Размещено на http://www.allbest.ru/

академія медичних наук України

«Інститут неврології, психіатрії та наркології»

УДК 616.831-06: 616.379-008.64-07-08-084

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Пашковська Наталія Вікторівна

Харків - 2010

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України (м. Чернівці)

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Волошин Петро Власович, директор ДУ “Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України”

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна, ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України», керівник відділу судинної патології головного мозку

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри медицини невідкладних станів

доктор медичних наук, професор Дубенко Євген Григорович, Харківський національний медичний університет, професор кафедри загальної практики - сімейної медицини

Захист дисертації відбудеться «17» березня 2010 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.566.01 при ДУ “Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України” (61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ "Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України” (61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46).

Автореферат розісланий «16» лютого 2010 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітникЛ.І.Дяченко

ВСТУП

Актуальність проблеми. Енцефалопатії різного генезу становлять одну з найбільш важливих проблем сучасної медицини внаслідок неухильного зростання захворюваності, негативного впливу на якість життя, ранньої інвалідизації пацієнтів (Волошин П.В. та співавт., 2006; Дубенко Є.Г., 2009).

В Україні зареєстровано більше 3 мільйонів осіб з цереброваскулярними захворюваннями, при цьому 40% з них працездатного віку. Щорічно близько 20 тисяч громадян нашої держави стають інвалідами внаслідок цієї патології, що зумовлює медико-соціальну значущість проблеми. В структурі судинних захворювань головного мозку переважають хронічні форми недостатності церебрального кровообігу, що іменуються дисциркуляторною енцефалопатією (ДЕ), питома вага якої становить більше 90% (Зозуля І.С., 2008; Міщенко Т.С., 2009).

За останні 10 років темпи росту цієї нозології зросли удвічі. Аналогічна тенденція відмічається і в інших країнах, що пов'язано із поширенням у популяції таких чинників ризику цереброваскулярних захворювань, як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет (ЦД), ожиріння, зловживання алкоголем, паління, стреси тощо (Romero J.R. et al., 2008; Adams H.P., 2009).

ЦД, що останнім часом набув ознак "неінфекційної епідемії", яка охопила біля чверті мільярда жителів нашої планети, визнаний незалежним чинником ризику цереброваскулярної патології (Khattab M. et al., 2009, Zaccardi F. et al., 2009). За даними експертів ВООЗ, до 2030 року очікується зростання кількості хворих на ЦД у 1,5 раза. В Україні за останні 15 років захворюваність на цю ендокринно-обмінну патологію збільшилася удвічі. Кількість пацієнтів з ЦД ще у 2006 році подолала мільйонну позначку, водночас, за даними епідеміологічних досліджень, реальний показник є принаймні утричі вищим (Маньковський Б.М., 2008).

Поряд з цим зростає число ускладнень ЦД, серед яких важливе місце посідають цереброваскулярні захворювання. Так, наявність ЦД підвищує ризик виникнення гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) у 6 разів із зростанням смертності від них майже утричі. Перебіг розладів мозкового кровообігу в таких хворих тяжкий, а порушення вуглеводного обміну асоційовані з вищою летальністю й інвалідизацією (Karsito N.V., 2008; Kidd P.M., 2009).

Хронічні ураження головного мозку при ЦД називають діабетичною енцефалопатією (ДБЕ). Центральна діабетична нейропатія, на відміну від периферичної, є найменш вивченою і розробленою частиною нейродіабетології, що нерідко залишається поза рамками існуючих клінічних класифікацій. Незважаючи на сучасні діагностичні можливості, більшість авторів вказують на несвоєчасне виявлення ДБЕ через стерту суб'єктивну симптоматику, субклінічний перебіг та маскування (Перцева Т.Г., 2008, Михайличенко Т.Є., 2009; Xue H., 2009).

Розкриття нових механізмів виникнення багатьох цереброваскулярних захворювань, зокрема порушень функціонального стану ендотелію, запалення судинної стінки, запрограмованої клітинної загибелі, відкрило можливості для розробки ефективних патогенетичних заходів корекції (Knottnerus I.L., 2009; Lorz C., Mehmet H., 2009). Водночас роль зазначених патогенетичних ланок у розвитку та прогресуванні ДБЕ не з'ясована.

Питання залежності перебігу ДБЕ від типу основного захворювання, незважаючи на відмінності у патогенезі виникнення захворювання у хворих на ЦД типу 1 (переважання метаболічних порушень) та типу 2 (домінування судинного компонента), залишаються поза увагою дослідників (Mijnhout G.S., 2006; Murthy S.B., 2008). Не розроблені чіткі діагностичні критерії та лікувальні підходи, які б враховували специфіку церебральних уражень при ЦД обох типів.

Усе це вказує на необхідність створення диференційного підходу до діагностики, лікування та профілактики ДБЕ з урахуванням механізмів розвитку та клінічно-діагностичних особливостей залежно від типу основного захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною комплексної науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології Буковинського державного медичного університету «Патогенетичні механізми захворювань нервової системи: шляхи їх медикаментозної та немедикаментозної корекції» (№ держреєстрації 0105U004285).

Мета дослідження: оптимізувати діагностику та лікування діабетичних енцефалопатій на підставі результатів дослідження особливостей механізмів розвитку та перебігу церебральних порушень залежно від типу цукрового діабету.

Завдання дослідження:

1. Дослідити клінічні особливості перебігу діабетичних енцефалопатій залежно від типу цукрового діабету.

2. Здійснити порівняльну характеристику когнітивних функцій та емоційно-особистісних особливостей хворих на діабетичну енцефалопатію залежно від типу основного захворювання.

3. Визначити особливості структурних змін головного мозку у хворих на діабетичну енцефалопатію, що перебігає на тлі цукрового діабету типу 1 та типу 2 за даними магнітно-резонансної та комп'ютерної рентгенівської томографії.

4. Встановити діагностичні критерії змін церебральної гемодинаміки при діабетичній енцефалопатії залежно від типу цукрового діабету за даними дупплексної допплерографії.

5. Провести аналіз морфофункціональних змін судинного ендотелію у хворих на діабетичну енцефалопатію.

6. Вивчити роль порушень цитокінової регуляції, індукції апоптозу в механізмах розвитку та прогресування діабетичної енцефалопатії.

7. Дослідити особливості показників про- та антиоксидантного статусу, ліпідного обміну у хворих на діабетичну енцефалопатію залежно від типу основного захворювання.

8. Встановити роль порушень коагуляційного гомеостазу, фібринолізу та протеолізу у розвитку та прогресуванні енцефалопатії при цукровому діабеті типу 1 і типу 2.

9. Розробити заходи профілактики діабетичної енцефалопатії за результатами аналізу чинників ризику розвитку церебральних змін у хворих на цукровий діабет.

