Закономірності формування радіаційно-асоційованих хронічних мієлопроліферативних захворювань та мієлодиспластичного синдрому в опромінених осіб у віддаленому періоді після аварії на Чорнобильській АЕС: удосконалення діагностики та тактики лікування

У опромінених пацієнтів встановлена кореляція величини дозового навантаження: у хворих на ХМЛ, які приймали іматиніб - з кількістю еозинофілів ПК (r=0,567, р<0,05), у хворих на МДС (варіанти РА, РАКС та

Н-МДС) - з кількістю лейкоцитів ПК (r=0,818, р<0,001), відсотком базофільних нормоцитів КМ (r=0,68, р<0,05) та розмірами селезінки (r=0,67, р<0,05), у обстежених з РАНБ та РАНБ-Т - з відсотком базофільних нормоцитів КМ (r=-0,99, p<0,001), у пацієнтів з ХММЛ - з відсотком еритробластів КМ (r=0,992, p<0,001), вмістом в ПК еритроцитів (r=-0,909, p<0,001), рівнем Hb (r=-0,981, p<0,001), кількістю базофільних нормоцитів КМ (r=-0,994, p<0,001), у пацієнтів зі стабільними лейкопеніями - з тривалістю захворювання (r=0,71, p<0,05).

Для пацієнтів з лейкеміями (ХМЛ, ХММЛ) та МДС розроблені індекси прогнозування (ІП_лейк, ІП_мдс) з метою оцінки ймовірності максимально несприятливого прогнозу. Критерії індексів прогнозування було відібрано в результаті співставлення клініко-лабораторних показників померлих та живих хворих, які різнились вірогідно (визначено коефіцієнт Ст'юдента та його достовірність), з подальшим встановленням межі критерію для кожного з них.

Індекс прогнозування для хворих на лейкемії (ІП_лейк) включав наступні показники: кількість еритроцитів, лейкоцитів, лімфоцитів ПК, активність ЛДГ сироватки крові, відсоток бластних клітин КМ, ступінь спленомегалії (рис. 11).

Рис. 11. Результати кластерного аналізу показників, включених до ІП_лейк. D - відстань в Евклідовому просторі.

Індекс прогнозування для хворих на МДС (ІП_мдс) включав наступні показники: кількість еритроцитів, величину ШОЕ, ступінь гепатомегалії, показники апоптозу - відсоток bcl-2+ гранулоцитів КМ та ранніх апоптичних (annexin+PI- клітини) гранулоцитів КМ (рис. 12).



Рис. 12. Результати кластерного аналізу показників, включених до ІП_мдс. D - відстань в Евклідовому просторі.

Вірогідність несприятливого прогнозу для хворих на лейкемії та МДС становила 96,2 та 99,7%, відповідно. Вірогідність мінімально несприятливого прогнозу для хворих на лейкемії становить 24,0%, для пацієнтів з МДС - 40,0%. Розраховані відносні ризики (RR) критеріїв ІП_лейк, ІП_мдс щодо ймовірності смерті для хворих на лейкемії та МДС знаходились в межах від 2,14 до 26,25. Дієвість критеріїв індексів прогнозування підтверджено результатами кластерного аналізу (рис. 11, 12).

Для прогнозування виживання хворих на лейкемії (ХМЛ, ХММЛ) та МДС рекомендовано використовувати математичні моделі (лінійні функції). У разі, коли величина у₁ перевищує y₂, можливо достовірно визначити сприятливий прогноз перебігу захворювання (ймовірність вижити).

Для опромінених хворих на лейкемії критерії вірогідного (F=3,53, p<0,05) прогнозу включали: ступінь спленомегалії, мм (х₁), відсоток базофілів (х₂), нейтрофільних мієлоцитів (х₃) та МГКЦ (х₄) КМ.

(1)

. (2)

Для неопромінених хворих на лейкемії критерії вірогідного (F=5,14, р<0,001) прогнозу включали: рівень Hb (г/л) (х₁), ступінь спленомегалії, мм (х₂), відсоток еозинофілів (х₃) та базофілів (х₄) КМ, активність ЛДГ сироватки крові, Од/л (х₅).

(3)

(4)

Для опромінених хворих на МДС критерії вірогідного (F=18,39, р<0,001) прогнозу включали: тривалість захворювання, міс. (х₁), ступінь гепатомегалії, мм (х₂), відсоток bcl-2+ клітин гранулоцитарної популяції ПК (х₃) та Т-хелперів ПК (х₄).

 (5)

(6)

Для неопромінених хворих на МДС критерії вірогідного (F=4,40, р<0,05) прогнозу включали: відсоток bcl-2+ клітин гранулоцитарної популяції ПК (х₁), CD34+33- клітин (х₂) та Т-хелперів ПК (х₃).

(7)

(8)

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної проблеми - визначення закономірностей формування хронічних мієлопроліферативних захворювань та мієлодиспластичного синдрому в осіб, які зазнали дії іонізуючого випромінювання в діапазоні доз від 0,51 до 67,86 сЗв; виявлено достовірний внесок радіаційного чинника у варіабельність клініко-лабораторних показників вказаних захворювань, та, з урахуванням сукупності результатів цитогенетичних, молекулярно-генетичних, імунологічних, клініко-морфологічних досліджень, удосконалені діагностичні, прогностичні та лікувальні заходи.

1. Достовірні зміни клініко-морфологічних показників хворих, які зазнали впливу іонізуючого опромінення внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, проявлялись: зростанням ступеня органомегалії у пацієнтів з ХМЛ (дозові навантаження - 0,51-25,0 сЗв), зниженням кількості мієлокаріоцитів у хворих на ІМФ (дозові навантаження - 0,51-49,0 сЗв), зростанням вмісту незрілих мієлоїдних клітин у пацієнтів з РАНБ, РАНБ-Т (дозові навантаження - 0,51-25,0 сЗв) та хворих на ХММЛ (дозові навантаження - 0,51-56,0 сЗв).

