Клініко-патогенетичні особливості формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

УДК: 616-071:576.2:616.233-002:616.24:616-053.32

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КЛІНІКО - ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ФОРМУВАННЯ БРОНХОЛЕГЕНЕВОЇ ДИСПЛАЗІЇ У НЕДОНОШЕНИХ ДІТЕЙ

14.01.10 - Педіатрія

БИКОВСЬКА ОЛЬГА АРКАДІЇВНА

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М. І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент Яблонь Ольга Степанівна, Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Знаменська Тетяна Костянтинівна, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (м. Київ), завідувач відділення неонатології

доктор медичних наук, професор Шунько Єлизавета Євгеніївна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри неонатології

Захист дисертації відбудеться « 01 » червня 2010 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий « 30 » квітня 2010 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л. В.

бронхолегеневий дисплазія недоношений немовля

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед великої кількості захворювань, до яких схильні глибоко недоношені діти, значний науковий інтерес представляє бронхолегенева дисплазія (БЛД), формування якої в сучасних умовах відбувається, незважаючи на відсутність важкого респіраторного дистрес-синдрому і лікування без застосування штучної вентиляції легень та високих концентрацій кисню (E. Eichenwald, A. Stark, 2008).

За даними світових перинатальних центрів частота БЛД становить від 17 % до 57 % (A.Fanaroff, B. Stoll, L. Wright et al., 2007). Сучасні дослідження підтверджують тенденцію до розвитку «нової» форми захворювання, яка характеризується тривалою кисневою залежністю в перші тижні життя, нижчою реактивністю дихальних шляхів, мінімальним пошкодженням легень, меншим відсотком виникнення легеневої гіпертензії.

В Україні даній проблемі присвячені лише окремі роботи. Частота БЛД у дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 грам, коливається від 6 % до 15 % (Д. О. Добрянський, 2007). Однак насправді частота виявлення та діагностики БЛД є низькою, що зумовлено недостатньою обізнаністю практичних лікарів щодо даного захворювання. Діагноз БЛД недоношеним дітям найчастіше не виставляється або виставляється із запізненням, що призводить до невірного лікування (Ю. В. Одинец, Н. П. Алексеева, 2008; Е. Н. Охотникова, Е. В. Шарикадзе, 2009).

Проблема БЛД не обмежена лише неонатальним періодом. Дане захворювання є важливою причиною смертності та інвалідності немовлят першого року життя. У 42 % дітей захворювання має хронічний перебіг з формуванням віддалених легеневих наслідків, 44 % дітей з БЛД помирають протягом першого року життя (В. А. Тіщенко, Т. І. Степаненко, 2007).

Як показав аналіз літератури, множинні чинники відіграють роль у розвиткові БЛД, причому чинники ризику тісно взаємопов'язані між собою, і пошкоджуючий вплив одного залежить від наявності іншого. Вважають, що провідну роль у виникненні захворювання відіграє запалення, і ушкодження незрілих легень відбувається внаслідок дисбалансу прозапальних і протитизапальних цитокінів, протеолітичних ферментів та їх інгібіторів (J.Kinsella et al., 2006; A. Bush, 2007; C. Bose еt al., 2008).

На сьогодні патогенетичні механізми пошкодження легеневої тканини при БЛД все ще залишаються недостатньо вивченими. Актуальними є дослідження ролі прозапальних, протизапальних цитокінів, факторів росту, які приймають участь у нормальному альвеолярному та судинному розвиткові легень, а також вивчення морфологічних особливостей формування БЛД.

Загальноприйнятих єдиних схем лікування БЛД немає. За даними закордонних публікацій, які відповідають критеріям доказової медицини, ефективність препаратів, що використовуються, вважається короткочасною, сумнівною або незадовільною (M. Walsh et al., 2006; H. Aly, 2007). Відсутність ефективних методів лікування БЛД надає її профілактиці особливого значення, оскільки дана патологія є важливою причиною захворюваності, інвалідизації і смертності глибоко недоношених немовлят. Це і визначило вибір напрямку, мету і завдання дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках фрагменту науково-дослідної роботи кафедри педіатрії № 1 Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова МОЗ України на тему: «Клініко-епідеміологічна характеристика і прогнозування захворюваності у дітей різного віку», 2004-2008 рр. виконання. Мета роботи - удосконалення медичної допомоги глибоко недоношеним новонародженим з бронхолегеневою дисплазією шляхом оптимізації заходів профілактики на підставі вивчення клінічних та патогенетичних особливостей її формування.

Завдання дослідження.

1. Вивчити поширеність БЛД у глибоко недоношених дітей Вінницької області.

2. Оцінити перинатальні чинники ризику виникнення БЛД у глибоко недоношених новонароджених.

3. Вивчити клінічні особливості перебігу бронхолегеневої дисплазії у даної категорії немовлят.

4. Дослідити роль прозапального (інтерлейкін-6), протизапального (інтерлейкін-10) цитокінів, а також роль судинного ендотеліального фактора росту у формуванні БЛД у недоношених дітей.

5. Встановити патоморфологічні особливості легеневої тканини при формуванні БЛД у глибоко недоношених дітей.

6.Оцінити ефективність профілактичних заходів, спрямованих на попередження розвитку БЛД у недоношених новонароджених.

7. Провести катамнестичне спостереження за дітьми з БЛД, виписаними з стаціонару, для оцінки стану їх здоров'я, фізичного та психомоторного розвитку.

Об'єкт дослідження - бронхолегенева дисплазія у недоношених новонароджених з гестаційним віком менше 32 тижнів та масою тіла менше 1500 г.

Предмет дослідження - поширеність та чинники ризику розвитку БЛД, особливості клінічних проявів, показники запальної реакції організму, патоморфологічні зміни у легеневій тканині померлих недоношених новонароджених.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлені регіональні особливості поширеності БЛД серед глибоко недоношених дітей у Вінницькій області.

Визначені чинники ризику формування БЛД у недоношених дітей з терміном гестації менше 32 тижнів та масою тіла менше 1500 г.

Вперше в якості провідного патогенетичного механізму ушкодження легеневої тканини встановлені порушення рівноваги між прозапальними та протизапальними цитокінами, що є предикторами не лише розвитку БЛД, але й ступеня важкості захворювання.

Вперше показана патогенетична і прогностична роль при БЛД судинного ендотеліального фактора росту, низький рівень якого можна вважати предиктором смерті дитини від бронхолегеневої дисплазії у постнатальному періоді.

