Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.11 - Кардіологія

Поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту, мікросомальне окислення в печінці та ефективність лікування еналаприлом у хворих на гіпертонічну хворобу похилого віку

Рябець Наталія Василівна

Київ 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (м. Київ)

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Стаднюк Леонід Антонович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри терапії і геріатрії (м. Київ)

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Медведь Володимир Ісаакович, Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, керівник відділення внутрішньої патології вагітних (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр “Інститут кардіології імені академіка М. Д.Стражеска” АМН України, керівник відділу гіпертонічної хвороби (м. Київ)

Захист відбудеться " 20 " травня 2010 р. о 13 30 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О. О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, просп. Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий " 19 " квітня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої радидоктор медичних наук, доцент Т. Й. Мальчевська

1. Загальна характеристика роботи

еналаприл гіпертонічний поліморфізм похилий

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) - одне з найпоширеніших захворювань людини. За даними офіційної статистики в Україні, у 2007 р. зареєстровано понад 11 млн. осіб з АГ, що становить 29,9 % дорослого населення. Поширеність АГ з віком збільшується і складає біля 60 % серед осіб літнього віку.

Відомо, що АГ відноситься до мультифакторіальних захворювань (Маркель А.Л., 2008): її розвиток і клінічний перебіг зумовлений як впливом факторів зовнішнього середовища, так і спадковою схильністю. Причому, генетичний фактор один з найвпливовіших серед багатьох інших факторів майбутнього розвитку АГ. За результатами медико-генетичного консультування показано, що у пацієнтів з сімейною АГ захворювання виявлялося в більш ранньому віці, ніж у пацієнтів з несімейною АГ (Горовенко Н.Г. та ін., 2008). Згідно з різними даними, варіабельність АТ на 30-70 % детермінована генетично і приблизно на 50 % зумовлена факторами довкілля (Cusi D. et al., 2003). Актуальним щодо АГ є вивчення впливу генних мутацій на її становлення, характер перебігу та ефективність антигіпертензивної терапії. Роль окремих генів та їх взаємодія з відповідними факторами зовнішнього середовища в розвитку АГ залишається недостатньо вивченою. Найчисельнішими в цьому напрямку є праці, присвячені вивченню мутацій генів, пов'язаних із ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (РААС), що обумовлено центральним місцем цієї системи в регуляції АТ (Karagiannis A. et al., 2007). Найбільш дослідженими генами РААС є гени ангіотензиногену та ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), зокрема інсерційно-делеційний (I/D) поліморфізм гену АПФ. Втім, результати досліджень I/D поліморфізму гену АПФ у хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) суперечливі і не дозволяють зробити однозначний висновок про його вплив на виникнення і клінічний перебіг ГХ, антигіпертензивну ефективність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), зокрема еналаприлу, а також на функцію ендотелію.

Таким чином, подальше вивчення впливу I/D поліморфізму гену АПФ на перебіг ГХ і антигіпертензивний ефект різних засобів є актуальним для раннього виявлення генетично схильних до АГ осіб та проведення профілактичних заходів на доклінічній стадії розвитку захворювання, а також для визначення підходів до його лікування.

Основне навантаження, пов'язане з трансформацією лікарських препаратів і їх метаболітів, лягає на печінку. При старінні виникає ряд морфологічних, функціональних і метаболічних зрушень (зменшення печінкового кровотоку; зниження активності системи мікросомального окислення, відновлення та гідролізу (Бесова Н.С., 2006) і другої фази біотрансформації - кон'югації; ослаблення репаративної здатності печінки). Це веде до зменшення швидкості метаболізму багатьох лікарських препаратів; може змінюватися не тільки інтенсивність метаболізму лікарських препаратів, але нерідко і їх шлях. При лікуванні АГ препаратами групи ІАПФ часто використовується еналаприл, який в печінці трансформується в активну форму еналаприлат. Актуальним є питання підвищення його ефективності та безпечності при застосуванні, особливо у осіб старших вікових груп за умов поліморбідності і різних функціональних змін в організмі. У ряді експериментальних досліджень показаний негативний вплив еналаприлу на гепатоцити щурів; відомо також, що еналаприл може викликати гепатит з еозинофілією (Буеверов А.О., 2001). Тому, безсумнівно, є актуальним подальше вивчення шляхів безпечності та прогнозування ефективності лікування еналаприлом АГ у певних категорій пацієнтів, зокрема осіб похилого віку в умовах зміни функції печінки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри терапії і геріатрії НМАПО імені П.Л. Шупика “Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії у хворих старших вікових груп з урахуванням особливостей фармакокінетики ліків та генетичних маркерів”, № державної реєстрації - 0105V002377 (02.2005-12.2006 рр.).