2. Встановлено, що вміст Ph' + клітин КМ у опромінених хворих на ХМЛ (дозові навантаження - 0,51-25,0 сЗв) визначався на рівні 89,16%, у неопромінених - на рівні 93,78% з переважанням типів транскриптів химерного гену BCR/ABL: b3a2 - у 90% та 52,08%, b2a2 - у 5% та 31,25% обстежених відповідно. Поява додаткових порушень каріотипу (втрата хромосом 2, 7, 8, 9, Y, додаткові копії хромосом 8, 9, 22, інверсії, інерції) в динаміці лікування іматинібом у хворих на ХМЛ свідчить про існування резистентних клонів і є несприятливим прогностичним чинником перебігу захворювання. У опромінених хворих на МДС (дозові навантаження - 0,51-67,86 сЗв) в спектрі порушень каріотипу встановлено переважання делецій хромосом 4, 7, 10, 11, 12, 13, 16, 18, 19, 20 у поєднанні з втратами хромосом 8, 9, 16, 19, Х та, в окремих випадках, з наявністю транслокацій, інверсій та дицентриків.

3. У опромінених внаслідок аварії на ЧАЕС виявлене зростання концентрація VEGF сироватки крові, що свідчить про підвищення інтенсивності ангіогенезу: достовірне - у опромінених хворих на ХММЛ (дозові навантаження - 0,51-56,0 сЗв), помірне - у опромінених пацієнтів з МДС (РА, Н-МДС, РАКС) з дозовими навантаженнями 0,51-67,86 сЗв та хворих на ІМФ з отриманими дозами 0,51-49,0 сЗв. Встановлено взаємозв'язок інтенсивності ангіогенезу з ступенем вираженості порушень апоптозу у опромінених хворих на ІМФ (кореляція з кількістю CD95+ гранулоцитів, r=0,89, р<0,001) та клініко-морфологічними показниками опромінених осіб з ХМПЗ та МДС: у хворих на ХММЛ - кореляція з вмістом мієлоцитів (r=0,99, p<0,05) та базофілів ПК (r=0,99, p<0,05), станом за шкалою ECOG-ВООЗ

(r=-0,99, p<0,05); у пацієнтів з РА, Н-МДС, РАКС - з вмістом тромбоцитів ПК (r=0,88, p<0,01), базофільних нормоцитів КМ (r=0,77, p<0,01), станом хворих за IPSS (r=0,77, р<0,01); у хворих на ІМФ - з ступенем спленомегалії (r=0,34, p<0,05), відсотком базофільних гранулоцитів ПК (r=0,95, p<0,001), рівнем гемоглобіну (r=-0,81, p<0,05) та оксифільних нормоцитів в КМ (r=-0,45, p<0,05), величиною лейко/еритробластичного коефіцієнта (r=0,37, p<0,05).

4. Достовірне зростання вмісту некомітованих (CD34+33-) клітин-попередників встановлено у хворих на ХМПЗ та МДС, вірогідне зниження їх кількості - у пацієнтів з ХММЛ. Виявлено домінування бластів мієлоїдного типу у хворих на МДС (РАНБ та РАНБ-Т) з подальшою трансформацією захворювання в гостру лейкемію у 8 з 12 пацієнтів (М0 - 1, М1 - 1, М2 - 2, М4 - 2, М5а - 1, М6 - 1).

5. Зміни Т-клітинної ланки імунної системи у опромінених внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС хворих на ХМПЗ та МДС характеризуються помірним зниженням основних субпопуляцій Т-лімфоцитів (CD3+22-, CD5+20- клітин, Т-хелперів (CD4+8-), Т-цитотоксичних (CD4-8+) лімфоцитів). У пацієнтів з ХМЛ за умов призначення іматинібу кількість Т-клітин помірно зростала. Зміни В-ланки імунної системи (вміст CD3-22+, CD5-20+, CD10-19+ клітин) носили різноспрямований характер з достовірним зростанням кількості CD10-19+ лімфоцитів у опромінених хворих на ХМЛ, які лікувались за стандартними схемами, та вірогідним зменшенням їх відсотка на тлі терапії іматинібом.

6. Встановлені різноспрямованого характеру порушення апоптозу у опромінених внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС: у хворих на лейкемії та МДС (РАНБ, РАНБ-Т) - зменшення відсотка р53+ та CD95+ клітин, зростання вмісту bcl-2+, ранніх апоптичних, пізніх апоптичних та некротичних елементів гранулоцитарної популяції. У хворих на РА, Н-МДС, РАКС в гранулоцитарній ланці вміст р53+ клітин зростав, в лімфоцитарній ланці зміни мали протилежну спрямованість. Кількість bcl-2+ клітин в обох популяціях була нижчою у обстежених з РА, Н-МДС, РАКС. Відсоток CD95+ клітин в гранулоцитарній популяції опромінених пацієнтів з РА, Н-МДС, РАКС характеризувався тенденцію до зниження, рівень ранніх апоптичних, пізніх апоптичних, некротичних клітин в обох популяціях зростав.

7. Виявлено достовірний (р<0,05) вплив ІВ на варіабельність характеристик ХМПЗ та МДС опромінених внаслідок аварії на ЧАЕС: у хворих на ХМЛ щодо вмісту Ph'+ клітин КМ, відсотка CD95+, bcl-2+ гранулоцитів та CD45+14+ моноцитів КМ; у пацієнтів з ХММЛ - щодо тривалості захворювання, рівня VEGF та активності ЛДГ сироватки крові, вмісту лейкоцитів та мієлоїдних елементів ПК; у обстежених з МДС - щодо ступеня спленомегалії, відсотка клітин гранулоцитарного паростка в ПК та КМ, вмісту пізніх апоптичних гранулоцитів КМ, лімфоцитів КМ (CD10+19+, CD5+20+, активованих Т-, В-лімфоцитів), оксифільних нормоцитів КМ та величини ШОЕ.

8. Дозове навантаження опромінених хворих на ХМЛ, лікованих за стандартними схемами, корелювало з кількістю паличкоядерних нейтрофілів КМ (r=-0,662, р<0,05), відсотком еозинофілів ПК (r=0,567, р<0,05); у хворих на ІМФ - з вмістом бластних клітин КМ (r=0,468, p<0,05) та кількістю еритроцитів ПК (r=-0,324, p<0,05); у обстежених у хворих на МДС (РА, РАКС та Н-МДС) - з вмістом поліхроматофільних нормоцитів КМ (r=0,68, р<0,05); у пацієнтів з ХММЛ - з вмістом мієлокаріоцитів в КМ (r=0,818, р<0,01) та моноцитів в ПК(r=0,753, р<0,01).

