Патогенетичне обґрунтування диференційованих підходів до ведення хворих на епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені вірусом папіломи людини

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа

Інститут дерматології та венерології АМН України

УДК: 616.-006.5-02:576858.15]-082

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня доктора медичних наук

Спеціальність 14.01.20 - Шкірні та венеричні хвороби

Патогенетичне обґрунтування диференційованих підходів до ведення хворих на епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені вірусом папіломи людини

Гончарова Яна Анатоліївна

Харків - 2010

Дисертація є рукописом

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Проценко Тетяна Віталіївна, Донецький національній медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідуюча кафедрою дерматовенерології та косметології ФІПО.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, ст. наук. співроб. Волкославська Валентина Миколаївна, ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України», завідуюча відділом науково-аналітичної роботи в дерматології та венерології доктор медичних наук, професор Притуло Ольга Олександрівна, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгіївського МОЗ України, завідуюча кафедрою шкірних та венеричних хвороб доктор медичних наук, професор Дюдюн Анатолій Дмитрович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуючий кафедрою шкірних та венеричних хвороб

Захист відбудеться «28» квітня 2010 р. об 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ «Інститут дерматології та венерології АМН України» за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевська, 7/9

Автореферат розісланий «26» березня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,к. фарм. н., с.н.с. Т.Д. Носовська

Загальна характеристика роботи

Актуальність роботи. Папіломавірусна інфекція (ПВІ) шкіри, слизових оболонок і перехідної частини епітелію є однією з найпоширеніших інфекцій, які передаються при контакті та/або статевим шляхом, і зустрічається вдвічі частіше, чим генітальний герпес. Інфекція характеризується клінічною різноманітністю й тривалим перебігом, що включає періоди активних проявів і ремісій (Мавров І.І., 2005; Aubin F. et al., 2007).

На сьогодні охарактеризовано більше 120 типів вірусів папіломи людини (ВПЛ). ВПЛ мають особливий тропізм до мальпігієвого шару епідермісу, що обумовлює епітеліальну локалізацію новоутворень (Дудченко М.О., Коляденко В.Г. із співав., 2004).

Епітеліальні новоутворення шкіри і слизових оболонок є результатом активного перебігу ПВІ. Такі новоутворення здебільшого доброякісні (бородавки й кондиломи), подекуди можуть бути неоплазії (карцинома анального отвору, рак шийки матки) (Мавров І.І. із співав., 2007).

Найбільш поширеним ураженням шкіри визнаються бородавки (звичайні, підошовні, плоскі), які становлять близько 8 % дерматологічного прийому (Калюжна Л.Д., Білоклицька Г.Ф., 2007; Antonson A. et al., 2003).

У загальній популяції частота їх виявлення складає 7-10 %, переважно в дітей шкільного віку й молодих людей (Мазитова Л.П. і соавт., 2006).

В економічно розвинених країнах частота захворюваності на кондиломи має тенденцію до постійного й стабільного зростання і стосується переважно молодих людей віком 16-25 років (Мавров Г.І.,Чінов Г.П. і соавт., 2006; Pelisse M. et al., 2003).

Асимптомне носійство ВПЛ та передача його статевим шляхом з іншими сексуально-трансмісивними захворюваннями є особливо актуальними у зв'язку з можливістю розвитку рака шийки матки. Згідно з даними літератури близько 25% жінок віком до 25 років мають асимптомне носійство вірусу (Баткаев Є.А. і соавт., 2001; Ault K.A., 2006).

До цього часу бракує чіткого уявлення про механізми розвитку епітеліальних новоутворень, обумовлених ВПЛ. Література містить відомості про поширеність і зв'язок клінічних проявів цих новоутворень з імунним статусом пацієнтів, однак чіткої концепції механізму розвитку патологічного процесу немає (Дюдюн А.Д., 2001; Федотов В.П., 2005).

Так, відзначається висока частота захворюваності на епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені ВПЛ, у пацієнтів, стан яких класифікується як хронічна імуносупресія (Evrard S. et al., 2001).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, наприклад, відзначається підвищена захворюваність на аногенітальні кондиломи, досить поширеним є ураження відразу декількома типами ВПЛ, у тому числі високого онкогенного ризику (Arany I. et al., 1998).

Специфічного лікування бородавок і кондилом на разі не існує. Лікувальна діяльність спрямована на видалення макроскопічно видимих уражень шкіри різними деструктивними методами, зокрема - хімічною деструкцією й різними аблятивними методиками (хірургічне висічення, кріодеструкція, лазер, діатермокоагуляція, радіохірургія) (Кулага В.В., Романенко І.М., 1996).

Встановлено, що після деструкції видимих висипань вірус персистує в зовні здоровому епідермісі, призводячи до частих рецидивів (близько 30 %). При цьому витрати на лікування бородавок і кондилом досить значні, оскільки як мінімум 20 % пацієнтів для досягнення бажаного результату лікування відвідують лікаря більше 10 разів (Snoeck R.,2006).

Таким чином, на сьогодні немає чіткого уявлення про механізми розвитку досліджуваної патології і роль у цьому загального й місцевого клітинного імунітету. Деталізація механізму розвитку епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ, сприятиме патогенетичному обґрунтуванню тактики лікування даної патології, а отже, зниженню захворюваності і відсотка рецидивів, що, в свою чергу, дасть змогу уникнути трансформації довго існуючих і невдало пролікованих новоутворень у злоякісні форми.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової НДР кафедри дерматовенерології та косметології ФІПО ДонНМУ “Вивчити епідеміологію й особливості патоморфозу хронічних розповсюджених дерматозів та інфекцій, які передаються статевим шляхом, в умовах екологічно несприятливого промислового регіону, розробити методи лікування і профілактики” (№ держ. реєстрації 0105U008706). Дисертантом особисто удосконалені методи діагностики та розроблені нові методи лікування епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікувально-профілактичної тактики ведення хворих на епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені ВПЛ, на підставі комплексного клініко-епідеміологічного аналізу, вивчення стану загального клітинного імунітету та встановлення гістологічних та імуногістохімічних змін.

Завдання дослідження:

1. Обстежити хворих на ПВІ шкіри та встановити клінічні особливості інфекції.

2. Визначити основні діагностичні критерії перебігу ПВІ шкіри.

3. Виявити кореляційні взаємозв'язки між клінічними, гістологічними та імуноморфологічними особливостями новоутворень, обумовлених ВПЛ.

4. Вивчити показники клітинного імунітету в периферичній крові пацієнтів з активними проявами ПВІ і їх зв'язок із тканинним клітинним імунітетом.

5. Надати наукове обґрунтування патогенетичному напрямку лікування активних проявів ПВІ.

