Клініко-патогенетичні аспекти та умовно-рефлекторна терапія алкогольної залежності

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇЇ АМН УКРАЇНИ»

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ТА УМОВНО-РЕФЛЕКТОРНА ТЕРАПІЯ АЛКОГОЛЬНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ

14.01.17 - наркологія

ОПРЯ ЄВГЕН ВАСИЛЬОВИЧ

Харків-2010

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Одеському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

член-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Бітенський Валерій Семенович, завідувач кафедри психіатрії, наркології з курсом медичної психології Одеського державного медичного університету МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, Сосін Іван Кузьмич, завідувач кафедри наркології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

доктор медичних наук, професор, Напрєєнко Олександр Костянтинович, завідувач кафедри психіатрії та наркології Національного державного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Захист відбудеться “07” квітня 2010 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.566.01 при Державній установі «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України» за адресою: 61068, м. Харків, вул. Ак. Павлова, 46.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України» (61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46).

Автореферат розіслано “ 05 ” березня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, ст.н.с. Л.І. Дяченко

АНОТАЦІЯ

Опря Є.В. Клініко-патогенетичні аспекти та умовно-рефлекторна терапія алкогольної залежності. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.17 - наркологія. - Державна установа «Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України». Харків, 2010.

Мета роботи - підвищення ефективності лікування алкогольної залежності. Досліджено 220 хворих на алкогольну залежність. На основі всебічного дослідження клініко-патогенетичних, психопатологічних та електрофізіологічних аспектів встановлено питому вагу пароксизмальних, афективних та вольових розладів в клінічній картині обстежених хворих. Досліджено закономірності змін функціонування головного мозку при алкогольній залежності шляхом визначення змін біоелектричної активності та психопатологічних симптомів до та після проведеної терапії. 132 хворих основної групи пройшли курс умовно-рефлекторної терапії, з них 41 тільки дитиліном та 91 хворий в подальшому, після підбиття попередніх підсумків, отримали запропонований комплексний патогенетично обґрунтований метод умовно-рефлекторної терапії дитиліном на фоні призначення топілепсина. З метою порівняння ефективності запропонованого методу 88 хворих контрольної групи пройшли курс протиалкогольної терапії тетурамом. Шляхом використання анксіогенного ефекту дитиліну викликалась аверсивна реакція на прийом алкоголю. Додаткове застосування топілепсина дозволяє зменшити ступень вираженості пароксизмальних розладів, а також афективних та вольових. Розроблено об'єктивізацію оцінки ефективності застосованої терапії шляхом проведення комп'ютерної електроенцефалографії. Встановлено зв'язок тривоги з коефіцієнтом активації.

Розроблено патогенетично обґрунтований комплексний метод умовно-рефлекторної терапії алкогольної залежності дитиліном на фоні застосування топілепсина. Катамнестичним спостереженням доведено високу протирецидивну ефективність запропонованого методу.

Ключові слова: алкогольна залежність, пароксизмальні розлади, афективні та вольові розлади, біоелектрична активність головного мозку, умовно-рефлекторна терапія.

алкогольний залежність патогенетичний терапія

Опря Е.В. Клинико-патогенетические аспекты и условно-рефлекторная терапия алкогольной зависимости. Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.17 - наркология. Государственное учреждение «Институт неврологии, психиатрии и наркологи АМН Украины». Харьков, 2010.

Диссертация посвящена актуальной проблеме лечения алкогольной зависимости. При всестороннем обследовании клинико-патогенетических, психопатологических и электрофизиологических аспектов установлена значительная роль пароксизмальных, аффективных и волевых расстройств. Широко представленные в клинической картине обследованных больных расстройства настроения можно рассматривать как проявления пароксизмальных расстройств. Исследованы изменения функционирования головного мозга при алкогольной зависимости путём определения изменений биоэлектрической активности головного мозга.

После купирования синдрома отмены и достижения стабильного психического состояния у пациентов основной группы проводился курс условно-рефлекторной (аверсивной) терапии дитилином. Из 132 обследованных больных основной группы 41 прошли курс лечения дитилином, а остальные 91 больной прошли курс лечения дитилином на фоне приёма топилепсина, так как в ходе промежуточного подведения результатов было выявлено, что терапия дитилином эффективнее чем тетурамом (88 больных контрольной группы), но не способствует достоверному улучшению психопатологических расстройств, а также не улучшает показателей биоэлектрической активности головного мозга и, следовательно, не купирует имеющиеся пароксизмальные состояния. Разработанный в диссертации новый патогенетически обоснованный комплексный метод условно-рефлекторной терапии основан на выработке отрицательной условно-рефлекторной реакции на алкогольное опьянение путем использования выраженного анксиогенного эффекта, возникающего при введении дитилина. При этом серия сочетаний «эйфория + эффект дитилина» позволяет зафиксировать по условно-рефлекторному механизму типа «стимул-ответ» отрицательную эмоциональную реакцию, замещающую эйфорический эффект алкоголя.

Выработка негативной условно-рефлекторной реакции на алкогольное опьянение проводилась при помощи модифицированной методики вводного наркоза, при котором у больных на фоне ясного сознания возникало выключение межреберных мышц и диафрагмы.. Применяли внутривенный способ введения дитилина в дозе 0,5-1,0 мг. на 1 кг. массы тела, что составляет Ѕ дозы, которая используется при оперативных вмешательствах, но является достаточной для достижения необходимого клинического эффекта, а именно: выраженная психовегетативная реакция, в первую очередь вследствие блокирования функции дыхания. Соматопсихическая реакция на введение дитилина была одинаковой у всех пациентов. Во время проведения манипуляции больной находился в сознании. В среднем через 3-5 минут сократительная способность мышц полностью восстанавливалась, больной начинал самостоятельно дышать.

