Патогенетичні фактори ураження яєчка при різних формах його ретенції в дітей та обґрунтування шляхів мінімізації їх впливу

Після хірургічного лікування ретенції яєчок запропонованим способом в усіх періодах і за кожною нозологією параметри АСА були суттєво кращими, аніж у хлопців із традиційним лікуванням. Запропонована терапія мінімізувала негативні наслідки орхіпексії.

У хворих, яких оперували до 1-річного віку, в усіх післяопераційних періодах, незалежно від способу лікування, АСА не діагностовано. Якщо орхіпексію виконували до 4-річного віку, то параметри АСА мали кращі характеристики, аніж в оперованих у старшому віці.

Таким чином, орхіпексія провокує запуск автоагресивних механізмів, які найбільш виражені в ранньому післяопераційному періоді та утримуються тривалий час. Після відновлення нормального анатомічного розташування яєчок автоімунна реакція поступово нівелюється. Однак не всі показники поверталися на рівень передопераційного періоду. Зокрема, суттєво гірші показники АСА відмічено в юнаків найстаршої вікової підгрупи, які при обстеженні у віддаленому післяопераційному періоді мали вже понад 15 років. У цьому віці повністю сформована сперматогенна функція яєчок і, зрозуміло, імовірність антигенної провокації імунної системи значно зростає.

Враховуючи вагому небезпеку імунозалежної безплідності при ретенції яєчок, ми визначили фактори, які сприяють синтезу АСА. За результатами наших досліджень специфічності локусів HLA-системи ІІ класу в хворих на ретенцію яєчок беруть активну участь в імунорегуляторних процесах, тобто включаються в патогенетичний ланцюг автоімунного ураження сім'яників. Зокрема, специфічності HLA-DRB1 *09 (ОR=22,1, р=0,042), -DQB1 *06 (ОR=5,9, RR=6,4, р=0,018) і -DRB1 *15 (ОR=5,9, RR=6,4, р=0,024) асоціюються з надзвичайно потужними провокаторами синтезу АСА в хлопців з ретенцією яєчок. Особливо це стосується хворих з позитивними значеннями АСА, де відмінності виявилися статистично значущими за двостороннім тестом точного критерію Фішера. Причому специфічність HLA-DRB1 *09 діагностовано лише в хворих з рівнем АСА понад 10%. Специфічність HLA-DRB1 *12 (ОR=3,8, RR=4) також характеризується як виражений агресор продукції АСА з переважанням позитивних значень. Натомість специфічності HLA-DRB1*04 (ОR=0,2, RR=0,1, р=0,039 за двостороннім тестом критерію Фішера) і -DRB1 *16 (ОR=0,1, RR=0,0) асоціюються з надзвичайно потужними протекторами синтезу АСА в хворих на ретенцію яєчок. Алель HLA-DRB1*04 не визначався в хлопців з позитивними значеннями АСА, а специфічність HLA-DRB1 *16 діагностовано виключно в підгрупі без АСА.

Молекули HLA-системи ІІ класу відіграють важливе значення в еволюції імунної відповіді щодо тканин яєчок і сперматогенного епітелію зокрема. Генетично детермінована імунна відповідь є сталою і не змінюється протягом життя. Однак вона чітко залежить від несприятливих факторів зовнішнього середовища. В нашому випадку - це орхіпексія. Динаміка клінічної симптоматики після хірургічного лікування ретенції яєчок у дітей пов'язана з напруженням імунітету, яке в значній мірі і визначається генетичними факторами. Тобто особливості післяопераційного перебігу зі зростанням частоти і проявів асептичного орхіепідидиміту можна пояснити модуляцією генетично детермінованої імунної відповіді. Виявлені нами специфічності локусів HLA-системи ІІ класу, які реально асоціюються зі схильністю до синтезу АСА в хворих на ретенцію яєчок, дозволяють формувати “групи ризику”, покращити якість лікування і оптимізувати диспансерний нагляд за перебігом захворювання. А це, безумовно, знижує частоту ускладнень і попереджує розвиток безплідності.

Об'єктивним критерієм розвитку сім'яників при ретенції яєчок та інтенсивності післяопераційного автоімунного орхіепідидиміту є морфометричні показники. Серед 433 хворих відмічено, що ретенція яєчок призводить до прогресуючої з віком затримки розвитку сім'яників практично з 1-го року життя. Чим довше яєчко знаходилося поза межами калитки, тим значніші відмінності діагностовано стосовно практично здорових дітей. При двобічному справжньому крипторхізмі зафіксовано найбільші відмінності щодо параметрів яєчок у ровесників. А при однобічних вадах у жодному віковому періоді не зареєстровано компенсаторного збільшення яєчка, розміщеного в калитці. Навіть псевдоретенція супроводжувалася відставанням параметрів яєчок. При ретенції яєчок вірогідні відмінності стосовно практично здорових дітей зареєстровано з 5-річного віку. Так, довжина затриманого яєчка в хворих 5-9 років становила 1,5 см (від 1,3 до 1,7 см), р < 0,001, а в старшій віковій підгрупі - 2,4 см (від 2 до 2,7 см), р < 0,001.

Більші за розмірами сім'яники характеризувалися кращим внутрішньояєчковим кровоплином. Однак в усіх хворих на ретенцію яєчок, починаючи з 1-річного віку, допплерівські індекси підвищувалися порівняно з практично здоровими дітьми. Тобто проблеми з внутрішньояєчковим кровоплином призводили до зростання резистентності артерій сім'яника. Ці відмінності посилювалися з віком хворих, при більш складних вадах і двобічних формах захворювання. При ретенції яєчок вірогідне підвищення RI в затриманому сім'янику щодо практично здорових дітей відмічено з 5-річного віку. В хворих 5-9 років він становив 0,66 (0,05), р < 0,005, а в старших - 0,73 (0,04), р < 0,001.