6. На підставі встановлених взаємозв'язків між клінічними, морфологічними й імунологічними особливостями ПВІ виділити варіанти клінічного перебігу дерматозу, розробити та впровадити до практики алгоритм диференційованої лікувально-профілактичної тактики ведення хворих.

Об'єкт дослідження - папіломавірусна інфекції шкіри й слизових.

Предмет дослідження - анамнестичні дані, особливості клініки, показники лабораторного загальноклінічного, імунологічного та морфологічного досліджень у хворих на ПВІ шкіри.

Методи дослідження - клінічні, епідеміологічні, лабораторні (біохімічні, імунологічні, гістологічні, імуногістохімічні), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі комплексного клініко-епідеміологічного, морфологічного, імуно-гістохімічного та імунологічного аналізу виділено чотири клінічних варіанти перебігу ПВІ шкіри з урахуванням активності, тобто тривалості перебігу та прогресування процесу.

Вперше встановлено зв'язок між клінічними формами епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ, і станом загальної і місцевої клітинної ланки імунітету хворих.

Вперше виявлено зв'язок між ступенем цитопатогенного ефекту вірусу і його проліферативною активністю в шкірі. На підставі вивчення морфологічних та імуногістохімічних змін ураженої шкіри показано, що новоутворення, обумовлені ВПЛ, є не лише проявою інфекційного процесу, а проліферативним процесом з порушенням кератинізації та диференціювання епітелію.

Вперше встановлено, що дискордантність між місцевою і загальною імунною відповіддю, а саме її клітинної ланки (CD4+, CD8+, CD4/CD8, CD3+, CD1a+), яка свідчить про зміни в імунному статусі, може призводити до втрати контролю над процесом стримування реплікації вірусу.

На підставі виділення варіантів клінічного перебігу ПВІ науково обґрунтовано диференційований підхід до лікувально-профілактичної тактики.

Практичне значення одержаних результатів. Результати проведених досліджень дають змогу визначити характер клінічного перебігу ПВІ шкіри. Показники загального клітинного імунітету дозволяють прогнозувати характер перебігу ПВІ і вносять корективи в лікувально-профілактичну тактику. На цій підставі розроблено тактику лікування хворих з активними проявами ПВІ, що забезпечує значне зниження кількості рецидивів.

Розроблено алгоритм лікування хворих з активними проявами ПВІ. Результати дослідження впроваджені в практику Київського міського шкірно-венерологічного диспансеру, обласних шкірно-венерологічних диспансерів мм. Донецька, Дніпропетровська, Луганська, Харкова, Республіканського шкірно-венерологічного диспансеру АР Крим, що підтверджується актами впровадження. Результати дослідження використовуються в навчальному процесі на кафедрі дерматовенерології та косметології ФІПО, кафедрі дерматовенерології Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Власне автором сформульовано мету й завдання дослідження, розроблено дослідницьку програму. Самостійно здійснено літературний пошук і добір інформативних методів дослідження. Проведено клінічне обстеження й лікування хворих, морфологічне та імунологічне дослідження, їх аналіз і статистична обробка результатів. Проаналізовано й науково обґрунтовано отримані результати досліджень, які знайшли своє відображення в висновках та практичних рекомендаціях. Оформлена дисертаційна робота, що є рукописом автора.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації та її фрагменти повідомлені та обговорені на: республіканській науково-практичній конференції з питань атопічного дерматиту й дитячої дерматокосметології (Донецьк, 2005); міждисциплінарній науково-практичній конференції «Сучасні питання особливостей клініки й лікування хвороб шкіри та інфекцій, які передаються статевим шляхом» (Донецьк, 2005), науково-практичній конференції «Сучасні методи діагностики й лікування в дерматології, венерології і косметології» (Донецьк, 2006), Національних Конгресах з дерматології та естетичної медицини (Донецьк, 2007, 2008), науково-практичній конференції молодих учених дерматовенерологів післядипломної освіти «Розробка молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти» (Київ, 2007), Французьких Національних Конгресах дерматовенерологів (Париж, 2004, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 31 наукова праця, у тому числі 21 стаття (12 - у моноавторстві) у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 - у матеріалах і тезах конференцій, 4 - в іноземних часописах, оформлено інформаційний лист, який подано до реєстру нововведень, та методичні рекомендації. Отримана пріоритетна довідка на деклараційний патент України на корисну модель.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, переліку умовних скорочень, дев'яти розділів, заключної частини, висновків, списку використаних джерел з 280 найменувань. Роботу викладено на 224 сторінках, з яких 29 сторінок займає список використаних джерел. Матеріали дисертації ілюструють 47 рисунків і 33 таблиці. Список використаних джерел містить 280 джерел, 121 - кирилицею, 159 - латиною.

Основні положення дисертаційної роботи

Матеріали та методи дослідження. Матеріалом дослідження з'явилися результати спостереження 163 пацієнтів з різними активними проявами ПВІ, яких було обстежено і проліковано в обласному шкірно-венерологічному диспансері м. Донецька з 2002 р. по 2008 р.

Усім хворим було проведено загально-клінічне та біохімічне лабораторне обстеження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, глюкоза крові, білірубін крові, АСТ, АЛТ). Інструментальне обстеження хворих включало рентген легенів, ехографію печінки, нирок, щитовидної залози, ендоскопію органів шлунково-кишкового тракту. При необхідності проводилися консультації вузьких спеціалістів. За показаннями з метою виключення ендокринної патології досліджували функціональний стан щитовидної залози (ТТГ, Т3, Т3зв, Т4, Т4зв), дослідження статевих гормонів (естрадіол, прогестерон, тестостерон, ФЗГ, ДГЕА-сульфат) та кортизол.

Хворим на кондиломи проводилось серологічне дослідження сифілісу (РЗК), мікроскопія мазка з уретри та піхви (у жінок), виявлення збудників урогенітальної інфекції методом ПЛР, ПЛР ВІЛ, ПЛР гепатитів В і С, ПЛР герпес вірусу 2-го типу.

Виявлення ВПЛ високого (16, 18), середнього (31, 33, 35, 42), низького онкогенного ризику проводилася за методикою гібридізаціоно-флюоресцентної детекції у режимі реального часу із застосуванням реагентів АмплиСенс?ВПЧ ВКР скрин-FRT 2x (Росія).

Епідеміологічне дослідження було проведено з метою вивчення місця епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ, в структурі загальної захворюваності на епітеліальні новоутворення шкіри різного генезу. Проведено ретроспективний аналіз звертаємості з приводу епітеліальних новоутворень шкіри (1463 випадки спостереження у трьох спеціалізованих медичних установах - обласний шкірно-венерологічний диспансер м. Донецька, міський онкологічний диспансер м.Донецька, Клініка пластичної хірургії «Леге Артіс», м. Донецьк).