Курсы лечения дитилином проводили на фоне назначения топилепсина по схеме. Топилепсин назначался по схеме - 25 мг. первые 2 дня, по 50 мг. - третий - четвертый день, 100 мг. - пятый, шестой и продолжение приёма препарата по 200 мг. общим курсом не менее чем 2 месяца. Назначение топилепсина с первых дней проведения курсов аверсивной терапии дитилином было обусловлено необходимостью коррекции аффективных, тревожных расстройств, пароксизмальних и волевых состояний, возникающих и усиливающихся в период проведения лечения. Постепенная титрация с повышением дозы препарата связана с необходимостью профилактики возникновения побочных явлений препарата.

Интервал между последующими процедурами составил в среднем 3,7±2,0 дня. Среднее количество процедур, необходимых для формирования стойкой условно-рефлекторной аверсивной реакции к алкоголю составило по нашим наблюдениям 3-5 дней.

Разработана обьективизация оценки эффективности предложенной терапии путем проведения компьютерной электроэнцефалографии. Установлена связь между выраженностью тревоги и коэффициентом активации.

Разработан патогенетически обоснованный комплексный метод условно-рефлекторной терапии дитилином на фоне приёма топилепсина. Катамнестическим трехлетним наблюдением доказана высокая эффективность предложенного метода (35,2±5,0% ремиссии на 3 году наблюдения против 23,9±4,6% в контрольной групп).

Ключевые слова: алкогольная зависимость, пароксизмальные расстройства, аффективные и волевые расстройства, биоэлектрическая активность головного мозга, условно-рефлекторная терапия.

ANNOTATION

Oprya Y.V. Clinical-pathogenesis aspects and conditioned-reflex therapy of alcohol dependence. The Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.17 - narcology. Public Institution «Institute of neurology, psychiatry and narcology AMS of Ukraine». - Kharkiv, 2010.

The dissertation is devoted to an actual problem of alcohol dependence treatment. It was observed 220 patients suffered from alcohol dependence. Based on a comprehensive study of clinical and pathogenesis, psychopathologic and electrophysiological aspects it was revealed dominant role of paroxysmal, mood and wiling disorders. Pathogenetic study of changes of functioning of brain at alcohol dependent patient by identifying changes in bioelectric activity of brain and psychopathologic symptoms was conducted before and after the therapy. 132 patients have passed the main group of conditioned reflex therapy, of which only 41 by dithylin and 91 patients in the future, after summing up earlierst results, have proposed a comprehensive pathogenetically substantiated method of complex conditioned reflex therapy of dithylin with topilepsin. In order to compare the effectiveness of the proposed method, 88 patients of control group have passed antialcohol therapy by teturam. By using anxiety effect of dithylin it was produced aversive reaction to receiving alcohol. Additional application of topilepsin reduces the degree of severity of paroxysmal, mood and wiling disorders. An objectivisation of evaluation of applied therapy was made through computer electroencephalography. Also it was revealed the relationship of level of anxiety to the activation koefficient. A complex method of pathogenesis conditioned reflex treatment of alcohol dependence by dithylin with topilepsin was created. Catamnestic observation proved antirelapsed high efficiency of the method.

Key words: alcohol dependence, paroxysmal activity, bioelectrical activity of brain, conditioned-reflex therapy.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епідеміологічні дані останніх років вказують на зростання зловживання алкоголем [В.Б. Первомайский, 1999]. Банальне зловживання спиртними напоями дуже часто ненароком переходить з розряду «поганої звички» в серйозне захворювання -- алкогольну залежність. Також необхідно звернути увагу на доволі широке поширення цього захворювання - в розвинених країнах його виявляють у 3-5 % населення, а в виноробних - навіть у 8-10 % [Коркіна М.В., Лакосіна Н.Д., Лічко А.Е. 1995]. А для України ця проблема актуальна удвічі: тому що на додаток до «північного типу» споживання спиртних напоїв, який є характерним для нашої країни, слід враховувати, що ситуація, яка склалася в Україні на сьогодні - економічна, соціально-політична, екологічна, - згубно впливає на поширення психічних захворювань, включаючи наркологічні [О.К. Напрєєнко, 2003, В.П. Самохвалов, 2003, Лінський І.В., Минко О.И., 2004].

Головним завданням в лікуванні алкогольної залежності є стабілізація ремісії і профілактика раннього рецидиву [Гофман А.Г., 2003]. Найбільш частою причиною зривів і ранніх рецидивів є загострення тяги до алкоголю. Корекція патологічного потягу, яка викликає залежність до речовин, залишається головною проблемою в наркології [Иванец Н.Н., 2000].

Існує думка, що патологічна тяга до алкоголю та пов`язана з ним втрата контролю до теперішнього часу до кінця не ліквідується, в процесі лікування вона лише зменшується, втрачає свою домінантність та переходить в латентний стан, але знов посилюється, навіть після багаторічної ремісії, при вживанні алкоголю [Стрельчук І. В., 1984].

Широкий спектр можливих патогенетичних чинників обумовлює необхідність розкриття інтимних нейрофізіологічних, патофізіологічних та нейрохімічних механізмів формування залежності від алкоголю, шляхом корекції яких виробляти нові підходи до попередження зривів ремісії в ранньому і подальшому періоді [Smolka M., Kiefer F., Mann K., 2003, Єришев О. Ф., Рибакова Т. Г., Шабанов П. И., 2002, Myrick H., Anton R., 2004].

Незважаючи на наявність значної кількості наукових робіт, присвячених вивченню і терапії алкогольної залежності [Альтшулер В. Б., 1997, 2002, Иванец Н.Н., 1998, Сосін І. К., 2000, Реміняк, 2001, Kiritze-Topor P., Huas D., Rosenzweig C., 2004, Маринич И. Н., Биков Ю. В.,2004], до сьогодні не розроблені достатньо ефективні методи терапії. Літературні дані протирічать, мають різне трактування, носять переважно якісний характер. Існуючі методи аверсивної терапії здійснюють токсичну дію на вже скомпроментовані прийомом алкоголю системи організму. На сьогодні існує нагальна потреба в розробці нових ефективних лікувально-корекційних і профілактичних заходів при алкогольній залежності, спрямованих одночасно на формування негативної реакції на вживання алкоголю та пригнічення патологічного потягу до алкоголю (ППА).