9. Досягнення цитогенетичної відповіді встановлено у 84,62% опромінених внаслідок аварії на ЧАЕС хворих на ХМЛ та у 88,33% неопромінених пацієнтів. У опромінених мав місце перерозподіл варіантів цитогенетичної відповіді відносно неопромінених осіб: зменшення частоти повної (ПЦВ) - до 15,38% та 33,33% і часткової цитогенетичної відповіді (ЧЦВ) - до 23,08% та 38,33%, зростання малої (МЦВ) - до 23,08% та 10,0% і мінімальної цитогенетичної відповіді (МінЦВ) - до 23,08% та 6,67% відповідно.

10. У опромінених хворих на ХМЛ (дозові навантаження - 0,51-25,0 сЗв) виявлено помірне скорочення тривалості стадій акселерації та бластної кризи при проведенні лікування за стандартними схемами. Призначення іматинібу хворим помірно подовжувало тривалість хронічної стадії ХМЛ порівняно зі стандартною терапією: у опромінених до 50,43±6,67 проти 41,89±3,94 міс., у неопромінених - до 53,61±4,78 проти 39,13±1,50 міс. Суттєвої різниці щодо тривалості хронічної фази ХМЛ, тривалості стадій ІМФ та МДС у опромінених хворих відносно неопромінених не виявлено.

11. Динамічне спостереження протягом 14 років не виявило різниці щодо виживання опромінених відносно неопромінених хворих у разі діагностики ХМЛ, помірне зниження цього показника для пацієнтів з ІМФ (до 73,64±7,21 та 91,67±7,98% відповідно) та ХММЛ (до 46,8% та 60,0% відповідно). Стовідсоткова летальність опромінених хворих на РАНБ та РАНБ-Т відмічена протягом 2,5 років, неопромінених - протягом 3 років.

12. Вперше розроблені індекси прогнозування (ІП_лейк та ІП_мдс) дозволяють прогнозувати ймовірність максимально несприятливого прогнозу для пацієнтів з лейкеміями (ХМЛ, ХММЛ) та МДС, з достовірністю 96,2% та 99,7% відповідно. Вірогідність мінімально несприятливого прогнозу для хворих на лейкемії становить 24,0%, для пацієнтів з МДС - 40,0%. Розроблені математичні моделі дозволяють прогнозувати ймовірність виживання/смерті для хворих на ХМЛ та МДС з урахуванням впливу радіаційного чинника.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для діагностики ХМПЗ та МДС на рівні обласних онкогематологічних відділень слід використовувати цитогенетичне (наявність Ph'+ клітин, інших хромосомних аномалій) та імунологічне обстеження (імунофенотипування, визначення показників апоптозу - вміст р53+, bcl-2+, CD95+ клітин, розподіл клітин за стадіями апоптозу).

2. Для визначення повноти молекулярно-генетичної ремісії у хворих на ХМЛ в лікувальних закладах національного рівня, окрім цитогенетичного обстеження, діагностувати наявність типу транскрипту гена ВCR/АBL; з метою прогнозування перебігу ІМФ та МДС - проводити визначення рівня VEGF сироватки крові.

3. Для прогнозування перебігу хронічних лейкемій (ХМЛ, ХММЛ) та МДС (підсумкової вірогідності смерті за умов наявності факторів ризику) рекомендовано визначати індекси прогнозування (ІП_лейк, ІП_мдс) відповідно до формули додаткових вірогідностей незалежних подій:

_k

P = 1 - Р (1 - P_i), (9)

_i=1

де P - підсумкова вірогідність смерті за умов впливу факторів ризику,

P_i - вірогідність смерті при критичному значенні і-го показника,

Р - добутки (1 - P_i), i - номер фактора ризику, k - кількість факторів.

Критерії ІП_лейк: кількість еритроцитів, лейкоцитів, лімфоцитів ПК, активність ЛДГ сироватки крові, відсоток бластних клітин КМ, ступінь спленомегалії. Критерії ІП_мдс: кількість еритроцитів, величина ШОЕ, ступінь гепатомегалії, показники апоптозу - кількість bcl-2+ гранулоцитів КМ та відсоток ранніх апоптичних (annexin+PI-) гранулоцитів КМ.

Індекси прогнозування дозволяють визначати ймовірність максимально несприятливого прогнозу для хворих на лейкемії (ХМЛ, ХММЛ) та МДС з вірогідністю 96,2% та 99,7% відповідно. Вірогідність мінімально несприятливого прогнозу для хворих на лейкемії становить 24,0%, для пацієнтів з МДС - 40,0%.

4. Для прогнозування виживаності хворих на лейкемії (ХМЛ, ХММЛ) рекомендовано використовувати математичні моделі (лінійні функції - у₁ та у₂). У разі, коли у₁ перевищує y₂, можливо достовірно визначити сприятливий прогноз перебігу захворювання.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бебешко В.Г. Гематологические эффекты среди населения Украины, пострадавшего в результате аварии на Чернобыльской АЭС / В.Г. Бебешко, В.И. Клименко, И.С. Дягиль, Н.М. Билько, О.Н. Коваленко, С.В. Клименко, З.В. Радчук, О.А. Оберенко, Т.Ф. Любарець, И.А. Крячок, Т.В. Кадникова,

Л.А. Зотиков, Э.В. Михайловская, Л.Н. Юхимук, А.И. Коваль, Е.В. Червякова, В.В. Шолойко // “Медицинские последствия аварии на Чернобыльской атомной станции”. - К.: “Медэкол” МНИЦ БИО-ЭКОС, 1999. - Кн. 2. - С. 98-134.

Дисертантка проаналізувала ступінь дизгемопоетичних змін, приймала участь у написанні розділу монографії.

2. Бебешко В.Г. Гематологічні та імунологічні ефекти хронічного опромінення / В.Г. Бебешко, Д.А. Базика, В.І. Клименко, І.С. Дягіль, А.А. Чумак, Ж.М. Мінченко, Л.М. Юхимук, Т.В. Каднікова, Т.Ф. Любарець, Л.А. Сивак // Чорнобиль. Зона відчуження. - К.: “Наукова думка”, 2001. - С. 170-188.

Дисертантка проаналізувала клініко-морфологічні особливості перебігу передпатологічних станів кровотворення, якісні зміни гемопоетичних елементів, приймала участь у написанні розділу монографії.