У хлопців, яких оперували у віці до 1 року, зведені яєчка в ранньому післяопераційному періоді практично відповідали параметрам до лікування. Починаючи з 1-річного віку, після орхіпексії реєструвався набряк зведеного яєчка. Його інтенсивність залежала від віку дитини, форми вади та способу лікування. Особливо виражену інфільтрацію зведених яєчок зареєстровано в старших дітей, при двобічних формах ретенції і справжньому крипторхізмі. Саме при цих вадах оперативне втручання, зазвичай, тривало довше і призводило до більшої травматизації тканин.

З 1-річного віку при традиційному лікуванні хворих на ретенцію яєчок, справжній крипторхізм та його одно- і двобічну форми виявлено тільки вірогідне збільшення зведеного яєчка. В переважній більшості це були особливо значущі відмінності. В хворих на ретенцію яєчок довжина зведеного яєчка становила: у віці 1-4 років - 1,4 см (від 1,3 до 1,6 см), р₁ < 0,001, у 5-9 років - 1,9 см (від 1,7 до 2,2 см), р₁ < 0,001 та в 10-14 років - 2,95 см (від 2,5 до 3,4 см), р₁ < 0,001. У хворих на ектопію яєчок і псевдокрипторхізм величина набряку оперованого сім'яника, зазвичай, була статистично незначущою.

Більш інтенсивний набряк зведеного яєчка відмічено при традиційному лікуванні. Відмінності виявилися вірогідними порівняно з показниками в групі запропонованого лікування. При ретенції яєчок з альтернативним підходом до лікування довжина оперованого сім'яника складала: у віці 1-4 років - 1,3 см (від 1,2 до 1,5 см), p'₁ < 0,05, 5-9 років - 1,7 см (від 1,5 до 1,9 см), p < 0,05, р₁ і p'₁ < 0,01 та 10-14 років - 2,6 см (від 2,3 до 2,9 см), p'₁ < 0,001.

Серед чинників, які сприяють набряку яєчка, треба виділити гемодинамічні та автоімунні порушення. В ранньому періоді після орхіпексії за рахунок підвищення периферичного опору в судинах зведеного яєчка змінювалися показники допплерівського спектру. В оперованому сім'янику в хлопців з будь-якою формою ретенції яєчок старших 1 року, незалежно від способу лікування та вікової підгрупи, зареєстровано підвищення індексів. Після традиційного лікування ретенції яєчок RI в зведеному сім'янику становив: у віці 1-4 років - 0,61 (0,04), р < 0,01, 5-9 років - 0,71 (0,06), р < 0,001 та 10-14 років - 0,77 (0,05), р < 0,001. Частково змінювався кровоплин і в контралатеральному яєчку. Запропоноване лікування за рахунок ліквідації периферичного спазму паренхіматозних судин, попередження набряку зведених яєчок і протекції щодо автоагресії покращувало показники кровоплину в оперованому і контралатеральному сім'яниках. У хворих на ретенцію яєчок у зведеному сім'янику зафіксовано такий RI: у віці 1-4 років - 0,58 (0,03), р < 0,05, 5-9 років - 0,68 (0,06), р < 0,005 та 10-14 років - 0,75 (0,04), р < 0,001.

Кровоплин в яєчках через 1 рік після орхіпексії в цілому покращувався. RI, PI та S/D, порівняно з показниками в хворих на ретенцію яєчок, зазвичай, знижувалися, але стосовно практично здорових дітей вони все-таки залишалися вищими. Особливо це відноситься до RI. Отримані дані свідчать про гемодинамічні проблеми, які притаманні зведеним яєчкам. Це прояви гіповаскуляризації паренхіми яєчок, яка утримується і в пізні терміни після орхіпексії. Кращі показники кровоплину зареєстровано при менш складних формах ретенції яєчок, в оперованих у ранньому віці, а також у хворих із запропонованим підходом до лікування. У віковому аспекті RI в зведеному яєчку при традиційному і запропонованому лікуванні відповідно становив: у віці 1-4 років - 0,56 (0,04) і 0,55 (0,02), 5-9 років - 0,66 (0,05), р < 0,005 і 0,64 (0,05) та 10-15 років - 0,73 (0,05), р < 0,001 і 0,71 (0,05), р < 0,001.

Через 1 рік після консервативної терапії псевдокрипторхізму препаратами ХГ в обстежених зареєстровано нижчі RI та PI порівняно з хворими, які мали орхіпексію, незалежно від способу лікування - традиційне або запропоноване, чи навіть курси ХГ перед хірургічним втручанням. RI в зведеному яєчку становив: у віці 4-9 років - 0,6 (0,04) та старших 10 років - 0,66 (0,03), р₂ < 0,025.

Критеріями ефективного лікування ретенції яєчок є не тільки відновлення анатомічного положення сім'яників у калитці, а, що найбільш важливо, їх адекватна функціональна здатність. Серед ведучих діагностичних критеріїв беззаперечно треба виділити гормональну функцію яєчок, яка залежить від кровопостачання сім'яників та автоімунних процесів щодо сперматогенного епітелію.

У хворих на різні форми ретенції яєчок показники ЛГ, ФСГ і Т вкладаються в достатньо широкі межі практично здорових дітей відповідного віку. Однак вони мають певні особливості. ЛГ відставав від показника в здорових хлопців, навіть незважаючи на його поступове зростання в старшій віковій підгрупі. Натомість ФСГ переважав показник у практично здорових дітей. Виключення становили хворі на псевдокрипторхізм, в яких виявлено лише відставання ФСГ. У хлопців з ретенцією яєчок відмічено тенденцію до прогресуючого з віком хворих зниження Т порівняно з його рівнем у практично здорових дітей. У хворих до 1 року Т становив 0,029 нг/мл (0,008), у віці 1-4 років - 0,042 нг/мл (0,015), у 5-9 років - 0,058 нг/мл (0,026), р < 0,05 та в 10-14 років - 0,107 нг/мл (0,07), р < 0,001. Відповідно співвідношення ЛГ/Т та ФСГ/ЛГ характеризувалися підвищенням.

