперервний процес, що напряму залежить від функціонування ГЕБ, в якому приймає участь не тільки кров, а й речовина головного мозку. Патологічний процес, такий як ішемія, завжди супроводжується змінами обміну речовин нервової тканини, набряком головного мозку, порушенням проникності ГЕБ та створює нові, додаткові фактори, що впливають на склад білків і білкових комплексів ліквору.

Для оцінки функціонального стану ГЕБ одним із найважливіших чинників є вміст альбуміну в ЦСР. Згідно отриманих даних, вже з перших годин розвитку ІМ у хворих спостерігалося зростання концентрації альбуміну в лікворі в обох групах відносно значень групи порівняння (р<0,1), що свідчить про високу інтенсивність перебігу патофізіологічних процесів, які супроводжують церебральну ішемію та пошкодження ГЕБ (табл. 1).

Таблиця 1

Динаміка рівнів альбуміну, альбумінового коефіцієнту, нітриту та ендотеліну-3 у ЦСР (M±m, г/л)

Група хворих	Альбумін	Qalb	NO2	ET-3
	1 доба	10 доба	1 доба	10 доба	1 доба	10 доба	1 доба	10 доба
1 група	0,404±0,02	0,439± 0,04*	18,95±0,86*	24,59± 0,76* ^	4,02± 0,18*	1,36± 0,12* ^	138,1± 2,42*	166,8± 1,81* ^
2 група	0,403±0,06	0,419± 0,05	19,03±0,58*	20,11± 0,33*	4,01± 0,20*	1,65± 0,09^	138,3± 2,15*	143,3± 3,08* ^
Група порівнян-ня	0,3±0,02	6,8±0,02	1,86±0,15	105,1±2,31

Примітки:

1. * - р<0,05 по відношенню до групи порівняння;

2. ^ - р<0,05 відносно рівнів на 1-у добу

У динаміці лікування відмічено тенденцію (р<0,05) до ще більшого підвищення рівнів альбуміну в хворих обох груп (0,439±0,04 г/л у 1-й та 0,419±0,05 г/л у 2-й). Разом із тим, у хворих групи ЦДФ-холіну на 10-у добу захворювання спостерігалися значно нижчі рівні альбуміну відносно 1-ї групи.

Інтенсивність ураження структур ГЕБ відображена в підвищенні рівнів альбуміну ЦСР в обох групах хворих на ІМ за ступенем тяжкості до початку лікувальних заходів. При цьому рівні альбуміну чітко підвищувалися зі зростанням ступеня тяжкості хворого, що відображено як у 1-й, так і в 2-й групах. У динаміці лікування спостерігалася загальна тенденція (р>0,05) до підвищення рівнів альбуміну ліквору в усіх підгрупах хворих 1-ї групи.

Разом із цим лікувальні заходи в групі ЦДФ-холіну призвели до зниження рівнів альбуміну в лікворі в усіх підгрупах за тяжкістю стану хворих (р<0,05). Достовірні відмінності в рівнях альбуміну на 10-у добу ІМ між 1-ю та 2-ю групами відмічені у хворих у тяжкому стані. Отримані дані можуть свідчити про те, що дисфункція ГЕБ, що має місце в усіх хворих на ІМ, менше виражена та підлягає більшому лікувальному впливу в пацієнтів середнього ступеня тяжкості.

Одночасне визначення рівнів альбуміну в ЦСР та сироватці крові дало змогу обчислити альбуміновий коефіцієнт (Q_alb):

Q_alb = альбумін ЦСР / альбумін сироватки крові Ч 1000

Згідно отриманих даних (табл. 1), вже з перших годин розвитку ІМ у хворих спостерігалося різке підвищення Q_alb в обох групах відносно значень групи порівняння (р<0,05), що свідчить про значні функціональні зміни ГЕБ. У динаміці лікування відмічена тенденція (р<0,05) до ще більшого зростання Q_alb у хворих обох груп, але у хворих групи ЦДФ-холіну на 10-у добу захворювання спостерігалися значно нижчі показники Q_alb відносно 1-ї групи.