10. Дослідити ефективність застосування церебропротекторного препарату цитиколіну в комплексному лікуванні хворих на діабетичну енцефалопатію.

Об'єкт дослідження: дисциркуляторна та діабетична енцефалопатії.

Предмет дослідження: неврологічний статус, когнітивні функції, вуглеводний обмін, ліпідний спектр крові, інтенсивність оксидативного стресу, апоптозу, гемокоагуляційна ланка гомеостазу, функціональний стан ендотелію, стан цитокінової регуляції, клітинної адгезії, нейровізуалізаційна картина головного мозку, церебральна гемодинаміка, вплив цитиколіну на перебіг діабетичної енцефалопатії.

Методи дослідження: неврологічні, психодіагностичні, біохімічні, інструментальні, гістопатологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено диференційний підхід до діагностики та лікування ДБЕ з урахуванням особливостей механізмів розвитку та перебігу церебральних порушень залежно від типу ЦД.

Здійснено порівняльний аналіз характеру та ступеня неврологічного дефіциту у хворих на ДБЕ залежно від типу основного захворювання. Визначено особливості когнітивних функцій при ДБЕ залежно від типу ЦД, встановлений зв'язок когнітивного дефіциту з компенсацією вуглеводного обміну та ступенем інсулінорезистентності.

Обґрунтовано особливості структурних змін головного мозку при ДБЕ за параметрами лікворовмісних просторів та характером вогнищевих змін залежно від типу ЦД, встановлений зв'язок ступеня церебральної атрофії з компенсацією вуглеводного обміну та когнітивним забезпеченням. Виявлено відмінності показників церебральної гемодинаміки у хворих на ДБЕ залежно від типу ЦД за лінійними та об'ємними швидкісними параметрами кровотоку, показниками пружно-еластичних властивостей артерій, товщиною комплексу інтима-медіа, ступенем стенозування судин із переважанням виявлених змін при цукровому діабеті типу 2, встановлені зв'язки показника сумарного мозкового кровотоку з параметрами вуглеводного обміну, ступенями когнітивного дефіциту та церебральної атрофії.

Встановлені чинники виникнення та прогресування ДБЕ залежно від типу основного захворювання. Здійснена комплексна оцінка морфофункціонального стану ендотелію у хворих на ДБЕ із встановленням диференційних особливостей характеру та ступеня ендотеліальної дисфункції залежно від типу ЦД. Виконано гістопатологічну оцінку ендотеліальної дисфункції із обгпунтуванням зниження коефіцієнтів варіації оптичної густини забарвлення ядерного хроматину ендотеліоцитів судин головного мозку, що вказує на зменшення активності ядер цих клітин щодо залучення ДНК до синтетичних процесів і створює морфологічний субстрат до розвитку ендотеліальної дисфункції.

З'ясовано, що характерною ознакою цереброваскулярних змін при ЦД є запалення судинної стінки та інтенсифікація процесів дестабілізації атеросклеротичних бляшок, що супроводжується зростанням експресії прозапальних цитокінів, гранзиму В та адгезивних властивостей клітин крові. Визначені роль та механізми процесів запрограмованої клітинної загибелі у розвитку та прогресуванні церебральних порушень при ЦД залежно від його типу, зв'язок з компенсацією вуглеводного обміну, когнітивним забезпеченням, параметрами лікворовмісних просторів головного мозку, сумарним мозковим кровотоком та показниками функціонального стану ендотелію. Встановлені особливості зв'язків показників про- та антиоксидантного статусу, ліпідного обміну, коагуляційного гемостазу, фібринолізу та протеолізу з параметрами когнітивного забезпечення, церебральної гемодинаміки, функціонального стану ендотелію, чинниками апоптозу та ступенем церебральної атрофії.

Практичне значення отриманих результатів. Розширено можливості ранньої діагностики ДБЕ, прогнозування її перебігу за умов встановлення вірогідних чинників ризику. Звужено коло діагностичних обстежень хворих на ДБЕ залежно від типу ЦД із скороченням термінів та вартості діагностичного процесу. Обґрунтовано полікомпонентний вплив церебропротекторного препарату цитиколіну на основні патогенетичні ланки розвитку церебральних порушень у хворих на ЦД обох типів із зменшенням неврологічного та когнітивного дефіциту, проявів тривоги та депресії, оптимізацією церебральної гемодинаміки, функціонального стану ендотелію, гальмуванням процесів запалення судинної стінки, зниженням адгезивних властивостей клітин крові та експресії індукторів апоптозу, покращанням показників про- та антиоксидантного статусу, ліпідного обміну, гемокоагуляційного гомеостазу, фібринолізу, а також попередженням процесів дестабілізації атеросклеротичної бляшки, що дозволило підвищити ефективність, скоротити терміни лікування та уникнути поліпрагмазії.

Пріоритетність результатів дослідження підтверджується п'ятьма патентами України на корисну модель. Наукові розробки за темою дисертації впроваджено у лікувально-діагностичний процес 15 лікувально-профілактичних закладів Чернівецької, Хмельницької, Рівненської та Івано-Франківської областей та навчальний процес Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Усі клінічні обстеження хворих та практично здорових осіб, науковий аналіз результатів клінічних, біохімічних та інструментальних досліджень, розробка та обґрунтування методів лікування виконані самостійно. Особисто автором проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно здійснювалася підготовка матеріалів до друку, літературне оформлення друкованих робіт і дисертації, аналіз та узагальнення, впровадження у навчальний процес та клінічну практику. Гістопатологічні дослідження проведені спільно із завідувачем кафедри патоморфології та судової медицини Буковинського державного медичного університету, д.мед.н., професором І.С. Давиденком за безпосередньої участі автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на 87-90-й підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2006-2009), регіональній науково-практичній конференції «Актуальні питання імунології, алергології та ендокринології» (Чернівці, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні аспекти лікування психічних розладів» (Чернівці, 2007), науково-практичній конференції «Гострі судинні катастрофи. Проблема інфаркту, інсульту» (Чернівці, 2008), всеукраїнській науково-практичній конференції «Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці, 2007), VІІ з`їзді ендокринологів України (Київ, 2007), міжнародній науковій конференції «Наука і освіта - 2008» (Софія, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Когнітивна діяльність при старінні» (Київ, 2008), міжнародній науково-практичній конференції «Наука і технології: крок у майбутнє (Прага, 2008), Х міжнародній конференції «Актуальні питання неврології» (Судак, 2008), III Конгресі української асоціації фахівців з ультразвукової діагностики (Одеса, 2008), міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні проблеми сучасних наук-2008» (Пшемишль, 2008), XІІ конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Івано-Франківськ, 2008), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання ультразвукової діапевтики» (Судак, 2009), засіданні наукової комісії та співробітників кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології Буковинського державного медичного університету (протокол №9б від 23.06.2009 року).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 47 наукових праць, у тому числі монографію, 27 статей, зокрема 25 у фахових виданнях (з них 15 одноосібних), рекомендованих ВАК України, 14 тез доповідей - у матеріалах з'їздів, конгресів, науково-практичних конференцій, отримано 5 патентів України на корисну модель.

