Низькорослість у дітей та підлітків: клініко-гормональні особливості, діагностика та ефективність лікування

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми . Патологія росту займає одне з провідних місць в структурі дитячої ендокринної патології. Кожна четверта дитина, яка звертається до дитячого ендокринолога, має скарги на низькорослість, що часто поєднується з порушенням статевого розвитку (СР) [Беникова Е.А., Курбанов Т.Г., 1979; Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006].

Принципово важливим є чітке виділення кожної форми патології росту та статевого розвитку, причин її виникнення, проведення диференційної діагностики з метою визначення тактики лікування, тому що неадекватна терапія (в першу чергу гормональними препаратами) може бути чинником відсутності рістстимулюючого ефекту або навіть призвести до зниження показників дефінітивного росту [Sultan M. et al., 2008; Webb E.A., Dattani M.T., 2010].

Порушення росту спостерігається у дітей при багатьох ендокринних захворюваннях - нецукровий діабет (НД), інтерсексуалізм, гіпоталамічний синдром пубертатного періоду (ГСПП), передчасний статевий розвиток (ПСР), патологія щитоподібної та прищитоподібних залоз, спондило-епіфізарна дисплазія тощо [Monneuse O. et al., 2002; Дедов И.И. и соавт., 2002; Luba M. et al., 2008; Williams G.R., 2009]. Низькорослість має місце при ураженні центральної нервової системи (ЦНС), при хромосомних та генетичних аномаліях, різних соматичних захворюваннях і у практично здорових дітей як варіант конституціональних особливостей розвитку [Дедов И.И., Тюльпаков А.П., Петеркова В.А., 1998; Фофанова О.В., 2000]. Нейроендокринні порушення процесів росту, метаболізму, репродукції та адаптації в ряді випадків пов'язані з відхиленнями в реалізації генетичної програми індивідуального розвитку у внутрішньоутробному та ранньому постнатальному періоді під впливом епігеномних факторів [Резніков О.Г. та співавт., 2004). Відставання у фізичному розвитку, як правило, поєднується з порушенням функції статевих залоз [Плехова О.І. та співавт., 2005;
Ambler G.R., 2009; Rosenfeld R.G., 2010].

До недавнього часу в Україні не було чітких даних стосовно кількості хворих з недостатністю ГР, були відсутні систематизовані дані про причини виникнення цього розладу та особливості його перебігу у дітей різного віку, не проводився аналіз результатів лікування препаратами рекомбінантного гормона росту (рГР), не проводився моніторинг у процесі терапії соматотропної недостатності. Лікарі-педіатри та лікарі загальної практики мають вчасно виявляти в ранньому віці дітей з низькорослістю та консультувати їх у дитячого ендокринолога. Незважаючи на ефективність та доцільність лікування препаратами рГР, частина пацієнтів залишаються без лікування, відбуваються серйозні діагностичні помилки. В багатьох випадках лікування рГР призначають із запізненням або використовують неадекватні дози препарату, тому показники кінцевого зросту (КЗ) пацієнтів залишаються незадовільними.

В літературі відсутні систематизовані дані щодо фізичного та статевого розвитку дітей з різною ендокринною патологією в поєднанні з низькорослістю, не розроблені схеми своєчасної діагностики, ефективної терапії для корекції цих порушень при багатьох ендокринопатіях. Практично не вивчені особливості секреції ГР, ІФР-1 та зв'язуючого білка інсуліноподібного фактору росту-3 (ІФР-ЗБ-3) у дітей з низькорослістю на тлі різної ендокринної патології, не вивчена динаміка змін цих показників у процесі лікування. Залишається невивченим вплив аналога гонадотропін- рилізинг гормону (аЛГ-РГ) при монотерапії або в поєднанні з препаратами рГР на ріст, дозрівання кісток і кінцевий зріст хворих з низькорослістю.

Значення та актуальність існуючих проблем стосовно клінічного перебігу, диференційної діагностики і, особливо, лікування порушень фізичного та статевого розвитку дітей та підлітків з ендокринною патологією і стали основою для необхідності виконання цієї роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках НДР: «Створити Державний реєстр хворих, які страждають на порушення росту, впровадити методи їх ранньої діагностики та лікування» (2000-2003 рр.; номер державної реєстрації 0100U000919); «Вивчити особливості фізичного та статевого розвитку дітей, які страждають на ендокринну патологію, розробити методи ранньої діагностики та лікування виявлених порушень» (2004-2006 рр.; номер державної реєстрації 0104U003605); «Вивчити патогенез впливу ендокринопатій на фізичний та статевий розвиток дітей та підлітків, розробити нові підходи до діагностики та лікування можливих порушень» (2007-2009 рр.; номер державної реєстрації 0107U000614).

Мета дослідження: Вивчити клінічний перебіг та механізми формування низькорослості у дітей та підлітків, хворих на ендокринну патологію, розробити науково-обгрунтовану технологію діагностики та диференційованого лікування цієї категорії пацієнтів.

У відповідності з метою були поставлені такі завдання:

1. Визначити поширеність соматотропної недостатності серед дітей та підлітків України шляхом створення реєстру хворих на гіпофізарний нанізм.

2. Вивчити особливості фізичного та статевого розвитку у дітей з різною ендокринною патологією ( соматотропна недостатність, сімейно-конституціональна затримка росту, нецукровий діабет, передчасний статевий розвиток, гіпо- та гіперкортицизм, гіпоталамічний синдром пубертатного періоду, уроджений гіпотиреоз (УГ), гіпопаратиреоз та псевдогіпопаратиреоз (ПГПТ), адрено-генітальний синдром (АГС), інтерсексуалізм, синдром Шерешевського-Тернера (СШТ), спондило-епіфізарна дисплазія) при поєднанні з низькорослістю та порушенням статевого дозрівання.

3. Вивчити особливості показників ростових факторів у дітей з соматотропною недостатністю та з іншою ендокринною патологією, що поєднується з низькорослістю.

4. Встановити роль гормональних порушень та ростових факторів у дітей в механізмі в розвитку низькорослості у дітей та підлітків на тлі різної ендокринної патології

5. Удосконалити технологію діагностики різних форм затримки росту.

