Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ МЕЛАТОНІНУ В СКЛАДІ КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ПОХИЛОГО ВІКУ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ II СТАДІЇ

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

БОНДАРЕНКО ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

Дніпропетровськ - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі “Інститут геронтології АМН України”

Науковий керівник доктор медичних наук, старший науковий співробітник Шатило Валерій Броніславович, ДУ “Інститут геронтології АМН України”, провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, Національний науковий центр “Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска” АМН України, керівник відділу серцевої недостатності;

доктор медичних наук, професор Василенко Анатолій Митрофанович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти.

Захист відбудеться “27 ” січня 2010 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та ДУ “Інститут гастроентерології АМН України” (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “25” грудня 2009 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор В.В. Родіонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

мелатонін нервовий антигіпертензивний лізиноприл

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) є найбільш поширеною патологією серцево-судинної системи (ССС) і однією з основних причин смерті людей похилого віку (О.І. Дядик, 2006, F.H. Messerli, 2007). Зростання з віком захворюваності на ГХ, її більш тяжкий перебіг у осіб похилого віку зумовлюють актуальність досліджень механізмів розвитку цієї патології. В патогенезі ГХ важлива роль належить посиленню пресорних та пригніченню депресорних механізмів регуляції АТ (В.О.Люсов, 2005, D. Erdogan, 2007). Такі ж зміни в системі нейрогуморальної регуляції відбуваються при старінні, тобто із збільшенням віку виникають передумови розвитку ГХ (О.В. Коркушко, 1993, Л. М. Єна, 2007, B. Williams, 2006 ).

На сьогодні з'ясовано роль змін стану симпатоадреналової, гіпофізарно-наднирникової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем у патогенезі ГХ, в тому числі у людей похилого віку (О.В. Коркушко, 2004, О.Я. Бабак, 2005, Y. Kawano, 2008). Менше досліджено зміни депресорних механізмів регуляції АТ при старінні та їх значимість у розвитку ГХ. До числа депресорних систем належить шишкоподібна залоза (епіфіз мозку), яка продукує нейрогормон мелатонін (В.М. Анісімов, 2007). Участь мелатоніну в патогенезі артеріальної гіпертензії (АГ) підтверджено експериментальними дослідженнями на тваринах з видаленим епіфізом, у яких відбувалося стійке підвищення АТ, а введення мелатоніну його нормалізувало (G.M. Vaughan, 1979, S.W. Holmes, 1976). В подальшому у хворих на ГХ молодого та середнього віку встановлено порушення мелатонінутворювальної функції епіфізу (МФЕ) (M.Jonas, 2003, Z.Ostrowska, 2004).

Однак до останнього часу залишались нез'ясованими особливості змін МФЕ у хворих похилого віку на ГХ, їх зв'язок із ступенем АГ, порушенням добового профілю АТ, наявністю супутніх порушень сну, що має важливе значення для розуміння патогенезу захворювання і оптимізації лікування хворих похилого віку.

Однією з невирішених проблем залишається недостатня ефективність антигіпертензивних препаратів (Ж.Д. Кобалова, 2005, E. Agabiti-Rosei, 2007), неадекватний контроль АТ в нічний та ранковий періоди доби (Г.В. Дзяк, 2005, Т.В. Колесник, 2008, T.W. Hansen, 2006). Це значною мірою обумовлено недостатнім впливом цих препаратів на порушений добовий профіль АТ. Враховуючи хронобіотичні властивості мелатоніну, можна очікувати його ефективність, насамперед, у хворих з порушеним добовим профілем АТ. Крім того, в останні роки обговорюється роль дефіциту мелатоніну в патогенезі метаболічних порушень, а також можливість його застосування для їх корекції (Cuzzocrea etal.,2001, Altun et al. 2000, Rasmussen D.D. et al. 2001, 2002).

Широке використання мелатоніну при порушеннях сну у людей похилого віку визначає актуальність дослідження його ефективності в складі комбінованого лікування хворих на ГХ для посилення дії антигіпертензивних засобів та корекції порушень сну у цих пацієнтів, а також можливого впливу мелатоніну на такі дисметаболічні фактори серцево-судинного ризику як дисліпідемія, гіперінсулінемія, інсулінорезистентність.

Таким чином, дисертаційна робота присвячена дослідженню змін МФЕ у хворих похилого віку на ГХ та з'ясуванню доцільності застосування мелатоніну для посилення ефективності антигіпертензивної терапії у цієї категорії хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів ДУ “Iнститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова АМН України” (м. Київ) та лабораторiї хроноендокринології ДУ “Iнститут ендокринної патологiї ім. В.Я. Данилевського АМН України” (м.Харків) “Встановити роль гіпопінеалізму в механізмі прискореного старіння серцево-судинної системи” (№ державної реєстрації 0107U000423). Автор є співвиконавцем зазначеної теми та виконавцем фрагменту: «Функціональний стан епіфізу у хворих похилого віку на гіпертонічну хворобу і ефективність застосування мелатоніну».

Мета: з'ясувати можливість підвищення ефективності лікування хворих похилого віку на ГХ II стадії з супутніми порушеннями сну шляхом застосування мелатоніну.

Для досягнення вказаної мети були поставлені такі завдачі:

1. Визначити особливості МФЕ у хворих похилого віку на ГХ II стадії з супутніми порушеннями сну.

2. Встановити можливий зв'язок між станом МФЕ та показниками ДМАТ, автономної нервової регуляції ССС, функції ендотелію, виразністю порушень сну.

3. Дослідити ефективність застосування мелатоніну для корекції порушень сну та посилення антигіпертензивної дії лізиноприлу або амлодипіну у хворих похилого віку на ГХ II стадії з 2-м ступенем АГ.

4. З'ясувати вплив мелатоніну на клінічні прояви порушень сну та показники ДМАТ у хворих похилого віку на ГХ II стадії з 1-м ступенем АГ.

5. Вивчити зміни функції ендотелію мікросудин та добових ритмів автономної нервової регуляції ССС при застосуванні мелатоніну, а також можливий зв'язок цих змін з динамікою артеріального тиску.

6. Охарактеризувати особливості метаболічних порушень у хворих похилого віку на ГХ II стадії в залежності від стану МФЕ, з'ясувати вплив мелатоніну на показники ліпідного профілю крові та вуглеводного обміну.

7. Розробити рекомендації по застосуванню мелатоніну у хворих похилого віку на ГХ II стадії.

Об'єкт дослідження: хворі похилого віку на гіпертонічну хворобу II стадії, здорові люди молодого та похилого віку.