Структура дисертації. Основна частина дисертаційної роботи викладена на 282 сторінках. Вступ, висновки та практичні рекомендації, список використаних джерел, додатки займають 250 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, семи розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (131 - кирилицею та 558 - латиницею), додатків. Дисертація ілюстрована 162 таблицями та 44 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

діабетичний енцефалопатія когнітивний церебральний

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 193 хворих на діабетичну енцефалопатію (ДБЕ, середній вік - 52,4±10,74 року, 46,2% чоловіків та 53,8% жінок), 78 - на дисциркуляторну енцефалопатію недіабетичного генезу (ДЕ, середній вік - 54,5±13,20 року, 49,2% чоловіків та 50,8% жінок) та 48 практично здорових осіб (середній вік - 52,2±12,15 року, 45,8% чоловіків та 54,2% жінок), що склали контрольну групу. ДБЕ у 76 осіб перебігала на тлі ЦД типу 1 (у 30 діагностовано ДБЕ І стадії, 32 - ІІ стадії, 14 - ІІІ стадії, середній вік - 48,0±12,18 року, середня тривалість ЦД - 12,0±7,33 року) та у 117 - на тлі ЦД типу 2 (43 - з ДБЕ І стадії, 53- ІІ стадії, 21 - ІІІ стадії, середній вік - 55,3±8,59 року, середня тривалість ЦД - 8,2±4,29 року).

Гістопатологічні дослідження судин головного мозку виконані на секційному матеріалі 22 хворих на ДБЕ (основна група) та 20 загиблих від нещасних випадків, практично здорових за життя (контрольна група).

Для вивчення чинників ризику виникнення ГПМК у хворих на ДБЕ проведений ретроспективний аналіз 333 медичних карт стаціонарних хворих.

Діагноз ДЕ встановлювався на підставі класифікації, затвердженої на пленумі наукової ради з неврології РАМН у 1984 році (рубрика за Міжнародною класифікацією десятого перебігу (МКХ-10) - І 67.9), ЦД - згідно класифікації ВООЗ (1999). Відповідно до МКХ-10 діагноз діабетичної нейропатії, у т.ч. центральної та периферичної відповідає рубрикам Е.10.4 та Е.11.4.

Для об'єктивної оцінки клінічного стану хворих застосовували бальну оцінку скарг та неврологічного статусу (Віничук С.М., 2000). З метою встановлення особливостей когнітивних функцій використовували тест MMSE (Mini Mental State Examination - міні-тест оцінки психічного статусу), методики оцінки уваги за таблицею Шульте в модифікації Горбова Ф.Д. та пам'яті у тесті “Запам'ятовування 10 слів” (за Лурія А.Р.), а також метод слухових когнітивних викликаних потенціалів Р 300 з використанням багатофункціонального комп'ютерного комплексу «Нейро-МВП» (Росія). Для оцінки особистісної та реактивної тривожності використовували шкалу Спілберга Ч.Д., адаптовану Ханіним Ю.Л., ступеня депресивних розладів - шкалу Бека А.Т.

Функціональний стан ендотелію вивчали за результатами дослідження ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії (ЕЗВД, тест Целермаєра-Соренсена, 1992), вмістом у крові стабільних метаболітів монооксиду нітрогену (NO) за Green L.C. (1982), а також ендотеліну-1 (ЕТ-1) («Bender MedSystems», Австрія) імуноферментним методом. Вміст в сироватці крові цитокінів, зокрема фактору некрозу пухлин-б (TNF-б), інтерлейкіну-1-в (IL-1-в), інтерлейкіну-6 (IL-6), інтерлейкіну-8 (IL-8), розчинної молекули міжклітинної адгезії 1 типу (ICAM-1), Fas-ліганда родини рецепторів фактора некрозу пухлин FasL/Apo-1 (CD95), антиапоптичного протеїну sBcl-2, гранзиму B (Gr-B), визначали імуноферментним методом із застосуванням комерційних тест-систем фірм «Diaclone» (Франція) та «Bender MedSystems» (Австрія).

Рівень глікемії досліджували глюкозооксидазним методом із використанням наборів НПП "Филісит діагностика" (Україна), глікозильованого гемоглобіну (HbA_1с) - на автоматичному аналізаторі глікозильованого гемоглобіну D10 «Bio-Rad Laboratories Inc.» (Франція). Імунореактивний інсулін (ІРІ) досліджували імуноферментним методом із використанням реактивів фірми DRG International Inc. (США). Ступінь інсулінорезистентності встановлювали за індексом маси тіла (ІМТ), індексами Caro, HOMA-IR (Matthews D.R.et al., 1985). Ліпідний спектр крові вивчали за вмістом в крові холестеролу (ХС), триацилгліцеролів (ТГ), ліпопротеїнів низької (ЛПНГ) та високої густини (ЛПВГ) за допомогою стандартних наборів фірми „Simko Ltd” (м.Львів). Рівень ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ) обчислювали за формулою: ТГ/2,2.

Інтенсивність окиснювальної модифікації білків (ОМБ) визначали за методом Мещишена І.Ф. (1998), вміст у крові малонового альдегіду (МА) - за Васильєвою Н.В., Мещишеним І.Ф. (1998), відновленого глутатіону (Г-SH) - за Мещишеним І.Ф., Петровою І.В. (1983). Активність глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази (ГП), глутатіон-S-трансферази (Г-S-Т) вивчали за Мещишеним І.Ф. (1987), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФДГ) - за Захар'їним Ю.Л. (1967), каталази - за Королюк М.А. (1988), церулоплазміну (ЦП) - за Колбом В.Г., Камишніковим В.С. (1982). Загальну антиоксидантну активність (ЗАОА) визначали за методом Мещишена І.Ф. (2007).

Загальний коагуляційний потенціал крові (час рекальцифікації (ЧР), протромбіновий час (ПТЧ), активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ), тромбіновий час (ТЧ)), рівень в плазмі крові фібриногену (ФГ), активність антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), ХІІІ фактора, фібринолітичну (сумарну (СФА), ферментативну (ФФА), Хагеман-залежну (ХЗФ), неферментативну (НФА)) активність плазми, потенційну активність плазміногену (ПАП), активність швидкодіючих та повільнодіючих інгібіторів плазміну (ШІП та ПІП), протеолітичну активність плазми крові (лізис високомолекулярних (ЛВБ), низькомолекулярних (ЛНБ) білків, колагену (ЛК)) вивчали за Тіцом Н. (2006) („Simko Ltd”); сумарну активність протеїназ крові - за Кунітцом М. (1984). Вміст у плазмі крові б₁-інгібітора протеїназ (б₁-ІП) та вміст б₂-макроглобуліну (б₂-МГ) у сироватці крові визначали за Веремеенко К.Н. (1993). Показники тромбоцитарної ланки гемостазу (відсоток адгезивних тромбоцитів (ВАТ), індекс спонтанної агрегації тромбоцитів (ІСАТ)) досліджували на аналізаторі агрегації тромбоцитів АР 2110 (Беларусь) турбідиметричним методом за Born J. (1962).