Необхідність вирішення перерахованих завдань, їх соціальне значення обумовили актуальність обраної теми.

Звґязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри психіатрії, наркології з курсом медичної психології Одеського державного медичного університету „Умовно-рефлекторна терапія хвороб залежності” (№ держреєстрації 0104U004516)”. Автор є співвиконавцем науково-дослідної роботи.

Мета дослідження. На основі дослідження клінічної структури психопатологічних проявів та змін біоелектричної активності головного мозку внаслідок зловживання алкоголю підвищити ефективність лікування алкогольної залежності шляхом розробки та впровадження нового клініко-патогенетично обумовленого комплексного методу умовно-рефлекторної терапії.

Завдання дослідження:

1. Проаналізувати та оцінити психопатологічні розлади у хворих на алкогольну залежність;

2. Проаналізувати поширеність пароксизмальних станів у хворих на алкогольну залежність;

3. Дослідити варіативність пароксизмальних розладів у хворих на алкогольну залежність;

4. Визначити електроенцефалографічні кореляти пароксизмальних розладів у хворих на алкогольну залежність;

5. Клініко-патогенетично обґрунтувати і розробити комплексний метод умовно-рефлекторної терапії алкогольної залежності з урахуванням отриманих даних;

6. Впровадити в практичну діяльність та оцінити ефективність розробленого методу.

Об`єкт дослідження - психічні порушення і порушення поведінки внаслідок вживання алкоголю.

Предмет дослідження - розробка комплексного методу умовно-рефлекторної терапії алкогольної залежності і його порівняльний аналіз із стандартним методом лікування.

Методи дослідження. У процесі комплексного дослідження використовувались клінічний, клініко-психопатологічний, експериментально-психологічний, інструментальний (комп'ютерна електроенцефалографія), катамнестичний та клініко-статистичний методи.

Клінічний метод застосовували для оцінки загального стану хворого на алкогольну залежність (антропометричні дані; показники гемодинаміки (частота пульсу, кров'яний тиск, частота дихання, індекс Кердо, ЕКГ), функціонального стану внутрішніх органів. Клініко-психопатологічний метод використовували для верифікації психічного стану пацієнтів з алкогольною залежністю, динаміки патологічного процесу, його стадії. Для проведення комплексного аналізу ефективності запропонованого нами методу умовно-рефлекторної терапії («Спосіб корекції патологічного потягу в структурі аддиктивної поведінки» (державний патент України на корисну модель 42637 № u200902239 від 10.07.2009 А61К 31/70, Бюл. №13)) відносно традиційного методу аверсивної терапії та оцінки результатів дослідження використано насамперед експериментально-психологічний - рівень тривоги (за шкалою Гамильтона - тривога), наявність та ступінь виразності депресивної симптоматики (за шкалою Гамільтона - депресія), CIWA-Ar для визначення ступеня вираження синдрому відміни, квантифікований глосарій Чередниченко-Альтшулера для кількісної оцінки патологічного потягу до алкоголю (ППА), інструментальний (комп'ютерна електроенцефалографія (КЕЕГ) з визначенням амплітуд альфа- та бета-ритмів, альфа- та бета-індексів, коефіцієнту активації [співвідношення бета- та альфа-індексів], представленості повільних ритмів та наявності епілептіформної активності) та катамнестичний - тривалість та якість ремісій у пацієнтів з алкогольною залежністю - методи. Також проведене вивчення параметрів соціальної адаптації - сімейний стан, рівень освіти, фах, трудова зайнятість. Клініко-статистичним методом здійснено обробку отриманих даних з використанням методів дисперсійного, регресійного, кореляційного аналізу. Для статичної обробки і занесення початкових відомостей в базу даних була розроблена програма, яка видавала остаточні дані у вигляді електронних таблиць.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлена питома вага пароксизмальних розладів у хворих на АЗ в період після синдрому відміни. Проведено не тільки визначення поширеності та варіативності пароксизмальних розладів, але й досліджені та проаналізовані їх електроенцефалографічні кореляти. Вперше встановлений кореляційний зв'язок між змінами біоелектричної активності головного мозку, зокрема коефіцієнтом активації (співвідношення бета- та альфа-індексів), та рівнем тривоги, що дозволяє використовувати коефіцієнт активації як показник рівня тривоги. За допомогою інструментального методу (КЕЕГ) виявлені зміни біоелектричної активності головного мозку у хворих на АЗ та доведена необхідність застосування антикрейвінгового нормотимічного препарату в період проведення протиалкогольного лікування.

Доведено, що розроблений новий комплексний метод терапії, при якому умовно-рефлекторна дія дитиліна доповнюється комплексною дією топілепсина, не тільки найбільш широко охоплює патогенетичні точки - мішені, потенціює бажаний ефект та нивілює можливі побічні дії, але й одночасно з формуванням негативної реакції на вживання алкоголю сприяє пригніченню патологічного потягу до алкоголю (ППА) та редукції існуючих психопатологічних симптомів.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження щодо клінічних проявів АЗ, представленості та поширеності пароксизмальних станів та визначення змін біоелектричної активності головного мозку за допомогою КЕЕГ дозволило вирішити питання про необхідність використання в лікуванні хворих комплексної умовно-рефлекторної терапії дитиліном на фоні призначення антиконвульсанта топілепсина.

Основою терапевтичної тактики є заміна ейфоризуючої дії алкоголю. Вироблення негативної умовно-рефлекторної реакції на алкогольне сп`яніння проводиться шляхом використання вираженого анксіогенного ефекту, який виникає при введенні дитиліну. При цьому серія співвідношень (ейфорія + ефект дитиліну) дозволяє зафіксувати за умовно-рефлекторним механізмом по типу „стимул-відповідь” негативну емоційну реакцію, яка заміщає ейфоризуючий ефект алкоголю.

Додаткове застосування топілепсину дозволяє попередити гіпоксію нервових клітин (церебропротекторна дія) під час вироблення умовно-рефлекторної реакції та сприяє нормалізації біоелектричної активності головного мозку, запобігає розвитку таких важких ускладнень АЗ як генералізовані напади, а також за рахунок комплексної седативно-активуючої психотропної дії дозволяє попередити розвиток психопатологічних проявів, зокрема афективних та вольових.