Предмет дослідження: клінічний перебіг ГХ, мелатонінутворювальна функція епіфізу, порушення сну, добовий ритм АТ, ліпідний спектр сироватки крові, концентрація інсуліну та глюкози в плазмі крові, добовий ритм варіабельності ритму серця, функція ендотелію, антигіпертензивна дія лізиноприлу та амлодипіну, ефективність мелатоніну.

Методи дослідження: загальноклінічні; лабораторні (загальний аналіз крові та сечі, визначення глюкози, креатиніну, натрію, калію, ЗХС, ХС ЛПВГ та ТГ в сироватці крові, імуноферментне визначення концентрації 6-ГМС в сечі, радіоімунологічне визначення концентрації інсуліну в плазмі); інструментальні (ЕГК, ЕхоКГ, ДМАТ, аналіз ВРС протягом доби, ЛДФ, проба з реактивною постішемічною гіперемією), анкетний метод діагностики порушень сну.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше виявлено низькі показники нічної екскреції 6-ГМС у хворих похилого віку на ГХ ІІ стадії з супутніми порушеннями сну, що свідчить про значне зниження МФЕ у порівнянні зі здоровими людьми відповідного віку. Показано більш суттєве зниження МФЕ у хворих з 2-м ступенем АГ і у хворих з добовим профілем АТ “non-dipper”.

Доведено негативний вплив зниженої нічної продукції мелатоніну на стан хворих похилого віку. У пацієнтів із зниженою МФЕ виявлено значні порушення сну, вищі показники АТ при ДМАТ, порушення добових ритмів АТ та автономної нервової регуляції ССС, порушення функції ендотелію.

Вперше з'ясовано, що у хворих похилого віку на ГХ II стадії з 2-м ступенем АГ застосування мелатоніну у дозі 1,5-3 мг вірогідно посилює антигіпертензивний ефект лізиноприлу й покращує порушений добовий профіль АТ.

У хворих похилого віку на ГХ II стадії з 1-м ступенем АГ при застосуванні мелатоніну суттєво покращились показники сну, поліпшилась функція ендотелію мікросудин, відбулись сприятливі зміни добових ритмів автономної нервової регуляції ССС. Вказані ефекти мелатоніну сприяли зниженню АТ, особливо у пацієнтів з добовим профілем АТ “non-dipper”.

Вперше у хворих на ГХ з порушеною МФЕ виявлено вищі рівні ЗХС, концентрації інсуліну та глюкози в крові, а також вищий індекс інсулінорезистентності HOMA. Застосування мелатоніну, як в комбінації з антигіпертензивними препаратами, так і без них призвело до позитивних змін порушених показників вуглеводного обміну та ліпідного спектру крові.

Практичне значення одержаних результатів. Враховуючи порушення (зниження) МФЕ у хворих похилого віку на ГХ, обґрунтована необхідність проведення замісної терапії мелатоніном і доведена ефективність застосування мелатоніну щодо корекції порушень сну та посилення антигіпертензивної дії лізиноприлу у хворих похилого віку. Встановлено, що мелатонін покращує функцію ендотелію мікросудин (деклараційний патент України на корисну модель № 39848 „Спосіб корекції порушення функції ендотелію у людей похилого віку” /І. А. Антонюк-Щеглова, В. Б. Шатило, О. В. Бондаренко; заявл. 10.11.08; надрук. 10.03.09, Бюл. № 5), зменшує дисбаланс автономної нервової регуляції ССС та прояви метаболічних порушень у хворих похилого віку на ГХ. На основі отриманих результатів розроблені рекомендації по застосуванню мелатоніну в комплексному лікуванні хворих похилого віку на ГХ II стадії.

Впровадження результатів досліджень. Результати роботи впроваджені в науковий та навчальний процеси кафедри терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л.Шупика; використовуються в лікувальній роботі відділень кардіології та загальної терапії ДУ «Інститут геронтології АМН України» (м. Київ), в терапевтичному відділенні поліклініки Фастівської Центральної районної лікарні.

За результатами досліджень видано інформаційні листи: «Застосування Віта-мелатоніну в геріатричній практиці» ( №50 - 2007.- Київ), «Функціональний стан пінеальної залози (епіфіза) у літніх хворих на гіпертонічну хворобу та ефективність хронотерапії мелатоніном» (№ 180 - 2008. - Київ), отримано деклараційний патент України на корисну модель № 39848 «Спосіб корекції порушення функції ендотелію у людей похилого віку».

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентно-ліцензійний пошук та аналіз наукової літератури з даної проблеми. Самостійно виконано клінічні обстеження хворих на гіпертонічну хворобу та практично здорових осіб, проведення та інтерпретацію даних інструментальних досліджень (добового моніторування артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму, лазерної допплерівської флоуметрії), науковий аналіз результатів досліджень, обґрунтування методів лікування хворих. Спільно з науковим керівником здійснено розробку основних теоретичних та практичних положень роботи. Особисто автором проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації. Самостійно здійснювалась підготовка матеріалу до друку, літературне оформлення друкованих робіт і дисертації. Запозичень ідей та розробок співавторів у публікаціях не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і загальні висновки дисертаційної роботи викладені на науково-практичній конференції "Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія" (2007 р, Київ), VІІІ Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 2007 р.), науково-практичній конференції „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології” (м. Вінниця, 2007 р.), ІІ зїзді фізіологів СНД (Кишинев, Молдова, 2008 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції: „Внутрішня медицина, ревматологія, дерматовенерологія, клінічна імунологія та алергологія: спільні проблеми, нові методи діагностики та лікування” (м. Львів, 2008 р.), IX Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 2008 р.), Міжнародному науковому сімпозіумі «Современные профилактические и реабилитационные технологии в кардиологии» (м. Бориспіль, 2008 р.), науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю „Актуальні питання геронтології та геріатрії” (м. Київ, 2009 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Українська школа ендокринології» (м. Харків, 2009 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Прискоренне старіння: механізми, діагностика, профілактика” (м. Чернівці, 2009 р.), на засідані сектору клінічної геронтології та геріатрії ДУ «Інститут геронтології АМН України» (протокол № 8 від 23.06.09 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових праць, з них 7 (одноосібних - 2) у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 - у матеріалах конгресів, з'їздів, конференцій. Отримано деклараційний патент України на корисну модель, видано два інформаційні листи.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційну роботу викладено на 221 сторінках машинописного текст, з яких 170 сторінок займає основна частина. Вона складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Текст дисертації ілюстровано 47 таблицями та 9 рисунками. Список використаних джерел містить 302 джерела, із них 205 - іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи досліджень. Клінічне дослідження проведено відповідно до законодавства України і принципів Гельсінської Декларації з прав людини. Програма дослідження, інформація для пацієнта і форма інформованої згоди на участь у дослідженні розглянуті і ухвалені на засіданні комітету з медичної етики ДУ «Інститут геронтології АМН України» (протокол № 1, 23.01.2007 р). Своє добровільне рішення на участь у дослідженні пацієнт підтверджував підписом у формі інформованої згоди.