6. Удосконалити технологію лікування хворих на низькорослість з незадовільним прогнозом дефінітивного росту

7. Вивчити характер впливу запропонованої схеми ріст-корегуючої терапії на антропометричні та гормональні показники дітей та підлітків з низькорослістю на тлі ендокринної патології

8. Обґрунтувати індивідуальні підходи до замісної гормональної терапії при низькорослості та оцінити їх ефективність.

Об'єкт дослідження: низькорослість у дітей та підлітків .

Предмет дослідження: антропометричні та гормональні показники фізичного розвитку дітей та підлітків з ендокринною патологією; поширеність соматотропної недостатності; механізми виникнення, технологія діагностики та лікування низькорослості в поєднанні з ендокринною патологією.

Методи дослідження: клінічні, антропометричні, генетичні, біохімічні, імуноферментні, радіоімунологічні, інструментальні, математичні (статистична обробка отриманого матеріалу).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в Україні здійснено комплексне дослідження стану фізичного та статевого розвитку дітей та підлітків з ендокринною патологією, наведені механізми формування низькорослості на тлі різних ендокринних захворювань.

Вперше визначено поширеність соматотропної недостатності серед дітей та підлітків України. Встановлено, що поширеність низькорослості, викликаної соматотропною недостатністю, становить 1,1 на 100 тис. дитячого населення, з коливаннями від 0,5 до 2,4 на 100 тис. дитячого населення в різних регіонах України; 65,12% хворих складають хлопчики.

Показано, що на відміну від дітей, хворих на гіпофізарний нанізм, діти з затримкою росту сімейно-конституціонального генезу мають нормальні рівні ІФР-1 (відповідно кістковому віку) як у допубертатному, так і в пубертатному періоді, що може бути використано як допоміжний метод диференціальної діагностики гіпофізарного нанізму та сімейно-конституціональної затримки росту (Пат. 13889 U Україна, МПК G01N 33/53. Процес диференційної діагностики гіпофізарного та конституціонального нанізму).

Доведено, що рівень ІФР-1 у хворих на соматотропну недостатність є не тільки діагностичним, але й прогностичним критерієм ефективності лікування рГР. (Пат. 35094 U Україна, МПК G01N 33/53. Спосіб прогнозування ефективності лікування препаратами гормону росту дітей з соматотропною недостатністю).

Доведена роль часткової недостатності ГР та зниження рівнів ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 в механізмі виникнення низькорослості у дітей на нецукровий діабет.

Виявлено наявність обмежених резервів секреції ГР та порушення нічного спонтанного викиду соматропіну у дітей з сімейно-конституціональною низькорослістю, що призводить до затримки росту.

Новим фактом є визначення суттєво підвищених рівнів ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 в крові дітей з центральним передчасним статевим розвитком та вірогідного (р<0,01) падіння цих показників на тлі лікування а ЛГ-РГ.

Показано, що підвищення рівня ІФР-1 та інсуліну на тлі зниження рівня ІФР-ЗБ-3 сприяє досягненню нормального або високого росту хворими на ГСПП. Порушення статевого дозрівання супроводжуються підвищенням базального рівня пролактину, а у хлопчиків - ще і зниженням рівню ЛГ при нормальному вмісту ФСГ та тестостерону.

Встановлено, що в патогенезі низькорослості у дітей, хворих на уроджений гіпотиреоз, поряд з різкою нестачею тиреоїдних гормонів відіграє порушення секреції ГР та ІФР-1. Замісна терапія L-тироксином вже на першому році лікування призводить до значного, але неповного відновлення темпів росту хворого та нормалізації рівнів ГР та ІФР-1.

Встановлено, що причиною низькорослості дітей з гіперкортицизмом є, в першу чергу, гіперкортизолемія та зниження спонтанної та стимульованої секреції ГР. Темпи росту хворого покращуються після нормалізації рівня кортизолу, незважаючи на те, що секреція ГР може залишатися зниженою.

Вперше встановлено, що виражена затримка росту (до 3 SDS) у дітей, хворих на псевдогіпопаратиреоз, обумовлена вірогідним зниженням стимульованого рівня ГР та рівнів ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 на тлі наявності надлишку маси тіла (?2 SDS) та прискореного статевого дозрівання. Фонова та стимульована секреція ГР у хворих на гіпопаратиреоз, а також рівні ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 знаходяться в межах нормальних показників. Зниження стимульованого рівня ГР спостерігається у дітей, у яких гіпопаратиреоз є складовою частиною автоімунного поліендокринного захворювання 1 типу (АПЗ 1 типу).

Доведено доцільність призначення препаратів рекомбінантного ГР дітям, хворим на синдром Шерешевського-Тернера, адрено-генітальний синдром, спондило-епіфізарну дисплазію (Пат. 70748 А Україна, МПК А 61К38/00. Спосіб лікування адрено-генітального синдрому у дітей та підлітків з недостатнім збільшенням росту патент України 70748 А ).

Обґрунтована доцільність використання комбінованого лікування (рГР та аЛГ-РГ) у дітей та підлітків з низькорослістю та незадовільним прогнозом кінцевого росту (Пат. 7250 U Україна, МПК А61К31/36 7А61К31/38. Процес лікування затримки росту у дітей зі спондило-епіфізарною дисплазією в період пубертації).

Практичне значення отриманих результатів. Вперше в Україні створено Реєстр хворих на низькорослість, викликану недостатністю гормону росту. Основою Реєстру є уніфікована реєстраційна карта для кожного окремого випадку захворювання. Це дозволило провести ретельне вивчення етіопатогенезу соматотропної недостатності в дитячому та підлітковому віці, простежити динаміку росту та статевого розвитку хворих, які отримували препарати рекомбінантного гормону росту та таких, які не лікувалися. Створення Реєстру дозволяє отримати коректні дані щодо кількості хворих на соматотропну недостатність, визначити потреби в препаратах рекомбінантного гормону росту.

Розроблено нову схему терапії хворих на спондило-епіфізарну дисплазію в період пубертації (комбіноване застосування антигонадотропних препаратів та препаратів гормону росту), що дозволяє значно збільшити дефінітивний зріст хворих.

Розроблена технологія діагностики та лікування низькорослості у дітей та підлітків була взята за основу для розробки вітчизняних протоколів діагностики та лікування соматотропної недостатності у дітей.

На основі визначення рівня ІФР-1 у плазмі крові розроблено новий спосіб диференційної діагностики гіпофізарного нанізму та сімейно-конституціональної низькорослості у хворих, які мають знижений викид ГР.