Мета дослідження. На підставі вивчення впливу I/D поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту та стану мікросомального окислення в печінці на антигіпертензивну ефективність еналаприлу оптимізувати лікування хворих на гіпертонічну хворобу похилого віку.

Задачі дослідження.

Вивчити вплив I/D поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту на антигіпертензивну ефективність еналаприлу у пацієнтів старших вікових груп.

Дослідити особливості ендотелій-залежної та ендотелій-незалежної вазодилатації при різних генотипах гену ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів похилого віку з артеріальною гіпертензією і без неї.

Визначити вплив еналаприлу на ендотелій-залежну та ендотелій-незалежну вазодилатацію при різних генотипах гену ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів похилого віку, хворих на гіпертонічну хворобу.

Дослідити звя'зок між антигіпертензивною ефективністю еналаприлу та показниками швидкості його метаболізму у печінці (за даними антипіринової проби) з визначенням на цій основі можливості підвищення ефективності препарату за рахунок використання гепатопротекторів.

Дослідити інформативність різних показників для визначення порушень функціонального стану ендотелію та уточнити показання до їх використання.

Об'єкт дослідження. Гіпертонічна хвороба в осіб похилого віку.

Предмет дослідження. Вплив I/D поліморфізму гену АПФ та метаболічної активності печінки на антигіпертензивну ефективність еналаприлу.

Методи дослідження. У роботі використані такі методи досліджень: загальноклінічне обстеження, визначення I/D поліморфізму гену АПФ, проба з реактивною гіперемією (визначення ендотелій-залежної вазодилатації) та проба з нітрогліцерином (визначення ендотелій-незалежної вазодилатації), добове моніторування артеріального тиску, ехокардіографія у М- та 2D-режимах, антипіринова проба (з відбором проб крові до прийому антипірину, через 2, 6 та 24 години після його прийому), статистичні методи обробки отриманих даних.

Наукова новизна. Встановлено наявність впливу I/D поліморфізму гену АПФ на функціональний стан ендотелію в осіб похилого віку, хворих на ГХ. Про це свідчить найбільше порушення вазомоторної функції ендотелію у гомозигот по алелю D, порівняно з генотипами ІІ та ID, за результатами проб з реактивною гіперемією і з нітрогліцерином.

Виявлено, що у носіїв алелю D гену АПФ, порівняно з гомозиготами ІІ, антигіпертензивна ефективність еналаприлу більша, що поєднується у них з покращенням функції ендотелію на фоні лікування цим препаратом.

Вперше виявлена кореляція між ефективністю еналаприлу та активністю мікросомального окислення в печінці і показано, що менша антигіпертензивна ефективність еналаприлу в осіб похилого віку, хворих на ГХ асоціюється із пригніченням ферментної активності печінки на фоні курсового прийому препарату.

Показана можливість підвищення антигіпертензивної ефективності еналаприлу при додатковому використанні гепатопротекторів (есенціальних фосфоліпідів в поєднанні з вітаміном Е та вітамінами групи В).

Співставлена інформативність різних показників для оцінки судинної реактивності (раніше розроблених і оригінального) і показана доцільність використання оригінального показника - індексу потікзалежної вазодилатації.

Практичне значення роботи. У пацієнтів похилого віку, хворих на гіпертонічну хворобу показана можливість прогнозування ефективності еналаприлу залежно від I/D поліморфізму гену АПФ.

Показаний зв'язок вираженості антигіпертензивної дії еналаприлу у пацієнтів похилого віку з функціональним станом печінки, зокрема, динамікою на фоні лікування даним препаратом активності мікросомального окислення в печінці.

Встановлено, що призначення гепатопротектору може підвищити антигіпертензивну ефективність еналаприлу за рахунок підвищення метаболічної активності печінки.

Виділені найбільш інформативні показники для визначення порушень судинної реактивності, запропоновано свій оригінальний показник.