Через 1 рік після орхіпексії при традиційному лікуванні в хворих на всі форми ретенції яєчок, зазвичай, відмічено зростання ЛГ, проте норми він не досягав. Особливо це помітно при двобічних вадах. Запропоноване лікування також сприяло підвищенню ЛГ, і особливо при псевдоретенції яєчок. ФСГ більше наближався до норми. Якщо при псевдоретенції яєчок він зростав поступово, і особливо в хворих 2 групи в період пуберти, то при справжньому крипторхізмі та ектопії яєчок ФСГ підвищувався в молодших дітей і знижувався в старших. При ектопії яєчок тенденції були більше згладженими. Найпоказовіше через 1 рік після орхіпексії змінювався рівень Т, який безапеляційно підвищувався. Найбільш вагоме зростання Т зафіксовано в хлопців, яких оперували в ранньому віці з використанням запропонованого комплексу. Рівень Т після хірургічної корекції ретенції яєчок з традиційним і запропонованим підходом до лікування відповідно складав: у віці 1-4 років - 0,046 нг/мл (0,015) і 0,052 нг/мл (0,02), 5-9 років - 0,066 нг/мл (0,031) і 0,073 нг/мл (0,035) та 10-14 років - 0,174 нг/мл (0,152), р < 0,05, р₂ < 0,01 і 0,202 нг/мл (0,178), р₂ < 0,01. В унісон вищесказаному відмічено зниження індексу ЛГ/Т, і особливо воно було вираженим у хворих з альтернативним лікуванням. Це віддзеркалює більш інтенсивне зростання рівня Т. Співвідношення гіпофізарних гормонів, в основному, також знижувалося. Відносно норми воно стало нижчим у молодших дітей і вищим у старших.

У віддаленому післяопераційному періоді ЛГ, зазвичай, коливався навколо показників практично здорових дітей. Після хірургічного лікування справжнього крипторхізму в старшому віці, а тим більше двобічного, ЛГ був значно вищим за норму. ФСГ, як правило, зростав у молодших дітей зі справжнім і псевдокрипторхізмом, але незначно знижувався в старших. Рівень Т суттєво зріс при усіх формах ретенції яєчок, і особливо в оперованих у ранньому віці. Хоча показників практично здорових дітей він, зазвичай, не досягав. У хлопців з традиційним і запропонованим підходом до лікування рівень Т відповідно складав після орхіпексії: до 4 років - 0,081 нг/мл (0,036), р₃ < 0,05 і 0,085 нг/мл (0,039), р₃ < 0,05, у 5-9 років - 0,12 нг/мл (0,05), p < 0,005, р₃ < 0,025 і 0,132 нг/мл (0,06), р₃ < 0,05 та в 10-14 років - 1,262 нг/мл (0,728), р < 0,005, р₃ < 0,001 і 1,359 нг/мл (0,799), р < 0,05, р₃ < 0,001. Індекси ЛГ/Т та ФСГ/ЛГ, як і в попередньому періоді, також мали тенденцію до зниження, хоча в переважній більшості залишалися вищими за норму. Більш виражена тенденція до нормалізації показників була притаманна хлопцям, в яких орхіпексію проведено в молодшому віці та застосовано альтернативне лікування.

При псевдокрипторхізмі після консервативної терапії препаратами ХГ в пізньому і віддаленому періодах рівні всіх 3 гормонів та співвідношення гіпофізарних гормонів, зазвичай, переважали показники в хворих, а індекс ЛГ/Т, навпаки, відставав від них. Лише в хлопців старших 10 років через 4-5 років після лікування індекс ЛГ/Т виявився вищим за вихідні дані в хворих. В усіх вікових підгрупах Т був нижчим. Через 4-5 років після консервативного та хірургічного лікування псевдокрипторхізму у віці до 4 років він становив 0,084 нг/мл (0,027) і 0,1 нг/мл (0,045). Відповідно після лікування у віці 5-9 років Т складав 0,153 нг/мл (0,055), р₃ < 0,05 і 0,19 нг/мл (0,047), р₃ < 0,001 та в 10-14 років - 2,005 нг/мл (0,811) і 2,214 нг/мл (0,712).

Орхіпексія супроводжується травмою та набряком тканин у ділянці пахвинного каналу і статевих органів, крововтратою і, зрозуміло, болем. Інтраопераційне травмування елементів сім'яного канатика і яєчок однозначно створює передумови до порушення периферичного кровоплину та контакту клітин сперматогенезу з імунокомпетентними. Саме тому патогенетично обґрунтоване медикаментозне забезпечення орхіпексії з адекватною анестезією спроможні попередити або мінімізувати названі проблеми хірургічного втручання.

Перед орхіпексією ми застосовуємо реґіонарну провідникову КППБ. Вона знижує периферичний опір судин, мінімізує порушення мікроциркуляції крові, набряк і біль у скомпрометованих втручанням тканинах. Відчутний ефект знеболювання утримується і після орхіпексії. Тільки в 2,6% хворих у віці до 4 років була потреба в додатковому введенні анальгетиків. Це пов'язано з особливостями психоемоційного розвитку дітей раннього віку. Ефективність запропонованого знеболювання визначається: зниженням доз кетаміну під час орхіпексії до 30%, відсутністю потреби додаткового введення анальгетиків під час загального внутрішньовенного знеболювання, перебігом пiсляоперацiйного періоду без введення анальгетиків у 95,8% хворих, економічним ефектом внаслідок заощадження медикаментозних середників, покращенням периферичного кровообігу в статевих органах під час і після оперативних втручань, зменшенням інтенсивності та тривалості післяопераційного набряку тканин, і особливо яєчок.