Розроблено диференційовані підходи до лікування низькорослості у дітей препаратами рГР в залежності від ендокринної патології та визначенні показання до її призначення.

Запропоновано використання препаратів рекомбінантного гормону росту у дітей, хворих на адрено-генітальний синдром.

Особистий внесок здобувача. Робота виконана на базі відділу дитячої ендокринної патології Державної Установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. акад. В.П. Комісаренка НАМН України». Дисертантом особисто здійснено вибір теми, розроблено основні теоретичні та практичні положення дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук, аналітичний огляд літератури за темою, розроблено уніфіковану анкету Реєстру хворих на гіпофізарний нанізм.

Самостійно в повному обсязі виконано відбір хворих і розподілення їх за групами; проведено клінічне та антропометричне обстеження хворих, проаналізовані результати та схеми лікування хворих, запропоновані нові допоміжні методи диференційної діагностики, апробовані нові схеми лікування адреногенітального синдрому, спондило-епіфізарної дисплазії. Дисертант особисто провів системний і науковий аналіз отриманих даних. Автором власноруч написані й власними спостереженнями проілюстровані всі розділи дисертації, проведено архівну роботу. Авторські права захищені 4 патентами.

Автором здійснено обробку результатів дослідження та їх логічний і статистичний аналіз, написані всі розділи дисертації, сформульовані та обґрунтовані висновки і практичні рекомендації. Здобувачем оформлено дисертацію та автореферат. Усі розділи дисертації висвітлено у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 7 колективних монографіях. В сумісних роботах ідея та основний зміст роботи належать здобувачу.

Гормональні, біохімічні, генетичні, рентгенологічні та ультразвукові дослідження (УЗД) виконувались в Державній Установі «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. акад. В.П. Комісаренка НАМН України».

Отримані результати впроваджено у роботу дитячих лікувальних закладів України, а також у навчальний процес медико-психологічного факультету Національного медичного університету імені О.О. Богомольця та кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Матеріали дисертації були використані при розробці документів МОЗ України: «Тимчасові стандарти обсягів діагностичного дослідження, лікувальних заходів та критеріїв якості лікування дітей (1998), «Тимчасові нормативи надання медичної допомоги населенню в умовах амбулаторно-поліклінічних закладів» (2003) та «Протоколи надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія» (2006).

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались 2-ій науково-практичній конференції «Актуальні проблеми гінекології дітей та підлітків» (Одеса, 1995); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми ендокринології» (Харків, 1996); ІІІ-му Міжнародному симпозіумі компанії Ново Нордіск (Крим, 1998); науково-практичній конференції «Проблеми порушення росту у дітей» (Київ, 1999); науково-практичному симпозіумі дитячих ендокринологів України «Сучасні підходи до лікування цукрового діабету та патології росту у дітей та підлітків» (Форос, 2001); щорічній науково-практичній конференції «Актуальні проблеми ендокринології» (Харків, 2001); Підсумковій нараді з питань охорони здоров'я материнства і дитинства (Дніпропетровськ, 2002); науково-практичній конференції «Сучасні підходи до діагностики та лікування захворювань ендокринної системи» ( Київ, 2002); 46-й науково-практичній конференції «Актуальні проблеми ендокринології» (Харків, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Проблеми діагностики та лікування ендокринопатій» (Вінниця, 2002); конференції «Сучасні напрямки розвитку ендокринології» (Харків, 2003); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми ендокринологічної допомоги дітям» (Харків, 2003); Пленумі Асоціації ендокринологів України, присвяченому 25-й річниці кафедри ендокринології Львівського Державного медичного університету ім. Данила Галицького та підсумковій нараді головних ендокринологів обласних управлінь охорони здоров'я держадміністрації України (Львів, 2003); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Проблеми діагностики та лікування ендокринопатій» (Вінниця, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні питання ендокринології дітей та підлітків» (Харків, 2004); науково-практичній конференції «Сучасні методи діагностики та лікування затримки росту у дітей» (Дніпропетровськ, 2004); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми ендокринології дитячого віку» (Київ, 2004); науково-практичній конференції «Особливості ендокринної патології в різних вікових періодах: проблеми та шляхи вирішення» (Харків, 2005); науково-практичній конференції «Проблема роста в детском и подростковом возрасте - одна из первичных задач детской эндокринологии» (Сімферополь, 2005); науково-практичній конференції «Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування» (Київ, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми діагностики та лікування дитячої ендокринної патології (проблеми росту та статевого розвитку)» (Київ, 2006); VII-му з'їзді ендокринологів України ( Київ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 50 наукових праць, а саме: 23 статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; 7 колективних монографій; 4 патенти; 2 методичні рекомендації;
14 тез доповідей в матеріалах з'їздів та конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена державною мовою на 252 сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, узагальнення і аналізу результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури. Дисертація містить 30 рисунків і 41 таблицю. Список використаних літературних джерел включає 457 наукових публікацій, з яких 102 надруковані кирилицею та 355 латиницею.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень. У дослідження включено 599 хворих у віці від 0 до 18 років (табл. 1), які перебували під спостереженням у відділі дитячої ендокринної патології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України». Крім того, були проаналізовані 469 анкет хворих з низькорослістю, викликаною соматотропною недостатністю (гіпофізарний нанізм).

Всім дітям проводили клінічне дослідження за загальноприйнятими в клініці методами, а також аналізували перебіг хвороби та ефективність лікування.

Контрольну групу складали 30 дітей в віці від 0 до 18 років (12 дітей від 0 до 11 років та 18 дітей в віці від 12 до 18 років).

Критерії виключення з дослідження: батьки не давали згоду на обстеження; наявність психічного захворювання, важкого соматичного або інфекційного захворювання, відмова від лікування.

Таблиця 1 Розподіл хворих за нозологією

Для вивчення показників фізичного розвитку використовували антропометричні методи (вимірювання росту за допомогою стадіометра Sistem Dr. Keller J, вимірювання маси тіла (МТ) за допомогою електронних вагів, визначення коефіцієнта стандартного відхилення (SDS) для росту та МТ, визначення швидкості росту (ШР), дефіциту осифікації (ДО), ростового віку (РВ), коефіцієнта ростового віку (КРВ), метод перцентильних кривих, підраховували ІМТ, цільовий зріст (ЦЗ), прогнозований зріст (ПЗ).