Впровадження результатів у практику. Результати проведеного дослідження впроваджені в цикл лекцій кафедри терапії і геріатрії НМАПО імені П.Л. Шупика, в роботу Хустської райполіклініки та ЦРЛ м. Хуст Закарпатської області.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проводила клінічне обстеження хворих, їх лікування та здійснювала контроль за ефективністю лікування; самостійно проводила добове моніторування АТ, брала участь у проведенні дослідження реактивності судин, готувала хворих до проведення антипіринової проби і аналізувала отримані результати. Дисертантом самостійно проведені статистична обробка отриманих результатів, аналіз одержаних даних, написання розділів дисертації та впровадження результатів дослідження в практику.

Друковані праці підготовлені у співавторстві - автором виконано підбір і аналіз літературних джерел, проведені аналіз та статистична обробка отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були обговорені на міжнародній науково-практичній конференції “Генетика мультифакторіальної патології”, 2004 р., м. Київ; науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю, присвяченій пам'яті академіка В.В. Фролькіса, “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, 2006 р., м. Київ; українській науково-практичній конференції “Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії”, 2006 р., м. Київ; всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання сімейної медицини в Україні: стан та перспективи розвитку”, 2007 р., м. Київ; конгресі “Человек и лекарство - Украина”, 2008 р., м. Київ.

Публікації. Результати дисертації відображені у 11 публікаціях: 2 статті у провідних фахових журналах, 2 статті в збірниках праць, 2 патенти, 1 методичні рекомендації, 4 тези доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Вона містить 152 сторінки, із них 118 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 35 таблицями та 10 рисунками. Список використаних джерел містить 263 найменування, з них 90 кирилицею та 173 латиницею.

2. Основний зміст

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. В роботі наведені результати обстеження 126 осіб у віці 55-75 років: 99 хворих на ГХ (основна група) та 27 осіб того ж віку з нормальним рівнем АТ (контрольна група).

В основну групу увійшли хворі на ГХ з м'якою (І ступінь) та помірною (ІІ ступінь) АГ, з них 82 жінки і 17 чоловіків, середній вік по групі 66,6±0,7 років. Діагноз ГХ виставляли на основі результатів обстеження хворих (збір анамнезу, фізикальне обстеження, лабораторно-інструментальне обстеження), проведеного згідно рекомендацій Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії (2008), після виключення можливої вторинної АГ. Тривалість ГХ, згідно даних анамнезу, коливалась від 1 до 50 років.

В дослідження не включались пацієнти з супутньою патологією, що потребує додаткового лікування, яке могло б вплинути на антигіпертензивну ефективність еналаприлу: наявність клапанних вад серця; серйозні порушення серцевого ритму (3 і більше клас по Лауну); ознаки застійної серцевої недостатності (більше ІІІ ФК за NYHA (1964) і більше ІІА ст. згідно з класифікацією Української асоціації кардіологів (2009) та класифікацією В.Х. Василенка і М.Д. Стражеска (1935); захворювання бронхо-легеневої системи; значні порушення функції печінки; виражена ниркова недостатність; загострення хронічних захворювань опорно-рухового апарату.

Залежно від I/D поліморфізму гену АПФ пацієнти основної групи були розділені на 3 підгрупи: гомозиготи по алелю І (ІІ генотип) - 32 хворих, гетерозиготи з ІD генотипом - 47 хворих та гомозиготи по алелю D (DD генотип) - 20 хворих.

Серед обстежених хворих більша частина скаржились на головний біль (89 %) і головокружіння (83 %). Загальна слабкість спостерігалась у 58 % хворих, порушення сну - у 34 %, неприємні відчуття в ділянці серця - у 65 %, болі стенокардитичного характеру, які виникали при значних фізичних навантаженнях були відмічені у 47 % хворих.

За результатами лабораторних і інструментальних досліджень у 52 % хворих (16 осіб з ІІ генотипом, 24 - з генотипом ID і 12 - з генотипом DD) виявлено підвищення загального холестерину крові, з них у 25 пацієнтів рівень холестерину знаходився в межах 5,2-6,2 мМ/л, а у 27 більше 6,2 мМ/л; у 6 % підвищення загального білірубіну крові; ознаки жирового гепатозу по даним УЗД печінки відмічені у 28 % хворих; за даними ЕКГ спостерігалися: ознаки ГЛШ - у 53 %, суправентрикулярні екстрасистоли - у 22 %, шлуночкові екстрасистоли - у 6 %, порушення провідності по ніжкам пучка Гіса - у 38 % обстежених нами хворих.