Ступінь функціональних змін ГЕБ відображений у підвищенні Q_alb в обох групах хворих на ІМ за ступенем тяжкості до початку лікувальних заходів. При цьому показник чітко підвищувався зі зростанням ступеня тяжкості хворого, що знайшло відображення в обох групах хворих. У динаміці лікування відмічено тенденцію (р<0,05) до зниження Q_alb лише в підгрупі А обох груп спостереження. Разом із цим, лікувальні заходи в групі ЦДФ-холіну призвели до достовірно нижчих рівнів Q_alb в усіх підгрупах за тяжкістю стану хворих порівняно з показниками 1-ї групи.

Під час проведення люмбальної пункції вимірювали лікворний тиск у всіх хворих, що приймали участь у дослідженні. Це надало можливість виявити прямі кореляційні зв'язки між ступенем тяжкості хворих і величиною лікворного тиску (табл. 2).

Отримані дані демонструють те, що у хворих із середнім ступенем тяжкості з невеликими за площею ураження вогнищами в гострому періоді ІМ лікворний тиск відповідає значенням групи порівняння. Вкрай несприятливі для прогнозу захворювання рівні лікворного тиску зафіксовані в підгрупах В обох груп, що більше ніж у 2,5 рази перевищують показники групи порівняння. В динаміці лікування відмічено його зниження практично в усіх підгрупах, але більш наближені значення до контролю отримані в підгрупі А 2-ї групи, що свідчить про ефективність мембраностабілізуючих властивостей ЦДФ-холіну, який сприяє відновленню життєздатності нейронів у зоні penumbra та попередженню посилення постішемічних змін у гострому періоді ІМ.

Таблиця 2

Динаміка лікворного тиску та ЦПТ залежно від ступеня тяжкості (M±m)

Група хворих	Строки дослідження	Лікворний тиск, мм вод. ст.	ЦПТ, мм рт. ст.
		А	В	А	В
1 група	1-а доба	198,74±2,68	306,98±2,47	70,37±0,68*	44,27±0,66*
	10-а доба	176,32±3,41^	235,14±1,84^	71,31±2,23*	56,75±1,63*
2 група	1-а доба	200,59±3,46	311,23±2,88	73,84±1,04*	43,24±1,23*
	10-а доба	140,55±3,04* ^	215,86±3,51* ^	75,23±1,42* ^	69,08±2,13* ^
Група порівняння	137,29±2,24	78,8±0,12

Примітки:

1. * - р<0,05 відносно групи порівняння;

2. ^ - р<0,05 між групами хворих на 10-у добу

Внутрішньочерепна гіпертензія перешкоджає адекватному мозковому кровотоку, знижуючи церебральний перфузійний тиск (ЦПТ), що представляє собою різницю між середнім системним артеріальним тиском (АТ_ср) та внутрішньочерепним тиском (ВЧТ):

ЦПТ= АТ_ср - ВЧТ

У ході дослідження розраховано величини ЦПТ у хворих у гострому періоді ІМ в динаміці медикаментозної корекції залежно від ступеня тяжкості захворювання (табл. 2).

Незадовільні показники ЦПТ (нижче 50 мм рт. ст.), коли виникають метаболічні ознаки ішемії та зниження електричної активності мозку, виявлені у хворих обох груп у підгрупі В на 1-у добу ІМ, тобто у пацієнтів із великою площею ураження мозкової речовини та високим лікворним тиском. Значно сприятливіша картина у хворих підгруп А, в яких величина ЦПТ на 1-у добу захворювання та в динаміці медикаментозної корекції практично не змінюється та наближена до показників групи порівняння. Відмічене достовірне підвищення величини ЦПТ у хворих групи ЦДФ-холіну в підгрупі В з 43,24±1,23 до 69,08±2,13 мм рт. ст., що свідчить про його позитивний вплив на стабілізацію структур ГЕБ.