Пацієнти з великою затримкою у рості (?3 SDS) при народженні мали нормальний зріст, відставання ставало помітним з раннього дитинства (у хворих на соматотропну недостатність) та у віці від 5 до 6 років (у хворих на сімейно-конституціональну низькорослість). У пацієнтів із захворюванням надниркових та прищитоподібних залоз скарги на порушення росту з'являлися після 3 року захворювання за умови незадовільної компенсації. Порушення статевого розвитку хвилювало хворих на соматотропну недостатність, сімейно-конституціональну низькорослість, СШТ, АГС та хворих на ПСР.

Хворі на соматотропну недостатність виглядали молодше свого віку. Супутня патологія спостерігалася у 48%, вегето-судинна дистонія - у 19%, дискінезія жовчовивідних шляхів - у 26%, хронічний тонзиліт - у 31% дітей.

Оцінку росту проводили по сигмальному відхиленню, тобто в залежності від дефіциту росту, вираженого у у (значення середнього квадратичного відхилення). Нормальні показники: проміжок між мінус 1 до плюс 1у, тобто М±1 у є нормою. Затримка фізичного розвитку діагностувалася, якщо проміжок складав від мінус 1 до мінус 2 у; від мінус 2 до мінус 3 у - субнанізм, нанізм - мінус 3 у та більше. Швидкість росту розраховувалася з декількох показників росту, які отримані за період щонайменше 6 місяців.

Всім хворим проводились рентгенографія кистей, визначення статевого хроматину, за необхідністю - каріотипу. Кістковий вік (КВ) визначали на підставі порівняння рентгенограм кистей рук хворого та нормативів для відповідного віку. Для визначення КВ використовували атлас W.W. Greulіch, S.P. Pyle [1993].

МТ хворих також оцінювали за нормованим відхиленням, її співвідносили з ростовими показниками. Визначення ІМТ проводили за формулою ІМТ = m/ p2, де m - маса тіла (кг), р - зріст (см). Статевий розвиток оцінювали за J.M. Tanner [1976].

Для визначення ЦЗ використовували наступні формули: для хлопчиків: (Ріст батька + ріст матері + 12,5) : 2 (см); для дівчаток:
(Ріст матері + ріст батька - 12,5) : 2 (см). Для визначення прогнозованого росту використовували метод N. Bayley-S.R. Pinneau [1952].

Оцінка впливу лікування на динаміку росту і диференціювання кісток скелета проводилася з використанням стандартних показників: SDS (нормоване відхилення) - відношення дефіциту росту до середнього квадратичного відхилення для відповідної середньої величини М; КО - коефіцієнт осифікації (відношення рентгенологічного віку до паспортного).

Гормональне обстеження включало в себе: визначення базального та стимульованого рівнів ГР у крові радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів, визначення рівнів ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 в крові радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів IRMA IGF-1 («Immunotech», Чехія); визначення рівнів лютропіну (ЛГ), фолітропіну (ФСГ), пролактину (ПРЛ), естрадіолу (Е2) проводили за допомогою стандартних наборів фірми «CEA-IRE-SORIN» (Франція) радіоімунологічним методом на апараті Gamma 5500B «Beckman». Базальні рівні кортизолу та адренокортикотропного гормону (АКТГ) в плазмі визначали радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми Amersham Radiochemical Centre (UK). Тестостерон та дегідроепіандростерон визначали в крові імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, USA). Рівні тиреотропного гормону гіпофіза (ТТГ), вільного тироксину (fТ4) в крові визначали радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми «Immunotech» (Чехія).

Діагностика недостатності ГР ґрунтувалася на дослідженні піку його спонтанної секреції, піку викиду ГР на тлі фармакологічної стимуляції а також визначенні концентрації ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3. Клінічними показаннями до проведення стимуляційних проб були: зниження швидкості лінійного росту (у середньому менше, ніж 4 см на рік) та відставання в рості ?1,5 SDS від нормального значення росту для відповідного віку, затримка кісткового віку не менше, ніж на 2 роки. За норму стимульованої секреції ГР при стандартних пробах вважали рівні вище 10 нг/мл.

Усі хворі з дефіцитом ГР отримували терапію препаратами рГР. Доза рГР при соматотропній недостатності у дітей складала 0,025 мг/кг на добу, у підлітків при незадовільній швидкості росту дозу збільшували до 0,035 мг/кг на добу. Термін лікування рГР у хворих коливався від 1 року 1 міс до 5 років 3 міс. Хворі на АГС та сімейно-конституціональну низькорослість отримували рГР в дозі 0,04 мг/кг/доб; при синдромі Шерешевського-Тернера - 0,045-0,05 мг/кг/доб. Початкова доза рГР у хворих на спондило-епіфізарну дисплазію становила 0,04 мг/кг/доб, на 2-му та 3-му році лікування - 0,08 мг/кг/доб.

З метою гальмування статевого розвитку використовували аналог люліберину трипторелін (найсучасніший засіб гальмування гонадотропінзалежного ПСР). Трипторелін 3,75 мг застосовували у вигляді в/м ін'єкцій 1 раз на 28 днів, трипторелін 11,25 мг - 1 раз на 90 днів. Всім хворим з уродженим гіпотиреозом призначали замісну терапію (L-тироксин). Адекватність дози L-тироксину контролювали за клінічними проявами та рівнем ТТГ у крові 1 раз на 6 міс.

У разі вторинного гіпогонадизму призначали замісну терапію статевими гормонами. Моніторинг дітей та підлітків з соматотропною недостатністю ГР, лікованих рГР, здійснювався поквартально: визначали ростову відповідь на лікування препаратами рекомбінантного ГР - динаміку швидкості росту, Д росту (КЗ-ПЗ); корегували дозу; оцінювали можливі побічні явища та стан статевого дозрівання. Гормональний моніторинг включав контроль рівня ІФР-1, ІФР-ЗБ-3, ЛГ, ФСГ, пролактину, статевих стероїдів.