На основі отриманих результатів дослідження розроблена, обґрунтована і запропонована для практичної охорони здоров'я комплексна програма лікування хворих на АЗ.

Використання запропонованої методики лікування дозволяє знизити термін перебування в стаціонарі, попередити розвиток таких важких ускладнень як судоми, досягти стійкої ремісії та проводити профілактику розвитку рецидиву.

Автором отриманий Деклараційний патент на корисну модель №42637 “Спосіб корекції патологічного потягу в структурі аддиктивної поведінки” №u200902239 від 10.07.2009 А61К 31/70, Бюл. №13.

Матеріали дослідження використані в педагогічному процесі на кафедрі психіатрії, наркології та медичної психології Одеського державного медичного університету МОЗ України (м. Одеса) при навчанні студентів та в системі післядипломної підготовки, впроваджено у практику відділень Одеської обласної клінічної психіатричної лікарні № 1 (м. Одеса), Одеської обласної психіатричної лікарні № 2 (смт. Олександрівка), Одеського обласного психоневрологічного диспансеру (м. Одеса), Рівненського обласного центру психічного здоров'я населення (м. Рівне) та Закарпатського обласного наркологічного диспансеру (м. Ужгород), Закарпатської обласної психіатричної лікарні (м. Берегово) та Чернівецької обласної психіатричної лікарні (м. Чернівці).

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено вибір напряму, обсягу та матеріалів дослідження, сформульована мета та завдання роботи. Самостійно проведено патентно-ліцензійний пошук, аналіз наукової літератури з обраної проблеми. Дисертант проводив клінічні дослідження, експериментально-психологічне обстеження хворих, КЕЕГ дослідження усіх хворих, призначав лікування обстеженим хворим, приймав участь в проведенні інших інструментальних методів обстеження (ЕКГ, визначення артеріального тиску). Обробка результатів клінічних, експериментально-психологічних і інструментальних показників, статистичний аналіз з використанням сучасних комп'ютерних програм виконані автором самостійно. Автором патогенетично обґрунтовано застосування антиконвульсанта топілепсину разом із проведенням умовно-рефлекторної терапії дитиліном при комплексному лікуванні хворих на АЗ, проаналізовано клініко-психопатологічну ефективність запропонованого способу лікування та проведено об'єктивізацію отриманих даних за допомогою КЕЕГ обстеження хворих до і після проведеного лікування. Також безпосередньо автором проведено написання всіх глав дисертаційної роботи, сформульовані висновки, практичні рекомендації, проведено впровадження результатів наукового дослідження у клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дослідження доповідалися та обговорювалися на: клінічних конференціях Одеських обласних психіатричних лікарень № 1 та 2, Одеського обласного психоневрологічного диспансеру, Одеського обласного наркологічного диспансеру; конференціях молодих вчених Одеського державного медичного університету (Одеса, 2004, 2007, 2008, 2009); на засіданнях Одеського обласного наукового товариства неврологів, психіатрів і наркологів (Одеса, 2008, 2009), 81-ой конференції СПбДМА ім. Мечникова, присвяченій 80-річчю заснування СНГ в академії (Санкт-Петербург, 2008) та 13-му Міжнародному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць (з них одноосібних - 14), в тому числі 9 у фахових виданнях, затверджених ВАК України, з них 7 - одноосібних, та у 8 тезах доповідей на науково-практичних конференціях, отриманий державний патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 169 сторінках машинописного тексту, з них основний текст - 140 сторінок. Робота складається зі вступу, п'яти розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, три розділи з викладенням результатів власних досліджень), узагальнення результатів дослідження, висновків, та списку 265 використаних джерел. Дисертацію ілюстровано 40 таблицями, 6 малюнками та додатком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Під спостереженням знаходились 220 хворих на алкогольну залежність чоловіків віком від 25 до 55 років, що знаходились на стаціонарному лікуванні в ООКПЛ №1. Відповідно задачам роботи та перебігу дослідження були сформовані групи подальшого аналізу: основна - 132 хворих, та контрольна - 88 хворих. Проте під час дослідження основна група розподілилась на підгрупу А (41 хворий, які пройшли курс протиалкогольного лікування дитиліном) та підгрупу В (91 хворий, які пройшли лікування запропонованим методом). Пацієнти контрольної групи пройшли курс протиалкогольного лікування стандартним методом із застосуванням дисульфіраму.

Дослідження психопатологічних порушень у хворих на АЗ дозволило не тільки визначити питому вагу існуючих розладів, але і шляхом корекції виявлених патогенетичних механізмів розробити патогенетично обґрунтований метод умовно-рефлекторної терапії. Однак клінічна оцінка носить суб`єктивний характер, тому для уточнення і повноти клінічних знань необхідно провести об'єктивізацію отриманих даних [Спіріна І.Д., 1996; Сосін І. К., 1990].

Критеріями ефективності вважали, перш за все, тривалість ремісії, позитивні кількісні та якісні зміни показників біоелектричної активності головного мозку, а також покращення бальних значень показників тривоги, депресії, показників патологічного потягу до алкоголю через проведення комплексного обстеження (клінічний, клініко-психопатологічний, експериментально-психологічний, катамнестичний методи) до терапії та одразу після неї.

Отримані дані заносили в спеціально розроблені карти динамічного спостереження, які відбивали результати й динаміку клінічного та соціального статусу хворих (відповідно).

При первинному огляді у кожного пацієнта проводилось повне клінічне та клініко-психопатологічне обстеження.

За віковими показниками групи обстеження не відрізнялися. Середній вік - 38,6 ± 5,7 років. Усі хворі були чоловічої статі та страждали на алкогольну залежність.