Морфологічні дослідження включали вивчення 80 біоптатів різних новоутворень шкіри епітеліального походження, взятих в 64 хворих. Аналіз гістологічних препаратів було проведено з урахуванням основних ознак новоутворень епітеліального походження (гіперкератоз, паракератоз, акантоз, папіломатоз), ступінь яких оцінювалася за спеціально розробленими шкалами. Кількісним способом визначали цитопатогенний ефект (койлоцитоз), оцінювалася судинна реакція строми й ступінь виразності запального інфільтрату. Оцінка всіх перерахованих вище ознак, за винятком койлоцитозу, проводилася на збільшенні х 80. Підрахунок койлоцитів здійснювався на збільшенні х 200.

В 36 біоптатах ураженої шкіри вивчали ступінь проліферації. З цією метою використовували експресію моноклональних антитіл Ki-67 (Dako M7240). Здійснювався підрахунок Ki-67 позитивних клітин в 10 випадково обраних полях зору мікроскопа при збільшенні х 400 з подальшим виведенням відсотка проліферуючих клітин - індексу проліферації (ІП) [Cote R.J., 1996].

У цих же біоптатах проаналізовано склад клітинного стромального інфільтрату. Клітини ідентифікували за експресією маркерів CD4+ лімфоцитів (Novokastra), CD8+ лімфоцитів (Dako M7103), CD3+ (загальний пул Т-лімфоцитів) (Dako), CD1a+ (клітини Лангергансу) і фактору XIIIa (дермальні дендритичні клітини) (Neo Marker). Підрахунок CD3, CD4, CD8, CD1a, фактора XIIIa - позитивних клітин здійснювався шляхом виведення середнього арифметичного клітин в 5 випадково обраних полях при збільшені х 200. Ступінь інфільтрату оцінювалась за розробленою нами шкалою за кількістю позитивних клітин у полі зору новоутворення, відповідно до якої 0 - середнє число клітин від 0 до 5, I ступінь - 5-25 клітин, II ступінь - 25-50 клітин, III ступінь - 50 клітин і більше.

За допомогою моноклональних антитіл до епітеліальних кератинів в 29 біоптатах було вивчено експресію цитокератину 17 (ЦК17) (Dako). У разі експресії ЦК ступінь її оцінювався за характером розподілу: I ступінь - експресія винятково в рогових масах; II ступінь - експресія в рогових масах і парабазальному шарі; III ступінь - експресія ЦК17 у всіх шарах, включаючи базальний.

Перегляд і цифрові фотографії мікропрепаратів здійснювали за допомогою мікроскопа «Olympus CX-41».

83 хворим з різними клінічними формами ПВІ проводили дослідження імунного статусу, яке передбачувало визначення в периферичній крові показників клітинного імунітету. Дослідження імунокомпетентних клітин проводили методом проточної цитометрії з використанням стандартної панелі моноклональних антитіл (Becton Dickinson), здатних виявляти поверхневі маркери (CD3, CD4, CD8, CD20 - лімфоцитів). Показники клітинного імунітету периферичної крові зрівнювали з контрольною групою здорових людей (12 осіб).

Статистичну обробку патогістологічних та імуногістохімічних даних проведено за допомогою програми Statistica®. Кореляційний аналіз здійснено з обчисленням коефіцієнта Спірмена (r). Використовувався також непараметричний аналіз з розрахунком критерію Манна-Уїтні (U-критерій Уїлкінсона-Манна-Уїтні), непараметричного аналога t-критерію для перевірки розбіжностей між середніми значеннями. При аналізі ефективності лікування застосувався критерій Фішера (ц).

Результати роботи та їх обговорення.

В процесі епідеміологічних досліджень було встановлено, що у структурі звертаємості з приводу епітеліальних новоутворень шкіри доброякісні утворення ПВІ становили 20,7% з піком захворюваності у віковому проміжку 16-26 років. Їх кількість поступово зменшувалась з віком, а після 66 років така група новоутворень і взагалі не реєструвалась. Віковий проміжок 41-45 років був переломним, опісля спостерігалось різке зростання преканкрозів, частина з яких, очевидно, розвивалася на грунті попередніх епітеліальних новоутворень ПВІ.

Далі було проведене клінічне дослідження 163 хворих на різні форми активних проявів ПВІ. 94 (57,67%) з них становили жінки, 69 (42,33%) - чоловіки. Клінічні форми розподілилися в такий спосіб: звичайні бородавки - 90 (55,2%) хворих, плоскі бородавки - 19 (11,66%), кондиломи - 25 (15,34%), підошовні - 29 (17,79%).

Клінічний аналіз активних проявів ПВІ показав, що даним дерматозом страждали переважно молоді (середній вік - 26,6±1,6 років). При цьому звичайні бородавки частіше з'являлися у ще більш молодих людей (середній вік - 23,3±1,63 роки), тоді як середній вік хворих на плоскі бородавки становив 34,2±4,4 роки.

В 106 (65,0%) хворих висипання носили множинний характер, в 57 (35,0%) - були одиничними. Проведене обстеження показало наявність супутньої патології в 77 (47,2%) хворих, з них в 42 (54,6%) хворих на звичайні бородавки, в 16 (20,8%) - на плоскі бородавки, в 15 (19,5%) - на кондиломи. Серед супутньої патології превалювали хронічні інфекції (бронхо-легенєвої, урогенітальної системи, ВІЛ) - 26% хворих, гормонально обумовлена патологія (порушення менструального циклу різного ґенезу, в т.ч. склерокістоз яєчників, фіброміоми, гіперплазія щитовидної залози) - 28,6%, дерматози запального та інфекційного генезу - 27,3%.

Особливої уваги заслуговувало вивчення чинників, які викликали появлення утворень ПВІ. Їх могли вказати лише 54 (33,1%) пацієнти із 163. В 36 (66,7%) із 54 пацієнтів новоутворення існували на протязі років, але саме з переліченими чинниками, а саме стресом, гормональними порушеннями, гострими та хронічними захворюваннями тощо, було пов'язане активне появлення новоутворень та їх розповсюдження. В інших 18 (33,3%) випадках дія цих чинників спровокувала появлення новоутворень вперше.

Дослідження показали, що тільки 62 (38,1%) хворих із 163 змогли вказати вірогідне джерело зараження, що в свою чергу ускладнювало з'ясування тривалості латентного періоду. 39 (62,9%) пацієнтів із 62 з встановленим джерелом зараження мали тривалість процесу не довше 3-х місяців, тоді як в 23 (37,1%) пацієнтів процес тривав понад 3 місяці.