Статистична обробка результатів досліджень виконувалась з використанням статистичних програм Microsoft Excel і з застосуванням методів варіаційної статистики. Результати представлено у вигляді середніх значень та їх стандартної помилки (M±m). Оцінка статистичної достовірності відбувалася за параметричним критерієм Ст'юдента (t). Різниця в результатах вважалася достовірною при р<0,05. Крім того, використовували метод Вілкоксона-Мана-Уітні (за допомогою критерію U). Максимальна кількість інверсій U, при якій різницю між групами спостереження вважали допустимою, дорівнює Рu <0,05; Pu =0,01; Pu=0,005 та Pu=0,001. Для вивчення кореляційного зв'язку використовували метод прямої та зворотної кореляції, знаходячи коефіцієнт кореляції (r).

3. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Соматотропна недостатність. Серед 688 дітей та підлітків з соматотропною недостатністю 34,88% (240 осіб) складали дівчата, решта - 65,12% (448 осіб) - хлопчики (табл. 2). В більшості областей кількість хлопчиків була значно вищою. Так, у Донецькій області серед 54 хворих тільки 14 дівчат (25,92%), у Дніпропетровській - серед 37 хворих 7 дівчат (18,92%), у Львівській - серед 34 хворих 7 дівчат (20,58%). Однак, в деяких областях кількість хлопчиків та дівчат, хворих на гіпофізарний нанізм, була приблизно однакова. Так, в Житомирський області дівчата складали 43,47% хворих, Тернопільській - 54,54%, Черкаській - 50,00%, Луганській - 46,66%.

Таблиця 2 Кількість хворих на гіпофізарний нанізм, які мешкають в різних областях України, внесених до Реєстру

Встановлено, що в Україні частота соматотропної недостатності у дітей до 18 років складає 1,1 випадків на 100 000 дитячого населення: у хлопчиків - 1,3, а у дівчаток - 0,8. Отже, поширеність гіпофізарного нанізму серед хлопчиків на 38,5% більша, ніж серед дівчаток. Коливання становили від 0,5 (в Луганській області) до 2,4 (в м. Севастополі) на 100 тис. дитячого населення. Спонтанні гіпоглікемії спостерігалися у 12% хворих в перші місяці життя. Але можна припустити, що певна частина епізодів гіпоглікемії могла бути не діагностованою. Затримка в рості при соматотропній недостатності виявлена у 68% дітей на 1 році життя, а в 2-4 роки - у 32% дітей. У 64,5% дітей з дефіцитом росту понад ?3,5 SDS спостерігали асфіксію в пологах. Незважаючи на те, що діти відставали в рості вже з раннього дитинства, третина хворих зверталися зі скаргами на відставання у рості в 5-7-річному віці. У 16 родинах, які мешкають в 11 областях України та м. Києві, спостерігалися випадки народження кількох дітей, хворих на гіпофізарний нанізм. Серед 34 дітей - 18 хлопчиків та 16 дівчаток, в тому числі дві пари близнюків. В одній сім'ї народилося 5 дітей з гіпофізарним нанізмом. Період між народженням дітей становив від 1 до 5 років.

Соматотропна недостатність була підтверджена у 100% хворих, множинний дефіцит гіпофізарних гормонів встановлений у 71,69% дітей (157 осіб). Дефіцит ГР та ТТГ мали 60,10% дітей; дефіцит ГР, ТТГ, ЛГ та ФСГ мали 25,40% хворих; дефіцит 5 гіпофізарних гормонів (ГР, ТТГ, ЛГ, ФСГ, АКТГ / або пролактину) встановлений у 9,20% хворих; дефіцит 6-ти гормонів гіпофізу (ГР, ТТГ, ЛГ, ФСГ, АКТГ та пролактину) виявлений у 5,30% дітей.

Усі обстежені діти мали тотальний дефіцит гормону росту з піком вивільнення ГР на тлі ГР-стимулюючих проб (клонідінова та інсулінова) менше 1,5 нг/мл, в середньому 0,34±0,18 нг/мл на інсуліновій пробі, та 0,98±0,1 нг/мл на клонідіновій пробі. Спонтанний викид ГР становив 0,05±0,001 нг/мл (таблиця 3). При виявленні у пацієнтів з затримкою росту симптомів гіпотиреозу (за показниками ТТГ та fТ4) до проведення вивчення ГР-секреції нами проводилась замісна терапія тиреоїдними гормонами протягом не менше, ніж 2 тижні.

Таблиця 3 Показники спонтанної та стимульованої секреції ГР у дітей з соматотропною недостатністю, які не отримували лікування рГР (М±m)

Примітка.*р< 0,01 по відношенню до показників контрольної групи.

Всі хворі з недостатністю АКТГ мали недостатність ТТГ. У значної частини дітей пубертатного віку за гормональними показниками був підтверджений вторинний гіпогонадизм. У дітей з пангіпопітуїтаризмом дефіцит росту становив ?3,5 SDS, був відсутній пубертатний стрибок росту. Кінцевий зріст хворих, які не отримували лікування гормоном росту, залишався незадовільним (?140 см).

Усі хворі на соматотропну недостатність мали різке відставання в рості. Середній дефіцит росту становив 28,50±3,26 см. ШР цих дітей до лікування рГР становила 2-3 см/рік, у пубертатному періоді не перевищувала 1,0 см/рік. В цілому у нелікованих хворих ступінь відставання в рості відповідав нанізму та становив мінус 4, 64±0,54у. У всіх хворих мала місце затримка диференціювання кісткової тканини на 2-10 років, яка збільшувалась з віком. КО становив 0,54±0,04. КРВ був зниженим до мінус 0,41±0,08.

Проаналізовано ефективність лікування рГР та динаміку рівнів ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 в крові на тлі лікування у 68 дітей (41 хлопчиків та 27 дівчаток) з верифікованим діагнозом соматотропна недостатність. За 12 місяців лікування рГР хворі мали надбавку в рості 13,0±0,36 см (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка росту хворих на гіпофізарний нанізм, на тлі лікування гормоном росту.

Примітки: ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001 - вірогідність різниці між показниками до та після лікування.

Спостерігали значне зниження абсолютного дефіциту росту та збільшення SDS росту (табл. 4). В середньому щомісячна надбавка в рості становила 1,1±0,03 см. Кожні три місяці надбавка в рості складала 3,41±0,11 см; 3,30±0,10; 3,18±0,09 та 3,11±0,11 см відповідно за І-й, 2-й,3-й та 4-й квартал лікування (рис. 2).

Таблиця 4 Динаміка ауксологічних показників хворих на гіпофізарний нанізм на тлі лікування рГР (М±m, n=68)

Примітка.* р< 0001 по відношенню до показників до лікування

На тлі лікування рГР хворі з множинною недостатністю аденогіпофіза досягали вищих показників кінцевого росту, ніж хворі з ізольованою соматотропною недостатністю.