Однією з найважливіших ланок ЕД є система синтезу ендотеліального чинника - оксиду азоту. Дослідження продемонструвало, що рівні NО₂ у хворих обох груп на 1-у добу захворювання перевищували значення групи порівняння більше ніж у 2 рази, а на 10-у добу спостереження - критично знижувалися в обох групах нижче контролю (табл. 1). Разом із цим, значення NО₂ в 2-й групі зберігалося на рівні, що більше наближений до групи порівняння. Це може свідчити про більш сприятливу відповідь ендотелію церебральних судин шляхом продукції судинорозширювального агента - NO в 2-й групі хворих.

У групі хворих середнього ступеня тяжкості на 1-у добу захворювання рівні NО₂ в ЦСР були максимально наближені до значень групи порівняння; в динаміці простежено їх зниження (р<0,05). У групі хворих у тяжкому стані відмічено підвищення концентрацій NО₂: у 1-й групі - на 1-у добу його вміст значно більше контролю (р<0,05), а на 10-у - він знижується достовірно менше значень групи порівняння; у 2-й групі цей показник початково підвищений із тенденцією до зниження в динаміці.

Таким чином, можна виділити групу хворих із найбільш грубими змінами в NO-системі - це тяжкий ступінь ІМ, що вказує на початкову гіперстимуляцію продукції NO та зниження інактивації його при тяжких церебральних катастрофах.

Одним із найважливіших показників ендотеліальної функції є продукція ендотелінів. У всіх випадках відносно групи порівняння виявлялося достовірне підвищення вмісту вазоконстрикторного агенту ЕТ-3 в лікворі хворих на ІМ (табл. 1).

Так, на 1-у добу ІМ значення ЕТ-3 в лікворі значно зростали відносно групи порівняння в обох групах. Ці дані засвідчують, що вже з перших годин розвитку захворювання активізуються процеси ендотеліального викиду вазоконстрикторів, що посилює порушення мозкового і системного кровотоку на макро- і мікроциркуляторному рівнях.

У ході лікування у хворих 1-ї групи спостерігалася тенденція (р<0,05) до підвищення даного показника - до 166,8±1,81 нг/л. У хворих 2-ої групи рівні ЕТ-3 в ЦСР також зростали, але додавання до лікувальної схеми ЦДФ-холіну призводило до достовірного (порівняно з 1-ю групою) гальмування синтезу ЕТ-3, про що свідчили значно нижчі концентрації останнього в лікворі - 143,3±3,08 нг/л.

Максимальні значення ЕТ-3 відмічені у хворих із тяжким станом обох груп спостереження - 152,09±2,55 та 155,10±3,13 відповідно, що свідчить про крайній ступінь судинних порушень на біохімічному рівні у даних хворих.

Кореляційний аналіз взаємозв'язків вазотонічних чинників ендотелію церебральних судин, показників проникності ГЕБ, ступеня тяжкості стану, розмірів ішемічного вогнища, лікворного тиску, ЦПТ та віку хворих на ІМ виявив ряд особливостей (рис. 2).

Виявлено прямі достовірні кореляційні зв'язки рівнів ЕТ-3 та альбуміну в ЦСР (r=+0,81; р<0,05) у хворих на ІМ в дебюті захворювання, що вказують на однонаправлені механізми розвитку ЕД із підвищенням рівня вазоконстрикторів та проникності ГЕБ.

Встановлено також зворотний кореляційний зв'язок значень нітриту й альбуміну в лікворі (r=-0,47; р<0,05), що свідчить про інгібуючий вплив патофізіологічних процесів, пов'язаних із підвищенням проникності ГЕБ на систему NO.

Про зв'язок рівнів альбуміну з тяжкістю захворювання свідчать виявлені зворотні кореляційні зв'язки між рівнями альбуміну в ЦСР та сумарним клінічним балом: (r=-0,708; р<0,05). У динаміці спостереження між цими показниками зберігалися напрями кореляційних зв'язків, однак вони не досягали статистично достовірних значень (р>0,05).