При вивчені анамнестичних даних пацієнтів нами також було проаналізовано ефективність лікування новоутворень ПВІ за допомогою традиційних методів. Встановлено, що із 163 хворих з активними проявами ПВІ, 58 (35,58%) в анамнезі одержували різні засоби традиційного деструктивного лікування. Найбільш поширеними були кріодеструкція (25 або 43,1%) та хімічна деструкція (19 або 32,8%). Кріодеструкція та хімічна деструкція були не тільки найбільш поширеними, але й вимагали численного повтору процедур (середня кількість процедур 4,84±1,21 та 2,26±1,0 відповідно) по причині рецидивів висипань.

У ході проведених досліджень ми звернули увагу на те, що розподіл

активності процесу на гострий та хронічний, який прийнято для характеристики захворювань, що передаються статевим шляхом [Мавров І.І., 2007], дуже влучно характеризує клінічні особливості ПВІ шкіри. Тому ми використали цю характеристику в наших дослідженнях і знайшли принципові відміни між гострим і хронічним перебігом ПВІ шкіри. Тривалість гострого процесу було нами прийнято не довше 3-х місяців, спираючись на дані літератури, що період в 3 місяці достатньо для спонтанного регресу активних проявів ПВІ [137]. Тривалість хронічного процесу була, відповідно, понад 3 місяці.

Проте, наші дослідження показали, що особливості перебігу інфекції відрізнялися не тільки в залежності від активності ПВІ. Вони також могли бути або прогресуючими, тобто новоутворення з'являлися постійно на протязі періоду дослідження, або незмінними як кількісно, так і за своєю морфологією, тобто стаціонарними.

Таким чином, при аналізі клініко-епідеміологічних особливостей ПВІ було відмічено, що перебіг ПВІ суттєво відрізнявся в залежності від активності та прогресування процесу.

Спираючись на дані власних спостережень та дані літератури нами було виділено чотири клінічних варіанти перебігу ПВІ: 1) гострий стаціонарний (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не зростає); 2) гострий прогресуючий (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, бородавки з'являються постійно); 3) хронічний стаціонарний (активні прояви ПВІ існують довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не зростає); 4) хронічний прогресуючий (активні прояви ПВІ існують довше 3-х місяців, бородавки з'являються постійно).

В подальшому з метою встановлення особливостей морфології та імуногістохімічних ознак епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ, нами було проведено гістологічний та імуногістохімічний аналіз біоптатів новоутворень ПВІ.

Аналіз морфологічних ознак дозволив визначити 6 морфотипів новоутворень ПВІ, а саме: плоский, горбкуватий, верукозний простий, остеоподібний, деревоподібний.

Встановлено, що серед бородавок зустрічалися переважно верукозний простий та остеоподібний морфотипи, в той час як кондиломи переважно мали верукозний простий або деревоподібний морфотипи, що було обумовлено ступенем виразності папіломатозу й акантозу епідермісу.

Аналіз морфології та патогістології епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ, показав високий ступень виразності усіх ознак проліферації епідермісу (гіперкератоз, паракератоз, папіломатоз, акантоз). Реакція дерми характеризувалась, з одного боку, слабко вираженим лімфо-гістіоцитарним інфільтратом, особливо у порівнянні з преепітеліоматозами, та вираженою судинною реакцією (розширення судин дерми, неоангіогенез судин), з другого боку.

Гістохімічний аналіз епітеліальних новоутворень шкіри, обумовлених ВПЛ, продемонстрував, що дані ураження характеризувалися високим ступенем цитопатогеного ефекту (середня кількість койлоцитів становила 18,71±0,95), високою проліферативною активністю (ІП = 11,78±0,17%) і мали підвищений потенціал дискератотичних змін (середня арифметична ступеню експресії ЦК 17 становила 1,91±0,25), що свідчило про те що висипання ПВІ треба розцінювати не лише як інфекційний процес, а як проліферацію з порушенням процесу кератинізації та диференціювання епітелію.

Враховуючи, що у розвитку місцевої імунної відповіді одну з головних ролей грають епідермальні дендритичні клітини (клітини Лангергансу), нами було проведено аналіз розподілу клітин Лангергансу (КЛ), а також основних клітин дермального інфільтрату, а саме CD4+ та CD8+ Т-лімфоцитів, який показав достовірне збільшення їх кількості у біоптатах новоутворень ПВІ у порівнянні з контролем (р<0,05). У досліджуваних біоптатах папіломавірусних новоутворень дермальний клітинний інфільтрат був представлений здебільшого CD4+ і CD8+ лімфоцитами. В переважній більшості випадків експресія CD8+ лімфоцитів була більш виражена в порівнянні з експресією CD4+ лімфоцитів, нерідко відзначалося проникнення CD8+ лімфоцитів в епідерміс. Порівняння вмісту вивчених клітин в новоутвореннях ПВІ з їх вмістом в біоптатах інших новоутворень епітеліального походження (а саме себорейний кератоз, базаліоми, плоскоклітинний рак) показало зниження їх в бородавках в порівнянні з біоптатами пухлинних і передпухлинних новоутворень (р<0,05).

Усі вище означені показники було вивчено з урахуванням клінічного варіанту перебігу ПВІ. Результати проведених досліджень показали, що при гострому стаціонарному варіанті перебігу ПВІ відмічалася активна реакція місцевого імунітету у вигляді підвищеного вмісту КЛ (середня кількість CD1a- позитивних клітин становила 3,00±0,01), та CD4+ CD8+ Т-лімфоцитів (середня кількість клітин становила 2,5±0,50 та 2,75±0,25 відповідно), при низькому вірусному навантаженні (середня кількість койлоцитів - 4,59±1,44), та високій проліферативній активності (ІП=46,33±15,73%), що свідчило про адекватну відповідь організму на реплікацію вірусу.

При гострому прогресуючому перебігу ПВІ поряд зі зниженням вмісту CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів (середня кількість клітин становила 1,25±0,28; 0,75±0,24; 1,25±0,21 відповідно) зберігався високий ІП (56,7±12,34 %). Середня кількість койлоцитів зростала (23,91±1,28).

Отримані дані відображали тривалість проліферативного процесу, пригніченість місцевої імунної відповіді та продовження реплікації вірусу.

Хронічний стаціонарний процес характеризувався зниженим вмістом CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів (середня кількість клітин становила 1,5±0,28; 1,25±0,16; 1,5±0,28 відповідно) при досить низькому ІП (16,9 ± 2,46 %) та високому койлоцитозі (22,82±2,43), що свідчило про високий рівень реплікації вірусу, пригнічення імунної відповіді та зниження реактивної проліферації епідермісу.