Рис. 2. Динаміка швидкості росту (см) хворих на гіпофізарний нанізм на тлі лікування гормоном росту.

Примітка. * - р<0,001 - вірогідність різниці між показниками до та після лікування рГР.

Рис. 3. Динаміка кісткового віку хворих, які страждають на гіпофізарний нанізм, на тлі лікування гормоном росту.

Примітка. *** - р<0,001 - вірогідність різниці між показниками до та після лікування.

Одержані результати свідчать, що на тлі успішного лікування рГР низькі рівні ІФР-1 підвищуються; вірогідне підвищення рівня ІФР-1 та
ІФР-ЗБ-3 супроводжується вірогідним прискоренням швидкості росту і вказує на сенс продовжувати лікування рГР (рис. 4).

Рис. 4. Динаміка вмісту ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 у сироватці крові дітей, хворих на гіпофізарний нанізм на тлі лікування гормоном росту.

Примітка. * - p<0,001 - вірогідність різниці між показниками до та після лікування.

Серед обстежених 62 хворих на ізольовану соматотропну недостатність у 36 з'явилися ознаки спонтанного статевого розвитку. Першими ознаками статевого розвитку у 70% дівчат було збільшення молочних залоз, у 30% - поява вторинного оволосіння. Менархе наступало у термін від 1 до 2,5 років після появи перших ознак СР. Серед них - 20 дітей отримували лікування рГР (І група), 16 хворих - комбіновану терапію препаратом рГР та аЛГ-РГ (ІІ група).

Статеве дозрівання у пацієнтів І-ої групи починалося вчасно
(12,5±0,6 років), у пацієнтів ІІ-ої групи статеве дозрівання починалось пізніше (14,3±1,2 роки) внаслідок призначення препаратів аЛГ-РГ, які затримували початок статевого дозрівання. Хворі І-ої групи мали задовільні зріст на початку пубертації (хлопчики 141,8±3,6 см, дівчатка 139,0±3,4 см) та загальне збільшення у рості протягом всього пубертату (хлопчики 16,0±2,6 см, дівчатка 13,5±2,7 см, табл. 5). Однак, при порівнянні показників росту хворих на соматотропну недостатність зі спонтанною пубертацією встановлено, що хворі, ліковані тільки рГР (І група) мали гірші ауксологічні показники, ніж хворі, які отримували комбіновану терапію рГР та аЛГ-РГ
(ІІ група, табл. 5). За період від початку гальмування пубертату (призначення аЛГ-РГ на тлі прийому рГР) до закриття епіфізарних щілин росту хворі І-ої групи мали більш суттєве збільшення росту, ніж хворі ІІ-ої групи (хлопчики - 24,2±2,8 см проти 16,0±2,6 см, р<0,05; дівчатка -21,7±3,00 см проти 13,5±2,70, р<0,05). Кінцевий зріст як у дівчат, так і у хлопців з соматотропною недостатністю при проведенні комбінованої терапії рГР та аЛГ-РГ був вірогідно вищим, ніж кінцевий зріст у хворих, які отримували монотерапію рГР (160,4±2,40*; p<0,05 та 166,90±2,5*; p<0,05 відповідно).

Таблиця 5 Динаміка росту у хворих на ізольовану соматотропну недостатність з спонтанним пубертатом протягом 3 років спостереження (М±m).

Примітка. * - р<0,05 - вірогідність різниці між групами І та ІІ.

Пацієнти (як хлопчики, так і дівчатка) ІІ-ої групи досягали вірогідно вищого КЗ у порівнянні з пацієнтами І-ої групи. Кінцевий зріст хворих на соматотропну недостатність залежить від багатьох чинників. Крім факторів, обумовлених спадковістю, велике значення має час початку пубертатного розвитку.

Показники кінцевого росту негативно корелювали з кістковим віком дитини на початку лікування (r=-0,839, р<0,001). Негативна кореляція знайдена між кінцевим ростом та паспортним віком на початку лікування рГР у хворих на ізольовану соматотропну недостатність (r=-0,42, р<0,01). Надбавка в рості на протязі першого року лікування рГР та загальна надбавка в рості за перші три роки лікування негативно корелювала з ростом на початку терапії (r=-0,48, р<0,01).

Сімейно-конституціональна затримка в рості. Наші спостереження свідчать про наявність обмежених резервів секреції ГР у дітей з сімейно-конституціональною низькорослістю - при проведенні провокаційних тестів пік викиду ГР був знижений або знаходився на нижній межі норми. У більшості хворих був порушений нічний спонтанний викид ГР. Відставання в рості може бути викликане частковим дефіцитом соматропіну. На відміну від дітей, хворих на гіпофізарний нанізм, діти з затримкою росту сімейно-конституціонального ґенезу мають нормальний рівень ІФР-1 (відповідно кістковому віку) як у допубертатному віці (172,2±18,3 нг/мл), так і в пубертатному періоді (293,5±17,8 нг/мл), що може бути використано як допоміжний метод диференціальної діагностики гіпофізарного нанізму та конституціональної затримки росту. В період активації пубертатного розвитку (кістковий вік 12,5-13 роки) рівні показників ІФР-1 значно підвищуються в порівнянні з допубертатним періодом (р<0,05), на тлі чого відбувається пубертатний стрибок росту у пацієнтів з сімейно-конституціональною затримкою росту. Оскільки у пацієнтів з гіпофізарним нанізмом відсутній підйом рівня ІФР-1 - пубертатного стрибка в рості не відбувається.

Пацієнти з сімейно-конституціональною низькорослістю та частковою соматотропною недостатністю потребують замісної терапії рГР, при цьому, доза соматропіну призначалася з розрахунку 0,04 мг/кг на добу. На тлі короткого курсу лікування (6 місяців) в звичайному режимі у дітей з сімейно-конституціональною низькорослістю відмічався значний ростовий ефект. За 6 міс. лікування діти мали прибавку 5-6 см у рості, випередження КВ по відношенню до хронологічного не спостерігалося. Після закінчення курсу лікування коефіцієнт відношення КВ до хронологічного не перевищував 0,9. Психологічний стан дитини - також є однією з головних причин призначення лікування. Зважаючи на результати, терапія ГР не повинна призначатися всім підряд [Kristrцm B. et al., 2009]. Порушення пульсуючої секреції ГР грає центральну роль на протязі пубертатного періоду, та порушення цієї секреції (навіть частково) може бути причиною низького росту в періоді препубертації [Pozo J. et al., 1994]. Лікування рГР не впливає негативно на функцію статевих залоз хлопчиків з сімейно-конституціональною затримкою росту [Radicioni A.F. et al., 2007].