3. Bebesko V.G. Hematological effects among Ukrainian population suffered from the Chernobyl accident / V.G. Bebesko, V.I. Klymenko, I.S. Dyagil, N.M. Bilko, A.N. Kovalenko, S.V. Klymenko, Z.V. Radchuk, O.A. Oberenko,

T.F. Lubarets et al. // Health effects after the Chernobyl accident: Monograf in 4 parts / / Ed. A. Vosianov, V. Bebeshko, D. Bazyka. - Kyiv: DIA, 2003. - P. 104-128.

Дисертантка проаналізувала особливості стабільних та нестабільних порушень кровотворення, якісні зміни гемопоетичних елементів периферичної крові та кісткового мозку, приймала участь у написанні розділу монографії.

4. Любарец Т.Ф. Современные представления о воздействии ионизирующего излучения на организм человека: обзор / Т.Ф. Любарец // Врачебное дело. - 1995. - № 3/4. - С. 15-17.

5. Клименко В.И. Миелодиспластические синдромы: патогенез, диагностика, дифференциальная диагностика: обзор / В.И. Клименко, Т.Ф. Любарец // Врачебное дело. - 1996. - №1-2. - С. 35-41.

Дисертантка проаналізувала особливості патогенезу, діагностики, диференційної діагностики мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні огляду літератури.

6. Клименко В.И. Современные методы лечения миелодиспластических синдромов (обзор) / В.И. Клименко, Т.Ф. Любарец // Врачебное дело. - 1996.

- №10-12. - С. 20-25.

Дисертантка проаналізувала особливості сучасних методів лікування мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні огляду літератури.

7. Клименко В.І. Диференційна діагностика мієлодиспластичного синдрому у осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС / В.І. Клименко, І.С. Дягіль, І.А. Крячок, О.В. Черв'якова, Т.В. Каднікова, Т.Ф. Любарець // Сборник статей к 10-летию гематологического отдела Института клинической радиологии НЦРМ АМН Украины “Современные проблемы радиац. медицины”. - Київ, 1997. - С. 1-4.

Дисертантка проаналізувала особливості діагностики мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні статті.

8. Любарец Т.Ф. Количественные и качественные характеристики кроветворной системы у лиц, участвовавших в ликвидации последствий Чернобыльской аварии, в отдаленном периоде / Т.Ф. Любарец, С.В. Клименко // “Гематологія і переливанння крові”. - Київ: НДІ гематології та переливання крові, 1998. - №29. - С. 136-140.

Дисертантка проаналізувала кількісні та якісні зміни елементів кровотворної системи, приймала участь у написанні статті.

9. Клименко В.І. Розробка методів ранньої діагностики мієлодиспластичних процесів / В.І. Клименко, І.С. Дягіль, І.А. Крячок, Т.Ф. Любарець, Т.В. Каднікова // Наук.-практ. конф. “Наука. Чорнобиль-96”, 11-12.02.1997 р. - Київ, 1997. - С. 188-189.

Дисертантка приймала участь у розробці методів ранньої діагностики мієлодиспластичних процесів, приймала участь у написанні статті.

10. Клименко В.И. Миелодиспластический синдром: рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: обзор / В.И. Клименко, Т.Ф. Любарец, А.Н. Коваленко, С.В. Клименко // Экспериментальная онкология. - 1998.

- Т. 20, №6. - С. 157-159.

Дисертантка проаналізувала особливості патогенезу, діагностики, диференційної діагностики рефрактерної анемії з кільцевими сидеробластами, приймала участь у написанні огляду літератури.

11. Клименко В.І. Особливості перебігу некласифікованого мієлодиспластичного синдрому у осіб, які зазнали дії комплексу факторів Чорнобильської катастрофи / В.І. Клименко, Т.Ф. Любарець, І.С. Дягіль,

Г.І. Бурвалова, С.В. Клименко, О.В. Черв'якова, Т.В. Каднікова // Збірка наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - Київ, 1999.

- Вип. 8, кн. 1. - С. 154-158.

Дисертантка проаналізувала клініко-морфологічні особливості перебігу некласифікованого варіанту мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні статті.

12. Клименко В.И. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами у больного, перенесшего острую лучевую болезнь III степени в результате аварии на Чернобыльской АЭС / В.И. Клименко, Т.Ф. Любарец, А.Н. Коваленко, И.С. Дягиль, С.В. Клименко // Гематология и трансфузиология. - 1999. - Т. 44, №3. - С. 45-46.

Дисертантка проаналізувала особливості перебігу рефрактерної анемії з кільцевими сидеробластами у реконвалесцента гострої променевої хвороби III ступеня, приймала участь у написанні статті.

13. Клименко В.И. Характеристика пре- и лейкемической стадии хронических миелопролиферативных заболеваний у лиц, пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы / В.И. Клименко, М.А. Пилинская,

Е.В. Червякова, Т.Ф. Любарец // Врачебное дело. - 2000. - №1. - С. 13-17.

Дисертантка проаналізувала особливості клінічних та морфологічних змін у опромінених пацієнтів з лейкоцитозами, які трансформувались в хронічні мієлопроліферативні захворювання, приймала участь у написанні статті.

14. Любарець Т.Ф. Клінічна, морфологічна та імунологічна характеристика мієлодиспластичного синдрому у осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, у віддалений період / Т.Ф. Любарець, В.І. Клименко, Д.А. Базика, І.В. Бєлінська, І.М. Ільєнко // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології. - Київ, 2003. - Вип. 9. - С. 57-60.

Дисертантка проаналізувала клінічні та морфологічні особливості мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні статті.

15. Любарец Т.Ф. Особенности иммунологического статуса у пациентов с миелодиспластическим синдромом, пострадавших в результате Чернобыльской аварии / Т.Ф. Любарец // Гематологія і переливання крові.

- Міжвідомчий збірник. - 2004. - Вип. 32. - Ч. 2. - С. 60-65.

16. Базика Д.А. Особливості апоптозу пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом, які постраждали від наслідків Чорнобильської катастрофи / Д.А. Базика, Т.Ф. Любарець, І.М. Ільєнко // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології. - К., 2004. - Вип. 10. - С. 136-141.

Дисертантка проаналізувала особливості дексамезон-індукованого апоптозу у опромінених хворих, приймала участь у написанні статті.