Хронічний прогресуючий процес характеризувався зниженням усіх параметрів, а саме: вмісту CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів (середня кількість клітин - 1,15±0,28; 1,23±0,25; 1,42±0,36 відповідно), вірусного навантаження (койлоцитоз - 10,88±2,54), ІП (13,27±3,63 %),. У цьому варіанті прогресування ПВІ очевидно було пов'язане зі зниженням загальної імунорезистентності організму.

Аналіз показників загального клітинного імунітету 83 хворих на епітеліальні новоутворення ПВІ, проведений з урахуванням визначених клінічних варіантів перебігу, показав, що при гострому прогресуючому та хронічному прогресуючому варіантах спостерігалося зниження кількості CD3+, CD4+ і CD8+ Т-лімфоцитів периферичної крові при нормальному значенні імунорегуляторного індексу (CD4/CD8) й показників В-клітинного імунітету.

Гострий стаціонарний варіант характеризувався імунологічними показниками близькими до норми.

При хронічному стаціонарному перебігу значення CD3+ і CD4+ були підвищені (1753,0±56,18 та 1159,33±25,67 клітин у 1 мкл відповідно), зберігалось низьке значення CD8+ (454,0±31,44 клітин у 1 мкл) внаслідок чого значення імунорегуляторного індексу CD4/CD8 було підвищене (4,58±2,8).

Таким чином, проведене нами комплексне (епідеміологічне, клінічне, лабораторне, гістологічне) дослідження пацієнтів показало, що активні форми ПВІ відрізняються різноманітністю, як з погляду клінічних проявів, так і з погляду змін загального імунного статусу пацієнтів, місцевої імунної реактивності, гістологічних та імуногістохімічних особливостей новоутворень. Отримані результати дозволили виділити чотири клінічних варіанти перебігу ПВІ (гострий стаціонарний, гострий прогресуючий, хронічний стаціонарний, хронічний прогресуючий), які потребують диференційованої лікувально-профілактичної тактики, з метою забезпечення тривалої ремісії та зниження вірогідності рецидивів.

Зіставлення клінічних даних, даних лабораторного дослідження, показників місцевого, загального клітинного імунітету, гістологічних та імуногістохімічних показників, проведене згідно клінічних варіантів перебігу ПВІ, дало нам змогу розробити концепцію лікувально- профілактичної тактики ведення хворих на ПВІ шкіри.

Так, з урахуванням того, що для гострого стаціонарного варіанту були характерні активна реакція місцевого імунітету у вигляді підвищеного вмісту КЛ (CD1a+ 3,00±0,01) та CD4+ CD8+ Т-лімфоцитів (середня кількість клітин становила - 2,5±0,50 та 2,75±0,25 відповідно), при низькому вірусному навантаженні (койлоцитоз = 4,59±1,44) та підвищенні CD3+, CD4+, CD8+ лімфоцитів периферичної крові (1292,5±41,12; 846,0±25,13; 447,5±21,11 клітин в 1 мкл відповідно), лікування активних проявів ПВІ було обмежено видаленням макроскопічно видимих утворень методом радіохвильової деструкції.

З урахуванням того, що при гострому прогресуючому варіанті ПВІ спостерігалось зниження показників Т-клітинної ланки імунітету, як загального, так і місцевого (середня кількість клітин в ураженій тканині становила: CD1a+ - 1,25±0,28, CD4+ - 0,75±0,24, CD8+ - 1,25±0,21; в периферичній крові відмічалося зниження CD3+, CD4+, CD8+ лімфоцитів 1021,0±34,25; 551,25±21,16; 397,25±19,98 клітин в 1 мкл відповідно, CD4/CD8=1,44±1,25), активна реплікація вірусу (підвищення середньої кількості койлоцитів до 23,91±1,28), та, спровокована реплікацією вірусу, проліферація епідермісу (ІП=56,7±12,34 %), лікувальна тактика полягала в проведенні курсової місцевої імунотерапії з метою корекції клітинної імунної відповіді і в другу чергу проводилося видалення макроскопічно видимих новоутворень ПВІ.

Оскільки хронічний прогресуючий варіант ПВІ характеризувався зниженням рівня як загальної, так і місцевої імунної відповіді (CD3+ - 1027,17±34,15, CD4+ - 444,0±19,12, CD8+ - 379,5±18,16 клітин в 1 мкл відповідно, CD4/CD8=1,45±0,12; середня кількість CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів в тканинах становила 1,15±0,28; 1,23±0,25; 1,42±0,36 відповідно), при зниженні усіх вивчених морфологічних параметрів (середня кількість койлоцитів - 10,88±2,54, ІП=13,27±3,63%), нами проводився курс загальної імунокорегуючої терапії, спрямованої на підвищення резистентності організму, і лише згодом - виконання деструкції новоутворень, обумовлених ВПЛ.

Оскільки при хронічному стаціонарному перебігу ПВІ спостерігались пригнічення місцевої імунної відповіді (зниження вмісту CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів в уражених тканинах - 1,5±0,28; 1,25±0,16; 1,5±0,28 відповідно), низька проліферативна активність (ІП=16,9±2,46 %), але висока реплікація вірусу (койлоцитоз становив 22,82±2,43) та дисбаланс клітинної ланки загального імунітету (підвищення CD3+, CD4+ Т-лімфоцитів периферичної крові до 1753,0±56,18; 1159,33±25,67 клітин в 1 мкл відповідно при низькому значенні CD8+ - 454,0±31,44 в 1 мкл та порушенні співвідношення Т-хелпери/Т-супресори за рахунок зниження CD8+), лікувальна тактика в цьому випадку полягала насамперед в виявленні і лікуванні супутньої хронічної патології (так званих тригерних факторів), яка могла б спричинити дисбаланс у системі загального клітинного імунітету та проведенні курсу загальної та місцевої імунокорегуючої терапії. Видалення новоутворень ПВІ проводилося по завершенні курсу імунотерапії.

Результати власних досліджень терміну і в особливості характеру загоєння раньової поверхні дозволили нам оцінити метод радіохвильової хірургії як достатньо раціональний у порівнянні з методом діатермокоагуляції. Згідно отриманим даним термін загоєння рани після видалення звичайних бородавок та кондилом не був статистично значним (р>0,05) у порівняні з діатермокоагуляцією, проте при видаленні плоских та підошовних бородавок ми отримали статистично значиму різницю на рівні р<0,01.