Автоімунні процеси є ще одною важливою ланкою в патогенетичному ланцюгу уражень зведеного яєчка. Особливо це стосується хворих з генетичною схильністю до синтезу АСА. Спрацьовує принцип “зачарованого кола”. Операція внаслідок гемодинамічних зрушень призводить до набряку яєчка, порушує цілісність ГТБ і запускає автоімунні механізми, які, в свою чергу, посилюють інфільтрацію сім'яників внаслідок асептичного орхіепідидиміту і додатково погіршують кровоплин в яєчках. Доцільність медикаментозного попередження автоімунного орхіту, а відповідно і післяопераційної атрофії яєчок, зростає з віком хворих, оскільки ще не виключено їх пізнє виявлення та лікування. Також це стосується дітей з повторними оперативними втручаннями - орхіпексія з протилежної сторони при двобічному крипторхізмі або друга операція при двохетапному зведенні яєчок.

Тому КППБ ми поєднуємо з протекцією яєчка глюкокортикоїдом пролонгованої дії (метилпреднізолоном). Наш вибір опирався на результати власних досліджень і дані літератури. Зокрема, глюкокортикоїди мають імунодепресивну дію за рахунок пригнічення різних етапів імуногенезу і зниження експресії молекул HLA на мембрані лімфоцитів. Оскільки за результатами наших досліджень у хворих на ретенцію яєчок специфічності локусів HLA-системи ІІ класу асоціюються зі схильністю до синтезу АСА, то пригнічення їх експресії глюкокортикоїдами попереджує розвиток післяопераційного автоімунного орхіепідидиміту.

Антиспермальний імунітет формується не тільки внаслідок вивільнення автоантигенів, але, значною мірою, і завдяки гормональним порушенням регуляції імунної відповіді. Недостатність тестостерону, яка за результатами наших обстежень притаманна крипторхізму, може сприяти або не запобігати синтезу АСА. Глюкокортикоїди ж впливають на співвідношення андрогени/естрогени.

За рахунок мембраностабілізуючих властивостей глюкокортикоїди усувають периферичний спазм та інфільтрацію тканин. Їх застосування є патогенетично обґрунтованим результатами генітометрії та допплерографії. В клінічному плані це проявляється покращенням мікроциркуляції, зменшенням тривалості та інтенсивності післяопераційного набряку зведеного яєчка.

Отже, поєднання реґіонарної провідникової блокади клубово-пiдчеревного, клубово-пахвинного, стегново-статевого і статевого нервів з передопераційною органопротекцією глюкокортикоїдом пролонгованої дії забезпечує адекватне знеболювання оперативних втручань та позитивні передумови щодо задовільного розвитку яєчок у дітей. Це дає вагомі підстави на сприятливий прогноз стосовно фертильності в зрілому віці. На відміну від низки традиційних способів, альтернативна терапія проводиться перед орхіпексією, а не після. Тобто акцент робиться на усунення спазму судин, запобігання автоантитілоутворенню та набряку яєчок.

Запропонований спосіб забезпечення орхіпексії схематично складається з таких етапів:

1. Виключення свiдомостi та знерухомлення хворого - кетамiн внутрішньовенно в комбінації з масковим наркозом закисом азоту i киснем. 2. Передопераційна органопротекція - глюкокортикоїд пролонгованої дії (метилпреднізолон) внутрішньом'язово одноразово по 0,02-0,08 г (0,5-2 мл 4% розчину). 3. КППБ 1-1,5% розчином лідокаїну в дозі 5 мг/кг маси тіла, максимальна разова доза до 200 мг. 4. Загальне знеболювання та хірургічне втручання.

При абдомінальній формі крипторхізму та заздалегідь передбачуваній неможливості вільного зведення яєчок у калитку доцільно використовувати лапароскопічні методики орхіпексії. Її виконано в 5 хворих на абдомінальну форму справжнього крипторхізму.

Систематизувавши клінічні та операційні знахідки, ми виділили декілька анатомо-фізіологічних причин несправжньої ретенції яєчок. Їх подано за частотою виявлення. В кожного хворого, як правило, зустрічається поєднання декількох чинників: а) посилений кремастерний рефлекс - 100%; б) незарощення піхвового відростка очеревини - 96%; в) гіпертрофія волокон м'яза, який підвішує яєчко - 74,7%; г) неадекватне прикріплення зв'язки, яка фіксує яєчко - 56%; д) наявність виражених сполучнотканинних тяжів навколо елементів сім'яного канатика - 34,7%; е) недостатня довжина елементів сім'яного канатика - 25,3%; є) надмірна довжина зв'язки, яка фіксує яєчко - 14,7%.

У хворих на псевдокрипторхізм ми дотримувалися такої тактики: 1. Проводили диспансерні огляди дітей 1-2 рази на рік, збільшуючи їх частоту в препубертатному періоді та при виявленні ознак відставання розвитку яєчок. 2. За час диспансерного спостереження застосовували вітаміни - стимулятори гормонопоезу та репаративних процесів в яєчках, а саме: токоферола ацетат, ретинол, аскорутин, тіамін. 3. При появі ознак гіпогонадизму та гіпогеніталізму проводили лікування препаратами ХГ у вікових дозах. Його призначали після визначення рівня гормонів - ЛГ, ФСГ та тестостерону. Лікування препаратами ХГ є особливо ефективним у хворих старших 5 років з яєчками, які мігрують. 4. Якщо після курсів ХГ яєчка не мали тенденції до опускання в калитку, то ставили питання про їх фіксацію хірургічним шляхом. Оперували в препубертатному періоді, а при появі ознак відставання розвитку яєчок і в більш ранньому віці. Потенційними кандидатами на оперативне лікування були хворі з яєчками, які ретрагуються. Хоча і в них відмічено достатньо високу ефективність лікування препаратами ХГ. 5. Орхіпексію при псевдокрипторхізмі виконували з пахвинного доступу з ліквідацією всіх можливих анатомічних вад за ходом сім'яного канатика та з еластичною внутрішньокалитковою фіксацією яєчка до внутрішньої поверхні м'ясистої оболонки калитки. 6. Після відновлення нормального анатомічного положення яєчок у калитці хворі перебували під подальшим диспансерним спостереженням. За необхідністю використовували арсенал стимуляторів гормонопоезу та репаративних процесів в яєчках.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено науково-теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної медико-соціальної проблеми - покращення лікування дітей з різними клінічними формами ретенції яєчок на підставі визначення суті патогенетичних механізмів ураження неопущених і зведених яєчок, а саме: взаємозв'язаних порушень внутрішньояєчкової гемодинаміки і генетично детермінованого синтезу антиспермальних антитіл, розробки раціонального медикаментозного забезпечення орхіпексії, обґрунтування тактики хірургічної та консервативної корекції справжнього та псевдокрипторхізму, що має суттєве значення для урології.