Вивчення макроструктурних змін головного мозку проводили за допомогою магнітно-резонансного томографа Siemens Magnetom Impact та комп'ютерного томографа Siemens Somatom-crx. Внутрішню і зовнішню гідроцефалію оцінювали шляхом виміру шлуночкової системи і субарахноїдальних просторів. Екстра- та транскраніальне дупплексне сканування судин головного мозку (загальних (ЗСА), внутрішніх (ВСА), зовнішніх (ЗовСА) сонних, середніх (СМА), передніх (ПМА), задніх (ЗМА) мозкових, хребцевих (ХА) артерій) здійснювали із використанням системи “EnVisor HD” (Philips) з оцінкою анатомічних та гемодинамічних характеристик.

Хворі на ДБЕ поділені на підгрупи: представники першої (контрольної) у кількості 23 осіб отримували базисне лікування, що включало, окрім дієтичного харчування (№9) й адекватної гіпоглікемізувальної терапії, вазоактивні (пентоксифілін по 300 мг/добу), ноотропні (пірацетам по 2,4 г/добу) засоби та препарати б_ліпоєвої (тіоктової) кислоти по 600 мг/добу. Пацієнти другої (основної) групи (34 хворих) на тлі базисного лікування отримували церебропротекторний препарат цитиколін (цераксон) у дозі 600 мг/добу впродовж 5-6 тижнів. Оцінка результатів проводилася до лікування, після завершення курсу терапії, а також для встановлення віддалених наслідків через 3 та 6 місяців після лікування.

З метою здійснення гістопатологічної оцінки ступеня ушкодження судинного ендотелію досліджували секційний матеріал (тканину різних відділів головного мозку) хворих на ДБЕ. Здійснювали проводку у висхідній батареї етанолу та парафінову заливку при 56⁰С. Виготовлені парафінові зрізи товщиною 5 мкм фарбували гематоксиліном Гарріса. Цифрові копії оптичного зображення виготовляли із використанням об'єктиву мікроскопа 60^х при водній імерсії. В ядрах недесквамованих ендотеліоцитів вимірювали середню арифметичну оптичної густини забарвлення та показник середньоквадратичного відхилення оптичної густини забарвлення із використанням комп'ютерної програми GIMP Portable 2.213. Обраховування коефіцієнта варіації оптичної густини забарвлення (вираженого у відсотках) здійснювали шляхом ділення величини середньоквадратичного відхилення оптичної щільності забарвлення на середню арифметичну оптичної щільності забарвлення із множенням на 100.

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювався за спеціальними програмами із застосуванням параметричних (t-критерій Стьюдента) та непараметричних (ранговий критерій Манна-Уітні, парний Т-критерій Вілкоксона) методів варіаційної статистики, які порівнювалися із адекватними групами контролю. Математичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програм Primer of Biostatistics. Version 4.03 (Glantz S., США), SPSS 16.0, Excel.

Результати дослідження та їх обговорення. Як показали результати дослідження, ДБЕ, що перебігала на тлі ЦД типу 1, частіше розвивалася на тлі лабільного перебігу ЦД, з епізодами кетоацидозу та (або) гіпоглікемій в анамнезі, частота яких складала 60,5% та 52,6% відповідно. ГПМК в анамнезі зафіксовані удвічі частіше при ЦД типу 2: у 21,4% обстежених проти 10,5% при ЦД типу 1. Ретроспективний аналіз показав, що при ЦД обох типів за частотою переважав ішемічний інсульт у вертебро-базилярному басейні. У більшості пацієнтів обох груп відсутня достатня компенсація ЦД. Рівень глікемії натще виявився вищим за контрольний при ЦД типу 1 у 2,2 раза (P<0,001), типу 2 - у 2 рази (P<0,001). Концентрація HbA_1c у хворих на ЦД типу 1 на 28,9% (P<0,001) вища щодо групи порівняння. У більшості хворих на ЦД типу 2 встановлено ознаки метаболічного синдрому: надлишкова маса тіла (у 76,1% обстежених) із вірогідним (Р?0,001) зростанням ІМТ (на 18,2%), артеріальна гіпертензія (у 67,5% пацієнтів) тощо. Рівень сироваткового інсуліну та індекс HOMA-IR при ЦД типу 2 вірогідно (Р?0,001) перевищували контрольні показники у 3,2 та 6,2 раза відповідно.

Неврологічне обстеження показало, що клінічна симптоматика ДБЕ є поліморфною, залежить від типу ЦД та змінюється впродовж стадій її розвитку: у І стадії ДБЕ відмічалося переважання суб'єктивних проявів з подальшим поглибленням об'єктивних даних у ІІ стадії й тяжкими порушеннями у ІІІ стадії захворювання. У клінічній картині ДБЕ, що ускладнила перебіг ЦД типу 1, домінували прояви мозочкової недостатності (47,4%), пірамідний синдром (72,4%), вегетативні (52,7%) та неврозоподібні (68,5%) порушення, при ЦД типу 2 - окрім явищ мозочкової атаксії (57,3%) та пірамідної недостатності (78,6%) частіше діагностувалися та мали більший ступінь прояву (P<0,05-0,01) екстрапірамідні розлади (35,9%) й психоорганічний синдром (12,8%).

Проведення нейропсихологічного дослідження пацієнтів за допомогою шкали MMSE встановило наявність переважно легких когнітивних порушень як при ДБЕ, так й при ДЕ. У хворих на ДБЕ показник MMSE на 14,1% вірогідно (P<0,001) нижчий (25,0 бали), ніж в контрольній групі (29,1 бали), у пацієнтів з ДЕ - на 8,9% (26,5 бали) з вірогідною (P<0,001) міжгруповою різницею. Середній бал MMSE-тесту виявився меншим за відповідний у контролі як при ЦД типу 1 (25,5 бали), так й типу 2 (24,7 бали) з високим ступенем вірогідності (Р?0,001), водночас без статистично значущих змін при міжгруповому порівнянні. У переважної більшості хворих зареєстровані помірні когнітивні порушення (77,6% при ЦД типу 1 та 72,7% - при ЦД типу 2). Деменція легкого ступеня діагностувалася удвічі частіше при ЦД типу 2: у 23,9% проти 11,9% при ЦД типу 1. Когнітивний дефіцит виявився суттєвішим при ДБЕ, що перебігає на тлі ЦД типу 2. Встановлені статистично значущі зміни у когнітивній сфері хворих вже із І стадією захворювання вказують на достатню чутливість та високу інформативність тесту MMSE у діагностиці ДБЕ. Зміни показників відбувалися за рахунок порушення пам'яті та уваги, що також підтверджено результатами досліджень швидкості сенсомоторних реакцій за таблицями Шульте у модифікації Горбова Ф.Д. та пам'яті із використанням тесту «Запам'ятовування 10 слів».