Ексцизія проводилася після попередньої місцевої інфільтративної або провідникової анестезії 2% розчином лідокаїну гідрохлориду. Видалення основної маси утворення здійснювали електродом-петлею в режимі розрізу, завдяки чому в разі необхідності можна було одержати матеріал для гістологічного дослідження. Далі виконували обробку ранового дефекту гудзикоподібним зондом у режимі коагуляції, залишки тканинного детриту видалялися ножицями. Рану обробляли спиртовим розчином діамантового зеленого.

Запропоновану нами внутрішньоосередкову імунотерапію12,5% розчином циклоферону проводили перед здійсненням деструкції новоутворень. Така послідовність забезпечувала «стабілізацію» процесу, тобто пригнічувала реплікацію вірусу, знижаючи вірогідність рецидивів. Ін'єкції проводилися з періодичністю 1 раз на тиждень - від 2 до 5 ін'єкцій. Об'єм препарату становив 0,03 мл на 1 см², обробляючи при цьому максимальну кількість висипань. Ми свідомо уникали великого об'єму введення препарату, щоб не викликати некроз обробленої зони.

З метою визначення ефективності запропонованого диференційованого підходу до терапії активних проявів ПВІ нами було проведено аналіз результатів лікування в основній групі (пацієнти, що лікувалися за розробленим алгоритмом) й в групі порівняння (пацієнти, що лікувалися традиційно) через 1, 3, 6 та 12 місяців.

Основну групу становили 83 пацієнта з різними клінічними формами ПВІ. На початку дослідження група становила 84 хворих, одна хвора померла від ускладнень, що розвинулися на тлі апластичної анемії (клінічні прояви ПВІ - гігантська кондилома Бушке-Левенштейна). З 83 пацієнтів було 44 (53,0%) жінок, 39 (47,0%) - чоловіків.

До групи порівняння ввійшли 79 пацієнтів з різними клінічними формами ПВІ. З них 49 (62,0%) осіб жіночої статі і 30 (38,0%) - чоловічої. Середній вік пацієнтів - 26,57±1,57 років.

В основній групі в 53 (63,9%) пацієнтів мали місце множинні висипання, в 30 (36,1%) - поодинокі. Бородавки носили розповсюджений характер в 22 (26,5%) хворих, обмежений - в 61 (73,5%). В 45 (54,2%) хворих при обстежені відмічалася наявність супутньої патології, з них в 31 (37,3%) при лабораторному обстежені фіксувалися зміни в імунограмі (загальне зниження Т-клітинного імунітету або порушення співвідношення CD4/CD8).

В групі порівняння в 52 (65,8%) пацієнтів спостерігалися численні висипання, в 27 (34,2%) - поодинокі. Бородавки носили розповсюджений характер в 21 (26,6%) хворих, обмежений - в 58 (73,4%). В 31 (39,2%) хворих при обстежені відмічалася наявність супутньої патології, з них в 25 (31,6%) при лабораторному обстежені фіксувалися зміни в імунограмі (загальне зниження Т-клітинного імунітету або порушення співвідношення CD4/CD8).

Пацієнтам основної групи лікування було проведене згідно комбінації, яка передбачалася при кожному з визначених нами клінічних варіантів перебігу ПВІ. В групі порівняння пацієнтам проводилася лише деструкція активних проявів ПВІ. вірус папілома шкіра гістологія

Результати лікування були простежені в динаміці через 1, 3, 6 і 12 місяців після проведеного лікування. Оцінка результатів проводилася відповідно трьох можливих розв'язок: повна ремісія - активні прояви ПВІ усунуто, нові висипання не з'являються; неповна ремісія - нові висипання не з'являються, однак зберігаються залишкові висипання; рецидив - поява нових висипань на місці видалених.

Аналіз результатів через місяць після проведеного лікування в основній групі і групі порівняння показав, що в основній групі відсоток хворих з повною ремісією був вище (ц*=3,74, р<0,05). В підгрупі хворих з неповною ремісією між групами не було статистично значної різниці (ц*=0,84, р<0,05). В основній групі відсоток рецидивів був нижче за такий в групі порівняння (ц*=4,73, р<0,05),.

Аналіз результатів лікування згідно перебігу процесу показав, що найкращі результати були отримані при лікуванні хворих на хронічні варіанти, а саме: у підгрупі з неповною ремісією в основній групі при хронічному прогресуючому та хронічному стаціонарному варіантах хворих було більше (ц*=2,07,р<0,05 та ц*=3,01,р<0,05 відповідно). При хронічному прогресуючому варіанті у підгрупі хворих з повною ремісією в основній групі хворих було більше (ц*=1,94,р<0,05). При гострому стаціонарному варіанті рецидивів було більше у групі порівняння (ц*=2,11,р<0,05).

Отримані результати можна пояснити наступним образом: зниження рецидивів в основній групі при гострому стаціонарному варіанті обумовлено перевагами техніки видалення радіохвильової деструкції. Враховуючи наявність зниження рівня місцевої та загальної імунної відповіді при хронічних клінічних варіантах, застосування імунокорегуючої терапії сприяло підвищенню ефективності лікування, тобто кращі результати, отримані в основній групі, є цілком логічними.

Через 3 місяці після лікування в основній групі вдалося утримати і навидь збільшити відсоток хворих з повною ремісією (ц*=3,16,р<0,05). Різниця між основною групою та групою порівняння у підгрупі хворих з неповною ремісією не мала статистично значущої різниці (ц*=0,37,р<0,05). В основній групі хворих з рецидивами було менш ніж у групі порівняння (ц*=2,70,р<0,05).

Аналіз результатів лікування між основною групою та групою порівняння в залежності від варіанту перебігу показав зріст кількості хворих з повною ремісією в основній групі при гострому стаціонарному, та обох, прогресуючому та стаціонарному, хронічних варіантах перебігу (ц*=2,29,р<0,05; ц*=5,45,р<0,05; ц*=4,60,р<0,05 відповідно). При гострому стаціонарному варіанті у підгрупі з неповною ремісією хворих також було більше в основній групі (ц*=2,48,р<0,05).

Через 6 місяців після проведеного лікування в основній групі кількість рецидивів була менша ніж у групі порівняння (ц*=3,29,р<0,05). В основній групі збільшилася кількість пацієнтів з повною ремісією (ц*=2,13,р<0,05). Різниця між основною групою та групою порівняння у підгрупі хворих з неповною ремісією не мала статистично значущої різниці (ц*=1,09,р<0,05).

Аналіз результатів лікування в залежності від варіанту перебігу показав, зріст кількості хворих з повною ремісією в основній групі при обох хронічних, прогресуючому та стаціонарному, перебігах (ц*=3,36,р<0,05 та ц*=3,98,р<0,05 відповідно).