17. Базика Д.А. Клінічні та імунологічні особливості мієлодиспластичного синдрому у осіб, які постраждали в результаті аварії на ЧАЕС, у віддаленому періоді / Д.А. Базика, В.І. Клименко, Т.Ф. Любарець, І.М. Ільєнко, Н.В. Беляєва // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології.

- К., 2005. - Вип. 11. - С. 50-54.

Дисертантка проаналізувала клініко-морфологічні особливості мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні статті.

18. Пилинская М.А. Опыт использования метода FISH для реконструкции индивидуальных доз облучения у ликвидаторов Чернобыльской аварии в рамках украинско-американского проекта “Лейкемия” / М.А. Пилинская, С.С. Дыбский, Ю.Н. Скалецкий, В.В. Чумак, И.С. Дягиль, Т.Ф. Любарец, А.Е. Романенко, В.Г. Бебешко, Д.А. Базыка // Цитология и генетика. - 2006. - Т. 40, №3. - С. 34-39.

Дисертантка виконала відбір пацієнтів та аналіз офіційно встановлених доз опромінення у співставленні з реконструйованими методом FISH дозами, приймала участь у написанні статті.

19. Дягіль І.С. Клініко-морфологічні та молекулярно-генетичні особливості хронічної мієлоїдної лейкемії / І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, Ж.А. Мішаріна, В.Г. Федоренко, І.В. Дмитренко, Т.В. Каднікова, З.В. Мартіна, О.І. Новосад, С.М. Кравченко, М.М. Ткаченко, Р.П. Матюшко // Проблеми радіаційної медицини та радіобіології. - К., 2007. - Вип. 13. - С. 139-145.

Дисертантка проаналізувала клініко-морфологічні особливості хронічної мієлоїдної лейкемії, приймала участь у написанні статті.

20. Бебешко В.Г. Ефективність застосування іматинібу мезилату у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію / В.Г. Бебешко, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, Ж.М. Мінченко, І.В. Дмитренко, В.Г. Федоренко, Т.В. Каднікова, С.М. Кравченко, Є.Є. Павловський //«Актуальные проблемы медицины и биологии». Сборник Киевского Национального медицинского университета. - К., 2007. - №2. - С. 136-154.

Дисертантка проаналізувала ефективність застосування іматинібу мезилату для лікування хронічної мієлоїдної лейкемії з урахуванням клініко-морфологічних показників, приймала участь у написанні статті.

21. Базика Д.А. Експресія CD95-антигену та внутрішньоклітинного протеїну bcl-2 у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією, лікованих іматинібом / Д.А. Базика, В.Г. Бебешко, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, І.М. Ільєнко, О.Л. Мазниченко // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2007. - №5(7). - С. 27-30.

Дисертантка проаналізувала клініко-морфологічні особливості хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію, яким призначався іматиніб, приймала участь у написанні статті.

22. Любарець Т.Ф. Клініко-морфологічна характеристика та особливості процесів апоптозу хворих на мієлодиспластичний синдром / Т.Ф. Любарець // Вісник Вінницького медичного університету. - 2008. - Т.12, №2. - С. 402-405.

23. Базика Д.А. Особливості експресії CD95 антигену та рівня VEGF у сироватці крові пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом та остеомієлофіброзом / Д.А. Базика, В.Г. Бебешко, Т.Ф. Любарець, М.В. Азарскова, І.С. Дягіль, В.М. Зінченко, І.М. Іллєнко, О.Л. Мазніченко // Гематологія і переливання крові. - Міжвідомча збірка. - Київ: “Атіка-Н”, 2008. - Вип. 34. - Т. 1. - С. 32-36.

Дисертантка проаналізувала клінічні особливості, вміст CD95+ клітин гранулоцитарної популяції та рівень VEGF сироватки крові, приймала участь у написанні статті.

24. Базика Д.А. Особливості субпопуляційного складу периферичної крові та показників апоптозу в динаміці лікування хронічної мієлоїдної лейкемії іматинібом / Д.А. Базика, В.Г. Бебешко, Т.Ф. Любарець, І.С. Дягіль, І.М. Ільєнко, О.Л. Мазниченко, С.М. Кравченко, Т.В. Каднікова // Врачебное дело / Лікарська справа. - 2008. - №3-4. - С. 76-82.

Дисертантка проаналізувала особливості субпопуляційного складу елементів периферичної крові та показників апоптозу (CD95+, p53+, bcl-2+ клітин) в динаміці лікування хронічної мієлоїдної лейкемії, приймала участь у написанні статті.

25. Любарець Т.Ф. Особливості клінічного перебігу та оцінка процесів апоптозу хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію / Т.Ф. Любарець // Збірка наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. - Вип. 17, кн. 3.

- Київ, 2008. - С. 298-306.

26. Любарець Т.Ф. Клінічний перебіг та особливості апоптозу клітин периферичної крові хворих на остеомієлофіброз та лейкопенії / Т.Ф. Любарець // «Вісник морфології». - 2008. - Т. 14 (2). - С. 365-370.

27. Любарець Т.Ф. Клінічні, морфологічні та гістологічні ознаки остеомієлофіброзу у осіб, постраждалих унаслідок аварії на Чорнобильській АЕС / Т.Ф. Любарець // Вісник морфології. - 2008. - №14(1). - С. 51-54.

28. Romanenko А. The Ukrainian-American study of leukemia and related disorders among Chоrnobyl cleanup workers: I. Study methods / A. Romanenko,

V. Bebeshko, M. Hatch, D. Bazyka, S. Finch, I. Gyagil, R. Reiss, V. Chumak,

A. Bouville, N. Gudzenko, L. Zablotska, M. Pilinskaya, T. Lyubarets, E. Bakhanova, N. Babkina, N. Trotsyuk, B. Ledoschuk // Radiation Research. - 2008. - V. 170.

- P. 691-697.

Дисертантка проаналізувала особливості верифікації діагнозів хронічних лейкемій мієлоїдного генезу та мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні статті.

29. Клименко В.І. Розробка методів ранньої діагностики мієлодиспластичних процесів / В.І. Клименко, І.С. Дягіль, І.А. Крячок, Т.Ф. Любарець, Т.В. Каднікова // Тези наук.-практ. конф. “Наука. Чорнобиль-96”, 11-12.02.1997 р. - К., 1997. - С.188-189.