Дослідження когнітивних викликаних потенціалів встановило статистично значуще подовження латентного періоду компонента Р 300 як при ДЕ (на 10,2%), так й при ДБЕ (на 15,3%) з вірогідною міжгруповою різницею (Р?0,05). При ДБЕ, що перебігала на тлі ЦД типу 1, латентний період вірогідно збільшувався на 14,0% відносно контрольної групи, типу 2 - на 16,5% (P0,001).

Встановлено, що хворим на ДЕ властива переважно помірна особистісна тривожність (середній показник - 39,5 бали), на ДБЕ - висока (49,8 бали). Поряд з цим у хворих обох груп виявлені помірні показники реактивної тривожності (37,1 та 43,8 бали відповідно) із вірогідним (P<0,001) переважанням при ДБЕ. Особистісна тривожність вища при ЦД типу 1 (на 12,0%, P?0,05), у той час як реактивна тривожність та депресія проявлялися в однаковій мірі у хворих на ЦД обох типів. Отримані результати заслуговують особливої уваги, оскільки наявність когнітивних та емоційно-особистісних розладів при ЦД перешкоджають адаптації хворого, негативно впливають на комплайенс, погіршують виконання лікувальних рекомендацій тощо.

Як у хворих на ДЕ, так й на ДБЕ нейровізуалізаційна картина змін головного мозку супроводжувалася явищами церебральної атрофії з розширенням шлуночків та субарахноїдальних просторів. Так, встановлено вірогідне (Р<0,05-0,001) зростання індексів передніх рогів бічних шлуночків (при ДЕ - на 15,5%, при ДБЕ - на 21,8%), їх центральних відділів (при ДЕ - на 15,0%, при ДБЕ - на 17,5%), та задніх рогів (при ДЕ - на 15,1%, при ДБЕ - на 18,9%). Індекс ІІІ шлуночка статистично значуще (Р<0,001) збільшувався у хворих на ДЕ на 61,9%, у пацієнтів з ДБЕ - на 69,0%. Відмічалося вірогідне (Р<0,001) зростання максимальної ширини сільвієвої щілини в задніх відділах (при ДЕ зліва - на 55,8%, справа - на 61,0%, при ДБЕ зліва - на 62,8%, справа - на 65,9%) та передніх відділів міжпівкульової щілини (на 43,0% при ДЕ та на 51,3% при ДБЕ). При ЦД типу 2 параметри шлуночків мозку збільшувалися помітніше (P?0,05), ніж у пацієнтів з ЦД типу 1, у той час як показники субарахноїдальних просторів не відрізнялися між групами спостереження.

Вогнищеві зміни частіше виявлялися у хворих на ДБЕ: у 80% проти 72% при ДЕ. У пацієнтів з ЦД типу 1 частіше реєструвалися множинні дрібні вогнища, що локалізувалися переважно глибоко в білій речовині обох півкуль мозку (у 29%), типу 2 - одиничні дрібні вогнища, розташовані ближче до кори (у 32%). Ці дрібні крапкові осередки, вочевидь, пов'язані з розширенням периваскулярних просторів і можуть бути проявом діабетичних мікроангіопатій головного мозку. Частота лейкоараеозу була однакова в обох групах (у близько 70% пацієнтів).

Результати кореляційного аналізу вказують на залежність параметрів шлуночків та субарахноїдальних просторів головного мозку хворих на ДБЕ від стану вуглеводного обміну, причому при ЦД типу 2 найпотужніші зв'язки встановлено з показниками, що відображають інсулінорезистентність організму, зокрема сильний прямий кореляційний зв'язок (R=0,625, P<0,05) між індексом задніх рогів бічних шлуночків та HOMA-IR.

Проведення дупплексної допплерографії екстра- та інтракраніальних артерій каротидного та вертебро-базилярного басейнів не встановило помітних змін лінійних параметрів кровотоку як при ДЕ, так й при ДБЕ, проте коефіцієнт асиметрії середньої швидкості кровотоку вірогідно (P<0,05_0,001) зростав практично у всіх досліджуваних судинах. Об'ємна швидкість кровотоку знижувалася, проте при ДБЕ, на відміну від ДЕ, вірогідні (P<0,05-0,01) зміни встановлені практично у всіх судинах, водночас тільки за рахунок хворих на ЦД типу 2. Показник сумарного мозкового кровотоку вірогідно зменшувався: при ДЕ - на 21,5% (P<0,05), при ДБЕ - на 26,5% (P<0,05). При ЦД типу 1 цей показник зазнавав тільки невірогідної тенденції до зменшення, у той час як при ЦД типу 2 статистично значуще знижувався на 33,2% (P<0,01).

У хворих на ДБЕ, на відміну від ДЕ, при ЦД обох типів встановлено вірогідне (P<0,05) зростання індексу резистивності артерій як каротидного (ЗСА, ВСА, ЗовСА, ПМА, СМА), так й вертебро-базилярного басейну (ХА, БА). Пульсаційний індекс в артеріях хворих на ДЕ практично не відрізнявся від контролю, у пацієнтів з ДБЕ - зазнавав тенденції до зростання із досягненням ступеня вірогідності (P<0,05) у частині судин каротидного (ВСА, ПМА, СМА) та вертебро-базилярного басейнів (БА), причому тільки при ЦД типу 2.

При ДБЕ відмічалося суттєвіше, ніж у хворих на ДЕ, статистично значуще (P<0,001) зростання товщини КІМ у ЗСА (на 62,9% зліва та на 69,2% справа), ВСА (відповідно на 53,6% та на 49,2%), ЗовСА - (на 39,5% та на 37,0%). Потовщення КІМ відбувалося помітніше при ЦД типу 2. Так, у хворих на ЦД типу 1 зареєстровано вірогідне (P<0,05-0,001) збільшення досліджуваного показника у ЗСА на 41,2% зліва та на 38,2% справа, ВСА - відповідно на 32,1% та на 29,9%, ЗовСА - на 20,9% та на 26,1%. При ЦД типу 2 товщина КІМ у ЗСА вірогідно (P<0,001) збільшувалася на 77,1% зліва та на 91,2% справа, ВСА - відповідно на 67,9% та на 63,2%, ЗовСА - на 53,5% та на 45,7% із встановленням вірогідності (P<0,01-0,001) змін при міжгруповому порівнянні у всіх досліджуваних судинах. Потовщення КІМ супроводжувалося порушенням його диференціації на шари, нерівністю та неоднорідністю поверхні інтими. У хворих на ДБЕ, у першу чергу з ЦД типу 2, частіше реєструвалися атеросклеротичні бляшки, нерідко неоднорідної структури, нестабільні, а питома вага стенозів (всі - гемодинамічно незначущі) суттєво перевищувала відповідний показник у пацієнтів з ЦД типу 1.