У всіх обстежених пацієнтів основної групи при офтальмоскопічному обстеженні були виявлені ознаки ангіопатії сітківки.

Перед початком обстеження протягом 5-и днів всі пацієнти не приймали медикаментів. До початку лікування їм проводили добове моніторування АТ за допомогою апарату АВРМ - 04 фірми Meditech та ЕхоКГ за допомогою апарату SIMENS Sonoline VERSA PRO за загальноприйнятою методикою з визначенням показників структурно-функціонального стану лівого передсердя та лівого шлуночка. Окрім того, визначали ендотелій-залежну вазодилатацію шляхом проведення проби з реактивною гіперемією. Спочатку діаметр плечової артерії і лінійну швидкість кровотоку (ЛШК) в ній оцінювали в стані спокою після 15 хв. відпочинку. Потім, для отримання збільшеного кровотоку, на плече (вище місця вимірювання) накладали манжету і накачували її до тиску на 50 мм рт. ст. вище систолічного АТ, тривалість оклюзії 3 хв. Повторно діаметр і ЛШК оцінювали відразу після випускання повітря із манжети протягом першої хвилини і через 2 хв. При аналізі результатів нами запропонований новий показник для оцінки ЕЗВД “індекс потік-залежної вазодилатації” (індекс ПЗВД), який дозволяє проаналізувати взаємовідношення між приростами діаметру і ЛШК та вираховується по формулі:

Індекс ПЗВД = (D1-а хв/ЛШК1-а хв - Dвих./ЛШКвих.) / (Dвих./ЛШКвих.)*100 %,

де D1-а хв - діаметр плечової артерії на першій хвилині дослідження;

ЛШК1-а хв - лінійна швидкість кровотоку через 40-60 сек. після зняття оклюзії;

Dвих. - вихідний діаметр плечової артерії;

ЛШКвих. - вихідна лінійна швидкість кровотоку;

і при значеннях індексу ПЗВД менше 16 % діагностують ендотеліальну дисфункцію.

Ендотелій-незалежну вазодилатацію оцінювали при проведенні проби з нітрогліцерином.

Для оцінки функціонального стану печінки проводили антипіринову пробу з введенням всередину натще антипірину, розведеного в 100 мл води (10 мг/кг) і забором проб крові до прийому препарату, через 2, 6 і 24 год.

Після попереднього обстеження пацієнти основної групи протягом 3-х тижнів приймали еналаприл (енап фірми KRKA) в початковій дозі 10-20 мг на добу, розділеній на 2 прийоми. Початкова доза підбиралася індивідуально, враховуючи вихідні значення АТ за результатами добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) і попередню антигіпертензивну терапію. При неефективності лікування через 10 днів дозу збільшували вдвічі (максимально до 40 мг/добу в 2 прийоми).

Окрім того, 33 хворих на ГХ після основного обстеження продовжили прийом еналаприлу ще протягом 2 міс., з них 18 разом з еналаприлом приймали гепатопротектор (ліволін форте фірми Medicap Ltd) по 2 капс. 2 р/д, а 15 пацієнтів ще 2 місяці приймали тільки еналаприл. Через 2 міс. хворим проведені повторно загально-клінічне обстеження, ДМАТ, антипіринова проба, проби з реактивною гіперемією та з нітрогліцерином.

Групу контролю склали 27 пацієнтів без АГ, з них 24 жінки і 3 чоловіки, середній вік по групі 65,8±1,2 роки: ІІ генотип - 7 осіб, ІD генотип - 9 осіб і DD генотип - 11 осіб.

В контрольну групу увійшли окрім 22 практично здорових 5 хворих на ІХС зі сприятливим перебігом - рівень стенокардії І-ІІ ФК за класифікацією Канадського серцево-судинного товариства (1976), СН не більше І ст. за класифікацією В.Х. Василенка і М.Д. Стражеска (1935) та Української асоціації кардіологів (2009).