Примітки: прямий кореляційний зв'язок (p<0,05), зворотний кореляційний зв'язок (р<0,05)

Виявлено прямі достовірні кореляційні зв'язки величини лікворного тиску та рівнів альбуміну (r=+0,84; р<0,05) в ЦСР у хворих в гострому періоді ІМ, що вказує на пошкодження структур ГЕБ із підвищенням його проникності та розвитком набряку мозку. В динаміці спостереження між цими показниками також зберігалися напрями кореляційних зв'язків, що досягали статистично достовірних значень (р<0,05).

Площа ураження мозкової речовини суттєво впливає на перебіг та прогноз ІМ. Встановлено прямі достовірні зв'язки між об'ємом ураженої зони та величиною лікворного тиску (r=+0,67; р<0,05), а також значеннями альбумінового коефіцієнту (r=+0,84; р<0,05), що вказує на зриви механізмів компенсації транспортних систем ГЕБ, особливо при ішемічних вогнищах великих розмірів.

У ході дослідження виявлено зворотний кореляційний зв'язок значень лікворного тиску та ЦПТ (r=-0,73; р<0,05), що свідчить про пряму залежність адекватного мозкового кровотоку від функціонування ГЕБ. Встановлено зворотний кореляційний зв'язок значень ЦПТ та альбумінового коефіцієнту (r=-0,41; р<0,05), що також вказує на значні структурно-функціональні зміни ГЕБ, які супроводжують перебіг ІМ.

Кореляційний аналіз взаємозв'язків основних показників ендотеліальної системи NO та ЕТ-3 в ЦСР у хворих на ІМ також виявив ряд особливостей. Так, констатовано зворотні достовірні кореляційні зв'язки рівнів ЕТ-3 та нітриту ліквору (г=-0,76; р<0,05) у хворих на ІМ в дебюті захворювання. У динаміці спостереження між цими показниками зберігався зворотний кореляційний зв'язок, що не досягав достовірних значень (г=-0,48; р>0,05). Подібна залежність може свідчити про інгібуючий вплив концентрацій ЕТ-3, що зростають із перших годин мозкового інфаркту на систему NO, яка в процесі лікування зазнає змін із вирівнюванням співвідношення двох основних вазорегулюючих агентів.

При комплексному аналізі отриманих результатів виділено одні з головних патогенетичних ендотеліальних механізмів розвитку та прогресу гострої церебральної ішемії з трансформацією в мозковий інфаркт і, виходячи з цього, запропоновано діагностичні критерії тяжкості захворювання:

1. У хворих на ІМ вже з перших годин розвитку захворювання спостерігалося різке зростання рівнів альбуміну в ЦСР, що свідчить про високу інтенсивність перебігу патофізіологічних процесів, які супроводжують церебральну ішемію та пошкодження ГЕБ.

2. Ступінь тяжкості хворих на ІМ корелює з рівнями альбуміну в лікворі. Так, відмічено зворотні зв'язки між рівнями альбуміну та сумарним клінічним балом (r=-0,708; р<0,05).

3. Виявлено прямі достовірні кореляційні зв'язки величини лікворного тиску та рівнів альбуміну в ЦСР (r=+0,84; р<0,05) у хворих у гострому періоді ІМ, що вказує на пошкодження структур ГЕБ із підвищенням його проникності та розвитком набряку мозку.

4. Встановлено прямі достовірні зв'язки між об'ємом ураженої зони та величиною лікворного тиску, а також значеннями Q_alb, що вказує на зриви механізмів компенсації транспортних систем ГЕБ, особливо при ішемічних вогнищах великих розмірів.

5. В ході дослідження виявлено зворотний кореляційний зв'язок значень лікворного тиску та ЦПТ (r=-0,73; р<0,05), що свідчить про пряму залежність адекватного мозкового кровотоку від функціонування ГЕБ. Встановлено зворотний кореляційний зв'язок значень ЦПТ та Q_alb (r=-0,41; р<0,05), що також вказує на значні функціональні зміни ГЕБ, які супроводжують перебіг ІМ.