Вперше доведено, що виразна експресія мезенхімального маркеру віментину в стінці судин альвеол та бронхіол свідчить про припинення процесів ангіогенезу та формування ангіодисплазії.

Відсутність експресії проліферативно-клітинного нуклеарного антигену в ділянках дисплазії легеневої тканини, судинних мальформаціях свідчить про відсутність регенеративних можливостей легеневої тканини у пізньому неонатальному періоді та після 28 доби життя.

Практичне значення одержаних результатів. Дослідження рівня прозапального цитокіну ІЛ-6, протизапального цитокіну ІЛ-10 та судинного ендотеліального фактора росту в сироватці крові на 5-7 добу життя та в динаміці на 4 тижні життя у недоношених новонароджених з гестаційним віком менше 32 тижнів та масою тіла при народженні менше 1500 грам дозволяє діагностувати БЛД. Раннє постнатальне призначення кортикостероїдної терапії (5-7 доба) профілактує розвиток в майбутньому у дитини БЛД та зменшує тяжкість захворювання у випадку його виникнення. Призначення дексаметазону на другому тижні життя повинно застосовуватися тільки у дітей, що потребують проведення ШВЛ з «жорсткими» параметрами, маючи на меті припинення штучної вентиляції легень протягом 7-10 днів.

Впровадження результатів дослідження. Отримані результати та практичні рекомендації дисертації впроваджені в практику роботи у відділенні патології новонароджених Хмельницької міської дитячої лікарні, пологовому будинку № 2 м. Чернівців, в навчальний процес на кафедрі педіатрії № 1 Вінницького національного медичного університету МОЗ України. Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним завершеним науковим дослідженням, виконаним на кафедрі педіатрії № 1 Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова МОЗ України. Автор самостійно обрав тему наукової роботи, опрацював дані літератури, визначив мету і завдання дослідження, розробив його дизайн, забезпечив організацію та проведення набору матеріалу, брав участь у проведенні спеціальних методів дослідження. Дисертантом особисто проведено аналіз, статистичну обробку, інтерпретацію отриманих даних, написані всі розділи дисертації, сформульованої основні положення і висновки, практичні рекомендації, самостійно підготовлені та направлені до друку наукові праці, підготовлені виступи на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертації доповідалися та обговорювалися на: обласній конференції неонатологів «Сучасні технології надання медичної допомоги новонародженим з дуже та надзвичайно малою масою тіла» (Вінниця, 2008); 45 університетській науково-практичній конференції молодих вчених «Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини» (Вінниця, 2009); науково-практичній конференції «Сучасні напрямки розвитку дитячої гастроентерології» (Вінниця, 2009); науково-практичній конференції «Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології», (Львів, 2009); всеукраїнській науково-практичній конференції «Проблеми впровадження принципів доказової медицини в клінічну педіатрію та неонатологію» (Вінниця, 2009); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми перинатології» (Київ, 2010).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 12 наукових працях, в тому числі 4 статті у журналах, затверджених ВАК України для публікації результатів дисертаційних робіт, 7 праць - матеріали конгресів, конференцій, 1 деклараційний патент. Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 163 сторінках тексту; складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Перелік використаних джерел налічує 260 посилань та займає 27 сторінок. Робота ілюстрована 28 таблицями і 25 рисунками (20 мікрофотографій), які займають 21 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Критеріями включення новонароджених до дослідження були маса тіла при народженні менше 1500 грамів, гестаційний вік менше 32 тижнів, потреба у респіраторній підтримці протягом раннього неонатального періоду.

У відповідності з поставленими метою та завданнями наукової роботи до дослідження були включені 108 глибоко недоношених дітей, спостереження за якими починалося в перші дні життя, проводилися протокольні та спеціальні дослідження (визначення прозапального, протизапального цитокінів та судинного ендотеліального фактора росту). В динаміці спеціальні дослідження були повторені на 4 тижні життя та виділено групу дітей, які у 28 днів життя були залежні від додаткового кисню, що було підставою до формулювання діагнозу бронхолегеневої дисплазії. БЛД та ступінь її важкості визначали як наявність або відсутність залежності глибоко недоношеної дитини від додаткового кисню у постконцептуальному віці 36 тижнів або на момент виписки додому з обов'язковою наявністю в анамнезі лікування з використанням додаткового кисню (>21 %) протягом щонайменше 28 діб) (M. Walsh et al., 2004; A. Jobe, 2006). 108 проспективно досліджуваних дітей згідно сучасної концепції БЛД були розподілені на три групи:

1 група - 22 дитини, що отримували лікування з використанням додаткового кисню протягом щонайменше 28 діб, але з відсутністю будь-якої кисневої залежності у 36 тижнів постконцептуального віку або на момент виписки додому, що відповідає легкій БЛД;

2 група - 19 дітей, які потребували оксигенотерапії з концентрацією кисню менше 30 % у 36 тижнів постконцептуального віку, що відповідає БЛД середнього ступеня важкості;

3 група - 7 дітей, що потребували респіраторної підтримки із використанням >30 % кисню, і (або) проведення ШВЛ або СРАР у 36 тижнів постконцептуального віку, що відповідає важкій БЛД.

Групу порівняння склали 60 дітей, які у неонатальному періоді отримували лікування з використанням додаткового кисню менше 28 діб.

Крім цього, ретроспективно було проведено аналіз медичної документації (історії хвороби недоношених з масою тіла <1500 грам і гестаційним віком менше 32 тижнів, які лікувалися у неонатальному центрі ВОДКЛ впродовж 2004-2007 років) 344 пацієнтів для вивчення поширеності залежності недоношених дітей від додаткового кисню.

З метою вивчення предикторів формування БЛД нами проведено аналіз анамнестичних даних стану здоров'я, особливостей перебігу вагітності та пологів матерів дітей, включених у дослідження.

Під час лікування 19 дітей з досліджуваної групи померло. Нами проведено патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження (непрямий стрептовідин-пероксидазний метод виявлення експресії ядерного антигену проліферативної активності клітин (PCNA) та мезенхімального маркеру віментину за допомогою моноклональних антитіл до даних антигенів фірми DakoCitomation, Данія) легеневої тканини померлих дітей.