Дисертантка проаналізувала участь у розробці методів ранньої діагностики мієлодиспластичних процесів, приймала участь у написанні статті.

30. Клименко В.И. Клинические и цитогенетические особенности миелодиспластического синдрома у лиц, подвергшихся действию факторов Чернобыльской аварии / В.И. Клименко, М.А. Пилинская, Е.В. Червякова,

Т.Ф. Любарец // Тезисы 2-го съезда онкологов стран СНГ. - Киев, 2000.

- №1281.

Дисертантка проаналізувала клінічні особливості опромінених хворих на МДС з урахуванням варіанту захворювання, приймала участь у написанні тез.

31. Любарець Т.Ф. Клінічна характеристика мієлодиспластичного синдрому у осіб, які зазнали дії комплексу факторів Чорнобильської аварії / Т.Ф. Любарець // Тези IV з'їзду гематологів та трансфузіологів України.

- “Гематологія і переливання крові”. - Київ, 2001. - Вип. 30. - С. 217.

32. Klymenko V.I. Ultrastructural characterization of hemopoietic tissue in patients with myelodysplastic syndrome suffered following Chernobyl accident /

V.I. Klymenko, V.G. Bebesko, I.S. Dyagil, V.V. Sholoiko, L.A. Zotikov, S.V. Klymenko, T.F. Lubaretc // 7^th International Symposium on Myelodysplastic syndromes, Paris, France. - Leukemia Research. - 2003. - V. 27, Suppl. 1. - S. 20.

Дисертантка проаналізувала особливості клінічного перебігу мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні тез.

33. Bazyka D.A. Immunophenotypic analysis of secondary myelodysplasia in patients exposed to low-dose irradiation after Chernobyl accident / D.A. Bazyka,

V.I. Klymenko, T.F. Lubarets, N.V. Belyaeva, I.S. Dyagil, I.N. Ilyenko // Abstract for the 8^th Annual Meeting of EHA Assotiation, Lyon, France, 12-15 June, 2003.

- The Hematology J. - 2003. - V. 4, Suppl. 2. - №0712.

Дисертантка проаналізувала особливості клінічного перебігу та розподіл варіантів вторинного мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні тез.

34. Базика Д.А. Порівняльна характеристика апоптозу при вторинному мієлодиспластичному синдромі у віддаленому періоді після Чорнобильської катастрофи / Д.А. Базика, Т.Ф. Любарець // Тези доповідей X конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - 26-28 серпня 2004 р., Чернівці. - С. 37-38.

Дисертантка проаналізувала особливості процесів спонтанного та індукованого апоптозу у хворих на вторинний мієлодиспластичний синдром, прийняла участь у написанні тез.

35. Базика Д.А. Особливості імунологічних змін при цитопенічних станах кровотворення у пацієнтів, постраждалих внаслідок Чорнобильської катастрофи / Д.А. Базика, Т.Ф. Любарець, Н.В. Беляєва, І.М. Ільєнко // Матеріали науково-практичної конференції “Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання”, Київ, 13-14 жовтня 2005 р. - Український журнал гематології та трансфузіології. - № 4 (додатковий) (5). - 2005. - С. 97-98.

Дисертантка проаналізувала особливості дизгемопоетичних змін, особливості імунологічних змін при лейко- та тромбоцитопеніях, приймала участь у написанні тез.

36. Ильенко И.Н. Исследование экспрессии поверхностных антигенов субпопуляций лейкоцитов и CD95 рецептора при миелодиспластическом синдроме / И.Н. Ильенко, Д.А. Базыка, Т.Ф. Любарец // Тези доповіді міжнародної конференції “Двадцять років Чорнобильської катастрофи. Погляд у майбутнє”. - Київ, Україна, 24-26 квітня 2006 р. - С. 105-106.

Дисертантка проаналізувала особливості змін CD95 рецептора у хворих на мієлодиспластичний синдром, приймала участь у написанні тез.

37. Bazyka D. Early progenitor and apoptosis in myelodysplasia after low-dose radiation exposure / D. Bazyka, I. Ilyenko, T. Liubarets // 12^th Congress of the European Hematology Association, Vienna, Austria, June 7-10, 2007. - Haematologica / The Нematology Journal. Abstract book. - 2007. - №92, Suppl. 1. - P0964. - S. 359.

Дисертанта проаналізувала особливості апоптозу у хворих на мієлодиспластичний синдром, приймала участь у написанні тез.

38. Ilyenko I. Early Progenitor Cells Antigenes and Apoptosis in Patients with Secondary Myelodysplasia Exposed to Ionizing Radiation After Chernobyl Accident / I.Ilyenko, D.Bazyka, S.Klymenko, T.Lubarets // Leukemia Research. - Abstract book of the 9^th Intern. Symposium on Myelodysplastic syndromes (Florence, Italy, May 16-19, 2007. - Vol. 31. - Suppl. 1. - 2007. - P029. - S. 56.

Дисертантка проаналізувала клінічні особливості та показники апоптозу (відсоток CD95+, bcl-2+ клітин) у хворих на вторинний мієлодиспластичний синдром, приймала участь у написанні тез.

39. Bazyka D. Programmable cell death and immunity in patients with secondary myelodysplasia suffered after the Chernobyl accident / D. Bazyka, I. Ilyenko, N. Byelyaeva, T. Lubarets // Abstract book of Conference “Death, danger and immunity”, Institute Pasteur, Paris, France March 8-9, 2007. - P. 34.

Дисертантка проаналізувала особливості спонтанного та індукованого апоптозу у хворих на вторинний мієлодиспластичний синдром, приймала участь у написанні тез.

40. Dyagil I.S. CD95 expression in patients with chronic myelogenous leukemia after treatment with Imatinib / I.S. Dyagil, D.A. Bazyka, V.G. Bebeshko, T.F. Liubaretс, I.M. Ilyenko, O.L. Maznichenko, N.V. Belyaeva, L.A. Lyashenko //12^th Congress of the European Hematology Association, Vienna, Austria, June 7-10, 2007. - Haematologica / The Нematology Journal. Abstract book. - 2007. - №92, Suppl. 1. - P1019. - S. 377.

Дисертантка проаналізувала особливості експресії CD95 антигену у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію, приймала участь у написанні тез.