6. У хворих у дебюті ІМ відбувається достовірне з контролем підвищення рівнів стабільного метаболіту оксиду азоту - нітриту в ЦСР.

7. Максимальне підвищення рівнів нітриту в лікворі відбувається у хворих із початково тяжким ступенем захворювання, що вказує на значне напруження NO-системи у цих хворих.

8. У хворих на ІМ на 1-у добу захворювання відбувалося достовірне порівняно з групою порівняння зростання концентрації ЕТ-3 в ЦСР, що поглиблює порушення макро- та мікроциркуляції.

9. Максимальні значення ЕТ-3 в лікворі відмічені в групі хворих на ІМ у тяжкому стані, що вказує на крайній ступінь декомпенсації ендотелію церебральних судин.

10. Констатовано зворотні достовірні кореляційні зв'язки рівнів ЕТ-3 та нітриту в ЦСР (г=-0,76; р<0,05) у хворих на ІМ.

11. Виявлено прямі достовірні кореляційні зв'язки рівнів ЕТ-3 в ЦСР та альбуміну (r=+0,81; р<0,05) у хворих на ІМ у дебюті захворювання, що вказує на однонаправлені механізми розвитку ЕД із підвищенням рівня вазоконстрикторів та дисфункції ГЕБ.

12. Встановлено зворотний кореляційний зв'язок значень нітриту та альбуміну в ЦСР (r=-0,47; р<0,05), що свідчить про інгібуючий вплив патофізіологічних процесів, пов'язаних із підвищенням проникності ГЕБ на систему NO.

Отримані результати стимулювали нас до пошуку методів корекції виявлених порушень із метою поліпшення результату захворювання. При лікуванні хворих на ІМ ЦДФ-холіном виявлено позитивний ендотеліопротекторний ефект, що виражався у вигляді достовірного збільшення рівнів кінцевих метаболітів оксиду азоту та стабілізації концентрацій ЕТ-3 в ЦСР, що свідчить про корекцію ендотеліальної функції. Разом із цим, виявлено достовірну позитивну динаміку основного показника проникності ГЕБ - альбуміну в лікворі та зниження лікворного тиску в динаміці лікування при призначенні даного препарату, що підтверджує його протинабрякові властивості. Отримані результати дозволяють розширити діагностичний і терапевтичний потенціал при лікуванні хворих на церебральний ішемічний інсульт.

ВИСНОВКИ

У дисертації на підставі комплексного клініко-неврологічного і біохімічного досліджень приведене теоретичне обґрунтування та нове вирішення актуального наукового завдання з визначення патогенетичної ролі ендотеліальної дисфункції в розвитку функціональних змін гематоенцефалічного бар'єру при інфаркті головного мозку в динаміці медикаментозної корекції.

1. В дебюті інфаркту головного мозку характерні значні функціональні зміни гематоенцефалічного бар'єру, про що свідчить різке зростання рівнів основного показника проникності бар'єру - альбуміну в лікворі (на 34,6 %) та напряму корелюють із об'ємом ураженої зони мозку (вогнища понад 30 см³) та ступенем тяжкості хворих (більше 15 балів за шкалою NIHSS, менше 7 - за шкалою Глазго). Несприятливою прогностичною ознакою стало подальше підвищення рівнів альбуміну в 1,7 рази в динаміці лікування, що спостерігалося у клінічно тяжких хворих.

2. При дослідженні динаміки змін лікворного тиску встановлено пряму залежність між тяжкістю захворювання, об'ємом ураженої зони та ступенем ушкодження ендотелію церебральних судин. Вкрай несприятливі для прогнозу значення лікворного тиску (311,23±2,88 мм вод. ст.) зафіксовані у хворих у вкрай тяжкому стані (понад 15 балів за шкалою NIHSS, менше 7 - за шкалою Глазго) з ішемічними вогнищами великих розмірів (вогнища більше 30 см³), що в 2,3 рази перевищували показники групи порівняння (137,29±2,24 мм вод. ст.).