Оцінку стану здоров'я дітей проводили за допомогою методів клінічного обстеження. Оцінку фізичного розвитку проводили шляхом вимірювання маси тіла, довжини тіла, окружності голови та грудної клітки за загальними методиками [Наказ МОЗ України № 149, 2008]. Спостереження за дітьми в умовах стаціонару проводили до моменту виписки (від 4 до 16 тижнів життя). Подальше спостереження за дітьми з БЛД проводили в умовах кабінету катамнезу при дитячій консультативній поліклініці ВОДКЛ до досягнення ними 18 місяців.

Визначення інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) проводили імуноферментними методами з використанням стандартних наборів «Human IL-6 ELISA» фірми «Diaclone», «Human IL-10 ELISA» фірми «Diaclone» Франція та «Human VEGF» фірми «Invitrogen», Канада (у відповідності до інструкції фірми виробника). Імунологічні дослідження проводили в науково-дослідній лабораторії біохімії АМН України (зав. лабораторії - д.мед.н. О. І. Штатько). Морфологічні та імуногістохімічні дослідження проводили у відділі морфології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України», м. Київ (зав. відділом - д.мед.н., професор Т. Д. Задорожна).

Поширеність БЛД серед недоношених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г та гестаційним віком менше 32 тижнів, визначали як відношення кількості дітей, залежних від додаткової кисневої терапії протягом щонайменше 28 діб, до загальної кількості глибоко недоношених дітей з масою тіла менше 1500 г та гестаційним віком менше 32 тижнів у фіксований момент часу (2004-2007 рр.) (И. А. Кельмансон, 2004).

Статистичну обробку всіх отриманих результатів проводили на персональному комп'ютері з використанням статистичної програми Microsoft Exсel, Windows XP. Обробка даних проводилась методом варіаційної статистики шляхом обчислення таких статистичних величин як середня арифметична статистичної сукупності (М), середнє квадратичне відхилення (у), середня помилка середньої арифметичної (m). Оцінка достовірності різниці між двома середніми величинами визначалась за критерієм Стьюдента t, між двома відносними величинами - за методом кутового перетворення Фішера (f). Для ствердження достовірності різниці враховувалася загальноприйнята в медичних наукових дослідженнях величина вірогідності безпомилкового прогнозу (р). Достовірність різниці між порівнюваними середніми величинами вважалась суттєвою у випадку р<0,05. Для встановлення зв'язку між активністю запального процесу, значенням VEGF та показниками важкості бронхолегеневої дисплазії використовувався кореляційний аналіз.

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні поширеності залежності від кисню недоношених немовлят ми встановили, що 16,1 % дітей з масою тіла при народженні менше 1500 грам та гестаційним віком менше 32 тижнів в неонатальному періоді отримували лікування з використанням додаткового кисню протягом щонайменше 28 діб. Серед цих дітей 74,1% становлять діти з БЛД легкого ступеня важкості, 20,0 % - з БЛД середнього ступеня важкості та 5,9 % мають БЛД важкого ступеня.

Встановлено, що важкість захворювання достовірно пов'язана з гестаційним віком менше 28 тижнів та масою тіла при народженні менше 1000 грам. Так, проведений аналіз виявив, що серед дітей з легкою БЛД гестаційний вік менше 28 тижнів мали 12,7 %, натомість в групі дітей з бронхолегеневою дисплазією середнього ступеня важкості таких новонароджених було вже 41,2%, р<0,05. В групі дітей з важкою БЛД кількість новонароджених з гестаційним віком менше 28 тижнів становила 60,0 %, р<0,05. В групах дітей з БЛД легкого та середнього ступенів важкості 67,1 % становили діти з гестаційним віком 28-30 тижнів, в групі дітей з важкою БЛД не було новонароджених з гестаційним віком більше 30 тижнів, р<0,05.

Проведений аналіз показав, що серед дітей з БЛД легкого ступеня масу тіла при народженні менше 1000 грам мали 25,4 % новонароджених, натомість в групі дітей з БЛД середнього ступеня важкості новонароджених з масою тіла при народженні менше 1000 грам було вже 30,6 %, а в групі важкої БЛД - 80,0 % дітей, р<0,05. В групі дітей з легкою БЛД з масою тіла від 1250 грам до 1500 грам народилися 44,4 % дітей. Було встановлено, що в групі дітей з бронхолегеневою дисплазією середнього ступеня важкості більшу частину становили новонароджені, які мали масу тіла при народженні 1001-1250 грам (44,4 %). В групі важкої БЛД не було жодної дитини з масою тіла при народженні більше 1250 грам, р<0,05. Аналіз анамнестичних даних щодо стану здоров'я жінок показав, що діти з БЛД частіше народжувалися від матерів з наявністю в анамнезі запальних захворювань сечостатевої системи (67,9 % проти 30,0 % жінок групи порівняння, р<0,05), TORCH-інфекцій, зокрема цитомегаловірусної інфекції (30,1 % проти 6,7 % відповідно, р<0,05), хламідіозу (7,5 %, у жінок групи порівняння дане захворювання взагалі не зареєстровано).

Проведений аналіз особливостей перебігу вагітності та пологів у матерів дітей, включених до дослідження, виявив високу частоту ускладнень. Так, 70,7% дітей з БЛД народилися від вагітності, ускладненої загрозою переривання, в групі порівняння таких дітей було 63,3 % (р>0,05). Фетоплацентарна недостатність зустрічалася у 15,1 % матерів дітей з БЛД проти 8,3 % матерів дітей групи порівняння, р>0,05. Ми встановили, що матері основних груп достовірно частіше переносили загострення хронічних інфекційних захворювань під час вагітності (39,8 % проти 11,7 % групи порівняння, р<0,05). Проведений аналіз показав, що відсоток дітей, народжених від пологів, ускладнених клінічним хоріонамніонітом, був достовірно більшим в групах дітей з БЛД у порівнянні з групою дітей без БЛД (19,4 % та 50,0 % проти 6,7 %, відповідно, р<0,05). Тривалий безводний проміжок (більше 18 годин) ускладнив пологи у 29,3 % матерів дітей з БЛД проти 18,3 % матерів дітей групи порівняння, р<0,05.

Таким чином, одержані результати свідчать, що кожне третє (39,8 %) ускладнення вагітності та кожне друге ускладнення пологів (46,6 %) у матерів дітей основних груп мало інфекційну природу, що могло привести до можливого інфікуванням плода, та бути в наступному причиною розвитку у дитини БЛД. Такі особливості перебігу перинатального періоду свідчать про вплив внутрішньоутробної інфекції на формування БЛД у глибоко недоношених дітей.