1. В хлопців з ізольованою ретенцією яєчок, які не входять до групи пацієнтів зі спадковими синдромами, спектр хромосомних аберацій з мікроделеціями Y-хромосоми становить 5,7%. А в цілому частота “генетичної” компоненти при ретенції яєчок досягає 10%.

2. Хромосомні аберації в хворих на ретенцію яєчок навіть без спадкових синдромів передаються наступним поколінням і слугують серйозною перешкодою до адекватної фертильності. Діагностика каріотипу та мікроделецій Y-хромосоми в хворих на ретенцію яєчок дозволяє оцінити важкість ураження генетичного апарата, встановити етіологічно коректний діагноз і прогнозувати стосовно майбутньої фертильності.

3. Алелі та генотипи локусів ІІ класу головної системи гістосумісності людини є імуногенетичними факторами схильності/резистентності щодо неопущення яєчок. У західноукраїнській популяції специфічності HLA-DQB1 *04 та -DRB1 *08 асоціюються з особливо вираженими захисними маркерами стосовно ретенції яєчок.

4. Гени HLA-системи ІІ класу є імуногенетичними маркерами, які взаємозв'язані зі супутніми захворюваннями в дітей з неопущеними яєчками. Специфічності HLA-DRB1 *13 та -DQB1 *06 асоціюються з особливо вираженими провокаторами щодо супутньої соматичної патології в хворих на ретенцію яєчок.

5. Алелі локусів HLA-системи ІІ класу - це фактори, які обумовлюють можливість успадковування родичами хворих на ретенцію яєчок патології репродуктивної системи - крипторхізму і безплідності. З особливо значними провокаторами щодо патології репродуктивної системи в родичів хворих асоціюються алелі HLA-DRB1 *11, -DRB1 *12, -DRB3 *01/02/03 і -DQB1 *03, а з вираженим захисним фактором - специфічність HLA-DRB1 *15.

6. Генотип HLA-DRB1 *04,11, HLA-DRB3 *01/02/03, HLA-DRB4 *01/02/02/04-06; HLA-DQB1 *03 асоціюється зі сильним провокатором стосовно розвитку супутніх вад зовнішніх статевих органів у дітей з ретенцією яєчок та безплідністю в їхніх родичів.

7. Специфічності локусів HLA-системи ІІ класу в хворих на ретенцію яєчок беруть активну участь в імунорегуляторних процесах і є імуногенетичними критеріями схильності до синтезу антиспермальних антитіл у хворих на ретенцію яєчок. Алелі HLA-DRB1 *09, -DQB1 *06 та -DRB1 *15 асоціюються з особливо вираженими провокаторами щодо синтезу антиспермальних антитіл і, зазвичай, з високим їх рівнем, а специфічність HLA-DRB1*04, навпаки, - з вираженим захисним маркером.

8. У хворих на ретенцію яєчок у період до статевої зрілості можуть синтезуватися антитіла, які розпізнають антигенні детермінанти на поверхні зрілих клітин сперми. Імовірність продукції антиспермальних антитіл зростає з віком хворих, при складніших формах ретенції яєчок, а також при більш пізній орхіпексії. Синтез антиспермальних антитіл є негативним прогностичним фактором щодо майбутньої фертильності пацієнтів.

9. Орхіпексія провокує запуск автоагресивних механізмів у ранньому післяопераційному періоді, а саме синтез циркулюючих антиспермальних антитіл, які утримуються тривалий час - 4-5 років. У хворих з імуногенетичною схильністю рівень антиспермальних антитіл підвищується особливо інтенсивно - до 93%.

10. У ранньому післяопераційному періоді за рахунок підвищення периферичного опору в судинах зведених яєчок зростають допплерівські індекси: резистентності - від 0,54 (0,01) у хворих до 1 року до 0,77 (0,05) у віці 10-14 років та пульсативності - відповідно від 1,03 (0,02) до 1,37 (0,04).

11. Відновлення в ранньому віці нормального анатомічного розташування яєчок у калитці має ряд переваг: після орхіпексії усувається низка можливих причин антигенного подразнення імунокомпетентних клітин крові, орхіпексія у віці до 1 року не супроводжується синтезом антиспермальних антитіл, а у віці до 4 років характеризується тенденцією до швидкої нормалізації їхнього рівня.

12. У хворих на різні форми ретенції яєчок поєднання перед орхіпексією реґіонарної провідникової клубово-пiдчеревно-пахвинної блокади з органопротекцією глюкокортикоїдом пролонгованої дії попереджує або мінімізує негативні наслідки хірургічного лікування. Реґіонарна блокада забезпечує адекватне знеболювання ділянки хірургічного втручання та покращує мікроциркуляцію крові в зведеному яєчку, усуваючи спазм периферичних судин. Органопротекція зменшує набряк яєчок, пригнічує експресію молекул HLA-системи ІІ класу та попереджує синтез антиспермальних антитіл. Запропоноване лікування забезпечує позитивні передумови для задовільного розвитку яєчок у дітей і сприятливого прогнозу щодо фертильності в зрілому віці.