Обстежено 100 хворих на ГХ людей віком 60-74 роки та 38 здорових людей (18 осіб віком 20-34 років та 20 осіб віком 60-74 років). Для відбору здорових та хворих на ГХ людей похилого віку використано загальноклінічні методи, лабораторні дослідження крові та сечі, біохімічний аналіз крові, інструментальні методи (ЕКГ в 12 відведеннях та ЕхоКГ, за показами - рентгенографія органів грудної клітки, черепа (турецького сідла), ультразвукове дослідження нирок, наднирників, щитоподібної залози, аорти, сонних та ниркових артерій та ін.).

Виявлення ГХ, визначення стадії захворювання та ступеню АГ, оцінку факторів серцево-судинного ризику проводили згідно наказу МОЗ України N 436 від 03.07.2006 р., рекомендацій Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування АГ (2009 р.), рекомендацій Європейського товариства кардіологів по лікуванню АГ (2007 р.). 1-й ступінь АГ діагностовано у 41 чол. (АТ 140-159/90-99 мм рт. ст.), 2-й ступінь АГ - у 59 хворих (АТ 160-179/100-109 мм рт. ст.).

Розподіл пацієнтів похилого віку в клінічні групи проводився наступним чином. В першу групу увійшли 23 хворих на ГХ II стадії з 1-м ступенем АГ, яким у зв'язку з порушенням сну призначали мелатонін („Віта-мелатонін”, Київський вітамінний завод): перші 14 діб у дозі 1,5 мг о 21.00, наступні 14 діб по 3 мг о 21.00. В другу групу увійшло 30 хворих похилого віку на ГХ II стадії з 2-м ступенем АГ та супутніми порушеннями сну, у яких відміняли попередню антигіпертензивну терапію і після фонових обстежень призначали лізиноприл або амлодипін. Зокрема, 15 хворих отримували лізиноприл (“Діротон“ фірми Гедеон Ріхтер, Угорщина) в дозі 10 мг вранці протягом 4 тижнів амбулаторно. Після цього в умовах клініки хворим додатково призначали мелатонін („Віта-мелатонін”, Київський вітамінний завод): протягом перших 14 діб по 1,5 мг о 21.00, наступні 14 діб по 3 мг о 21.00. Інші 15 хворих отримували амлодипін (“Нормодипін“ фірми Гедеон Ріхтер, Угорщина) в дозі 5 мг вранці упродовж 4 тижнів. В подальшому до цієї терапії додавали мелатонін, який призначався по наведеній вище схемі.

Визначення нічної екскреції з сечею 6-гідроксимелатонінсульфату (6-ГМС) широко використовується для оцінки мелатонінутворювальної функції епіфізу (Т.В. Кветная, 2005; В.Н. Анисимов, 2007; L. Girotti, 2000). Збір сечі проводили з 22.00 вечора до 7.00 ранку. Концентрацію 6-ГМС в сечі визначали імуноферментним методом на аналізаторі Multiskan EX (Labsystems, Фінляндія) та STAT FAX 303 PLUS (CША) з використанням стандартних наборів компанії IBL-Humburg GmbH (Німеччина). Шляхом множення концентрації 6-ГМС в 1 мл на об'єм нічної сечі вираховували показник нічної екскреції 6-ГМС (в мкг).

Показники офісного АТ визначали методом Короткова (триразове вимірювання за рекомендаціями ВООЗ). Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили з використанням системи добового моніторування артеріального тиску ABPM-04 (фірма «Meditech», Угорщина). Апаратура відповідає стандартам, регламентованим протоколами AAMI/ NSI (США) та BNS (Великобританія). АТ вимірювався кожні 15 хв в денні години (6.00-22.00) та кожні 30 хв вночі (22.00-6.00) (Ю.М. Сіренко та ін., 2002, Г.В. Дзяк, 2005). При аналізі даних ДМАТ вираховували середній систолічний АТ (САТ) та середній діастолічний АТ (ДАТ) за добу, середній САТ та ДАТ окремо за денний та нічний періоди. Також обчислювали середній за добу гемодинамічний АТ (СрАТ) та пульсовий АТ. Інтерпретацію даних проводиди згідно нормативних величин, рекомендованих Європейським товариством кардіологів (2007 р.). Оцінювали також індекс часу (ІЧ) - відсоток часу, протягом якого АТ перевищував нормальний рівень в окремі часові проміжки (вдень вище 140/90 мм рт. ст., вночі вище 120/80 мм рт. ст.). При аналізі добового профілю АТ вираховували добовий індекс (ДІ) - ступінь нічного зниження САТ, ДАТ та СрАТ у відсотках. В залежності від значення ДІ визначали варіанти добового профілю АТ: “dipper” - ДІ від 10 до 20%; “non-dipper” - ДІ від 0 до 10%; “hyper-dipper” - ДІ більше 20 %; “night-peaker” - ДІ має від'ємне значення. Визначали також величину та швидкість ранкового підйому АТ, окремо для САТ та ДАТ.

Для оцінки функції ендотелію використано методику лазерної доплерівської флоуметрії (ЛДФ), яка дозволяє реєструвати зміни потоку крові в мікроциркуляторному руслі. Об?ємну швидкість шкіряного кровотоку (ОШШК) визначали в ділянці середньої третини внутрішньої поверхні передпліччя за допомогою двоканального лазерного доплерівського флоуметра BLF-21D (“Transonic Systems Inc”, США). Функцію ендотелію мікросудин визначали за методикою О.В. Коркушко та В.Ю. Лішневської (2003). Спочатку вимірювали ОШШК у вихідному стані. Потім проводили функціональну пробу з реактивною постішемічною гіперемією, для створення якої перетискали протягом 3 хв судини плеча манжетою, у якій тиск перевищував рівень систолічного АТ обстежуваного на 50 мм рт. ст. Після припинення перетиснення визначали показники максимальної ОШШК та тривалість періоду відновлення ОШШК до початкових значень (tвідн).