Постановка діагнозу БЛД в неонатальному періоді обумовлена значними труднощами. Тяжкість загального стану, виразність дихальних розладів, надзвичайно мала маса тіла при народженні є факторами, які надають схожість різним нозологічним формам. До того ж, досить часто у однієї недоношеної дитини має місце поєднання декількох патологічних станів, які взаємно обтяжують один одного. Тому ми намагалися виділити певні клінічні особливості формування БЛД у досліджуваних нами дітей.

Діти, у яких в подальшому формувалася бронхолегенева дисплазія, народжувалися у вкрай тяжкому стані, вони відрізнялися від групи порівняння більш низькою оцінкою за шкалою Апгар на 1 хвилині (3,2±0,3 бали проти 5,1±0,2 балів, відповідно, р<0,05) та на 5 хвилині (4,5±0,5 бали проти 6,3±0,1 балів, відповідно р<0,05), а також тяжкістю дихальних розладів за шкалою Downes (від 7,4±0,4 балів до 8,3±0,3 балів проти 5,8±0,3 балів відповідно, р<0,05).

На етапі пологового будинку діти з БЛД легкого та середнього ступенів важкості частіше потребували проведення дихальної терапії за допомогою методики СДППТ (52,1 % проти 41,7 % дітей групи порівняння, р<0,05) з наступною інтубацією та апаратною вентиляцією. Суттєвим виявився той факт, що всі діти, у яких в наступному діагностували БЛД важкого ступеня, відразу після народження потребували інтубації трахеї та проведення апаратної вентиляції.

Проведений аналіз показав, що замісну терапію препаратами сурфактанту отримали 27,3 % дітей з БЛД легкого ступеня, 52,6 % дітей з БЛД середнього ступеня важкості та 71,4 % дітей - з важкою формою захворювання. Таким чином, отримані дані свідчать, що у частини дітей розвиток бронхолегеневої дисплазії відбувається, незважаючи на проведену замісну терапію препаратами сурфактанту, що свідчить про формування «нової» форми захворювання (E. Eichenwald, 2008).

Аналіз захворюваності виявив, що БЛД формується у дітей з тяжким перебігом неонатального періоду, який в перші дні життя ускладнюється тяжкими внутрішньошлуночковими крововиливами (28,6 % дітей групи важкої БЛД проти 8,3 % дітей в групі порівняння, р<0,05) з виразною дихальною недостатністю (79,2 % дітей з БЛД проти 48,3 % дітей групи порівняння, р<0,05). На другому тижні життя ці діти переносять виразково-некротичний ентероколіт (10,4 % у дітей з БЛД проти 5 % в групі порівняння, р<0,05) та персистування артеріальної протоки (16,7 % проти 1,7 % дітей в групі порівняння, р<0,05). Проведений аналіз засвідчив, що на третьому тижні життя у переважної більшості дітей з БЛД формується перивентрикулярна лейкомаляція (від 22,7% до 57,1 % у дітей основних груп проти 11,7 % дітей в групі порівняння, р<0,05).

Ми встановили, що розвиток БЛД у глибоко недоношеної дитини асоціюється з тривалою потребою у ШВЛ. Так, у дітей групи БЛД легкого ступеня важкості тривалість ШВЛ становила, в середньому, 6,4±1,2 доби, в групі дітей з БЛД середнього ступеня важкості - 20,1±3,4 діб, у дітей з важкою БЛД - 83,0±14,7 доби, тоді як діти групи порівняння знаходилися на ШВЛ, в середньому, 2,9±0,5 доби, р<0,05. Тривалість кисневої терапії також достовірно відрізнялася в групах дослідження. Діти з БЛД легкого ступеня важкості знаходилися на оксигенотерапії, в середньому, 34,8±1,5 доби, діти з БЛД середнього ступеня важкості - 61,9±2,9 добу, у дітей з важкою БЛД тривалість кисневої терапії становила 106,8±1,6 діб проти 16,6±0,7 діб в групі порівняння, р<0,05.

Проведений аналіз параметрів респіраторної підтримки встановив, що немовлята знаходилися на середніх параметрах, значення яких достовірно не відрізнялися в групах дослідження. Значення РІР становило 11,3±0,4 см Н₂О у дітей з БЛД легкого ступеня, 12,1±0,5 см Н₂О - у дітей з БЛД середнього ступеня важкості та 12,8±0,8 см Н₂О у дітей з важкою БЛД проти 8,8±0,6 см Н₂О у дітей групи порівняння (р>0,05). Діти з БЛД потребували дихальної підтримки з низькими або середніми концентраціями кисню в дихальних шляхах - від 37,0±2,0% до 47,0±4,0% проти 43,0±7,0 % в групі порівняння.

Аналіз особливостей перебігу БЛД дозволив нам виділити наступні клінічні особливості захворювання:

Ш неможливість відмінити ШВЛ в кінці 1 тижня життя (54,2 %);

Ш хвилеподібний перебіг захворювання - наявність від 3 до 5 «світлих проміжків», які характеризувалися покращенням загального стану, зменшенням симптомів дихальної недостатності, появою самостійного дихання при збереженій кисневій залежності, з наступним прогресивним погіршенням стану, яке потребувало відновлення ШВЛ;

Ш наявність у дітей з важкими проявами бронхолегеневої дисплазії ідіопатичної артеріальної гіпертензії (57,1%), гіпертрофічної кардіоміопатії (28,5%), дилятаційної кардіоміопатії (28,5 %).

При аналізі даних лабораторних методів дослідження ми встановили, що дітям з важкою БЛД властива значна гіпопротеїнемія (35,7±1,2 г/л проти 42,1±1,1 г/л у дітей групи порівняння, р<0,05), у них частіше виявляється гіпоглікемія (44,4 % проти 10 % у групі порівняння, р<0,05) та гіперглікемія (18,8 % у дітей з важкою БЛД, у дітей групи порівняння відхилень показника цукру крові в сторону гіперглікемії не було, р<0,05), що свідчить про глибокі порушення метаболізму.

Однак найбільші зміни реєструвалися з боку показників, які відображають запальну реакцію (табл. 1).

При оцінці показників запальної реакції встановлено достовірну залежність рівня ІЛ-6, який визначався нами на 5-7 добу життя, від ступеня важкості БЛД. Якщо у дітей з БЛД легкого ступеня рівень ІЛ-6 достовірно не відрізнявся від показників у дітей групи порівняння (9,46±2,0 пг/мл проти 8,91±2,1 пг/мл, р>0,05), то у дітей з БЛД середнього та важкого ступенів він перевищував дані значення в десятки разів (72,69±27,6 пг/мл та 291,65±122,9 пг/мл проти 8,91±2,1 пг/мл в групі порівняння, р<0,05).