Нецукровий діабет. У більшості хворих на нецукровий діабет (85,72%) спостерігали відставання в рості, яке супроводжувалось затримкою статевого дозрівання у дітей пубертатного віку. Зазначене є характерним для дітей, які захворіли в ранньому віці (22 хворих - від 1 до 10 років) та не мали належної компенсації захворювання. У 12 хворих на нецукровий діабет спостерігали низькорослість - відставання в рості коливалось в межах від
1 до 2 у; у 8 хворих з субнанізмом - відставання в рості становило 2,1-3 у; у 4 хворих відставання в рості становило ?3 у, що відповідало ступеню нанізму. Найбільша затримка в рості відбувалася у дітей з гістіоцитозом, ксантоматозом та з пангіпопітуїтаризмом після видалення краніофарингеоми. У цієї групи дітей маніфестація захворювання відбувалась у віці 6-11 років. Відставання КВ від паспортного на 2 роки та більше виявлено у 6 хворих (21,42%). Виражений дефіцит маси тіла (>2 SDS) спостерігався у 10 дітей (35,71%), а у 13 дітей МТ відповідала їх зросту.

Затримка швидкості росту супроводжувалась зниженням базальної (0,93±0,03 нг/мл), стимульованої (4,53±0,02 нг/мл) та спонтанної
(3,03±0,05 нг/мл) секреції ГР у всіх дітей з НД, що свідчить про недостатність соматотропної функції гіпофізу. У дівчаток та хлопчиків пубертатного віку спостерігали затримку статевого розвитку, що пояснюється наявністю дефіциту гонадотропних гормонів гіпофіза (ЛГ та ФСГ) та зниженням рівня статевих стероїдів. Тобто, у більшості хворих на центральний НД має місце гіпогонадотропний гіпогонадізм, що потребує замісної терапії [Schlienger J.L. et al., 2006].

Пацієнтів з нецукровим діабетом, який супроводжується соматотропною недостатністю та зниженою швидкістю росту, можна віднести до групи хворих, яким рекомендоване лікування рГР [Donadieu J. et al., 2004].

Передчасний статевий розвиток. Показники росту хворих на центральну форму ПСР випереджали нормальні значення на ?1,5 SDS. За наявності пухлини головного мозку випередження показників фізичного розвитку становило ?3 SDS; КВ вдвічі перевищував паспортний. Показники ЛГ та ФСГ у хворих допубертатного віку в більшості випадків досягали пубертатних значень.

На тлі лікування аЛГ-РГ кінцевий зріст хворих становив 158,0±4,0 см, та співпадав з прогнозованим зростом (158,4±5,2 см). Лікування зберігає найкращий ростовий потенціал у хворих молодшого віку зі швидкопрогресуючим ПСР.

В наших спостереженнях встановлено підвищення рівнів ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 при центральному ПСР після підйому рівнів статевих стероїдів та ГР. Підвищення рівня ІФР-1 у дітей з передчасною пубертацією є вторинним за підвищенням секреції ГР [Kanety H. та співавт., 1996]

При центральному ПСР на тлі лікування аЛГ-РГ рівень естрадіолу значно знижується, рівні ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 також вірогідно знижуються (р<0,001, табл. 6). Це можна пояснити тим, що стероїди залучені в індукцію змін в вісі ГР/ІФР-1 при передчасному статевому розвитку.

Таблиця 6 Показники ІФР-1 та ІФР-зв'язуючого білку-3 у дітей з ПСР до та протягом лікування аЛГ-РГ

Примітки:

* p<0,05 - вірогідність змін показників через 6 місяців лікування відносно показників до лікування;

*** p<0,001 - вірогідність змін показників через 12 місяців лікування відносно показників до лікування;

Суттєвого прискорення кісткового віку на тлі лікування триптореліном не спостерігалось (КО - 1,740,19 до лікування, через 1,5-2 роки терапії - 1,340,17), в зв'язку з чим прогноз кінцевого росту у всіх дітей покращився и був близьким до цільового. Однак, у деяких пацієнтів швидкість росту навіть знижувалась, в зв'язку з чим їм було додатково призначено препарат рГР в дозі 0,045 мг/кг/добу. Таке комбіноване лікування дозволяє збільшити надбавку росту на рік, не викликає суттєвого прискорення КВ.

Гіпоталамічний синдром пубертатного періоду. Прискорення фізичного розвитку на тлі нормального базального рівня ГР та гіперергічного викиду ГР при проведенні тесту з клофеліном встановлено у всіх вікових групах хворих на ГСПП. Визначено пряму залежність порушення секреції ГР від відсотка надлишку МТ: у хворих з ожирінням 1-2 ст. рівень ГР не відрізнявся від такого у здорових дітей з нормальною масою тіла, в той же час показники викиду ГР у хворих на ГСПП з ожирінням 3 та 4 ст. в динаміці функціональних тестів вірогідно перевищували відповідні показники у дітей з ГСПП та ожирінням 1 і 2 ступеня (р<0,05) та дітей контрольної групи (р<0,05). Рівні ІФР-1 у дітей, хворих на ГСПП, були вірогідно високими у всіх вікових та статевих групах (570,923,8 нг/мл у хлопчиків та 581,630,1 нг/мл у дівчат, р<0,001) по відношенню до контролю, незалежно від рівня базальної та стимульованої секреції ГР. Рівні ІФР-ЗБ-3 були зниженими. У хлопчиків з ГСПП та затримкою статевого дозрівання виявлено зниження рівня ЛГ в крові (р<0,05) при нормальному вмісті ФСГ та тестостерону. В віці від 11 до 16 років у більшості дівчаток та хлопчиків спостерігалось підвищення базального рівня пролактину крові, що супроводжувалось порушенням оваріально-менструального циклу у дівчат та затримкою статевого дозрівання у хлопців. Нормальний або підвищений рівень ІФР-1 та біодоступність ГР, а також високий рівень інсуліну сприяють досягненню хворими на ГСПП нормального і, навіть, високого росту [Ballerini M.G. et al., 2004]. Крім того, зниження концентрації ІФР-зв'язуючих білків та низьке співвідношення ІФР-ЗБ/ІФР-1 при ожирінні може призводити до підвищення біоактивності ІФР-1 в тканинах [ Park M.J. et al., 1999].