Для оцінки стану автономної нервової регуляції ССС проводили аналіз варіабельності ритму серця (ВРС) за допомогою холтерівського монітора фірми “Сольвейг” (Україна). При аналізі ВРС кількісно оцінювали потужність високочастотної (HF, 0,15-0,4 Гц), низькочастотної (LF: 0,04-0,15 Гц) та дуже низькочастотної (VLF: 0,003-0,04 Гц) компонент ВРС. Визначали також нормалізовані значення LF і HF (в %) та відношення LF/HF, що характеризує вегетативний баланс. Розраховували середньогодинні, середньоденні та середньонічні значення показників.

Рівні загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ) та холестерину ЛПВГ в сироватці крові досліджували загальноприйнятими біохімічними методами на апараті „Autolab” фірми “ Boehringer Mannheim”. Розраховували холестерин ЛПНГ та ІА. Концентрацію глюкози визначали в сироватці крові, а потім одержаний показник (в ммоль/л) перемножували на коефіцієнт перерахунку 1,11 і отримували рівень глюкози в плазмі крові (P. D'Orazio et al., 2005). Концентрацію інсуліну в плазмі визначали радіоімунним методом з використанням стандартних наборів фірми IMMUNOTECH (Чехія). Індекс інсулінорезистентності HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance) розраховували за формулою:

HOMA-IR = (глюкоза натще в ммоль/л) х (інсулін натще в мкОД/мл)/ 22,5

Отримані дані обробляли методами варіаційної статистики за допомогою програмного забезпечення “EXCEL”. Вірогідність різниці між групами та вірогідність змін показників оцінювали параметричним методом по t-критерію Стъюдента. Також проводили кореляційний та регресійний аналіз даних.

Результати досліджень та їх обговорення. Визначення нічної екскреції 6-ГМС показало її вірогідне зниження у здорових людей похилого віку втричі порівняно з молодими (табл. 1).

Таблиця 1

Нічна екскреція 6-ГМС (мкг) в групах обстежених людей (М±m)

Здорові молоді люди (18 чол.)	37,8±3,8
Здорові люди похилого віку (20 чол.)	11,7±1,3 ***
Хворі похилого віку на ГХ II стадії (100 чол.): - з АГ 1-го ступеню (41 чол.) - з АГ 2-го ступеню (59 чол.)	8,6±0,5 # 9,9±0,8 7,3±0,6 &
Хворі похилого віку на ГХ II стадії з добовим профілем АТ “dipper” (51 чол.) “non-dipper” (49 чол.)	10,2±0,8 7,2±0,6 ^

Примітки: *- p<0,001, вірогідність різниці між групами здорових людей молодого та похилого віку; # - p<0,05, вірогідність різниці між групами здорових та хворих на ГХ людей похилого віку; &- p<0,05, вірогідність різниці між підгрупами хворих похилого віку на ГХ з 1-м та 2-м ступенем АГ; ^ - p<0,05, вірогідність різниці між підгрупами хворих з добовим профілем АТ “dipper” і “non-dipper”

У хворих похилого віку на ГХ II стадії нічна екскреція 6-ГМС на 26,5 % нижча, ніж у здорових людей відповідного віку. При порівнянні показників нічної екскреції 6-ГМС в підгрупах хворих з 1-м та 2-м ступенем АГ виявилось, що у останніх екскреція 6-ГМС вірогідно нижча на 26,2%. Це свідчить про більш значне порушення МФЕ у хворих з 2-м ступенем АГ.

Встановлено, що 66 % хворих похилого віку на ГХ II стадії мали дуже низькі рівні нічної екскреції 6-ГМС, в середньому (5,2±0,3) мкг. При ДМАТ у них реєструвались вірогідно вищі показники середнього нічного САТ та середнього АТ, а також вищий показник індексу часу САТ вночі (табл. 2).

Таблиця 2. Показники ДМАТ у хворих похилого віку на ГХ в залежності від рівня нічної екскреції 6-ГМС (М±m)

Показники	Підгрупа зі зниженою МФЕ (n= 66)	Підгрупа з відносно збереженою МФЕ (n= 34)
Нічна екскреція 6-ГМС, мкг	5,2±0,3 ***	12,7±0,6
Середній нічний, мм рт.ст. САТ ДАТ середній АТ	136,9±1,6 * 71,8±0,9 93,5±1,0 *	128,9±3,1 69,5±1,7 89,1±2,0
Індекс часу САТ за нічний період, %	81,4±3,0 *	62,5±5,8
Добовий індекс, % САТ ДАТ середнього АТ	5,3±0,8 * 10,8±0,8 8,1±0,7 *	9,5±1,3 13,2±1,4 11,4±1,2

Примітки. *- р < 0,05, ***- р < 0,001, вірогідність різниці між групами

Крім того, у більшості хворих зі зниженою МФЕ визначено недостатнє зниження вночі АТ (ДІ від 0 до 10 %), тобто вони мали добовий профіль АТ “non-dipper”. Зокрема, добовий профіль “non-dipper” мали 42% хворих з 1-м ступенем АГ, у яких нічна екскреція 6-ГМС була вірогідно нижча, ніж у хворих з профілем “dipper”, відповідно, (7,8±1,2) та (11,1±1,0) мкг (р<0,05). У групі хворих з 2-м ступенем АГ добовий профіль АТ “non-dipper” виявлено у 57% обстежених, у яких нічна екскреція 6-ГМС теж була нижча, ніж у хворих з добовим профілем АТ “dipper” - відповідно, (6,1±0,6) та (9,2±1,1) мкг (р<0,05).

Одним із факторів, які визначають особливості добового ритму АТ, є зміни автономної нервової регуляції ССС протягом доби. Нами встановлено, що у хворих з менш значним зниженням вночі показника симпатичної активності спостерігались менші значення ДІ середнього АТ. В свою чергу, було показано, що стан автономної нервової регуляції ССС залежить від МФЕ. У хворих з низькою нічною екскрецією 6-ГМС не спостерігалось зменшення симпатичної активності та посилення парасимпатичного тонусу вночі, що призводить до недостатнього зниження АТ в цей період доби.

У розвитку ГХ важлива роль надається порушенню функції ендотелію судин (L.J. Ignaro, 2007, R.A. Augustyniak, 2005). В попередніх експериментальних роботах відмічено стимулюючий вплив мелатоніну на продукцію оксиду азоту (D. Acuna-Castroviejo et al., 2005). В нашому дослідженні вперше встановлено зв'язок між порушенням МФЕ та розвитком дисфункції ендотелію мікросудин у хворих похилого віку на ГХ. Так, у осіб з порушеною функцією ендотелію максимальна ОШШК при пробі з реактивною гіперемією становила (3,820,10) мл/хв/ 100 г тканини, а рівень нічної екскреції 6-ГМС (6,7±0,6) мкг, що вірогідно нижче, ніж у хворих без ендотеліальної дисфункції (максимальна ОШШК - (7,050,31) мл/хв/ 100 г тканини, нічна екскреція 6-ГМС - (9,9±0,7) мкг) (рp<0,05).