Отримані результати вказують на більший ступінь прояву церебральних макроангіопатій у хворих на ЦД типу 2. Водночас вірогідне зростання індексу резистивності артерій при ЦД обох типів може бути відображенням наявності у них мікроангіопатій головного мозку. Виходячи з отриманих результатів, дупплексне обстеження судин головного мозку доцільно призначати хворим на ЦД типу 2, у той час як при ЦД типу 1 інформативність цього методу низька. Відповідно до цього, призначення вазоактивних препаратів слід рекомендувати тільки хворим на ДБЕ з ЦД типу 2.

У пацієнтів з ДБЕ, що ускладнила перебіг ЦД типу 2, показник сумарного мозкового кровотоку виявив більшу залежність від вуглеводного обміну, у першу чергу від показника інсулінорезистентності HOMA-IR (R=-0,504, P<0,05), у той час як при ЦД типу 1 цей параметр залежав переважно від компенсації ЦД, відображенням якої є концентрація HbA_1c (R=-0,352, P<0,05).

Встановлені зміни церебральної гемодинаміки у хворих на ДБЕ свідчать про глибокі морфофункціональні порушення судинної стінки, у першу чергу ендотелію. Результати дослідження показали, що як у хворих на ДЕ, так й ДБЕ відбувалися помітні порушення ендотеліальної функції, водночас із більшим ступенем виявлених змін при ЦД, які поглиблювалися із прогресуванням захворювання. Так, ЕЗВД вірогідно (P<0,001) зменшувалася у хворих на ДЕ на 41,6%, ДБЕ - на 49,8% із статистично значущими відмінностями при міжгруповому порівнянні (P<0,01). Досліджуваний показник знижувався більшою мірою при ЦД типу 2: на 54,6% проти зменшення на 42,6% при ЦД типу 1 з вірогідною (Р<0,001) міжгруповою різницею. Вміст сироваткового ендотеліального пептиду ЕТ-1 зростав у пацієнтів з ДЕ на 35,6%, при ДБЕ - більш, ніж удвічі з високим (P<0,001) ступенем вірогідності і на 72,4% (P<0,001) перевищував відповідний у групі порівняння. Виявлені зміни відбувалися більш помітно (Р<0,01) в групі обстежених з ЦД типу 2 (у 2,2 раза проти зростання у 1,9 раза при ЦД типу 1). На тлі цього статистично значуще (P<0,001) знижувався вміст в крові стабільних метаболітів NO: на 23,3% у хворих на ДЕ та на 53,5% в обстежених з ДБЕ з вірогідною (P<0,001) різницею при міжгруповому порівнянні, причому суттєвіше (Р<0,01) при ЦД типу 2 (на 57,1%) порівняно з пацієнтами з ЦД типу 1 (на 48,5%).

Найбільш помітних змін зазнавав показник ендотеліоцитемії, який вірогідно (P<0,001) зростав при ДЕ у 2,7 раза та при ДБЕ - у 5 разів, відмінність між дослідними підгрупами мала високий (Р<0,001) ступінь вірогідності. Кількості злущених ендотелиоцитів у периферичній крові вірогідно зростала у 4,6 раза при ЦД типу 1 та у 5,3 раза при ЦД типу 2 з вірогідною різницею при міжгруповому порівнянні (Р<0,01). На наш погляд, показник ендотеліоцитемії, на відміну від окремих ендотеліальних маркерів, дозволяє об'єктивно та інтегрально оцінити ступінь його ураження. Значення кількості ендотеліоцитів в крові хворих на ДБЕ від 15·10⁴/л і більше вказує на значну деендотелізацію судин та підвищений ризик прогресування захворювання.

Встановлені щільні кореляційні зв'язки показника ендотеліоцитемії з концентрацією HbA_1c (R=0,791, P<0,01) у хворих на ЦД типу 1, а також з інсулінемією (R=0,652, P<0,01), HOMA-IR (R=0,622, P<0,05), показником сумарного мозкового кровотоку (R=0,679, P<0,01) при ЦД типу 2 засвідчують важливу роль гіперглікемії та інсулінорезистентності в механізмах розвитку ендотеліальної дисфункції. Отже, незважаючи на те, що механізм ураження ендотелію судин при ЦД є надзвичайно складним та багатоланцюговим, первинна роль у ньому належить гіперглікемії.

Для того, щоб з'ясувати, чи стосувалися виявлені зміни саме церебральних судин, проведено гістопатологічне дослідження з оцінкою патоморфологічних особливостей ендотелію судин головного мозку при ДБЕ. Встановлено десквамацію ендотеліоцитів артерій та венул дрібного калібру, артеріол, вен, капілярів різних ділянок головного мозку (півкуль, стовбура, мозочка). Поряд з цим, як у змінених, так й у без помітних патологічних ознак судинах, виявлено вірогідне (P?0,05-0,01) зростання коефіцієнтів варіації оптичної густини забарвлення ендотеліоцитарного ядерного хроматину, що вказує на збільшення його гетерогенності. Такі результати відображають на порушення балансу між еу- та гетерохроматином за рахунок зменшення вмісту останнього і, як наслідок, зниження активності ядра цих клітин щодо залучення ДНК до синтетичних процесів, що створює субстрат до розвитку ендотеліальної дисфункції.

У формуванні діабетичних ангіопатій цитокінам належить важлива роль забезпечення клітинних реакцій, з якими пов'язано не тільки ушкодження ендотелію, а й формування, розвиток і подальша «доля» атеросклеротичної бляшки (Glaros T., 2009). У хворих на енцефалопатію встановлено помітне зростання сироваткових рівнів TNF-б (при ДЕ -у 2,4 раза, при ДБЕ - у 4 рази), IL-1-в (при ДЕ - у 2,6 раза, при ДБЕ - у 3,5 раза), IL-6 (при ДЕ - у 1,9 раза, при ДБЕ - у 3,7 раза), IL-8 (при ДЕ - у 1,8 раза, при ДБЕ - у 3 рази) з високим ступенем вірогідності (Р<0,001). Експресія досліджуваних цитокінів відбувалася інтенсивніше у хворих на ЦД з вірогідною (Р<0,001) міжгруповою різницею. Зміни статистично значуще помітніші (Р<0,05-0,001) при ЦД типу 2. Так, експресія TNF-б у цих пацієнтів вірогідно (Р<0,05-0,001) збільшувалася у 4,4 раза проти підвищення у 3,6 раза при ЦД типу 1, IL-1-в - відповідно у 3,8 та 3,1 раза, IL_6 - у 3,8 та у 2,9 раза, IL_8 - у 3,8 та у 3,1 раза. Зазначені тенденції поглиблювалися прогредієнтно прогресуванню захворювання.