Гіпер- та гіпокортицизм. Під спостереженням знаходилися 44 хворих на гіперкортицизм та гіпокортицизм у віці від 3 до 18 років (11,8±0,26), з них 23 хлопчики (52,3%) і 21 дівчинка (47,7%). Чинниками гіперкортицизму частіше за все були кортикоїдсекретуючі пухлини кори надниркових залоз - 12 хворих, АКТГ-секретуючі мікроаденоми гіпофіза - 7 хворих, екзогенний гіперкортицизм - 2 хворих. Відставання в рості мало місце у більшості хворих на гіперкортицизм, (мінус 3,64±0,17 у, з коливанням від мінус 1,8 до мінус 5,6 у). У половини хворих затримка росту була першим симптомом захворювання. Затримка росту в них супроводжувалася підвищеною МТ, диспластичним типом ожиріння (плюс 2,56±0,15 у). За вірилізуючої пухлини надниркових залоз ріст дитини на момент діагнозу був прискорений, але після хірургічного лікування кінцевий зріст зазвичай досягав нормальних значень.

Серед 15 обстежених хворих на гіперкортицизм пубертатного віку тільки у 3-х пацієнтів статевий розвиток був нормальним, а у 8 (53,3%) - затриманим і проходив за типом «неправильного пубертату».

У хворих на гіперкортицизм пубертатного віку вірогідно знижені рівні нічного спонтанного (6,80±1,30 нг/мл) та стимульованого викиду ГР за клонідіновим тестом (9,80±0,90 нг/мл), р<0,001. Рівні ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 також були суттєво знижені (р<0,01 та р<0,001 відповідно) (таблиця 7). Стимульована секреція ГР залишалась зниженою у 5 хворих через 1-1,5 роки після проведеного хірургічного лікування, коли зникли симптоми гіперкортицизму і відновилася нормальна швидкість росту (2,0-5,2 см/рік). Таким чином, знижена секреція ГР була не єдиною причиною затримки зросту у хворих на гіперкортицизм. Темпи росту покращуються після нормалізації рівня кортизолу, незважаючи на те, що секреція ГР може залишатися зниженою. До числа несприятливих факторів, що впливають на ростовий прогноз у таких хворих, можна віднести довгостроково існуючу затримку росту на тлі гіперкортизолемії, виражений остеопороз з поразкою хребта [Koedam J.A. et al., 2000].

Цілком ймовірно, що ріст порушується внаслідок гіперсекреції андрогенів або кортизолу в наднирниках. Надлишок надниркових андрогенів призводить до прискорення лінійного росту та дозрівання кісткової тканини, довготривала кортикозолемія призводить до пригнічення секреції ГР та пригнічення впливу ІФР-1 та інших ростових факторів на тканини-мішені [Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006]. Крім того, глюкокортикоїди знижують амплітуду імпульсів гіпоталамічного РГ-ГР [Annefeld M., 1992].

Проведено спостереження за 23 хворими на хронічну недостатність надниркових залоз, середній вік становив 12,50±2,34 роки. Тяжкість перебігу та тривала декомпенсація захворювання призводили до помірної затримки фізичного та статевого розвитку (за типом pubertas tardае) у 5 хворих. У дітей з компенсованим гіпокортицизмом середні показники росту відповідали віковим величинам. Середні показники базальної (2,20±0,09 нг/мл), спонтанної (12,50±1,40 нг/мл) та стимульованої секреції (18,60±1,50 нг/мл ) ГР у дітей з хронічною недостатністю наднирників були нормальними (тест з клонідином), рівні ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 знаходилися в межах вікових показників (таблиця 7). У 5 дітей (з тривалою декомпенсацією захворювання) стимульований викид соматропіну та рівень ІФР-1 були помірно зниженими. Таким чином, фізичний та статевий розвиток у хворих на гіпо- та гіперкортицизм суттєво пригнічується при тривалій декомпенсації захворювання. При досягненні компенсації основного захворювання відновлюється задовільний темп фізичного та статевого розвитку.

Таблиця 7 Показники загальної та стимульованої секреції ГР у хворих на гіпер- і гіпокортицизм пубертатного віку

Примітка.*** - p<0,001 вірогідність змін показників порівняно зі здоровими

Уроджений гіпотиреоз. Патологічно низький ріст виявлений у більшості дітей з уродженим гіпотиреозом, особливо у тих дітей, у яких УГ не був діагностований на першому році життя. Серед 28 дітей з уродженим гіпотиреозом у більшості (20 хворих) діагноз був встановлений пізно (вже після 2-річного віку). На момент виявлення УГ відставання зросту становило від мінус 3,1 у до мінус 5,4 у у 12 пацієнтів, що відповідало нанізму, ще у 16 пацієнтів відставання у зрості було меншим і складало мінус 2,5-2,9 у. Дозрівання кісткової тканини було затриманим в усіх хворих. КВ відставав від паспортного на 4 роки у 5 дітей, на 3 роки - у 12 дітей і на 2,6 роки - у 11 дітей. соматотропний недостатність ендокринний патологія

Нічний спонтанний пік (3,1±0,6 нг/мл) та стимульований викид (3,7±0,8 нг/мл) ГР був низьким у хворих, які не отримували лікування L-тироксином. Рівні ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 у нелікованих дітей також були вірогідно низькими по відношенню до статево-вікових норм (особливо у дітей 10-14 років). Нормалізація викиду ГР відбувалася лише у 32% хворих через 1 рік лікування. На лікуванні L-тироксином викид ГР на тлі клофелінового тесту збільшувався вдвічі (3,1±0,6 нг/мл до 6,72±0,48 нг/мл р<0,001), також значно зростали рівні ІФР-1 та ІФР-ЗБ-3 Так, рівень ІФР-1 становив 180,3±20,5 до лікування та 292,0±18,7 нг/мл на тлі лікування, р<0,05. Таким чином, крім поліпшення показників росту, на тлі терапії відбувається часткове відновлення вісі ГР - ІФР-1.