Результати дослідження та їх обговорення. Згідно наших даних, у хворих на ГХ рівень АТ був схожий при різних генотипах гену АПФ. Разом з тим, у пацієнтів контрольної групи при DD генотипі гену АПФ відзначається тенденція до вищих показників ДАТ, порівняно з генотипом ІІ як вдень (75,6±1,7 мм рт.ст. і 65,6±5,2 мм рт.ст. відповідно), так і вночі (64,8±1,5 мм рт.ст. і 56,5±4,4 мм рт.ст. відповідно).

Аналіз добового індексу показав, що при генотипі ІІ відсоток хворих з нормальним ступенем нічного зниження АТ більший, а відсоток пацієнтів з надмірним СНЗ АТ менший порівняно з іншими генотипами і не було пацієнтів з стійким підвищенням АТ в нічний час. У той же час серед пацієнтів, які містять алель D гену АПФ (DD та ID генотипи) типи “over-dipper” і “night-peaker” зустрічаються частіше. Це може свідчити про більш несприятливий перебіг ГХ у пацієнтів з цими генотипами. Це підтверджують і результати інших досліджень, згідно яких генотип DD вважається найбільш несприятливим у відношенні серцево-судинних захворювань (Jiang X. et al., 2006; Пелецька О.В., 2009).

Хоча у ряді досліджень прослідковується зв'язок D алелю гену АПФ з розвитком ГЛШ, ми не виявили по даним ЕхоКГ достовірних відмінностей у масі міокарда лівого шлуночка при різних генотипах гену АПФ ні у хворих на ГХ, ні у пацієнтів контрольної групи.

Залежність рівня АПФ плазми крові від поліморфізму гену АПФ доведена багатьма дослідниками. Це дозволяє припустити, що ефективність інгібіторів АПФ буде відрізнятися залежно від генотипу. Аналіз наших результатів, показав, що антигіпертензивний ефект еналаприлу був дещо кращий у групі з генотипом DD гену АПФ, ніж у групі з ІІ генотипом при достовірно менших добових дозах препарату в кінці лікування (20,02,2 мг/добу і 26,21,9 мг/добу відповідно, р0,05): за даними офісного вимірювання АТ відзначена тенденція до більшого зменшення САТ (-36,03,96 мм рт.ст. і -26,922,9 мм рт.ст. відповідно) та пульсового АТ (-21,783,07 мм рт.ст. і -14,422,31 мм рт.ст. відповідно), а за даними ДМАТ тенденція до більшого зниження САТ за активний період (-11,292,54 мм рт.ст. і -5,921,82 мм рт.ст. відповідно). Найкращий же ефект від лікування за даними офісного вимірювання АТ спостерігався при ІD генотипі гену АПФ при найменших добових дозах еналаприлу в кінці лікування (19,71,3 мг/добу): зниження САТ на -35,29 2,31 мм рт.ст. та пульсового АТ на -22,771,84 мм рт.ст. Порівняно з генотипом ІІ відмінності достовірні (рис. 1).

Рис. 1 Зниження показників АТ на фоні лікування еналаприлом за даними офісного вимірювання і ДМАТ: # - достовірна різниця у порівнянні з ІІ (р<0,05); * - достовірна різниця у порівнянні з ІІ (р<0,01); т - тенденція у порівнянні з ІІ (р<0,1)

Також при DD та ID генотипах після лікування еналаприлом у більшості пацієнтів покращився показник СНЗ АТ (зменшився % хворих “over-dipper “ і “night-peaker”), що теж може свідчити про кращий антигіпертензивний ефект еналаприлу у цих групах хворих.

Проведені нами дослідження виявили певні відмінності реактивності судин у людей похилого віку в залежності від наявності АГ, які доповнюють дані раніше проведених робіт. Згідно отриманих нами даних, при проведенні проби з реактивною гіперемією діаметр на першій і другій хв. після оклюзії достовірно зростає у порівнянні з вихідним значенням в обох групах, проте між групами достовірних відмінностей не виявлено. Разом з тим, приріст ЛШК на першій хв. дослідження достовірно зростає у хворих на ГХ, а на другій хв. в обох групах достовірно зменшується, причому у групі контролю це зменшення достовірно більше (-24,1±3,9 % і -8,2±1,9 % відповідно, р<0,01), що свідчить про кращу ЕЗВД у осіб без АГ (рис. 2).