Аналіз отриманих результатів також дозволив встановити достовірні відмінності щодо рівня ІЛ-10 при визначенні його на 5-7 добу життя, який у дітей з важкими проявами БЛД був в 1,5-2 рази нижчим ніж у дітей групи порівняння (5,5±0,7 пг/мл проти 12,45±1,4 пг/мл, р<0,05).

Аналізуючи отримані дані, можна сказати, що має місце порушення рівноваги між прозапальними та протизапальними цитокінами, про що свідчать високі рівні ІЛ-6 (від 72,69±27,6 пг/мл до 281,65±122,9 пг/мл проти 8,91±2,1 пг/мл, р<0,05) та низькі рівні ІЛ-10 (від 5,5±0,7 пг/мл до 9,26±1,4 пг/мл проти 12,45±1,4 пг/мл, р<0,05) на 5-7 добу життя у дітей з БЛД середнього та важкого ступенів. Отримані нами високі рівні ІЛ-6 на 5-7 добу після народження у дітей, які в наступному мали найважчі прояви БЛД, можуть свідчити про можливе пошкодження легеневої тканини ще до народження.

При визначенні даних показників на 4 тижні життя, на час встановлення діагнозу, у дітей з БЛД відбулося достовірне зниження ІЛ-6 (від 1,85±0,5 пг/мл до 0,54±0,3 пг/мл проти 5,3±1,6 пг/мл в групі порівняння, р<0,05). Також відмічалося зниження і ІЛ-10. Достовірні відмінності мали діти з БЛД середнього ступеня важкості, рівень протизапального цитокіну в цій групі був в 6 разів нижчим ніж у дітей групи порівняння (1,03±0,5 пг/мл проти 6,48±1,9 пг/мл, р<0,05). Важливим, на нашу думку, є той факт, що у дітей, які мали БЛД важкого ступеня, ІЛ-10 взагалі не визначався на 4 тижні життя в сироватці крові.

У дітей з легкою БЛД ми не спостерігали подібного дисбалансу прозапального та протизапального цитокінів на 5-7 добу життя. Ці діти мали високий рівень протизапального цитокіну (32,87±9,3 пг/мл), який, на наш погляд, стримував реакцію запалення, що дозволило цим дітям в майбутньому мати легкий перебіг захворювання.

Нами встановлена активна участь VEGF у процесі формування БЛД.

При визначенні судинного ендотеліального фактора росту на 5-7 добу життя нами не було виявлено достовірних відмінностей щодо рівня даного цитокіну в досліджуваних групах дітей: 155,33±58,3 пг/мл у дітей з БЛД легкого ступеня, 189,77±61,2 пг/мл у дітей з БЛД середнього ступеня важкості, 191,23±62,4 пг/мл у дітей з важкою БЛД проти 147,7±38,6 пг/мл у дітей групи порівняння, р>0,05. Надмірна експресія VEGF мала місце на 4 тижні життя (від 429,8±108,8 пг/мл у дітей з БЛД середнього ступеня важкості до 573,7±163,2 пг/мл у дітей з важкими проявами захворювання) та вірогідно поєднувалась з розвитком БЛД. На 4 тижні, незалежно від ступеня важкості захворювання, відбувалося зростання VEGF в сироватці крові, перевищуючи показники дітей групи порівняння в 2,5-3,5 рази, у яких рівень даного цитокіну становив, в середньому, 151,77±22,7 пг/мл, р<0,05.

Спостерігалася різна величина експресії VEGF у дітей з важкою БЛД, які вижили та які померли. У дітей з важкими проявами БЛД, які вижили, спостерігалася надмірна експресія VEGF на 4 тижні життя. Рівень зазначеного цитокіну у дітей, що вижили досягав 1149,2 пг/мл. У дітей з важкою БЛД, що померли, відбувалося значне зниження рівня VEGF в динаміці, в середньому, до 31,6±9,8 пг/мл. У частини дітей відбуваються репаративні процеси в судинному руслі легень і вони, не зважаючи на важкі прояви захворювання, виживають. У іншої частини дітей розвиваються незворотні зміни, і такі діти помирають.

Кореляційний аналіз встановив на 1 тижні життя вірогідний прямий сильний зв'язок між активністю запального процесу та VEGF з одного боку (r=0,87, р<0,05), а також продемонстрував наявність дисбалансу між ІЛ-6 та ІЛ-10 з іншого боку (r=-0,50, р<0,05) (табл. 3).

Між ІЛ-10 та VEGF знайдено вірогідний зворотній кореляційний зв'язок середньої сили (r=-0,62, р<0,05).

Значення вищезазначених цитокінів у формуванні БЛД підтверджується тісними кореляційними зв'язками досліджуваних показників з показниками важкості захворювання. Так, ми встановили вірогідний прямий кореляційний зв'язок середньої сили між рівнями ІЛ-6 та VEGF, з одного боку, та тривалістю ШВЛ, з іншого боку (r=0,64, r=0,43, р<0,05) у дітей з бронхолегеневою дисплазією.

Аналіз отриманих даних засвідчив вірогідний зворотній зв'язок середньої сили між значенням ІЛ-10 і тривалістю залежності від кисню (r=-0,51, р<0,05). Кореляційний зв'язок такої ж сили і направленості виявлено між рівнем ІЛ-10 та тривалістю парентерального харчування (r=-0,42, р<0,05). Натомість між значенням ІЛ-6 та тривалістю парентерального харчування встановлено вірогідний зв'язок середньої сили, але протилежної спрямованості (r=0,40, р<0,05).

На 4 тижні життя кореляційний аналіз продемонстрував вірогідні зв'язки між рівнем VEGF та важкістю перебігу БЛД. Встановлені достовірні прямі зв'язки середньої сили між даним показником та тривалістю ШВЛ (r=0,41, р<0,05), тривалістю залежності від кисневої терапії (r=0,40, р<0,05), фракцією кисню у дихальній суміші (r=0,58, р<0,05), темпами наростання маси тіла в перші 4 тижні життя (r=0,50, р<0,05) та тривалістю парентерального вигодовування (r=0,60, р<0,05).