Через 12 місяців після закінчення лікування в підгрупах повної ремісії, неповної ремісії та рецидивів результати були кращими в основній групі (ц*=3,66,р<0,05; (ц*=2,22,р<0,05;ц*=2,20,р<0,05 відповідно).

Аналіз результатів лікування в залежності від варіанту перебігу показав, що при гострих, прогресуючому та стаціонарному, варіантах перебігу в основній групі нам вдалося зменшити кількість рецидивів (ц*=2,99,р<0,05 та ц*=1,66,р<0,05 відповідно).

При хронічному прогресуючому перебігу в основній групі було збільшено кількість хворих з повною ремісією (ц*=3,56,р<0,05).

При проведенні аналізу результатів лікування через 12 місяців нами також були визначені ризик розвитку рецидиву в основній групі, який становив 0,12, та групі порівняння, який становив 0,25. Тобто відносний ризик виникнення рецидивів у хворих основної групи становив 0,48 (48%). Скорочення відносного ризику виникнення рецидивів у разі застосування запропонованої методики лікування становило 0,52, що означає що при застосуванні запропонованого методу лікування ризик рецидивів зменшується на 52%.

Таким чином, результатом проведеного дослідження стала розробка патогенетичної лікувально-профілактичної тактики лікування новоутворень, обумовлених ВПЛ.

Запропонована лікувально-профілактична тактика забезпечила зниження відсотку рецидивів у віддаленому періоді на 49,6% та підвищення відсотку хворих з повною ремісією на 15,5% у порівняні з традиційною деструкцією новоутворень. Найбільш виражене підвищення ефективності лікування спостерігалося при хронічному прогресуючому перебігу (збільшення випадків наступлення повної ремісії в 5,8 разів), який характеризувався значною торпідністю до терапії та схильністю до рецидивів.

Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та нове практичне вирішення актуальної проблеми сучасної дерматовенерології - підвищення ефективності та оптимізація лікувально-профілактичної тактики у хворих на новоутворення шкіри, обумовлені вірусом папіломи людини, шляхом застосування адекватних методів диференційованої терапії з урахуванням клініко-морфологічних варіантів перебігу патологічного процесу.

1. Аналіз даних літератури та особисті клінічні дослідження свідчать про значну поширеність патології, що вивчалася. За клініко-епідеміологічних досліджень було встановлено, що в структурі епітеліальних новоутворень шкіри різного ґенезу, новоутворення, обумовлені ВПЛ, становили 20,7%. Пік захворюваності спостерігався у віковому проміжку 16-26 років. Їх кількість поступово зменшувалась з віком, а після 66 років така група новоутворень і взагалі не реєструвалася. Після вікового проміжку 41-45 років спостерігалось різке зростання преканкрозів (старечі й актинічні кератоми, кератоакантома, шкірний ріг). Молодий вік хворіючих, а також відсутність на разі ефективних методів лікування активних проявів ПВІ обумовлює соціальну значущість цієї проблеми.

2. В 47,2% хворих з активними проявами ПВІ мала місце супутня патологія, серед якої в 28,6% спостерігалася гормонально обумовлена патологія (порушення менструального циклу, синдром полікістозу яєчників, фіброміоми, мастопатії, гіперплазія щитовидної залози), в 27,3% - дерматози запального та інфекційного ґенезу, в 26,0% - хронічні або гострі інфекційні захворювання бронхо-легенєвої, урогенітальної системи, ВІЛ. Перебіг ПВІ у цих пацієнтів характеризувався тривалістю понад 3 місяці, прогресуванням процесу, резистентністю до традиційної терапії.

3. Епітеліальні новоутворення шкіри, обумовлені ВПЛ, характеризувалися високим ступенем цитопатогеного ефекту (середня кількість койлоцитів становила 18,71±0,95), високою проліферативною активністю (ІП=11,78±0,17%), підвищеним потенціалом дискератотичних змін (середня арифметична ступеню експресії ЦК17 - 1,91±0,25). Встановлені особливості свідчать про те, що висипання ПВІ є не тільки проявами інфекційного процесу, а і проліферативним процесом з порушенням кератинізації та диференціювання епітелію.

4. Клініко-епідеміологічні, імунологічні, морфологічні та імуногістохімічні дослідження дозволили виділити чотири варіанти перебігу активного папіломавірусного процесу: гострий стаціонарний (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, при цьому їх кількість не збільшується); гострий прогресуючий (активні прояви ПВІ спостерігаються не довше 3-х місяців, на протязі яких постійно

5. з'являються нові висипання); хронічний стаціонарний (активні прояви ПВІ існують понад 3 місяці, при цьому їх кількість не збільшується); хронічний прогресуючий (активні прояви ПВІ існують понад 3 місяці, бородавки з'являються постійно).

6. Морфологічні параметри при різних клінічних варіантах перебігу ПВІ мають принципові відмінності. Гострий стаціонарний варіант перебігу ПВІ характеризується низьким рівнем койлоцитозу (середня кількість койлоцитів - 4,59±1,44, р<0,01), високою проліферативною активністю (ІП - 46,33±15,73%, р<0,01) активною клітинною реакцією (ступінь виразності експресії CD4+ клітин - 2,5±0,5, CD8+ - клітин - 2,75±0,25, р<0,01), підвищеним вмістом КЛ в епідермісі (CD1a+ - 3,0±0,01, р<0,01). Гострий прогресуючий та хронічний стаціонарний варіанти перебігу ПВІ характеризуються різним ступенем проліферативної активності, високим койлоцитозом та зниженням місцевої клітинної реакції. При хронічному прогресуючому варіанті клінічного перебігу ПВІ спостерігається зниження усіх імуноморфологічних параметрів, а саме проліферативної активності (ІП=13,27±3,63%, р<0,01), вірусного навантаження (середня кількість койлоцитів - 10,88±2,54, р<0,01) та місцевої імунної відповіді (ступінь виразності експресії CD4+ - 1,23±0,16, CD8+ - 1,42±0,36, CD1a+ - 1,15±0,28, р<0,01).

7. Більшість випадків активаціі ПВІ відбувалася на тлі зниження показників загального Т-клітинного імунітету (CD3+, CD4+ та CD8+ Т-лімфоцитів, р<0,01) при збереженні нормальних значень імунорегулюючого індексу та показників В-клітинного імунітету (CD20+ В-лімфоцити, р<0,01). Виняток складав варіант хронічного стаціонарного перебігу, при якому середні значення CD3+ та CD4+ Т-лімфоцитів були підвищені (1753,0±56,18 и 1159,33±25,67 клітин в 1 мкл відповідно, р<0,01), при знижених значеннях CD8+ клітин (454±31,44 клітин в 1 мкл, р<0,01), внаслідок чого імунорегулюючий індекс підвищувався.