Зростання клітинної адгезивності має велике значення в патогенезі дисфункції ендотелію та індукції апоптозу (Damnjanoviж G., 2009). Дослідження сироваткового вмісту ICAM-1 встановило вірогідне його підвищення як у хворих на ДЕ (на 11,5%, P<0,01), так й на ДБЕ (на 45,6%, P<0,001) з переважанням змін при ЦД. Отже, при ДБЕ, порівняно з ДЕ, посилена експресія ICAM-1 сприяє більш інтенсивному прилипанню моноцитів до активованих клітин ендотелію, що веде до подальшого ендотеліального ушкодження і запускає апоптоз ендотеліоцитів. Зростання вмісту ICAM-1 відбувалося помітніше при ЦД типу 2 (на 57,1%), ніж при ЦД типу 1 (на 32,2%) з вірогідною (P<0,01) різницею при міжгруповому порівнянні.

В основі формування церебральних патологічних змін при енцефалопатії будь-якої етіології лежить клітинна загибель. Важливу роль у цьому відіграє апоптоз ендотеліоцитів, свідченням якого є встановлена нами посилена десквамація цих клітин у хворих на ДБЕ. Зумовлена зазначеними механізмами ішемія мозку та метаболічні зміни індукують нейрональний апоптоз. У хворих на ДЕ та ДБЕ встановлено вірогідне (P<0,001) зростання експресії ліганду FasL/Apo-1, причому помітніше у пацієнтів з ЦД: у 2,9 раза проти підвищення у 1,7 раза у хворих без порушень вуглеводного обміну. Посилення експресії FasL/Apo-1 відбувалося вірогідно (P<0,001) інтенсивніше у хворих на ЦД типу 2 (у 3,3 раза проти збільшення у 2,3 раза у групі порівняння). При ДБЕ, на відміну від пацієнтів з ДЕ, відмічено статистично значуще (P<0,001) зростання експресії проапоптичного чинника Gr-В у 1,6 раза (у 1,4 раза при ЦД типу 1 та у 1,7 раза при ЦД типу 2, вірогідність при міжгруповому порівнянні - P<0,01). На цьому фоні у хворих на ДБЕ встановлене вірогідне (P<0,001) зниження експресії антиапоптичного протеїну sBcl-2 у 1,5 раза (у 1,4 раза при ЦД типу 1 та у 1,7 раза при ЦД типу 2, P<0,01). Водночас у пацієнтів з ДЕ виявлялася тільки невірогідна тенденція до підвищення цього показника. Зазначені зміни у хворих обох груп поглиблювалися із прогресуванням енцефалопатії.

Отже, ДБЕ супроводжується посиленням апоптичних процесів як за FAS-опосередкованим, так й за гранзим-індукованим механізмами. Крім того, зниження вмісту в крові антиапоптичного фактору sbsl-2 дозволяє припустити можливість реалізації сценарію клітинної загибелі мітохондріальним шляхом.

У хворих на ДБЕ, що перебігала на тлі ЦД типу 1, встановлені щільні кореляційні зв'язки сироваткового вмісту FasL/Apo-1 з глікемією (R=0,624, P<0,05), концентрацією HbА_1с (R=0,783, P<0,01), Gr-B з HbА_1с (R=0,615, P<0,05), а при ЦД типу 2 - FasL/Apo-1, sBcl-2 з HOMA-IR (R=0,708, P<0,01 та R=-0,636, P<0,05 відповідно) вказують на провідну роль глюкозотоксичності та інсулінорезистентності у механізмах запрограмованої клітинної смерті при ДБЕ. Сильні прямі зв'язки між FasL/Apo-1 та показником ендотеліоцитемії як при ЦД типу 1 (R=0,749, P<0,01), так й типу 2 (R=0,852, P<0,01), а також між Gr-B та кількістю десквамованих ендотеліоцитів у хворих на ЦД типу 2 можуть бути свідченням провідної ролі FAS-опосередкованого та гранзим-індукованого апоптозу у загибелі ендотеліальних клітин при ДБЕ.

Як відомо, апоптоз активується цілим рядом чинників, серед яких важливе місце посідає оксидативний стрес (Whiting P.H. et al., 2008). В обстежених хворих виявлено активацію процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та, більшою мірою, білків. Так, при ДЕ встановлено вірогідне зростання в крові рівня МА на 19,7% (P<0,001) та ОМБ на 39,9% (P<0,01) порівняно з контролем. При ДБЕ накопичення кінцевих продуктів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) відбувалося більш інтенсивно, при цьому рівень МА вірогідно (P<0,01) зростав порівняно з групою здорових осіб на 31,2% (на 33,2% при ЦД типу 1 та на 29,7% при ЦД типу 2) і був вірогідно більший за відповідний при ДЕ (P<0,05). Показник ОМБ у хворих на ДБЕ вірогідно (P<0,001) збільшувався на 62,9% (на 55,9% при ЦД типу 1 та на 68,5% при ЦД типу 2) і перевищував такий у пацієнтів з ДЕ (P<0,01). Зміни відбувалися прогредієнтно прогресуванню захворювання.

Інтенсифікація ПОЛ у хворих на ДБЕ супроводжувалася розбалансуванням системи антиоксидантного захисту. Так, при ДБЕ встановлено вірогідне зростання (на 38,1%, P<0,001) плазмового рівня ЦП (на 43,2% при ЦД типу 1 та на 34,3% при ЦД типу 2), причому більшою мірою (P<0,05), ніж при ДЕ. Активність каталази, що зростала при ДБЕ І стадії (на 24,8%), при ІІІ стадії знижувалася (на 37,0%) з високою вірогідністю (P<0,001), що вказує на виснаження компенсаторних механізмів. Найбільших змін зазнавали ГSH і комплекс ферментів - ГП, Г-S-Т і ГР. Встановлено дефіцит ГSH в еритроцитах хворих як на ДЕ (зниження вмісту на 28,1%, P<0,001), так й ДБЕ (на 36,7%, P<0,001), причому вірогідно (P<0,01) помітніше при ЦД типу 2: на 43,0% проти 25,8% при ЦД типу 1. Активність ГП при ДЕ вірогідно зростала на 13,1%, (P<0,05), при ДБЕ - зменшувалася на 24% з високим (P<0,001) ступенем вірогідності (на 21,9% при ЦД типу 1 та на 25,5% при ЦД типу 2). Активність ГР у хворих на ДЕ не зазнавала вірогідних змін щодо контролю, при ДБЕ - вірогідно (P<0,001) знижувалася на 42,2% (на 41,6% при ЦД типу 1 та на 44,2% при ЦД типу 2). При ДЕ активність Г-S-Т статистично значуще (P<0,01) зростала на 23,1%, що можна розцінювати як компенсаторну реакцію, при ДБЕ - не зазнавала вірогідних змін. Активність Г6ФДГ у пацієнтів з ДБЕ, на відміну від ДЕ, вірогідно (P<0,001) знижувалася на 34%. Зазначені зміни у хворих на ДЕ, вочевидь, призвели до незначного, але вірогідного зростання показника ЗАОА на 5,2% (P<0,05). Водночас при ДБЕ встановлено його вірогідне зменшення на 8,2% (P<0,01), що є свідченням виснаження пристосувальних реакцій організму до оксидативного стресу. Встановлені тенденції мали більший ступінь прояву при ЦД типу 2 (P?0,05-0,01).