Більшість хворих кожної з груп (73,17±7,1% в підгрупі А, 71,43±4,7% в підгрупі В та 77,27±4,5% в контрольній групі) мали спадкову обтяженість на алкогольну залежність. Серед обстежених хворих 23 чоловіки в підгрупі А, 46 чоловіків підгрупи В та 51 чоловік контрольної групи зверталися за допомогою в стаціонар повторно (56,1±7,8%, 50,5±5,2% та 57,9±5,3% відповідно). Вперше звернулися за стаціонарною допомогою 18 пацієнтів підгрупи А, 45 пацієнтів підгрупи В та 35 хворих контрольної групи (43,9±7,6%, 49,5±5,2% та 42,1±5,3% відповідно).

Формування патологічної залежності від алкоголю відбувалося швидко: середній вік формування психічної залежності склав 19,7 ± 0,5 років в підгрупі А, 19,7 ± 0,6 в підгрупі В і 19,6 ± 0,4 в контрольній групі, в той час як фізична залежність у обстежених хворих формувалася в середньому до 28,2 ± 0,7, 27,5 ± 0,8 і до 27,9 ± 1,0 років відповідно (р> 0,05).

Тривалість захворювання у поданій вибірці варіювала від 5 до 30 років (середня його тривалість в підгрупі А склала 19,13 ± 1,20, в підгрупі В 17,86 ± 1,69 і в контрольній групі 20,82 +1,42 року) .

Усі хворі поступали до стаціонару у стані синдрому відміни. Емоційні розлади, які формувалися внаслідок алкогольної залежності, мали пароксизмальний характер та складали питому вагу серед існуючих розладів. Найбільш поширеними та вираженими були афективні та тривожні розлади, що підтверджувало теорію кіндлінга щодо епілептиформної природи процесу, що лежить в основі ППА, та дає можливість припущення щодо наявності ланцюга взаємопов'язаних пароксизмальних станів - від субклінічного пароксизмального процесу (м'язові дрижання, здригування при засинанні), звичайних рудиментарних проявів пароксизмальності (дисфорії, пароксизмальні депресії) та парціальних нападів (моторні, амбулаторні автоматизми) до ППА і найбільш важких генералізованих нападів.

Поширеність різних форм пароксизмальних станів, які виникали у хворих під час обстеження відображені в таблиці 1.

Таблиця 1. Поширеність та структура пароксизмальних розладів.

У більшості обстежених хворих (65,8±7,4% підгрупи А, 62,6±5,1% підгрупи В і 63,6±5,1% контрольної групи) були виявлені стани, які можна віднести до продромальних, і до яких слід віднести специфічні клінічно окреслені феномени, що передують першим і наступним пароксизмам. Продромальні пароксизми виявлялися нападами запаморочення (15,0±3,0%%), цефалгіями із стійкою локалізацією (62,8±4,1%%), вегетативними і ідеаторними розладами (65,0±4,0%%), а також малопомітними міоклонічними посмикуваннями окремих груп м'язів (36,4±4,1%%) і різкими здриганнями при засинанні (47,1±4,2%%). Подібні продромальні явища або безпосередньо передували розвитку епілептиформних нападів у хворих (35,0±4,0%%) або були провісником їх подальшої появи (45,0±4,2%%). У невеликій кількості випадків (20,0±3,4%%) продромальні пароксизми не переходили в епілептиформні прояви.

З генералізованих нападів у обстежених хворих в більшості випадках реєстрували тоніко-клонічні напади (17,1±5,9% в підгрупі А, 16,5±3,9% підгрупи В і 14,8±3,8% контрольної групи). У всіх цих випадках виникали стани з нападами найчастіше у вигляді одиночних або генералізованих нападів короткими серіями, які були аналогічні епілептичним генералізованим тоніко-клонічним нападам. Одиночні напади виникали в 64,1%% випадках, частіше за все вперше у хворих на висоті синдрому відміни.

Прості і складні парціальні напади, також як і дисфорії з тужливо-злобним афектом (24,4±6,7% хворих підгрупи А, 27,5±4,7% підгрупи В і 23,9±4,5% пацієнтів контрольної групи) і депресивні стани (12,2±5,1% хворих підгрупи А, 11,0±3,3% підгрупи В і 9,1±3,1% контрольної групи), які мали риси пароксизмальності, найбільш широко були представлені в період після синдрому відміни.

Клініко-психопатологічне та експериментально-психологічне обстеження із застосуванням шкал Гамільтона по тривозі та депресії підтвердило, що одним із базових клініко-психопатологічних проявів, які спостерігають у хворих на АЗ, є зміна самопочуття, яка супроводжується появою невмотивованої тривоги та елементами неспокою.

Для більшості обстежених хворих було характерно виражене посилення тривожності. Клінічними проявами тривоги у обстежених були почуття побоювання (74,1±3,0%), напруги (88,2±2,2%), роздратування (83,2±2,5%), почуття внутрішнього дискомфорту (64,5±3,2%), занепокоєння з незначних приводів (87,7±2,2%), які знаходили відображення в поведінці, мові і міміці хворих.

Афективні розлади зустрічалися приблизно однаково часто у хворих обстежених груп (у 82,9±5,9% випадках у хворих підгрупи А, у 85,7±3,7% випадках у хворих підгрупи В і 84,1±3,9% випадках у хворих контрольної групи). У переважної більшості хворих афективні порушення включалися в рамки складних синдромів (астено-депресивного, тривожно-іпохондричного та ін.) Найбільш частими варіантами афективних станів у хворих алкогольною залежністю були депресивні, дисфоричні та психопатоподібні розлади. У 11 (26,8±6,9%) хворих підгрупи А, 25 (27,5±4,7%) хворих підгрупи В і 23 (26,1±4,7%) пацієнтів контрольної групи відзначалися глибокі та тривалі депресивні стани в періоді синдрому відміни. Виражені істеричні і експлозивні реакції були виявлені у 12 (29,3±7,1%) обстежених пацієнтів підгрупи А, 28 (30,8±4,8%) підгрупи В і 26 (29,5±4,9%) пацієнтів контрольної групи. У деяких обстежених хворих переважали в клінічній картині не депресивні, а дисфоричні явища з психопатоподібною поведінкою.