8. Встановлені клінічні варіанти перебігу ПВІ мали такі клініко-морфологічні та імунологічні особливості: гострий стаціонарний перебіг характеризувався активною реакцією місцевого імунітету в ураженій тканині (підвищення вмісту КЛ - CD1a+ - 3,00±0,01, CD4+ та CD8+ Т-лімфоцитів - 2,5±0,50 та 2,75±0,25 відповідно; значення CD3+, CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів периферичної крові близькі до норми - 1292,5±41,12; 846,0±25,13; 447,5±21,11 в 1 мкл відповідно, CD4/CD8= 1,88±0,63), низьким вірусним навантаженням (середня кількість койлоцитів - 4,59±1,44), високою проліферативною активністю кератиноцитів (ІП=46,33±15,73%). Гострий прогресуючий перебіг ПВІ характеризувався зниженням показників як місцевого, так і загального Т-клітинного імунітету (CD1a+, CD4+, і CD8+ - 1,25±0,28; 0,75±0,24; 1,25±0,21 відповідно; в периферичній крові - зниження CD3+, CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів - 1021,0±34,25; 551,25±21,16; 397,25±19,98 клітин в 1 мкл відповідно,CD4/CD8=1,44±1,25), активною реплікацією вірусу (підвищення середньої кількості койлоцитів до 23,91±1,28), та, спровокованою реплікацією вірусу, проліферацією епідермісу (високий ІП=56,7±12,34%). Хронічний стаціонарний перебіг характеризувався пригніченням місцевої імунної відповіді (зниження вмісту CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів в уражених тканинах - 1,5±0,28; 1,25±0,16; 1,5±0,28 відповідно), низькою проліферативною активністю (ІП становив 16,9±2,46%), високою реплікацією вірусу (середня кількість койлоцитів - 22,82±2,43) та дисбалансом в клітинної ланки загального імунітету (підвищення CD3+, CD4+ Т-лімфоцитів периферичної крові до 1753,0±56,18; 1159,33±25,67 клітин в 1 мкл відповідно при низькому значенні CD8+ (454,0±31,44 клітин в 1 мкл) та порушенні співвідношення CD4/CD8=4,58±2,8. Хронічному прогресуючому перебігові були притаманні зниження рівня як загальної, так і місцевої відповіді (середні значення CD3+, CD4+, CD8+ Т-лімфоцитів периферичної крові становили 1027,17±34,15; 444,0±19,12; 379,5±18,16 клітин в 1 мкл відповідно; відмічалося зниження вмісту CD1a+, CD4+, і CD8+ Т-лімфоцитів в тканинах до 1,15±0,28; 1,23±0,25; 1,42±0,36 відповідно), CD4/CD8=1,45±0,12, зниження середньої кількості койлоцитів (10,88±2,54 та ІП (13,27±3,63%).

9. Запропоновано алгоритм ведення хворих на ПВІ шкіри, який передбачає: при гострому стаціонарному перебігу - видалення папіломавірусних новоутворень шкіри методом радіохвильової хірургії; при гострому прогресуючому перебігу - проведення місцевої імунотерапії (внутрішньо-осередкове введення 12,5% розчину циклоферону) з подальшим видаленням папіломавірусних новоутворень шкіри методом радіохвильової хірургії; при хронічному прогресуючому перебігу - системну імунотерапію 12,5% розчином циклоферону з подальшим видаленням новоутворень методом радіохвильової хірургії; при хронічному стаціонарному перебігу - виявлення та лікування супутньої патології (тригерних факторів), системну та місцеву імунотерапію 12,5% розчином циклоферону та видалення новоутворень методом радіохвильової хірургії. Впровадження та розробка диференційованого підходу забезпечує зниження відсотку рецидивів у віддаленому періоді на 49,6% та підвищення відсотку хворих з повною ремісією на 15,5%.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Гончарова Я.А. Комбинированное лечение поражений кожи, обусловленных папилломавирусной инфекцией / Я. А. Гончарова // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. - 2004. - Т. 5, № 3. - С. 539-540.

2. Проценко Т.В. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности рецидивирующей базальноклеточной карциномы / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова // Український медичний альманах. - 2005.-№ 2 - С. 107-109.

3. Гончарова Я.А. Вирус папилломы человека и кожный канцерогенез / Я. А. Гончарова // Дерматологія та венерологія. - 2005. - № 2 (28). - С. 28-33.

4. Толстопятов А.М. Опыт применения радиоволновой хирургии для лечения эпителиальных новообразований кожи / А. М. Толстопятов, Я. А. Гончарова // Вестн. неотлож. восстановит. медицины. - 2005. - Т. 6, № 3. - С.549-550.

5. Проценко Т.В. Местный иммунный ответ у пациентов с доброкачественными эпителиальными новообразованиями кожи и слизистых, обусловленными вирусом папилломы человека / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова // Дерматологія та венерологія. - 2006. - № 3 (33). - С. 34-37.

6. Проценко Т.В. Местный иммунный ответ у пациентов с эпителиальными новообразованиями кожи / Т. В. Проценко, Я. А. Гончарова, // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2006. - Т. 1, № 10. - С. 151-155.

7. Гончарова Я.А. Клинико-эпидемиологические особенности эпителиальных новообразований кожи по данным обращаемости пациентов в профильные учреждения Донецкой области / Я. А. Гончарова // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2006. - Т. 10, № 2. - С. 225-229.

8. Гончарова Я. А. Сравнительные клинико-морфологические аспекты новообразований кожи, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н. А. Торсуева. - 2007. - №1 - 2(14). - С.68-71.

9. Гончарова Я.А. Хроническая ятрогенная иммуносупрессия и эпителиальные новообразования кожи / Я. А. Гончарова // Дерматологія та венерологія. - 2007. - №1(35). - С.9-11.

10. Гончарова Я.А. Прогностическое значение койлоцитоза, индекса пролиферации и экспрессии цитокератина 17 при остроконечных кондиломах / Я. А. Гончарова // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н. А. Торсуева. - 2008. - №1-2 (16). - С.87-90.

11. Гончарова Я. А. Сравнительный анализ эффективности различных деструктивных методов лечения эпителиальных новообразований кожи, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова// Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. - 2008. - Т. 9, № 4. - С. 513-515.

12. Гончарова Я.А. Сравнительный анализ гистологических и иммуногистохимических признаков доброкачественных эпителиальных новообразований кожи, обусловленных вирусом папилломы человека / Я. А. Гончарова, И. В. Василенко, Ю. М. Винников // Патологія. - 2008.-Т. 5, № 2. - С.79-82.

...