3. На 1-у добу інфаркту головного мозку відбувається різке підвищення в лікворі рівнів стабільного метаболіту оксиду азоту - нітриту (4,02±0,18 мкмоль/л), що максимально виражене у хворих у тяжкому стані (понад 15 балів за шкалою NIHSS, менше 7 - за шкалою Глазго). Вікові особливості також характеризувалися ослабленням синтетичних можливостей ендотелію церебральних судин, більшою мірою в осіб старше 60 років.

4. Істотні зміни функціональних властивостей ендотелію церебральних судин характеризувалися підвищенням концентрації в лікворі ендотеліну-3 (155,10±3,13 нг/л). Вікові особливості характеризувалися підвищенням концентрації в лікворі ендотеліну-3, що більше виражені в осіб старше 60 років.

5. Кореляційний аналіз взаємозв'язків вазорегулюючих чинників ендотелію та функціонального стану гематоенцефалічного бар'єру при інфаркті головного мозку виявив пряму залежність даних систем. Встановлено зв'язки рівнів ЕТ-3 та альбуміну (r=+0,81; р<0,05), нітриту й альбуміну (r=-0,47; р<0,05), ЕТ-3 та нітриту (г=-0,76; р<0,05) в лікворі, альбуміну та сумарним клінічним балом за NIHSS (r=-0,708; р<0,05), які вказують на однонаправлені механізми розвитку ендотеліальної дисфункції з підвищенням рівнів вазоконстрикторів, зниженням вазодилататорів, що відбивається на функціонуванні бар'єру й тяжкості стану хворих.

6. Діагностичними критеріями тяжкості захворювання слід рахувати ступінь дисфункції гематоенцефалічного бар'єру та ендотеліальної системи у вигляді зниження рівнів нітриту, зростання концентрації ендотеліну-3 та альбуміну в лікворі, що напряму залежать від ступеня тяжкості хворих і об'єму пошкодженої зони мозку. Встановлено, що додаткове включення в комплексну терапію хворих на інфаркт головного мозку ЦДФ-холіну сприяє більш вираженому ступеню відновлення неврологічних функцій (на 21 %), супроводжується ендотелійпротекторною дією у вигляді стабілізації рівнів нітриту (1,65±0,09 мкмоль/л, р<0,05), ендотеліну-3 в лікворі (143,3±3,08 нг/л, р<0,05) та помірним протинабряковим ефектом за даними альбуміну ліквору (0,419±0,05 г/л, р<0,1).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою виявлення глибини функціональних змін гематоенцефалічного бар'єру у хворих на інфаркт головного мозку доцільним є визначення в цереброспінальній рідині концентрації альбуміну (на 1-у добу захворювання досягає 0,403±0,06-0,404±0,02 г/л). Рівень альбуміну від 0,68±0,08 г/л до 0,73±0,07 г/л слід вважати ознакою критичного ураження бар'єру.

2. У дебюті захворювання рекомендується вимірювання величини внутрішньочерепного тиску для визначення ступеня лікворно-гіпертензивного синдрому, що на 1-у добу захворювання складає 145,36±3,45-512,74±2,25 мм вод. ст. Рівні від 336,44±4,14 до 512,74±2,25 мм вод. ст. слід вважати вкрай негативними для прогнозу захворювання. Для визначення ефективності мозкового кровотоку рекомендується обчислювати церебральний перфузійний тиск, що на 1-у добу інфаркту головного мозку становить 31,51±1,04-73,84±1,04 мм рт. ст. Рівні від 22,47±1,77 до 48,67±1,54 мм рт. ст. слід вважати ознакою вкрай небезпечних розладів мозкового кровотоку.

3. При інфаркті головного мозку рекомендується дослідження в лікворі рівнів нітриту, підвищення концентрації якого до 4,02±0,18 мкмоль/л свідчить про порушення вазорегулюючої функції церебрального ендотелію. Рівні нітриту від 4,55±0,31 до 6,33±0,29 мкмоль/л свідчать про крайній ступінь ендотеліальної дисфункції.