Таким чином, надмірна запальна реакція призводила до зростання рівня судинного ендотеліального фактора росту для забезпечення нормального судинного розвитку легеневої тканини. Зростання рівня VEGF в динаміці є, на наш погляд, реакцією на незрілість та ушкодження кровоносних судин, коли в умовах формування БЛД організм глибоко недоношеної дитини намагається зберегти життєздатність незрілих судин. Отримані результати кореляційного аналізу свідчать про те, що показники запальної реакції, а також VEGF є не лише важливими предикторами розвитку БЛД, але й маркерами важкості захворювання. Крім того, отримані дані дозволяють зробити висновок, що запальний синдром, порушення судинного розвитку є патогенетичними механізмами формування бронхолегеневої дисплазії у глибоко недоношених дітей.

З метою вивчення морфологічних особливостей формування бронхолегеневої дисплазії проведено морфологічне та імуногістохімічне дослідження легеневої тканини глибоко недоношених дітей, які померли внаслідок різних перинатальних причин. Разом з тим, всі померлі діти мали встановлені нами чинники ризику виникнення БЛД, зокрема обтяжений материнський анамнез, важкі дихальні розлади після народження, перебування на ШВЛ. Аналіз показав, що гестаційний вік померлих дітей коливався від 23 до 31 тижнів, в середньому - 26,6±0,54 тижня. Найбільша кількість дітей, що померли, народилась з гестаційним віком 23-24 тижні (36,8 %), 2 дітей (10,5 %) народилися з гестаційним віком 25-26 тижнів, кожна 3 дитина народилася в 27-28 тижнів, 3 дітей (15,8 %) народилися в 29-31 тиждень гестаційного віку. Маса тіла при народженні померлих дітей коливалась від 550 грам до 1500 грам, в середньому 1020,0±70,3 грам. Причому, з НММТ народилося 10 (52,6 %) дітей. Серед померлих дітей переважали хлопчики - 11 (57,9 %) дітей, дівчаток було 8 (42,1 %).

Дослідження легеневої тканини дозволило виявити пошкодження трьох основних відділів: респіраторного, бронхоальвеолярного та найбільше судинного, починаючи з першого тижня життя. Встановлено, що патологічні зміни виявлялися у судинах всіх типів - венозного, артеріального та лімфатичного. Виявлені гістологічні та імуногістохімічні зміни носили вогнищевий характер, також відмічалася мозаїчність їх патологічних проявів. У всіх досліджуваних групах була виявлена незрілість респіраторного відділу, яка лежала в основі змін структури легеневої тканини.

Виразна експресія мезенхімального маркеру віментину, яка мала місце в основному в стінці судин альвеол та бронхіол, свідчить не тільки про незрілість легеневої тканини, але й про зупинку процесів ангіогенезу. Нами були виявлені бронхіоли з гіперплазією та значним вип'ячуванням слизової оболонки, що призводило до звуження або взагалі закриття просвіту бронхіол.

Виявлена велика кількість незрілих венозних та лімфатичних судин, що експресували мезенхімальний фактор віментин, утворюючи неправильні судинні структури з порушеною архітектонікою та конфігурацією внаслідок пролабування слизової оболонки. Також були виявлені вогнища гіперплазії гладком'язевих клітин судинної стінки, або їх «пучки», які порушували архітектоніку судин, розташованих в респіраторних відділах легеневої тканини. Такого характеру судинні зміни відмічалися у частини дітей на фоні поширених вогнищ ателектазу респіраторних бронхіол, який в літературі має назву «муаровий ателектаз» (Samochin P., Tsvetkova Iu., 2008), та перебудови частини респіраторних бронхіол по типу «розеткоподібних», що є патогномонічною морфологічною ознакою розвитку БЛД. Таким чином, у всіх групах дослідження відмічалися виразні судинні зміни, котрі можна охарактеризувати як ангіодисплазію, вона характеризувалася наявністю примітивних, незрілих судин з виразною мальформацією, потовщенням стінки та загальним порушенням їх архітектоніки. Тобто, вже на 1 тижні життя у дітей, що померли, виникають судинні зміни, які характерні для БЛД.

Наявність виразної експресії проліферативно-клітинного ядерного антигену в ядрах клітин респіраторного відділу у дітей, які померли протягом першого тижня життя, свідчить, що потенціал регенерації в ранній неонатальний період залишається ще достатньо значним як для відновлення легеневої тканини, так і подальшого її фізіологічного розвитку. Низький рівень експресії PCNA в ділянках дисплазії легеневої тканини, судинних мальформаціях у дітей, які померли після 7 доби життя, засвідчив відсутність регенеративних можливостей легеневої тканини в пізньому неонатальному періоді та після 28 доби життя.

На підставі аналізу даних літератури та результатів власних клінічних, імунологічних, морфологічних, імуногістохімічних досліджень нами запропонована схема патогенезу бронхолегеневої дисплазії (рис. 1).

Головним патогенетичним фактором розвитку БЛД є запалення. Запалення може бути обумовлено впливом інфекційних чинників (антенатальна інфекція) та неінфекційних чинників (тривала ШВЛ та залежність від кисню) на тлі глибокої морфо-функціональної незрілості організму недоношеної дитини. Суттєве значення має порушення рівноваги між прозапальними та протизапальними цитокінами на 5-7 добу життя, а також надмірна експресія судинного ендотеліального фактора росту. Ці механізми призводить до порушення процесів ангіогенезу, альвеологенезу та формування ангіодисплазії, внаслідок чого відбувається формування бронхолегеневої дисплазії. На сьогодні немає узгоджених рекомендацій (консенсусу) щодо стратегій профілактики та лікування бронхолегеневої дисплазії. Методами науково-доказової медицини доведена доцільність застосування для профілактики БЛД постнатального призначення стероїдів, вітаміну А, препаратів сурфактанту, забезпечення адекватного постнатального харчування. Однак існують різні рекомендації щодо терміну призначення кортикостероїдів. Тому в своїй роботі ми вирішили порівняти ефективність раннього (5-7 доба життя) та пізнього (14-28 доба) призначення дексаметазону.

Дексаметазон призначався в дозі 0,15 мг/кг/добу внутрішньовенно курсом 7 днів у глибоко недоношених новонароджених з важкими дихальними розладами, які потребували ШВЛ. Включення дексаметазону до лікування мало місце у 17 дітей на 1 тижні життя та у 25 дітей на 3-4 тижнях життя.