41. Клименко В.І. Клініко-гематологічні особливості мієлодиспластичного синдрому в осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС: методичні рекомендації / В.І. Клименко, Т.Ф. Любарець, І.С. Дягіль, В.В. Шолойко, Т.В. Каднікова, О.В. Черв'якова, І.В. Бєлінська. - Київ, 2001. - 15с.

Дисертантка проаналізувала клініко-морфологічні особливості перебігу мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні методичних рекомендацій.

42. Бебешко В.Г. Діагностичні критерії для проведення верифікації радіоіндукованих та радіоасоційованих злоякісних захворювань кровотворної системи у учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС: методичні рекомендації / В.Г. Бебешко, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, Н.А. Гудзенко, С.В. Клименко, В.В. Шолойко. - Київ, 2005. - 18 с.

Дисертантка проаналізувала особливості перебігу хронічних мієлопроліферативних захворювань та мієлодиспластичного синдрому, приймала участь у написанні методичних рекомендацій.

43. Бебешко В.Г. Алгоритми верифікації злоякісних захворювань кровотворної та лімфоїдної систем у учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС: відомча інструкція / В.Г. Бебешко, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, Н.А. Гудзенко, С.В. Клименко, І.В. Белінська, В.В. Шолойко. - К., 2006. - 7 с.

Дисертантка проаналізувала особливості перебігу хронічних мієлопроліферативних захворювань та мієлодиспластичного синдрому із створенням алгоритму верифікації діагнозів, приймала участь у написанні відомчої інструкції.

44. Дягіль І.С. Сучасні методи лікування хворих на хронічні лейкемії, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС: відомча інструкція / І.С. Дягіль, І.А. Крячок, В.В. Шолойко, Т.Ф. Любарець. - К., 2006. - 10 с.

Дисертантка проаналізувала сучасні методи лікування хворих на хронічні лейкемії мієлоїдного генезу, приймала участь у написанні відомчої інструкції.

45. Пат. 32234 UA, МПК G01N 33/48. Спосіб діагностики некласифікованого варіанта мієлодиспластичного синдрому як передстадії лейкемії у осіб, які зазнали дії іонізуючого опромінення / Бебешко В.Г., Клименко В.І., Дягіль І.С., Любарець Т.Ф., Каднікова Т.В., Клименко С.В.; заявник Науковий центр радіаційної медицини АМН України. - № 990103349; заявл. 22.01.99; опубл. 15.12.00, Бюл. №7.

Дисертантка проаналізувала кількісні та якісні зміни гемопоезу, приймала участь у оформленні патенту.

46. Пат. 68269 UA, МПК G01N 33/48. Спосіб діагностики мієлодиспластичного синдрому в прелейкемічній стадії / І.В. Белінська,

В.І. Клименко, В.К. Рибальченко, Г.В. Островська, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець; заявник Науковий центр радіаційної медицини АМН України. - №2003119898; заявл. 04.11.03; опубл. 15.07.04, Бюл. №7.

Дисертантка проаналізувала морфологічні зміни мегакаріоцитів кісткового мозку, розподіл їх за ступенем диференціювання, приймала участь в оформленні патенту.

47. Пат. 27013 UA, МПК А61В 5/00. Спосіб діагностики та прогнозування перебігу мієлодиспластичного синдрому / Д.А. Базика, І.М. Ільєнко, С.В. Клименко, Т.Ф. Любарець; заявник Науковий центр радіаційної медицини АМН України. - № u200706774; заявл. 16.06.07; опубл. 10.10.07, Бюл. №16.

Дисертантка проаналізувала розподіл клітин периферичної крові та кісткового мозку з урахуванням стадій апоптозу, приймала участь в оформленні патенту.

АНОТАЦІЇ

Любарець Т.Ф. Закономірності формування радіаційно-асоційованих хронічних мієлопроліферативних захворювань та мієлодиспластичного синдрому в опромінених осіб у віддаленому періоді після аварії на Чорнобильській АЕС: удосконалення діагностики та тактики лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 03.00.01 - радіобіологія, 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія (медичні науки). - ДУ “Науковий центр радіаційної медицини АМН України”. Київ, 2010.

В дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної проблеми - визначення закономірностей формування хронічних мієлопроліферативних захворювань та мієлодиспластичного синдрому в осіб, які зазнали дії іонізуючого випромінювання в діапазоні доз від 0,51 до

67,86 сЗв та, з урахуванням сукупності результатів цитогенетичних, молекулярно-генетичних, імунологічних, клініко-морфологічних досліджень, удосконалені діагностичні, прогностичні та лікувальні заходи щодо цих захворювань.

Вперше визначено внесок іонізуючого випромінювання у варіабельність характеристик ХМПЗ та МДС у опромінених внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС: тривалість захворювання, показники гемо- та мієлограми, апоптозу основних субпопуляцій кровотворних клітин (CD95+, р53+, bcl-2+), молекулярно-генетичні показники (вміст Ph'+ клітин, концентрація VEGF та активність ЛДГ сироватки крові), показники імунограми (вміст CD10+19+, CD5+20+, - активованих Т-, В-лімфоцитів). Показано, що у опромінених внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС хворих на ХМПЗ та МДС має місце різноспрямованість процесів апоптозу з можливою реалізацією його Fas-опосередкованим шляхом.

У хворих на ХМЛ, які зазнали впливу ІВ, встановлена вдвічі нижча частота досягнення повної цитогенетичної відповіді, що свідчить про меншу ефективність у них терапії іматинібом порівняно з неопроміненими пацієнтами. Зростання вмісту васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGF) сироватки крові у опромінених хворих на ХММЛ, ІМФ, МДС підтверджує наявність підвищеної інтенсивності ангіогенезу як несприятливого чинника перебігу захворювань та обумовлює необхідність призначення інгібіторів ангіогенезу (талідоміду та його аналогів).

Встановлена залежність виживання опромінених внаслідок аварії на ЧАЕС пацієнтів від типу лейкемії (ХМЛ, ІМФ, ХММЛ) та варіанту МДС. Розроблено індекси прогнозування (ІП_лейк та ІП_мдс), що дозволяють розраховувати виживання пацієнтів, у яких були діагностовані лейкемії (ХМЛ, ХММЛ) та МДС, з вірогідністю 96,2% та 99,7% відповідно. Розроблені математичні моделі, які дозволяють прогнозувати виживання хворих на ХМЛ та МДС з урахуванням радіаційного статусу.