4. У дебюті захворювання рекомендується визначення ендотеліну-3 у цереброспінальній рідині, підвищення рівнів якого до 138,3±2,15 нг/л є ознакою ендотеліальної дисфункції, а значення від 148,36±3,35 до 166,8±1,81 нг/л вважати ознакою вкрай тяжких судинних порушень.

5. З метою поліпшення клініко-неврологічного статусу, корекції показників дисфункції ендотелію та гематоенцефалічного бар'єру в гострому періоді інфаркту головного мозку в комплекс медикаментозного лікування хворих рекомендовано додаткове включення 2000 мг ЦДФ-холіну в/в стуменево протягом 10 діб, потім перорально по 2 мл 3 рази на добу протягом 20 діб.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Проблема оксиду азоту в неврології: монографія / [В.О. Малахов, Г.М. Завгородня, В.С. Личко та ін.]. Суми: Видавництво СумДПУ ім. А.С. Макаренка, 2009 р. 242 с. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку).

2. Ішемічний інсульт. Обрані сторінки патогенезу та лікування: монографія / [В.О. Малахов, В.О. Монастирський, В.С. Личко та ін.]. ФОП «Азамаєв В.Р.», 2010 р. 156 с. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку).

3. Личко В.С. Лікворологічні зміни при ішемічному інсульті / В.С. Личко, В.О. Малахов, О.О. Потапов // Вісник Сумського державного університету. 2006. № 8 (92). С. 73-80. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку).

4. Личко В.С. Дисфункція гематоенцефалічного бар'єру при гострій церебральній ішемії: стать, вік, тяжкість захворювання, сучасні можливості в лікуванні / В.С. Личко, В.О. Малахов // Український вісник психоневрології. 2009. Том 17, вип. 3 (60). С. 12-14. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку).

5. Личко В.С. Оксид азоту ліквору як показник ендотеліальної дисфункції у хворих з інфарктом головного мозку / В.С. Личко, В.О. Малахов // Український неврологічний журнал. 2009. № 3. С. 82-86. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку).

6. Личко В.С. Медикаментозна корекція дисфункції гематоенцефалічного бар'єру при гострих церебральних ішеміях / В.С. Личко // Проблеми сучасної медичної науки та освіти. 2009. № 3. С. 75-79.

7. Личко В.С. Вплив ЦДФ-холіну на ендотеліальну дисфункцію в гострому періоді інфаркту головного мозку / В.С. Личко // Медицина неотложных состояний. 2009. №5 (24). С. 42-46.

8. Личко В.С. Сучасні можливості медикаментозної корекції дисфункції гематоенцефалічного бар'єру і лікворно-гіпертензивного синдрому при гострій церебральній ішемії / В.С. Личко // Український вісник психоневрології. 2009. Том 17, вип. 4 (61). С. 15-17.

9. Малахов В.О. Ендотеліальні механізми пошкодження гематоенцефалічного бар'єру при інфаркті головного мозку та сучасні можливості їх корекції / В.О. Малахов, В.С. Личко // Международный неврологический журнал. 2010. № 1 (31). С. 38-42. (Дисертантом зібрано матеріали, проведено аналіз отриманих даних, написано та підготовлено до друку).

10. Личко В.С. Роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі цереброваскулярних захворювань / В.С. Личко, О.І. Коленко, Р.В. Животовський // Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини: міжнар. наук.-практ. конф., 25-26 квітня 2007 р.: тези доп. Суми, 2007. С. 103.

11. Личко В.С. Ендотеліальна дисфункція в гострому періоді інфаркту мозку / В.С. Личко, В.О. Монастирський // ІІІ Національний конгрес неврологів, психіатрів та наркологів України. Журнал «Український вісник психоневрології» Том 15, випуск 1 (50), додаток - Харків, 2007. С. 76.