13. Доцільність медикаментозного попередження розвитку автоімунного орхіепідидиміту, а відповідно і післяопераційної гіпоплазії яєчок, зростає з віком хворих, оскільки ще не виключено їх пізнє виявлення та лікування, а також у дітей з повторними оперативними втручаннями - орхіпексія з протилежної сторони при двобічному крипторхізмі або друга операція при двохетапному зведенні яєчок.

Практичні рекомендації

1. У хлопців з ретенцією яєчок, і особливо в тих, які мають супутні вроджені аномалії чи дисморфічні риси, доцільно проводити каріотипування та визначення мікроделецій Y-хромосоми. Діагностика структурних аберацій хромосом дозволяє значно скоротити терміни обстеження потенційно нефертильних пацієнтів.

2. Хворим на ретенцію яєчок з хромосомними абераціями треба надавати вичерпну інформацію щодо можливості успадковування генетичної патології. Таким чином, вони зможуть усвідомлено приймати рішення про доцільність відтворення цих вад.

3. У хворих на ретенцію яєчок з генетичними проблемами необхідно відновлювати нормальне анатомічне розташування сім'яників у калитці з огляду на ризик розвитку загрозливих ускладнень.

4. В алгоритм обстеження хворих на ретенцію яєчок доцільно включати визначення специфічностей локусів ІІ класу головної системи гістосумісності людини як патогенетично значущих імуногенетичних критеріїв.

5. Прогностичні маркери за алелями локусів HLA-системи ІІ класу та їх генотипами, які асоціюються зі схильністю до синтезу антиспермальних антитіл у хворих на ретенцію яєчок, дозволяють формувати “групи ризику”, покращити якість лікування і оптимізувати диспансерний нагляд.

6. Визначити допустиму норму рівня антиспермальних антитіл для дітей до 5 років у межах 5%, а в старших - до 10%.

7. Для оцінки сутності патологічних змін у ретенованих і зведених яєчках треба в динаміці проводити допплерометрію сім'яників, визначати рівень гіпофізарно-гонадних гормонів та антиспермальних антитіл.

8. До лікування кожного хворого на ретенцію яєчок має бути індивідуальний підхід з урахуванням усіх клінічних особливостей та результатів обстежень.

9. Найбільш оптимальним способом лікування справжнього крипторхізму та ектопії яєчок є орхіпексія. Відновлення нормального анатомічного розташування яєчок у калитці необхідно завершувати до 1-річного віку.

10. При двобічному справжньому крипторхізмі термін між орхіпексіями не повинен перевищувати 3 місяців. А при пахвинній формі двобічного справжнього крипторхізму зведення обох яєчок доцільно проводити одночасно.

11. Перед орхіпексією застосовувати реґіонарну провідникову клубово-пiдчеревно-пахвинну блокаду і органопротекцію глюкокортикоїдом пролонгованої дії. Це лікування не має побічних ефектів, просте у виконанні, тому рекомендується для широкого використання в дитячій урологічній і хірургічній практиці.

12. Хворі на псевдокрипторхізм потребують динамічного спостереження за морфо-функціональним станом яєчок з паралельним застосуванням вітамінотерапії - стимуляторів гормонопоезу. Клініка гіпогонадотропного гіпогонадизму вимагає консервативного лікування препаратами хоріонічного гонадотропіну, яке є найбільш ефективним у дітей старших 5 років. Неефективність наведеної терапії і подальше прогресивне відставання яєчок у розвитку - це показ до орхіпексії.

13. У хворих на псевдокрипторхізм з яєчками, що мігрують, перевагу слід надавати високоефективному консервативному лікуванню препаратами хоріонічного гонадотропіну. В хлопців з яєчками, що ретрагуються, більш доцільно ставити питання про хірургічне втручання, враховуючи наявність у них анатомічних передумов до зворотного втягування сім'яників.

ПУБЛІКАЦІЇ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Наконечний А.Й. Лікування дітей із несправжньою ретенцією яєчок / А.Й. Наконечний // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2001. - Вип. 10, кн. 1. - С. 324-329.

2. Провідникова анестезія при операціях на зовнішніх статевих органах у дітей / А.Й. Наконечний, В.Г. Релін, З.В. Ступницький, Т.П. Вівчарівський, В.В. Бережний, Л.М. Рудоман // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - 2001. - Вип. 10, кн. 1. - С. 329-333. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз результатів, підготував статтю до друку.

3. Наконечний А.Й. Клубово-підчеревно-пахвинна та підсимфізна блокада як ефективний компонент знеболювання при хірургічних втручаннях на зовнішніх статевих органах у хлопчиків / А.Й. Наконечний, В.Г. Релін // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2002. - № 3. - С. 29-36. Здобувачу належить організація дослідження, верифікація даних діагностики і ефективності проведеного лікування, підготовка статті до друку.

4. Наконечний А.Й. Ретенція яєчок - клінічна характеристика та особливості перебігу у грудних дітей / А.Й. Наконечний // Львівський медичний часопис (ACTA MEDICA LEOPOLIENSIA). - 2003. - Т. ІХ, № 4. - С. 85-88.

5. Наконечний А.Й. Генітометричні показники у хлопчиків з патологією опускання яєчок. Повідомлення перше - при справжньому крипторхізмі / А.Й. Наконечний // Практична медицина. - 2003. - Т. ІХ, № 3. - С. 3-7.

6. Наконечний А.Й. Генітометричні показники у хлопчиків з патологією опускання яєчок. Повідомлення друге - при ектопії сім'яної залози / А.Й. Наконечний // Практична медицина. - 2003. - Т. ІХ, № 4. - С. 11-13.

7. Наконечний А.Й. Генітометричні показники у хлопчиків з патологією опускання яєчок. Повідомлення третє - при несправжньому крипторхізмі / А.Й. Наконечний // Практична медицина. - 2003. - Т. ІХ, № 5. - С. 8-11.