Депресивні розлади були широко представлені в клінічній картині синдрому відміни у обстежених хворих та проявлялися загальмованістю, апато-депресивним синдромом, ажитацією, тривожно-депресивним синдромом, іпохондричним синдромом та іншими типами депресій (табл. 2).

За шкалою Гамільтона по депресії у обстежених хворих найбільш розповсюдженою була депресія середнього ступеня тяжкості (36,6±7,5% в підгрупі А, 38,5±5,1% в підгрупі В і 41±5,2% у контрольній групі), дещо рідше зустрічалася важка депресія (29,25±7,1% в підгрупі А, 36,2±5,0% в підгрупі В і 29,5±4,7% у контрольній групі). Відсутність ознак депресії спостерігалося лише у 2 (4,9±3,4%) обстежених підгрупи А, 5 (5,5±2,4%) пацієнтів підгрупи В і у 6 (6,8±2,7%) пацієнтів контрольної групи.

Таблиця 2 Депресивні розлади в структурі синдрома відміни у обстежених хворих

Ступінь важкості тривоги визначався за шкалою Гамільтона та порівнювався з розподілом тривоги, який відповідає нормальному розподілу в здоровій популяції (“формула кривої нормального розподілу де Муавра” - 16%; 68%; 16%). В кожній з груп відмічалося суттєве збільшення кількості хворих з високим рівнем тривоги у порівнянні з нормальним (56,1±7,8% в підгрупі А, 57,1±5,2% в підгрупі В та 54,5±5,3% в контрольній групі). Кількість хворих з низьким та середнім рівнем тривоги була суттєво нижча, ніж у нормі. Достовірної різниці між групами не було.

Згідно з даними, отриманими за глосарієм Чередниченко - Альтшулера, афективний компонент відіграє також важливу роль у формуванні та прояві ППА (43,2±7,7% від загальної суми балів в підгрупі А, 42,4±5,2% в підгрупі В та 42,5±5,3% в контрольній групі). Найбільш виразними афективними симптомами ППА, які були виявлені при обстеженні хворих, були тривога (1,87±0,16 в підгрупі А, 1,9±0,31 в підгрупі В та 1,85±0,24 в контрольній) та депресія (1,37±0,11, 1,45±0,14 и 1,51±0,16 відповідно). Це підтверджує дані різних авторів про те, що афективні розлади мають питому вагу у формуванні ППА та залежності на різних етапах та супутні алкогольній залежності у 32,5-60% випадках [Anne Lingford-Hughes, John Potokar & David Nutt, 2002, Марута Н.А., Минко А. И., Линский И. В., 2003].

Другим, за отриманими результатами, компонентом був вегетативний компонент (27,4±7,0% від загальної суми балів в підгрупі А, 26,7±4,7% в підгрупі В та 28,8±4,8% в контрольній групі), але серед симптомів - відношення до алкоголю (1,7±0,1, 1,73±0,16 и 1,55±0,15 відповідно).

Для вивчення показників норми електрофізіологічної активності головного мозку з метою порівняння з показниками хворих на алкогольну залежність та виявлення існуючих при алкогольній залежності порушень, було обстежено 60 здорових добровольців, які за віком та соціально-демографічними даними були схожі до груп хворих. Коефіцієнт активації визначали як відношення бета-індексу до альфа-індексу.

В результаті КЕЕГ-обстеження хворих на АЗ було виявлено значне зниження амплітуди альфа- (з 55,3±0,2 мкВ до 24,1±0,2мкВ) та бета-хвиль (з 43,3±0,2 мкВ до 28,7±0,2мкВ), що виявлялося через сплощення електроенцефалографічної кривої. Збільшення бета-індекса (з 27,3±0,2 мкВ до 32,7±0,2мкВ) та зниження альфа-індексу (з 33,7±0,2 мкВ до 27,7±0,2мкВ) призводило до збільшення коефіцієнту активації (з 0,81±0,02 до 1,18±0,02) та вказувало на існуюче збільшення рівня біоелектричної активності мозку, що виявлялося зникненням домінуючих ритмів, порушенням їх зонального розподілу та було результатом активності висхідної ретикулярної формації та іррітації мозкових структур.

У переважної більшості хворих (64,1±3,2%) у фоновій КЕЕГ були виявлені патологічно виражені повільні коливання в дельта- і тета-діапазонах. Зсув діапазону ритму біологічної активності мозку в бік більш повільних коливань свідчить про певне зниження рівня функціональної активності мозку, що супроводжується пригніченням активності кори і переважанням активності підкоркових структур, зокрема лімбічної системи мозку і ретикулярної формації.

Зіставлення коефіцієнта активації та даних обстеження методиками оцінки рівня тривоги за шкалою Гамільтона, а також результатів клінічного спостереження за хворими, дозволило зробити висновок, що в осіб з АЗ в стані поза прийомом алкоголю відзначаються високі рівні біоелектричної активності мозку, які мають патологічну основу. Також високі рівні активності відповідають високим балам за шкалою тривоги Гамільтона, і можуть бути розцінені як надмірні, що виходять за рівень оптимального функціонування. Доведено прямий кореляційний зв'язок (r = 0,84; p < 0,05) між коефіцієнтом активації та рівнем тривоги, що дозволяє використовувати коефіцієнт активації як показник рівня тривоги.

Проведене клініко-психопатологічне, експериментально-психологічне та інструментальне (комп'ютерна електроенцефалограма) обстеження виявило домінуючу роль афективних, тривожних та пароксизмальних розладів, які супроводжуються порушенням біоелектричної активності головного мозку. Корекція виявлених порушень дозволить досягти ремісії у хворих на алкогольну залежність та попередити розвиток рецидиву.

На сьогодні частіше в лікуванні алкогольної залежності використовують методи, які засновані на формуванні умовно-рефлекторної відрази (аверсії) до алкоголю, на фоні дії певних препаратів, які викликають фізичну непереносимість, а найбільш розповсюдженим сенсибілізуючим до алкоголю засобом є тетурам, тому саме він був використаний в контрольній групі.