Ключові слова: іонізуюче випромінювання, хронічні мієлопроліферативні захворювання, хронічна мієлоїдна лейкемія, ідіопатичний мієлофіброз, мієлодиспластичний синдром, хронічна мієломоноцитарна лейкемія, аварія на Чорнобильській АЕС, Ph' хромосома, ген ВСR/ABL, VEGF.

Любарец Т.Ф. Закономерности формирования радиационно-ассоциированных хронических миелопролиферативных заболеваний и миелодиспластического синдрома у облученных лиц в отдаленном периоде после аварии на Чернобыльской АЭС: усовершенствование диагностики и тактики лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 03.00.01 - радиобиология, 14.01.31 - гематология и трансфузиология (медицинские науки). - ГУ “Научный центр радиационной медицины АМН Украины”. Киев, 2010.

В диссертации представлено теоретическое обобщение и новое решение актуальной проблемы - определение закономерностей формирования хронических миелопролиферативных заболеваний и миелодиспластического синдрома у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения в диапазоне доз от 0,51 до 67,86 сЗв; и, с учетом совокупности цитогенетических, молекулярно-генетических, иммунологических, клинико-морфологических исследований, усовершенствованы диагностические, прогностические и лечебные мероприятия применительно к этим заболеваниям.

Впервые определена роль ионизирующего излучения и оценен его вклад в вариабельность характеристик ХМПЗ и МДС у облученных вследствие аварии на Чорнобыльской АЭС: длительность заболевания, показатели гемо- и миелограммы, апоптоза основных субпопуляций кроветворных клеток (CD95+, р53+, bcl-2+), молекулярно-генетические показатели (содержание Ph'+ клеток, концентрация VEGF и активность ЛДГ сыворотки крови), показатели иммунограммы (содержание CD10+19+, CD5+20+, активированных Т-, В-лимфоцитов). Впервые показано, что у облученных вследствие аварии на Чернобыльской АЭС больных с ХМПЗ и МДС имеет место разнонаправленность процессов апоптоза с возможной его реализацией Fas-опосредованным путем.

Впервые оценена эффективность применения ингибиторов BCR/ABL-тирозинкиназы, в т.ч. - иматиниба, в качестве препаратов первой линии у облученных больных с Ph'+ ХМЛ. Существенно сниженная частота достижения полного цитогенетического ответа у облученных пациентов с ХМЛ свидетельствует о более низкой у них эффективности терапии иматинибом. Увеличение содержания васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) сыворотки крови у облученных пациентов с ХММЛ, ИМФ, МДС подтверждает наличие повышенной интенсивности ангиогенеза как неблагоприятного фактора течения заболеваний и обуславливает необходимость назначения ингибиторов ангиогенеза (талидомида и его аналогов).

Впервые установлена зависимость выживаемости облученных пациентов от типа лейкемии (ХМЛ, ИМФ, ХММЛ) и варианта МДС. Разработаны индексы прогнозирования (ІП_лейк и ІП_мдс), позволяющие рассчитать выживаемость пациентов, у которых были диагностированы лейкемии (ХМЛ, ХММЛ) и МДС, с вероятностью 96,2% и 99,7% соответственно. Разработаны математические модели, позволяющие прогнозировать выживаемость больных с ХМЛ и МДС с учетом радиационного статуса.

Ключевые слова: ионизирующее излучение, хронические миелопролиферативные заболевания, хроническая миелоидная лейкемия, идиопатический миелофиброз, миелодиспластический синдром, хроническая миеломоноцитарная лейкемия, авария на Чернобыльской АЭС, Ph' хромосома, ген ВСR/ABL, VEGF.

Lubarets T.F. Regularities of radiation-associated chronic myeloproliferative diseases and myelodysplastic syndrome formation in exposed persons during the remote period upon the Chornobyl NPP accident: diagnostics and management perfection. - Manuscript.

Dissertation applied for the degree of Doctor of Medical Science by the Radiobiology (code 03.00.01) and Hematology and Transfusiology (code 14.01.31) specialties. - SI “Scientific Center for Radiation Medicine of AMS of Ukraine”, Kyiv, 2010.

The dissertation provides theoretic generalization and new solution of the actual problem regarding regularities of chronic myeloproloferative diseases and myelodysplastic syndrome formation in persons exposed in a dose range of

0.51-67.86 cSv. At that the whole set of cytogenetic, molecular-genetic, immune, clinical-morphological disorders and apoptose abnormalities was taken into account. Diagnostic, prognostic and curative approaches for these diseases were improved.

The contributing role of ionizing radiation was defined regarding the variability of clinical-laboratory characteristics in ChMPD and MDS patients i.e. disease duration, haemogram and myelogram indices, apoptotic parameters of principal populations of hemopoietic cells (CD95+, р53+, bcl-2+), molecular-genetic indices (Ph'+ cell content, vascular endothelial growth factor (VEGF) serum content, serum LDH activity), and immunogram indices (CD10-19+, CD5-20+, activated T- and B-lymphocytes content). It was found that exacerbation of extent of apoptose abnormalities indicates to different ways of this process with possibility of its occurring through Fas-mediated pathway in Chernobyl accident survivors. Serum level increase of VEGF in exposed chronic myelomonocytic leukemia (CMML), IMF, and MDS patients testifies the increased angiogenesis intensity as an unfavorable factor of disease course, substantiating the necessity of angiogenic inhibitors (thalidomide and its analogues) administration. Survival dependence in the exposed patients upon leukemia (CML, IMF, CMML) type and MDS variant was established. Integral prognostic indices (II_leuk та II_mds) were proposed making possible the survival prognosis with accuracy of 96.2% and 99.7% in patients having the diagnosed leukemia (CML, CMML) and MDS. Mathematical models have been elaborated providing the survival prognosis in CML and MDS patients taking into account the radiation status.

Кey words: ionizing radiation, chronic myeloproliferative disorders, chronic myeloid leukemia, myelofibrosis, myelodysplastic syndrome, chronic myelomocytic leukemia, Chernobyl NPP accident, Ph' chromosome, gene ВСR/ABL, VEGF.

Размещено на Allbest.ru

...