Як свідчать результати дослідження, в групі дітей, що отримала дексаметазон на 5-7 добу життя 82,4 % дітей не були залежними від кисневої терапії в 36 тижнів постконцептуального віку, тоді як пізнє призначення виявилося ефективним лише у 20% дітей, р<0,05.

Оксигенотерапію з концентрацією кисню менше 30 % в дихальній суміші у 36 тижнів постконцептуального віку потребували 11,8 % дітей, які отримали дексаметазон на 5-7 добу життя проти 52 % немовлят, які отримали кортикостероїди на 14-28 добу життя, р<0,05.

Респіраторної підтримки із використанням в дихальній суміші концентрації кисню більше 30 %, і (або) проведення ШВЛ або СРАР-терапії у 36 тижнів постконцептуального віку потребували лише 5,8 % дітей, яким призначався дексаметазон на 5-7 добу життя проти 28 % дітей, які отримали пізнє призначення дексаметазону, р<0,05.

Результати дослідження засвідчили достовірне зменшення тривалості ШВЛ, тривалості кисневої залежності в групі дітей, яка отримала призначення дексаметазону на 5-7 добу життя проти групи дітей, яка отримала дексаметазон на 14-28 добу життя. Таким чином, раннє (5-7 доба життя) призначення дексаметазону є більш ефективним щодо зменшення ступеня тяжкості бронхолегеневої дисплазії у порівнянні з пізнім призначенням (14-28 доба життя). Призначення дексаметазону на другому тижні життя повинно застосовуватися тільки у дітей, що потребують проведення ШВЛ з «жорсткими» параметрами, маючи на меті припинення апаратної вентиляції протягом 7-10 днів.

Проблема БЛД не обмежена лише неонатальним періодом. Враховуючи, що недоношені діти з БЛД можуть мати несприятливі віддалені легеневі наслідки, неврологічні проблеми, затримку росту та розвитку і в ранньому дитинстві, ми вирішили продовжити спостереження за дітьми до досягнення ними 18 місяців.

Диспансерне спостереження за дітьми після виписки з неонатального центру охопило 37 дітей з БЛД, які приймали участь у дослідженні. Зокрема, дітей з легкою БЛД було 20, з БЛД середнього ступеня важкості було 15 немовлят. Щодо дітей з важкою БЛД, то нам вдалося встановити подальшу долю 2 дітей, решта (5 дітей) померли в постнатальному періоді. Показник летальності на першому році життя у дітей з БЛД важкого ступеня становить 71,5 %, у дітей з БЛД середнього ступеня важкості - 15,8 %, в групі БЛД легкого ступеня важкості не померла жодна дитина.

Подальше спостереження встановило, що кожна третя дитина (32,4 %), яка мала БЛД, в ранньому дитинстві була практично здоровою. Практично здоровими ми вважали дітей, які не мали хронічних захворювань та їх психомоторний розвиток відповідав віку.

Більшість недоношених дітей (67,6 %) з БЛД після виписки з стаціонару мали віддалені наслідки. У кожної 5 дитини (18,9 %) в ранньому дитинстві виникали часті респіраторні інфекції, які ускладнювалися бронхообструктивним синдромом, що вимагало повторної госпіталізації. Цим дітям були притаманні затримка фізичного розвитку (24,3 %), не дивлячись на, так званий, «наздоганяючий темп росту», що має місце у немовлят, які народилися недоношеними. Спостереження в катамнезі, проведене у дітей, які народились недоношеними та мали БЛД, продемонструвало наявність спектру неврологічних проблем, починаючи від мінімальних мозкових дисфункцій (порушення пізнавального розвитку) та затримки психомоторного розвитку, яку мало 35,1 % дітей, до розвитку дитячого церебрального паралічу з формуванням інвалідності (13,5 %). 8,1 % дітей з БЛД середнього та важкого ступенів мали серцево-судинні ускладнення у вигляді ділятаційної кардіоміопатії. Слід зазначити, що у більшості дітей (62,2 %) мало місце поєднання декількох патологічних станів.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання неонатології - удосконалення медичної допомоги глибоко недоношеним новонародженим з бронхолегеневою дисплазією шляхом оптимізації заходів профілактики на підставі вивчення особливостей клінічного перебігу, показників запальної реакції організму, патоморфологічних змін легеневої тканини.

1. Поширеність БЛД серед недоношених дітей Вінницької області, що народилися з гестаційним віком до 32 тижнів та масою тіла до 1500 грам, складає 16,1 %. БЛД легкого ступеня мають 74,8 % дітей, БЛД середнього ступеня важкості - 20,0 %, БЛД важкого ступеня мають 5,9 % дітей.

2. Встановлено, що виникнення БЛД у глибоко недоношених новонароджених пов'язано з дією багатьох факторів. Найвагомішими чинниками ризику є гестаційний вік до 28 тижнів (60,0 % дітей з важкою БЛД), маса тіла до 1000 грам (80,0 % дітей з важкою БЛД), інфекційні захворювання матері під час вагітності (39,8 %), інфекційні ускладнення пологів (46,6 %), тяжкі дихальні розлади, що потребують пролонгованого проведення примусової вентиляції легень, та середні концентрації кисню при проведенні ШВЛ.

3. Дослідження клінічних особливостей перебігу БЛД у глибоко недоношених новонароджених встановило, що такі діти мають достовірно нижчу оцінку за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах життя, більш важкі дихальні розлади з моменту народження, які потребують пролонгованої примусової вентиляції легень. Поряд з тривалими змінами з боку органів дихання (наявність ретракцій, грантів, стійких фізикальних змін) таким дітям властиві кардіологічні ускладнення (формування легеневого серця).

4. Встановлено порушення рівноваги між прозапальними та протизапальними цитокінами, про що свідчать високі рівні ІЛ-6 (від 72,69±27,6 пг/мл до 281,65±122,9 пг/мл проти 8,91±2,1 пг/мл, р<0,05) та низькі рівні ІЛ-10 (від 5,5±0,7 пг/мл до 9,26±1,4 пг/мл проти 12,45±1,4 пг/мл, р<0,05) на 5-7 добу життя у дітей з БЛД. Встановлена значна роль судинного ендотеліального фактора росту у процесі формування бронхолегеневої дисплазії, про що свідчить надмірна експресія даного цитокіну на 4 тижні життя (від 543,1±145,3 пг/мл до 573,7±163,2 пг/мл проти 151,77±22,7 пг/мл, р<0,05) у дітей з бронхолегеневою дисплазією.