8. Наконечний А.Й. Лапароскопія в діагностиці анорхізму у дітей / А.Й. Наконечний, О.О. Трошков // Шпитальна хірургія. - 2003. - № 2. - С. 151-152. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз результатів, підготував статтю до друку.

9. Наконечний А.Й. Ефективність консервативної терапії при ретенції яєчок у дітей / А.Й. Наконечний // Практична медицина. - 2006. - Т. ХІІ, № 4. - С. 23-26.

10. Наконечний А.Й. Характеристика гіпофізарно-гонадної системи у хлопчиків з патологією опускання яєчок / А.Й. Наконечний // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2006. - № 4. - С. 78-82.

11. Наконечний А.Й. Динаміка синтезу антиспермальних антитіл у хлопців, оперованих з приводу ретенції яєчок / А.Й. Наконечний, М. Камєнічна // Імунологія та алергологія. - 2007. - № 3. - С. 89. Здобувачу належить організація дослідження, верифікація даних діагностики, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка статті до друку.

12. Імунологічні наслідки хірургічного лікування крипторхізму / А. Наконечний, М. Курпіш, В. Чопяк, А. Гаврилюк, М. Камєнічна // Імунологія та алергологія. - 2008. - № 3/1. - С. 76-84. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

13. Антиспермальні антитіла в хлопців із ретенцією яєчок / А.Й. Наконечний, В.В. Чопяк, А.М. Гаврилюк, М. Камєнічна, М. Курпіш // Хірургія дитячого віку. - 2008. - Т. V, № 2. - C. 43-47. Здобувачу належить організація дослідження, верифікація даних діагностики та лікування хворих, статистична обробка отриманих результатів, підготовка статті до друку.

14. Мікроделеції Y-хромосоми - як прогностичний маркер неплідь у чоловіків / М.Я. Тиркус, Г.З. Макух, Д.В. Заставна, Н.Л. Гулеюк, А.Й. Наконечний, Б.Р. Стойка // Цитологія і генетика. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 46-50. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

15. Наконечний А.Й. Допплерографія яєчок у хворих на крипторхізм / А.Й. Наконечний, О.С. Сорочук, І.В. Війтович // Хірургія дитячого віку. - 2009. - Т. VІ, № 3. - C. 47-50. Здобувач самостійно розробив план дослідження, зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

16. Наконечний А.Й. Проблема хірургічного лікування крипторхізму в дітей / А.Й. Наконечний // Практична медицина. - 2009. - Т. XV, № 4. - С. 119-127.

17. Клініко-генеалогічні дослідження у пацієнтів з крипторхізмом / Н.В. Гельнер, А.Й. Наконечний, Д.В. Заставна, М.Я. Тиркус, К.О. Сосніна // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - 2009. - Вип. 4. - С. 20-32. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

18. HLA-система та синтез антиспермальних антитіл у хворих на крипторхізм / А.Й. Наконечний, А.М. Гаврилюк, В.В. Чопяк, Б. Новаковска, П. Кушнєрчик, М. Камєнічна, М. Курпіш // Хірургія дитячого віку. - 2009. - Т. VІ, № 4. - С. 23-26. Здобувачу належить організація дослідження, верифікація даних діагностики, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка статті до друку.

19. HLA-маркери у хворих на крипторхізм щодо проблем репродуктивної системи у родичів / А.Й. Наконечний, А.М. Гаврилюк, В.В. Чопяк, Б. Новаковска, П. Кушнєрчик, М. Курпіш // Практична медицина. - 2009. - Т. XV, № 5. - С. 6-10. Здобувач самостійно розробив план дослідження, зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

20. Наконечний А.Й. Гормональний статус у дітей після орхіпексії / А.Й. Наконечний // Клінічна та експериментальна патологія. - 2009. - Т. VIII, № 4. - С. 50-52.

21. HLA-маркери крипторхізму / А.Й. Наконечний, А.М. Гаврилюк, В.В. Чопяк, Б. Новаковска, П. Кушнєрчик, М. Курпіш // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2009. - № 4. - С. 65-68. Здобувачу належить організація дослідження, верифікація даних діагностики, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка статті до друку.

22. Критерії імуногенетичної схильності до супровідних захворювань у хворих на ретенцію яєчок / А.Й. Наконечний, А.М. Гаврилюк, В.В. Чопяк, Б. Новаковска, П. Кушнєрчик, М. Курпіш / Львівський медичний часопис (ACTA MEDICA LEOPOLIENSIA). - 2009. - Т. XV, № 4. - С. 73-76. Здобувач самостійно розробив план дослідження, зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

23. Пат. 3536 Україна, 7 А61К38/00, А61К31/13. Спосіб попередження гіпоплазії яєчок у дітей з ретенцією сім'яної залози / Наконечний А.Й.; заявник і патентовласник Львів. нац. мед. ун-т імені Данила Галицького. - № 2004042662; заявл. 08.04.04; опубл. 15.11.04, Бюл. № 11.

24. Antisperm antibodies in prepubertal boys with cryptorchidism / A. Domagala, A. Havryluk, A. Nakonechnyі, M. Kamieniczna, V. Chopyak, M. Kurpisz // Archives of Andrology. - 2006. - Vol. 52, № 6. - P. 411-416. Здобувачу належить організація дослідження, він самостійно зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував матеріал до друку.

25. Проблема псевдокрипторхізму у дітей / А.Й. Наконечний, Т.В. Гроховський, З.В. Ступницький, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський // В ХХІ сторіччя - з новітньою медициною: перший українсько-польський симпозіум урологів, 12-13 травня 2000 р.: матеріали наукових праць. - Львів, 2000. - С. 125-129. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз результатів, підготував статтю до друку.