Одним із обов'язкових критеріїв відбору хворих в дослідження була наявність у них порушень сну згідно діагностичних критеріїв Американської академії медицини сну (2005 р.) та Американської психіатричної асоціації (2000 р.). Встановлено, що хворі з низькою нічною екскрецією 6-ГМС мали значні порушення ініціації сну, підтримання його належної глибини та тривалості. У хворих на ГХ з добовим профілем АТ “non-dipper” теж спостерігались більш значні порушення сну. Типовими були відчуття недостатньої глибини сну в зв'язку з частими пробудженнями, недостатньої тривалості сну. Кореляційний аналіз виявив зворотній зв'язок між інтегральним показником порушення сну та добовим індексом середнього АТ (r = - 0,61, p<0,01), що підтверджує залежність між порушенням сну і формуванням добового профілю АТ “non-dipper”.

Таким чином, можна стверджувати, що зниження МФЕ є одним із механізмів патогенезу ГХ та супутніх порушень сну у хворих похилого віку. Тому обґрунтованим є призначення замісної терапії мелатоніном для корекції цих порушень та підвищення ефективності лікування хворих похилого віку на ГХ.

При лікуванні мелатоніном у 65 % хворих похилого віку покращився сон, зокрема зменшились тривалість періоду засинання, відчуття недостатньої глибини та тривалості сну, а також інтегральний показник порушення сну. Покращення сну у більшості хворих відбулось вже через 2 тижні застосування мелатоніну у дозі 1,5 мг. При збільшенні дози до 3 мг мало місце посилення снодійного ефекту мелатоніну, проте вірогідної різниці між ефективністю двох доз не виявлено.

Снодійний ефект обох доз мелатоніну був більш значний у хворих похилого віку з низькою МФЕ, у яких показник нічної екскреції 6-ГМС становив лише (5,1±0,3 мкг). Суттєве покращення сну відбулось також у 8 хворих похилого віку з нічною екскрецією 6-ГМС (13,7±0,6 мкг). Проте слід пам'ятати, що такий рівень екскреції 6-ГМС втричі менший, ніж у людей молодого віку.

Поряд з покращення сну у більшості хворих похилого віку з 1-м ступенем АГ відбулось вірогідне зниження АТ. Зниження середньодобового середнього АТ на 5 мм рт. ст. або більше зареєстровано у 13 із 23 осіб (56,5%), а середньодобового САТ та ДАТ - у 12 хворих (52,2%). Цільовий рівень середнього добового АТ (125/80 мм рт.ст.) досягнуто у 12 пацієнтів (52,2%). Так, через 2 тижні прийому мелатоніну в дозі 1,5 мг відбулось зниження добових показників САТ на 3,5%, ДАТ на 4,3% та середнього АТ на 3,6%. Вдень ці показники зменшились, відповідно, на 3,1%, 4,3% та 4,4%. В нічний період спостерігалось зниження САТ на 4,1%, ДАТ на 5,4%, середнього АТ на 4,7%. Вірогідно зменшились індекси часу систолічного та діастолічного АТ за добу, в денний та нічний періоди. При підвищенні дози мелатоніну до 3 мг додатково зменшилась величина ранкового підйому САТ (на 23 %) та ДАТ (на 26 %), а також швидкість ранкового підйому САТ та ДАТ, відповідно на 28% та 33%.

Враховуючи те, що мелатонін утворюється в основному вночі і, за даними літератури, більше знижує нічні показники АТ, було проаналізовано ефективність застосування препарату у хворих на ГХ в залежності від типу добового профілю АТ. Показано, що сприятливі зміни показників ДМАТ спостерігались переважно у хворих з добовим профілем АТ “non-dipper”, а більш значні позитивні зрушення відбулись при підвищенні дози мелатоніну до 3 мг.

Зниження АТ при застосуванні мелатоніну можна пояснити його сприятливим впливом на функцію ендотелію, про що свідчить вірогідне зростання максимальної ОШШК при пробі з постішемічною реактивною гіперемією на (3,11±1,13) мл/хв/100 г тканини (p<0,05). Крім того, у хворих похилого віку на ГХ мелатонін зумовив посилення парасимпатичних впливів на ССС вночі, на що вказує підвищення нормалізованого показника потужності HFn. Також спостерігалось зниження вночі активності симпатичної ланки автономної нервової системи - зменшився нормалізований показник потужності LFn.

Наступним кроком було визначення доцільності застосування мелатоніну для посилення антигіпертензивної ефективності лізиноприлу або амлодипіну у хворих похилого віку з 2-м ступенем АГ.

Аналіз результатів монотерапії лізиноприлом протягом 4 тижнів показав вірогідне зниження рівнів АТ за добу, вдень та вночі, проте у хворих не покращився добовий профіль АТ. Крім того, при застосуванні лізиноприлу у більшості хворих не був досягнутий цільовий рівень середньодобового САТ (125 мм рт. ст.), що обгрунтовує необхідність призначення комбінованої терапії.

При додаванні мелатоніну антигіпертензивний ефект лізиноприлу посилився у 11 з 15 (73 %) хворих похилого віку. До лікування всі вони мали низьку МФЕ (нічна екскреція 6-ГМС менше 9 мкг). Через 2 тижні застосування мелатоніну у дозі 1,5 мг у них відбулось додаткове зниження середньодобових рівнів АТ: САТ на 2,5%, ДАТ на 5,4%, середнього на 4,2%. Посилення ефекту визначалось як вдень, так і вночі. Також зменшились індекс часу САТ за добу (на 22%) та вночі (на 32%). При підвищенні дози мелатоніну до 3 мг антигіпертензивний ефект лізиноприлу посилився ще більше. На це вказує зниження середньодобових показників САТ на 6,1%, ДАТ та середнього АТ на 7%; денних показників систолічного, діастолічного та середнього АТ, відповідно, на 6,4%, 7,1% та 6,9%; нічних показників САТ на 5,7%, ДАТ на 7,4% і середнього АТ на 6,5%; показників індексів часу САТ та ДАТ в різні періоди доби, а також величини і швидкості ранкового підйому ДАТ.