12. Личко В.С. Вплив цитиколіну на ендотеліальну дисфункцію в гострому періоді інфаркту мозку / В.С. Личко // Медична наука: сучасні досягнення та інновації: наук.-практ. конф., 22 листопада 2007 р.: тези доп. Харків, 2007. С. 92.

13. Малахов В.О. Ендотеліальна дисфункція в гострому періоді інфаркту головного мозку: стать, вік, тяжкість захворювання, нові можливості в лікуванні / В.О. Малахов, В.С. Личко // Післядипломна медична освіта: досвід і перспективи: наук.-практ. конф., 23 травня 2008 р.: тези доп. Харків, 2008. С. 124.

14. Личко В.С. Ендотеліальні механізми пошкодження гематоенцефалічного бар'єру в гострому періоді інфаркту головного мозку / В.С. Личко // Медична наука: сучасні досягнення та інновації: наук.-практ. конф., 20 листопада 2008 р.: тези доп. Харків, 2008. С. 116.

15. Личко В.С. Корекція церебральної ендотеліальної дисфункції цитиколіном / В.С. Личко, Р.В. Животовський, В.О. Монастирський // Актуальні питання теоретичної медицини: міжнар. наук.-практ. конф. 23-24 квітня 2009 р.: тези доп. Суми, 2009. С. 153.

16. Животовський Р.В. Корекція ендотеліальної дисфункції при гострих порушеннях мозкового кровообігу / Р.В. Животовський, В.С. Личко // Актуальні питання теоретичної медицини: міжнар. наук.-практ. конф. 23-24 квітня 2009 р.: тези доп. Суми, 2009. С. 153.

17. Личко В.С. Показники пошкодження гематоенцефалічного бар'єру при гострій цереброваскулярній патології / В.С. Личко, В.О. Монастирський // Впровадження сучасних наукових досягнень в судову експертизу: Всеукраїнська наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 10-11 вересня 2009 р.: тези доп. Харків, 2009. С. 121.

18. Личко В.С. Функціональний стан гематоенцефалічного бар'єру при гострій церебральній ішемії в динаміці лікування ЦДФ-холіном / В.С. Личко // Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології: науковий симпозіум (пленум товариства), 2-4 грудня 2009 р.: тези доп. Київ, 2009. С. 36.

19. Личко В.С. Набряк головного мозку як критерій тяжкості стану хворих при гострій церебральній ішемій / В.С. Личко, Р.В. Животовський // Актуальні питання клінічної медицини: наук.-практ. конф. 22-23 квітня 2010 р.: тези доп. Суми, 2010. С. 184.

АНОТАЦІЯ

Личко В.С. Ендотелійзалежні механізми пошкодження гематоенцефалічного бар'єру при інфаркті головного мозку в динаміці медикаментозної корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15. - нервові хвороби. - ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України». - Харків, 2010.

Дисертація присвячена вивченню особливостей функціональних змін ендотелію церебральних судин та гематоенцефалічного бар'єру у гострому періоді інфаркту головного мозку, розробці діагностичних критеріїв тяжкості захворювання та оптимізації лікування з урахуванням виявлених змін.

Встановлено, що стан ендотелію церебральних судин у гострому періоді інфаркту головного мозку характеризується порушенням балансу в системі вазорегулюючих агентів - оксиду азоту та ендотеліну-3, що супроводжується дисфункцією гематоенцефалічного бар'єру. Проведено кореляційний аналіз взаємозв'язків вазотонічних чинників ендотелію, показника проникності гематоенцефалічного бар'єру, ступеня тяжкості стану, розмірів ішемічного вогнища, величин лікворного тиску, церебрального перфузійного тиску, віку та статі хворих на інфаркт головного мозку. Розроблено діагностичні критерії тяжкості захворювання та запропоновано медикаментозну корекцію з призначенням ЦДФ-холіну на основі отриманих даних про зміни функціональних властивостей гематоенцефалічного бар'єру та ендотелію церебральних судин.

...