26. Знеболювання при оперативних втручаннях на зовнішніх статевих органах у дітей / А.Й. Наконечний, В.Г. Релін, З.В. Ступницький, Т.П. Вівчарівський, В.В. Бережний, Л.М. Рудоман // В ХХІ сторіччя - з новітньою медициною: перший українсько-польський симпозіум урологів, 12-13 травня 2000 р.: матеріали наукових праць. - Львів, 2000. - С. 263-267. Здобувачу належить організація дослідження, оцінка ефективності лікування хворих, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка матеріалу до друку.

27. Проблема несправжньої ретенції яєчок у дітей / А.Й. Наконечний, Т.В. Гроховський, З.В. Ступницький, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський // Актуальные проблемы детской урологии: VIII Международный конгресс урологов, 1-2 июня 2000 г.: материалы трудов. - Харьков: Факт, 2000. - С. 205-208. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз отриманих результатів, підготував статтю до друку.

28. До питання сучасного лікування хворих на крипторхізм / Т.В. Гроховський, А.Й. Наконечний, В.Й. Гроховський, Л.О. Дацюк, Я.В. Телегус // Актуальные проблемы детской урологии: VIII Международный конгресс урологов, 1-2 июня 2000 г.: материалы трудов. - Харьков: Факт, 2000. - С. 208-211. Здобувачу належить організація дослідження, оцінка ефективності лікування хворих, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка матеріалів до друку.

29. Наконечний А.Й. Неопущення яєчок у хлопчиків / А.Й. Наконечний, А.С. Кузик // Фізіологія та патологія становлення чоловічої статевої системи: науковий симпозіум, 22 травня 2002 р.: матеріали. - Харків, 2002. - С. 88-93. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз отриманих результатів, підготував матеріал до друку.

30. Лікування крипторхізму у дітей / А.Й. Наконечний, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський, І.С. Гоменюк // Актуальні питання педіатрії і дитячої хірургії: науково-практична конференція, 20 лютого 2003 р.: тези доповідей. - Львів, 2003. - С. 123-125. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз ефективності методів лікування, підготував статтю до друку.

31. Провідникова анестезія як визначальний компонент інтра- та післяопераційної антиноцицепції в дитячій андрології / А.Й. Наконечний, В.Г. Релін, З.В. Ступницький, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський, Л.М. Рудоман // Актуальні питання педіатрії і дитячої хірургії: науково-практична конференція, 20 лютого 2003 р.: тези доповідей. - Львів, 2003. - С. 148-150. Здобувачу належить організація дослідження, оцінка ефективності лікування хворих, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка матеріалу до друку.

32. Лікування ретенції яєчок у дітей / А.Й. Наконечний, З.В. Ступницький, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський, Л.М. Рудоман // Актуальні питання сучасної урології: ювілейна науково-практична конференція, 11 листопада 2005 р.: збірник статей. - Львів, 2005. - С. 180-184. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз результатів лікування, підготував статтю до друку.

33. Місце хоріонічного гонадотропіну в лікуванні ретенції яєчок у дітей / А.Й. Наконечний, З.В. Ступницький, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський // VIII науково-практична конференція дитячих урологів України, 20-21 жовтня 2005 р.: праці. - К., 2005. - С. 35-40. Здобувачу належить організація дослідження, оцінка ефективності лікування хворих, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка матеріалу до друку.

34. Nakonechnyi A.Y. Laparoscopy in case of abdominal retention of testes in children / A.Y. Nakonechnyi, O.O. Troshkov // Minimally invasive techniques: second international conference of paediatric urology, 7-8 September 2006 r.: conference book. - Warsaw, 2006. - P. 67-68. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз результатів лікування, підготував статтю до друку.

35. Наконечний А.Й. Кровоплин в яєчках у хлопців із ретенцією гонад / А.Й. Наконечний, О.С. Сорочук // Дискусійні питання діагностики і лікування захворювань дитячого віку: обласна науково-практична конференція, 29 лютого 2008 р.: збірник тез. - Львів, 2008. - С. 59-61. Здобувачу належить організація дослідження, збір клінічного матеріалу, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка статті до друку.

36. Оптимізація методів знеболювання оперативних втручань в дитячій андрології / А.Й. Наконечний, В.Г. Релiн, З.В. Ступницький, В.В. Бережний, Т.П. Вівчарівський, Л.М. Рудоман // Дискусійні питання діагностики і лікування захворювань дитячого віку: обласна науково-практична конференція, 29 лютого 2008 р.: збірник тез. - Львів, 2008. - С. 61-64. Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз результатів лікування, підготував статтю до друку.

37. Detection of antisperm antibodies by flow cytomеtry measurement in serum samples of infertile patients and prepubertal boys with testicular failures / M. Kamieniczna, T. Kolanowski, A. Havryluk, A. Nakonechnyi, V. Chopyak, M. Kurpisz // Cytometria w diagnostyce lekarskiej: VII konferencja, 4-5 czerwca 2009 r.: streszczenia. - Poznan, 2009. - P. 42-43. Здобувачу належить організація дослідження, збір клінічного матеріалу, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка матеріалу до друку.

38. Прогностичні фактори ураження ретенованих яєчок у дітей і шляхи їх мінімізації / А.Й. Наконечний, В.Г. Релiн, З.В. Ступницький, Т.П. Вівчарівський, В.В. Бережний, Л.М. Рудоман // Вроджені вади сечових шляхів у дітей. Сучасні підходи, аналіз помилок: ІХ науково-практична конференція дитячих урологів України, 1-2 жовтня 2009 р.: праці. - Львів, 2009. - С. 56-59. Здобувачу належить організація дослідження, збір клінічного матеріалу, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка статті до друку.

39. Наконечний А.Й. Провідникова анестезія як визначальний компонент інтра- і післяопераційної антиноцицепції в дитячій андрології / А.Й. Наконечний, В.Г. Релін. Інформ. лист / Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького. - № 119. - К., 2004. - 4 с. Здобувачу належить організація дослідження, верифікація даних діагностики і лікування хворих, статистична обробка та аналіз результатів, підготовка матеріалу до друку.

Размещено на Allbest.ru