Перший етап був направлений на купірування синдрому відміни в хворих обох груп (усунення його проявів, нормалізація показників соматичного стану, масивна детоксикація тощо), другий - безпосередня анксіозна терапія на тлі суггестивної психотерапії. В усіх випадках головною метою було роз'яснення хворим причин, суті та наслідків захворювання, перспектив подальшого прийому алкоголю.

На першому етапі| після|потім| зняття симптомів синдрому відміни та досягнення стабільного вегетативного стану (CIWA-Ar < 10 балів) проводили протиалкогольне лікування досліджуваних хворих. В основній групі спочатку застосовували тільки дитилін (підгрупа А), який призначався досвідченим лікарем-анестезіологом в умовах реанімаційного блоку із застосуванням апарату ШВЛ після усвідомленої згоди хворих, які не знаходились під впливом алкоголю.

Вироблення негативної умовно-рефлекторної реакції на алкогольне сп`яніння проводилось шляхом використання модифікованої методики вступного наркозу дитиліном, при якому у хворих на фоні чіткої свідомості виникало виключення міжреберних м'язів та діафрагми. Застосовували внутрішньовенний спосіб введення дитиліну в дозі 0,5-1 мг/кг маси тіла, що складає 1/4-1/2 дози, яка використовується при оперативних втручаннях, але є достатньою для досягнення потрібного клінічного ефекту, а саме: виражена психовегетативна реакція, в першу чергу, через блокування функції дихання. Дитилін вводився на висоті сп'яніння, викликаного алкоголем. Соматопсихічна реакція на введення дитиліну була однаковою в усіх пацієнтів.

Всі хворі, які проходили лікування даним методом, проходили ретельне обстеження для виявлення протипоказань. Функції залученого лікаря - анестезіолога-реаніматолога включали катетеризацію периферійної вени, а також контроль соматичного стану в процесі лікування з наданням (за потребою) невідкладної спеціалізованої допомоги. При появі ознак ейфоричного стану через прийом алкоголю згодом (в середньому через 5 - 10 хвилин) робили ін'єкцію дитиліну. Протягом 5-10 секунд після неї фіксували наступні одноманітні, притаманні всім пацієнтам реакції на дитилін: фібрилярні посмикування м'язів. Слід відзначити, що релаксація міжреберних дихальних м'язів наступала пізніше, ніж релаксація діафрагми, що проявлялося у вигляді неритмічних форсованих вдихів з втягуванням міжреберних проміжків. В останню чергу наступала релаксація голосових зв'язок, коли хворий намагався щось сказати, але не міг вимовити. При виникненні фібрилярних посмикувань м'язів нижніх кінцівок спостерігалася хаотична активність рук пацієнта, який намагався рефлекторно протидіяти зміні стану. Після настання повної релаксації м'язів, разом із дихальними м'язами і діафрагмою, реаніматолог, у разі потреби, починав здійснювати штучну вентиляція легенів дихальним мішком типу Амбу назофарінгеальним методом. У всіх випадках штучна вентиляція тривала не більше 2-3 хвилин, а через 3-5 хвилин скорочувальна здатність м'язів повністю відновлювалась.

Анксіогенний ефект дитиліну полягав у надзвичайній тривозі, страхові, запомороченні, шумі в голові, мерехтінні дрібних фігур перед очима, утрудненні дихання. Сеанс умовно-рефлекторної терапії містив в собі також елементи опосередкованої психотерапії: штучний ажіотаж навколо хворого та перебільшена зацікавленість його станом з боку персоналу.

Після кожного проведеного дитиліном курсу пацієнти продовжували залишатися в блоці інтенсивної терапії ще добу з психотерапевтичною метою.

Однак після проведення попереднього аналізу виявилося, що незначна перевага в ефективності проведення умовно-рефлекторної терапії із застосуванням дитиліну по відношенню до лікування тетурамом (відсутність погіршення стану хворих в підгрупі В та вищі показники досягнення стану поліпшення хворих в цій групі) не знаходила відповідного відображення в динаміці головних клініко-психопатологічних симптомів (тривога та депресія) та не зміщувало показникі біоелектричної активності головного мозку до нормативних у хворих обох груп, що знаходило відображення в клінічній картині хворих у вигляді ретенції пароксизмальних станів.

Таблиця 3 Ефективність (за Ентіним) застосування терапевтичних методів у хворих підгрупи А та контрольної групи.

Застосування умовно-рефлекторної терапії дитиліном недостовірно зменшувало рівень тривоги (57,9±7,8% хворих підгрупи А та 58,1±5,3% хворих контрольної групи з високим рівнем тривоги до лікування проти 50,1±7,9% та 52,3±5,4% відповідно після лікування) та депресії (61±7,7% хворих в підгрупі А та 61,4±5,2% хворих контрольної групи з ознаками депресії до лікування проти 57,5±7,8% та 59,1±5,3% відповідно після лікування) за шкалами Гамільтона.

Виявлені у більшості хворих (64,1±3,2%) виражені повільні коливання в дельта- і тета-діапазонах в фоновій ЕЕГ зберігалися і після проведення курсу лікування: 64,8±7,5% в підгрупі А і 65,9±5,1% в контрольній (р>0,05) . У 8,6%% в підгрупі А і 9,2%% в контрольній групі залишалася схильність до синхронізації хвиль, що вказує на підвищення судомної активності і приводить до появи епілептиформних явищ на ЕЕГ.

Ретенція змін біоелектричної активності головного мозку, виявлена на КЕЕГ, підтверджувалася збереженням наявної пароксизмальної симптоматики у обстежених хворих. Кількість хворих із судомними пароксизмами не тільки не зменшилася, як в підгрупі А (21,9±6,5% до лікування і 19,5±6,2% після курсу лікування), але й збільшилася в контрольній групі (18,2±4,1% до лікування і 21,6±4,4% після курсу лікування)

Отримані результати вказують на те, що умовно-рефлекторне лікування дитиліном є вірогідно більш ефективним, ніж лікування тетурамом. Однак застосування як одного, так і іншого методу не дозволяє вирішити питання корекції таких психопатологічних змін, як тривога, депресії і пароксизмальні стани, які виникають під час тривалого зловживання алкоголем.