У більшості хворих, які отримували комбіновану терапію лізиноприлом та мелатоніном, суттєво покращився сон. Вже через 2 тижні прийому мелатоніну в дозі 1,5 мг у 8 з 15 хворих (53 %) поліпшився процес засинання, сон став більш міцним та тривалим. При збільшенні дози до 3 мг ефект спостерігався у 10 з 15 хворих (67 %), але вірогідної різниці між ефективністю двох доз не виявлено.

Через 4 тижні монотерапії амлодипіном (5 мг вранці) у хворих похилого віку відбулось зниження показників ДМАТ, проте цільовий рівень середньодобового АТ (125/80 мм рт. ст.) не був досягнутий у 12 з 15 осіб. Очікувалось, що додавання мелатоніну покращить результати лікування. Проте лише у 7 з 15 хворих виявлено додаткове зниження середньодобового середнього АТ на 5 мм рт. ст. або більше, тоді як у 8 чол. ефективність амлодипіну не посилилась. Можливим поясненням є конкурентний антагонізм між амлодипіном та мелатоніном щодо їх впливу на кальцієві канали (D.X.Tan, 1998). Іншою причиною може бути менш значний снодійний ефект мелатоніну у хворих, котрі отримували амлодипін. Через 2 тижні застосування мелатоніну в дозі 1,5 мг сон покращився лише 5 з 15 хворих (33%), а при збільшення дози препарату до 3 мг покращення сну відбулось у 7 з 15 пацієнтів похилого віку (47 %).

Результати наших досліджень показали, що у хворих похилого віку на ГХ зі зниженою МФЕ рівень інсуліну в плазмі крові натще на 27,2% вищий, ніж у хворих з відносно збереженою МФЕ (p<0,05). У них також вищий індекс інсулінорезистентності НОМА, відповідно (3,7±0,3) та (2,6±0,2) ум.од. (p<0,05), що свідчить про зниження чутливості тканин до інсуліну. Крім того, ці хворі мали вищий рівень ЗХС в сироватці крові, відповідно (5,9±0,1) та (5,4±0,1) ммоль/л.

Враховуючи те, що зниження продукції мелатоніну сприяє розвитку метаболічних порушень, вивчали вплив застосування мелатоніну на показники вуглеводного обміну та ліпідного спектру крові. У хворих похилого віку на ГХ з індексом НОМА вище 3 ум.од. при застосуванні мелатоніну у дозі 3 мг відбулось вірогідне зниження концентрації інсуліну в плазмі крові на (8,9±4,4) мкМО/мл (p<0,05) та індексу НОМА на (2,7±1,2) ум. од. (p<0,05), тоді як в підгрупі хворих з індексом HOMA менше 3 ум. од. обидва показники залишились без змін. Крім того, у хворих з підвищеним початковим рівнем ЗХС (більше 5,2 ммоль/л) під впливом мелатоніну вірогідно зменшилась концентрація ХС ЛПНГ (на 10,3%) та індекс атерогенності (на 11,8%). У осіб з рівнем ЗХС менше 5,2 ммоль/л відповідних змін не відбулось.

Таким чином, проведені дослідження дозволили з'ясувати особливості МФЕ у хворих похилого віку на ГХ ІІ стадії з супутніми порушеннями сну. Зниження МФЕ може розглядатись як один із механізмів розвитку порушень сну та одна із ланок патогенезу ГХ у людей похилого віку. При застосуванні мелатоніну у переважної частини хворих покращується сон і суттєво знижується АТ. Сприятливий вплив мелатоніну на підвищений рівень АТ досягається не лише за рахунок покращення сну, але й завдяки його коригуючому впливові на порушену функцію ендотелію мікросудин та порушені добові ритми автономної нервової регуляції ССС. Комбіноване застосування мелатоніну з лізиноприлом посилює антигіпертензивну ефективність інгібітора АПФ у хворих похилого віку з 2-м ступенем АГ.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі наведено вирішення актуальної для геріатричної кардіології наукової задачі: встановлено зниження МФЕ у хворих похилого віку на ГХ з супутніми порушеннями сну, обґрунтовано доцільність застосування у цих хворих мелатоніну, доведено посилення ефективності антигіпертензивної терапії у хворих похилого віку на ГХ II стадії з 1-м та 2-м ступенем АГ шляхом додаткового призначення мелатоніну.

1. У хворих похилого віку на ГХ II стадії з супутніми порушеннями сну нічна екскреція 6-ГМС нижча на 26,5%, ніж у здорових людей відповідного віку, що свідчить про порушення (зниження) МФЕ.

2. Більш значне порушення МФЕ мають хворі похилого віку з вищим ступенем АГ або порушеним добовим профілем АТ “non-dipper”. Нічна екскреція 6-ГМС у хворих з 2-м ступенем АГ на 26 % нижча, ніж у пацієнтів з 1-м ступенем АГ (p<0,05), а у хворих з профілем “non-dipper” нічна екскреція 6-ГМС нижча на 29,4 %, ніж у хворих з профілем АТ “dipper” ( p<0,05).

3. Порушення (зниження) МФЕ спричиняє негативний вплив на стан хворих на ГХ. Пацієнти похилого віку з низькою нічною екскрецією 6-ГМС (менше 9 мкг) мають більш значні порушення сну, добових ритмів АТ та автономної нервової регуляції діяльності ССС, вищі показники АТ при ДМАТ, більш значне порушення функції ендотелію мікросудин.

4. При застосуванні мелатоніну у 73 % хворих похилого віку з 2-м ступенем АГ відбулось вірогідне посилення антигіпертензивної дії лізиноприлу, а також покращення добового профілю АТ. Посилення ефективності комбінованої терапії щодо зниження АТ частково пояснюється покращенням порушеного сну у 53 % та 67 % хворих похилого віку при застосуванні, відповідно, 1,5 мг та 3 мг мелатоніну.

5. У хворих похилого віку на ГХ з 1-м ступенем АГ застосування мелатоніну у дозі 3 мг суттєво зменшило прояви порушення сну у 75 % обстежених та покращило функцію ендотелію мікросудин. Завдяки вказаним ефектам у 52 % хворих відбулось зниження АТ до цільового рівня.

6. Під впливом мелатоніну у хворих на ГХ зменшився дисбаланс між активністю парасимпатичної та симпатичної ланок автономної нервової регуляції в нічний період доби, що сприяло покращенню добового профілю АТ. Зокрема, вірогідно зменшились величина та швидкість ранкового підйому АТ, відповідно, на (15,6±5,0) мм рт. ст. (p<0,05) та (3,3±1,4) мм рт. ст./годину (p<0,05).