У хворих на ДБЕ досліджувані параметри ПОЛ щільно пов'язані з показниками вуглеводного обміну (при ЦД типу 1 - з глікемією та рівнем HbA_1с, типу 2 - ще й з маркерами інсулінорезистентності), цитокінової регуляції, апоптозу, функціонального стану ендотелію, що засвідчує важливу роль оксидативного стресу у механізмах метаболічних й судинних порушень.

Як показали результати дослідження, важливим чинником розвитку та прогресування церебральних змін при ЦД є дисліпідемія. У хворих на ДБЕ встановлено вірогідне (P<0,001) підвищення сироваткових рівнів ХС (на 43,7%), ТГ на 74,2% (у 2,2 раза), ХС ЛПНГ (у 2,2 раза) на тлі зниження вмісту ХС ЛПВГ (на 27,4%) із зростанням ІА (у 2,6 раза). Зазначені тенденції поглиблювалися із прогресуванням захворювання та вірогідно (P<0,05-0,001) помітніші, ніж у пацієнтів з ДЕ. ІА при ЦД типу 2 зростав у 2,9 раза проти збільшення у 2,1 раза при ЦД типу 1 з вірогідною (P<0,01) міжгруповою різницею. У пацієнтів з ЦД типу 2 відмічалася сильна кореляційна залежність ІА від тривалості ЦД та показників вуглеводного обміну. Встановлені тісні зв'язки з параметрами функціонального стану ендотелію, цитокінової регуляції, апоптозу, клітинної адгезії та ПОЛ, що вказує на важливу роль дисліпідемії у розвитку ДБЕ.

Як ДЕ, так й ДБЕ супроводжувалися гіперкоагуляційним синдромом, який мав більший ступінь прояву за наявності ЦД, переважно при ЦД типу 2, та поглиблювався з прогресуванням енцефалопатії. Встановлено вірогідні (P?0,05-0,01) зміни часових характеристик згортання крові, зокрема скорочення ЧР (на 15,4% при ДЕ та на 24,9% при ДБЕ), АПТЧ (на 21,3% при ДЕ та на 28,9% при ДБЕ), ПЧ (на 20,2% при ДЕ та на 27,5% при ДБЕ), ТЧ (на 14,3% при ДЕ та на 27,5% при ДБЕ), помітніші при ЦД (P?0,05). Виявлено суттєве підвищення функціональної активності тромбоцитів: показники ВАТ та ІСАТ статистично значуще (P<0,001) зростали при ДЕ на 30,6% та у 2,5 раза, при ДБЕ - на 51,4% та у 3,1 раза відповідно з вірогідною (P<0,01) різницею при міжгруповому порівнянні. Вміст у крові ФГ перевищував контрольні величини на 23,2% у хворих на ДЕ та на 38,8% - на ДБЕ (P?0,001).

Зазначені зміни відбувалися на тлі пригнічення фібринолітичної активності. При ДБЕ, на відміну від ДЕ, відмічалося вірогідне (P<0,05) зниження показника СФА, причому тільки у хворих на ЦД типу 2. Так, в останніх встановлене зниження СФА (на 24,0%, P?0,01) за рахунок гальмування ФФА (на 37,2%, P?0,001). У хворих на ДБЕ відмічалося вірогідне (P<0,01-0,001) зростання ПАП (на 17,5%), зниження активності протеїну С (на 30,7%), ШІП (у 1,2 раза) та ПІП (на 26,2%) на тлі зростання б₁-ІП (на 67,0%) та б2-МГ (на 53,1%). Виявлені зміни поглиблювалися прогредієнтно стадіям розвитку енцефалопатії та мали більший ступінь прояву при ЦД типу 2. В останніх встановлено зростання колагенолітичної активності за показником ЛК (на 38,6%, P<0,01), що може бути відображенням процесів дестабілізації атеросклеротичних бляшок.

Важлива роль гіперкоагуляційного синдрому у механізмах виникнення цереброваскулярних змін при ЦД підтверджується зв'язками досліджуваних параметрів гемокоагуляції з показниками вуглеводного та ліпідного обмінів, про- та антиоксидантної систем, індукції апоптозу, цитокінової регуляції, функціонального стану ендотелію, а також церебральної гемодинаміки.

Отримані результати вказують на різницю у механізмах розвитку церебральних змін при ЦД типу 1 та типу 2, що спричиняє відмінності у клінічно-діагностичній картині ДБЕ залежно від типу основного захворювання. Гіперглікемія, активуючи процеси вільнорадикального окиснення та неферментативного глікозилювання білків, поліоловий шлях метаболізму глюкози, веде до ендотеліальної дисфункції, гемореологічних порушень із розвитком діабетичних мікроангіопатій. Водночас, наявність інсулінорезистентності та гіперінсулінемії при ЦД типу 2 додатково сприяють розвитку дисліпідемії, артеріальної гіпертензії та церебрального атеросклерозу.

Виявлені у хворих на ДБЕ зміни з боку когнітивного забезпечення, нейровізуалізаційної картини, церебральної гемодинаміки, різних ланок гомеостазу вказують на необхідність комплексного підходу до лікування ДБЕ. Оскільки ключовим об'єктом дії викликаних гіперглікемією патологічних механізмів є клітинні мембрани (Ibrahim S. et al., 2009), для впливу на основні патогенетичні ланки виникнення ДБЕ нами обраний церебропротекторний препарат цитиколін (цитидін-5-дифосфохолін), що є незамінним попередником фосфатидилхоліну.

Використання на тлі базисного лікування цитиколіну сприяло ефективнішому усуненню неврологічного та когнітивного дефіциту, ніж призначення виключно базисної терапії. Зокрема, встановлено вірогідне зростання показника MMSE-тесту (на 9,4%, P?0,01), що, вочевидь, пов'язано з активізацією холінергічної системи, синтезу та вивільнення дофаміну й норадреналіну, утворенням фосфоліпідів, стабілізацією мембран та збільшенням захоплення глюкози нейронами.