Як результат недостатнього впливу дитиліну на психопатологічну симптоматику при проведенні оцінювання вираженості складових ППА за глосарієм Чередниченко-Альтшулера виявлене зниження більшості показників у хворих підгрупи А було незначним та недостовірним відносно показників контрольної групи, окрім ідеаторного компоненту, а симптоматологія афективного компонента (субдепресія, тривога, дисфорія) навіть посилювалася. В контрольній групі посилювалася зміна апетиту, що можна було пояснити механізмом дії тетурама, який застосовувався (табл. 4).

Пароксизмальні розлади є домінуючими в період поза прийомом алкоголю і виявляються у вигляді генералізованих, парціальних нападів, а також клінічних проявів, що мають пароксизмальний характер (депресія, тривога, дисфорія), а поява та їх посилення є показником загострення патологічного потягу, при їх недостатній корекції формується нестійка ремісія, яка призводить до раннього рецидиву.

Таблиця 4 Динаміка клінічних проявів психопатологічних розладів ППА за глосарієм Чередниченко - Альтшулера в підгрупі А (n = 41) та контрольній (n = 88) групі

Застосування топілепсину, який крім антиконвульсивного, має особливий спектр психотропної активності в вигляді "змішаного" седативноактивуючого психотропного, церебропротекторного, вегетостабілізуючого, анальгезуючого, нормотимічного та аналептичного ефектів, дозволило б досягти комплексного характеру впливу на церебральні, токсико-ішемічні та афективні порушення в структурі синдрому відміни при алкогольній залежності та попередити розвиток таких важких ускладнень, як поява судом.

У подальшому пацієнти основної групи проходили лікування запропонованим методом із застосуванням дитиліна та топілепсина за схемою (підгрупа В). Дитилін призначався внутрішньовенно по 0,5-1 мг/кг через 2-3 дні експозицією 3-5 сеансів в сполученні з прийомом топілепсину по 25 мг. перші 2 дні, по 50 мг. - третій-четвертий день, 100 мг. - п'ятий, шостий та продовження прийому препарату по 200 мг. загальним курсом не менше, ніж 2 місяці. Призначення топілепсина з перших днів проведення курсів аверсівной терапії дитиліном було обумовлено необхідністю корекції афективних, тривожних розладів, а також різних форм прояву пароксизмальних станів, що виникають і посилюються у період проведення лікування. Поступова титрація з підвищенням дози препарату пов'язана з необхідністю профілактики виникнення побічних явищ препарату.

Pryznachennya topilepsina z pershykh dniv provedennya kursiv aversivnoy? terapii? ditilinom bulo obumovleno neobkhidnistyu korektsii? afektyvnykh, tryvozhnykh rozladiv, a takozh riznykh form proyavu paroksyzmal?nykh staniv, shcho vynykayut? i posylyuyut?sya u period provedennya likuvannya. Postupova titratsiya z pidvyshchennyam dozy preparatu pov'yazana z neobkhidnistyu profilaktyky vynyknennya pobichnykh yavyshch preparatu.

Інтервал між наступними процедурами з введенням дитиліна склав у середньому 3,7±2,0 дня в підгрупі В групі, тоді як у підгрупі А - 5,2±1,8 дня. Більш короткий інтервал між наступними процедурами в підгрупі В (р < 0,05) дозволяє припустити, що незважаючи на тяжкість проведення умовно-рефлекторної терапії дитиліном додаткове застосування топілепсина дозволяє пом'якшити наявні у хворих психопатологічні симптоми та скоротити термін проведення всього курсу терапії. Середня кількість процедур, необхідних для формування стійкої умовно-рефлекторної аверсівной реакції до алкоголю склало 4±2 в підгрупі В і 6±2 в підгрупі А (р < 0,05).

Отримані показники ефективності запропонованого методу умовно-рефлекторної терапії алкогольної залежності були достовірно вищі, ніж відповідні показники в контрольній групі (табл. 5).

Таблиця 5 Ефективність (за Ентіним) застосування терапевтичних методик у обстежених хворих підгрупи В та контрольної групи.

Після закінчення запропонованого курсу терапії хворим на підгрупи В, також як і хворим підгрупи А, було проведено КЕЕГ-обстеження (табл. 6).

Як видно із отриманих даних, після проведення запропонованого курсу умовно-рефлекторної терапії у хворих в результаті застосування комбінації препаратів відбувалося наближення показників біоелектричної активності головного мозку до нормативних показників, яке знаходило відображення у достовірному відносно контрольної групи підвищенні амплітуди основних альфа-і бета-ритмів (p < 0,01), а також зниженню коефіцієнта активації (p < 0,05). Слід також відзначити, що показники бета-індексу та коефіцієнту активації в підгрупі В на час завершення лікування вже майже не відрізнялися від нормативних. Стосовно повільного та недостатнього збільшення амплітуди як альфа- так і бета-хвиль, то, слід, мабуть, припустити, що їх повноцінне відновлення потребує часу та більш тривалого перебування поза прийомом алкоголю.

Виявлені до початку лікування у більшості хворих (64,1±3,2%) виражені повільні коливання в дельта- і тета-діапазонах в фоновій ЕЕГ після проведення курсу лікування в підгрупі В зустрічалися в 26,4±4,6% випадків, тобто вірогідно рідше, ніж до лікування, та в підгрупі А і контрольній групі до і після лікування. Схильність до синхронізації хвиль після лікування не виявлялася, так само як і клінічно не спостерігалися судомні прояви серед хворих даної групи.

Поліпшення характеристик біоелектричної активності головного мозку, виявлене на КЕЕГ, також підтверджувалося зменшенням представленості симптомів, що носять пароксизмальній характер (пароксизмальні дисфорії до лікування 27,5±4,7% і 17,6±4,0% після лікування; пароксизмальні депресії: 11,0±3,3% до лікування і 6,6±2,6% після лікування). Дані, отримані при клінічному і електроенцефалографічному обстеженні хворих підгрупи В після лікування, підтверджувалися і результатами експериментально-психологічного обстеження.