7. У хворих похилого віку сприятливий вплив мелатоніну на показники ДМАТ посилювався при збільшенні дози препарату від 1,5 до 3 мг. Снодійний ефект двох доз мелатоніну вірогідно не відрізнявся у цих хворих.

8. Хворі похилого віку на ГХ зі зниженою МФЕ мають вірогідно вищі рівні ЗХС, інсуліну й глюкози в крові та індекс інсулінорезистентності HOMA. Застосування мелатоніну, як в комбінації з антигіпертензивними препаратами, так і без них, призвело до зниження індексу інсулінорезистентності, рівнів ЗХС та ХС ЛПНГ (на 5,6% та 10,3%, відповідно), індексу атерогенності на 11,8%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Мелатонін в дозах 1,5-3 мг (вечірній прийом за 30 хв до сну) показаний при порушеннях сну у хворих похилого віку на ГХ, особливо якщо доведений зв'язок між порушенням сну та підвищеним рівнем АТ.

2. Високу ефективність мелатоніну можна очікувати у хворих похилого віку:

a. з низькою нічною екскрецією 6-ГМС (менше 9 мкг),

b. з порушеним добовим профілем АТ (добовий індекс середнього АТ від 0 до 10 %),

c. з порушеннями сну (повільне засинання, часті пробудження під час сну).

3. Мелатонін може застосовуватись для корекції порушеної функції ендотелію у хворих похилого віку на ГХ з 1-м та 2-м ступенем артеріальної гіпертензії.

4. Мелатонін у дозі 3 мг показаний хворим похилого віку на ГХ для корекції метаболічних порушень як доповнення до рекомендацій ATP- ІІІ (2001).

5. У хворих похилого віку на ГХ II стадії з 1-м та 2-м ступенем АГ мелатонін призначається у дозі 3 мг (щовечора) для посилення антигіпертензивної ефективності лізиноприлу або інших інгібіторів АПФ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Предпосылки применения мелатонина у пациентов пожилого возраста с гипертонической болезнью / В. Б. Шатило, І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко, М. І. Турта // Кровообіг та гемостаз. -- 2007. -- № 4. -- С. 18--23. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, приймала участь у підготовці тексту статті).

2. Шатило В. Б. Эффективность лечения мелатонином нарушений сна у пожилых людей и перспективы его применения в гериатрической практике / В. Б. Шатило, І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко // Проблемы старения и долголетия. -- 2007. -- Т. 16, № 1. -- С. 86--94. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів).

3. Бондаренко Е. В. Влияние монотерапии мелатонином на показатели суточного ритма артериального давления у пациентов пожилого возраста с гипертонической болезнью / Е. В. Бондаренко // Кровообіг та гемостаз. -- 2008. -- № 2. -- С. 79--82. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст статті).

4. Бондаренко Е. В. Мелатонінутворююча функція епіфіза та зміни стану вуглеводного та ліпідного обміну у пацієнтів літнього віку з гіпертонічною хворобою: можливість їхньої корекції мелатоніном / Е. В. Бондаренко // Кровообіг та гемостаз. -- 2008. -- № 4. -- С. 87--91. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст статті).

5.Функциональная недостаточность эпифиза и артериальная гипертензия: экспериментально- клиническое исследование / О. В. Коркушко, Л. А. Бондаренко, В. Б. Шатило, И. А. Антонюк-Щеглова, Е. В. Бондаренко, Н. М. Сотник, Г. М. Владимирова // Журнал АМН Ураїни. -- 2008. -- Т. 14, № 2. С. 373--381. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, приймала участь у підготовці тексту статті).

6. Шатило В. Б. Додаткова гіпотензивна дія мелатоніну в складі комбінованої терапії у пацієнтів літнього віку з гіпертонічною хворобою ІІ стадії та артеріальною гіпертензією 2-го ступеня / В. Б. Шатило, О. В. Бондаренко, І. А. Антонюк-Щеглова // Кровообіг та гемостаз. -- 2009.-- № 1--2. -- С. 121--126. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст статті).

7. Шатило В. Б. Антигіпертензивна дія мелатоніну у хворих осіб літнього віку на гіпертонічну хворобу / В. Б. Шатило, О. В. Бондаренко, І. А. Антонюк-Щеглова // Буковинський медичний вісник. -- 2009. -- Т. 13, № 4. С. 261--265. Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст статті.

8.Деклараційний патент України на корисну модель № 39848 „Спосіб корекції порушення функції ендотелію у людей похилого віку” /І. А. Антонюк-Щеглова, В. Б. Шатило, О. В. Бондаренко; заявл. 10.11.08; надрук. 10.03.09, Бюл. № 5. (Дисертант приймала участь у відборі та обстеженні хворих та підготовці тексту патенту).

9. Антонюк-Щеглова І.А. Функціональний стан епіфіза у хворих літнього віку на гіпертонічну хворобу в залежності від рівня артеріального тиску / І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко // Матеріали доповідей науково-практичної конференції "Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія", 11--12 жовтня 2007р., Київ. -- C. -- 1. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

10. Антонюк-Щеглова І. А. Стан вегетативної регуляції серцевого ритму літніх хворих на гіпертонічну хворобу залежно від мелатонінутворюючої функції епіфізу / І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко, В. О. Іщук // Матеріали науково-практичної конференції „Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології”, 6--7 грудня 2007 р., Вінниця. -- C. 7. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

11. Мелатонинобразующая функция эпифиза и ее место в регуляции артериального давления / В. Б. Шатило, В. А. Ищук, Е. В. Бондаренко, И. А. Антонюк-Щеглова // Научные труды ІІ съезда физиологов СНГ. -- Кишинев, Молдова, 2008. -- С. -- 148. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

12. Бондаренко О.В. Стан вуглеводного та ліпідного обміну у хворих похилого віку з гіпертонічною хворобою залежно від мелатонінутворюючої функції епіфіза /О. В. Бондаренко, І. А. Антонюк-Щеглова, В. О. Іщук // Тези IX Національного конгресу кардіологів України // Укр. кардіол. журн. -- 2008. -- додаток 2. -- С. -- 74. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

13. Бондаренко О. В. Функціональна недостатність епіфіза і артеріальна гіпертензія / О. В. Бондаренко, І. А. Антонюк-Щеглова // Практична медицина. -- 2008. -- Т. XIV, № 2. -- С. 254--255. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