5. Значення прозапального та протизапального цитокінів, судинного ендотеліального фактора росту у формуванні бронхолегеневої дисплазії підтверджується тісними кореляційними зв'язками досліджуваних показників з тривалістю кисневої залежності (r=-0,50-0,40, р<0,05), тривалістю перебування дітей на штучній вентиляції легень (r=0,41-0,64, р<0,05), тривалістю парентерального харчування (r=0,40-0,60, р<0,05). Значення прозапального та протизапального цитокінів, судинного ендотеліального фактора росту, визначені на 5-7 добу життя та в динаміці на 4 тижні життя, є предикторами не лише розвитку бронхолегеневої дисплазії, але й ступеня важкості захворювання.

6. Результати морфологічного та імуногістохімічного досліджень свідчать, що в основі розвитку БЛД лежить припинення процесів ангіогенезу легеневої тканини та формування ангіодисплазії, яка характеризується наявністю незрілих судин з виразною мальформацією, гіперплазією гладком'язевих клітин судинної стінки, пролабуванням інтими судини та загальним порушенням архітектоніки. Результати імуногістохімічного дослідження свідчать про відсутність регенеративних можливостей легеневої тканини в пізньому неонатальному періоді та після 28 доби життя.

7. Раннє (5-7 доба життя) призначення дексаметазону є більш ефективним щодо зменшення ступеня важкості бронхолегеневої дисплазії у порівнянні з пізнім призначенням (14-28 доба життя). Призначення дексаметазону на другому тижні життя повинно застосовуватися тільки у дітей, що потребують проведення ШВЛ з «жорсткими» параметрами, маючи на меті припинення апаратної вентиляції протягом 7-10 днів.

8. Катамнестичне спостереження за дітьми, що перенесли бронхолегеневу дисплазію, показало, що 18,9 % дітей мали часті респіраторні інфекції з бронхообструктивним синдромом, 24,3 % мали затримку фізичного розвитку, 35,1 % дітей - затримку психомоторного розвитку, інвалідність з приводу ДЦП встановлена у 13,5 % дітей. Лише 32,4 % дітей, яким був виставлений діагноз БЛД, були практично здоровими, причому більшість з цих дітей мала легку форму бронхолегеневої дисплазії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для діагностики БЛД у глибоко недоношених новонароджених пропонується визначення рівня ІЛ-6, ІЛ-10 та VEGF на 5-7 добу життя та в динаміці на 4 тижні життя. До групи високого ризику по розвитку БЛД слід відносити недоношених новонароджених з гестаційним віком менше 32 тижнів та масою тіла при народженні менше 1500 грам, при обстеженні яких на 5-7 добу життя виявлено збільшення рівня ІЛ-6 в сироватці крові понад 291,65 пг/мл, зниження рівня ІЛ-10 менше 5,5 пг/мл та збільшення рівня VEGF в сироватці крові більше 573,7 пг/мл на 4 тижні життя.

2. Раннє (5-7 доба життя) постнатальне призначення дексаметазону в дозі 0,15 мг/кг/добу курсом 7 днів попереджає розвиток, в майбутньому, у дитини БЛД та зменшує важкість захворювання у випадку його виникнення. Призначення дексаметазону на другому тижні життя повинно застосовуватися тільки у дітей, що потребують проведення штучної вентиляції легень з «жорсткими» параметрами, маючи на меті припинення ШВЛ протягом 7-10 днів.

3. Враховуючи високу частоту респіраторних, серцево-судинних ускладнень, затримки фізичного, нервово-психічного розвитку, формування інвалідності з приводу ДЦП, порушення в імунному статусі диспансерне спостереження за дітьми з БЛД повинно проводитися у пульмонолога, кардіолога, невропатолога, імунолога протягом перших трьох років життя.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яблонь О. С. Дослідження предикторів формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Одеський медичний журнал. - 2009. - № 3 (113). - С. 53-56. (Особистий внесок: клінічне обстеження хворих, обробка отриманих результатів, підготовка до публікації).

2. Яблонь О. С. Вплив забезпеченості нутрієнтами на формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Biomedical and biosocial anthropology. - 2009. - № 12. - С. 197-200. (Особистий внесок: збір матеріалу, узагальнення даних, підготовка до публікації).

3. Предиктори несприятливого перебігу неонатального періоду у новонароджених з дуже малою масою тіла // О. С. Яблонь, Т. І. Антонець, О. А. Биковська [та ін.] / Вісник Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова. - 2009. - № 13 (2). - С. 484-487. (Особистий внесок: опрацювання літератури).

4. Биковська О. А. Роль прозапального, протизапального цитокінів, судинного ендотеліального фактора росту у патогенезі бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська // Перинатология и педиатрия. - 2010. - № 1. - С. 19-22.

5. Патогенетичні механізми формування патології, асоційованої з дуже малою масою тіла при народженні / О. С. Яблонь, О. С. Рубіна, О. А. Биковська [та ін.] // Матеріали V конгресу педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії», «Педіатрія, акушерство, гінекологія». - 2008. - № 4. - С. 40. (Особистий внесок: опрацювання літератури).

6. Яблонь О. С. Оцінка білково-енергетичного забезпечення у недоношених новонароджених / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Матеріали науково - практичної конференції з міжнародною участю «Сучасна нутріціологія в педіатрії: фундаментальні і прикладні аспекти». - Полтава, 2008. - С. 70. (Особистий внесок: обстеження хворих, обробка отриманих результатів, підготовка до друку).

7. Яблонь О. С. Частота бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей за даними Вінницького обласного неонатального центра / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Матеріали до наукової конференції «Проблеми та перспективи розвитку допомоги новонародженим в Україні». - Харків, 2008. - С.126-127. (Особистий внесок: збір матеріалу, статистична обробка матеріалу, опрацювання літератури).

8. Биковська О. А. Чинники ризику формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська // Матеріали IV міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє медицини». - Вінниця, 2009. - С. 85.

9. Биковська О. А. Особливості перебігу бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська // Матеріали 45 університетської науково-практичної конференції молодих вчених «Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини», Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2009. - № 13 (1/2). - С. 247.

10. Особливості захворюваності недоношених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова, О. А. Биковська [та ін.] // Матеріали VI конгресу педіатрів України, «Педіатрія, акушерство, гінекологія». - 2009. - № 5. - С.103-104. (Особистий внесок: опрацювання літератури по даній тематиці).