14. Антонюк-Щеглова І.А. Ефективність монотерапії мелатоніном у хворих похилого віку з артеріальною гіпертензією 1-го ступеня: матеріали VІІІ Національного конгресу кардіологів України (Київ, 20--22 вересня 2007р.) / І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко // Український кардіологічний журнал. -- 2007. -- № 5. -- C --111. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

15. Бондаренко Е.В. Эффективность хронотерапии мелатонином у больных пожилого возраста с гипертонической болезнью / Е. В. Бондаренко, И. А. Антонюк-Щеглова //Международный научный симпозиум «Современные профилактические и реабилитационные технологии в кардиологии» (24 октября 2008г., г. Борисполь. -- С. 162--163). (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

16. Бондаренко О.В. Оцінка ефективності застосування мелатоніну в складі комбінованої терапії у літніх пацієнтів з гіпертонічною хворобою / О. В. Бондаренко, В. О. Іщук // Наукова конференція молодих вчених з міжнародною участю: „Актуальні питання геронтології та геріатрії” ім. академіка В.В. Фролькіса, Київ, 27 січня 2009 р. -- С. 15--16. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

17. Коркушко О. В. Хронотерапія мелатоніном хворих похилого віку з гіпертонічною хворобою як засіб підвищення ефективності антигіпертензивних препаратів: тези IX Національного конгресу кардіологів України / О. В. Коркушко, О. В. Бондаренко, І. А. Антонюк-Щеглова // Укр. кардіол. журн. -- 2008. -- додаток 2. -- С. 85. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

18. Метаболічні ефекти мелатоніну у складі комбінованої антигіпертензивної терапії у літніх хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії / О. В. Бондаренко, В. Б. Шатило, І. А. Антонюк-Щеглова, В. О. Іщук // Матеріали 53 щорічної науково-практичної конференції з міжнародною участю „Українська школа ендокринології”, присвячена 90-річчю заснування Інституту, (Харків, 3--5 червня 2009 р.). -- С. 165--166. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст тез).

19. Шатило В. Б. Застосування Віта-мелатоніну в геріатричній практиці [Інф. лист. № 50] / В. Б. Шатило, І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко. -- Київ, 2007. -- 2 с.(Дисертант добрала та клінічно обстежила пацієнтів, приймала участь у підготовці тексту листа).

20. Шатило В. Б. Функціональний стан пінеальної залози (епіфіза) у літніх хворих на гіпертонічну хворобу та ефективність хронотерапії мелатоніном Інф. лист. № 180 В. Б. Шатило, І. А. Антонюк-Щеглова, О. В. Бондаренко. Київ, 2008. -- 2 с. (Дисертант проаналізувала літературні джерела, добрала та клінічно обстежила пацієнтів, статистично проаналізувала отримані дані, підготувала текст листа).

АНОТАЦІЯ

Бондаренко О.В. Ефективність застосування мелатоніну в складі комбінованого лікування хворих похилого віку на гіпертонічну хворобу II стадії. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ДУ „Інститут гастроентерології АМН України”, Дніпропетровськ, 2009.

Дисертація присвячена дослідженню змін мелатонінутворювальної функції епіфізу (МФЕ) у хворих похилого віку на ГХ та з'ясуванню ефективності застосування мелатоніну. Обстежено 100 хворих на ГХ людей віком 60-74 роки та 38 здорових людей (18 осіб віком 20-34 років та 20 осіб віком 60-74 років).

Порівняно зі здоровими людьми похилого віку, у хворих на ГХ II ст. нічна екскреція 6-ГМС знижена на 26,5%, що свідчить про функціональну недостатність епіфіза, яка зростає із збільшенням ступеню АГ і більш виражена у хворих з добовим профілем АТ “non-dipper”. Застосування мелатоніну (1,5-3 мг) протягом 4 тижнів зумовило зменшення проявів порушень сну у 75 % хворих і паралельно призвело до зниження АТ до цільового рівня у 52 % хворих з 1-м ступенем АГ, а також до покращення добового профілю АТ. Відмічено сприятливий вплив мелатоніну на функцію ендотелію та показники автономної нервової регуляції ССС, порушені показники ліпідного та вуглеводного обміну. Мелатонін в складі комбінованого лікування поряд з покращенням сну посилював антигіпертензивний ефект лізиноприлу у хворих з 2-м ступенем АГ, а також покращував у них добовий профіль АТ.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, мелатонінутворювальна функція епіфізу, люди похилого віку, мелатонін, лізиноприл.

АННОТАЦИЯ

Бондаренко Е.В. Эффективность применения мелатонина в составе комбинированного лечения больных пожилого возраста с гипертонической болезнью ІІ стадии. -- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Днепропетровская государственная медицинская академия, ГУ „Институт гастроэнтерологии АМН Украины”, Днепропетровск, 2009.

Диссертация посвящена изучению изменений мелатонинобразующей функции эпифиза (МФЭ) у пожилых больных ГБ и выяснению эффективности применения мелатонина. Обследованы 100 больных ГБ возрастной группы 60-74 лет (41 чел. с АГ 1-й степени и 59 чел. с АГ 2-й степени), 20 здоровых пожилых и 18 здоровых молодых людей.

Больные с АГ 1-й степени получали мелатонин (23 чел.), больные с АГ 2-й степени - мелатонин и лизиноприл (15 чел.) или мелатонин и амлодипин (15 чел.). Мелатонин применяли в 21 ч вечера: первые 2 нед по 1,5 мг, последующие 2 нед по 3 мг. До и после лечения изучали ночную экскрецию с мочой 6-гидроксимелатонинсульфата (6-ГМС), концентрацию в плазме крови глюкозы и инсулина, показатели суточного мониторирования АД и вариабельности ритма сердца, функцию эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, показатели липидного спектра сыворотки крови.

В сравнении со здоровыми людьми пожилого возраста, у больных ГБ ІІ стадии ночная экскреция 6-ГМС ниже на 26,5%, что свидетельствует о функциональной недостаточности эпифиза, которая возрастает при увеличении степени АГ и более выражена у пожилых пациентов с нарушенным суточным профилем АД (“non-dipper”). Снижение МФЭ у больных ГБ сопровождается ухудшением функции эндотелия. Применение мелатонина (1,5-3 мг) через 4 недели привело к уменьшению нарушений сна у 75 % больных и параллельно снизило АД до целевого уровня у 52% больных пожилого возраста с 1-й степенью АГ. У этих пациентов также отмечено достоверное уменьшение величины и скорости утреннего подъема артериального давления, соответственно на (15,6±5,0) мм рт. ст. (p<0,05) и (3,3±1,4) мм рт. ст./ч (p<0,05), что свидетельствует об улучшении суточного профиля АД.

...