Рис. 2 Показники ЛШК на різних етапах дослідження у хворих на ГХ і у групі контролю: * - достовірні зміни в порівнянні з вихідним значенням відповідної групи (р<0,05)

Враховуючи таку динаміку ЛШК, для кращої оцінки проби з реактивною гіперемією при аналізі необхідно враховувати як зміни діаметру плечової артерії, так і зміни ЛШК. Після перегляду даних літератури, відносно способів аналізу складних взаємовідношень між змінами діаметру та ЛШК, ми запропонували оригінальний показник - індекс ПЗВД, суть якого полягає в співставленні діаметру до ЛШК на кожному етапі дослідження, а вже потім в обчисленні приростів отриманих даних: d /ЛШК1-а хв. - вих.; d /ЛШК2-а хв. - вих. Проаналізувавши кожного обстеженого окремо, було відмічено, що індекс ПЗВД на першій хв. дослідження не перевищував +16 або мав мінусове значення в усіх випадках при наростанні ЛШК на першій хв. дослідження як в групі контролю так і у хворих на ГХ або при зменшенні діаметру, яке спостерігалось у трьох пацієнтів із АГ. Враховуючи, що більше зростання ЛШК при тому ж прирості діаметру свідчить про гіршу вазомоторну функції ендотелію, менші значення індексу ПЗВД свідчать про більш виражене порушення ЕЗВД. Можна припустити, що “індекс ПЗВД1-а хв. - вих.” менше 16 % може бути надійною ознакою порушення ЕЗВД. При аналізі проби з реактивною гіперемією з врахуванням індексу ПЗВД ми виявили значне порушення ЕЗВД у хворих на ГХ порівняно з групою контролю: ІПЗВД був достовірно меншим у хворих на ГХ. При проведенні проби з нітрогліцерином в нашому дослідженні ЕНЗВД була достовірно меншою у хворих на ГХ, ніж у осіб з нормальним АТ (15,33±0,68 % і 20,76±1,38 % відповідно, р<0,05), хоча і залишалася в межах норми. По приросту ЛШК достовірних відмінностей між групами не було виявлено. Враховуючи, що місцева гіперреактивність РААС може вести до дисфункції ендотелію, в багатьох дослідженнях вивчали залежність дисфункції ендотелію від генотипу гену АПФ. Отримані нами результати проб з реактивною гіперемією і нітрогліцерином не виявили у обстежених контрольної групи достовірних відмінностей, в залежності від генотипу гену АПФ, ні по приросту діаметру, ні по приросту ЛШК. Разом з тим, серед хворих на ГХ при DD генотипі гену АПФ ЛШК на 1-ій хв. дослідження відносно вихідного значення достовірно зростає, а при ІІ генотипі майже не змінюється; на 2-ій хвилині дослідження ЛШК відносно вихідного значення при DD генотипі майже не змінюється, тоді як при генотипі ІІ спостерігається достовірне її зменшення (рис. 3).

Рис. 3 Показники ЛШК на різних етапах дослідження у хворих на ГХ залежно від поліморфізму гену АПФ:- достовірна різниця у порівнянні з вихідним значенням тієї ж групи (р<0,01); # - достовірна різниця у порівнянні з вихідним значенням тієї ж групи (р<0,05); т - тенденція у порівнянні з вихідним значенням тієї ж групи (р<0, 1)

Відповідно, приріст ЛШК на 1-ій хв. відносно вихідного значення при DD генотипі був достовірно більшим, ніж при генотипі ІІ (20,34,6 % та 3,23,2 % відповідно, р<0,01), а на 2-ій хв. дослідження, відносно вихідних значень, при генотипі ІІ ЛШК зменшується в більшій степені, ніж при DD генотипі (-13,22,8 % та -0,95,4 % відповідно, р<0,05). При цьому прирости діаметру плечової артерії були майже однакові. Це може свідчити про більше порушення функції ендотелію при генотипі DD, порівняно з ІІ генотипом. При DD генотипі ендотелій, можливо, найменше „відчуває” напругу зсуву, що може свідчити про більш виражене пошкодження ендотелію, ніж при генотипах ІІ та ID (при DD генотипі збільшення швидкості кровотоку не веде до відповідного збільшення діаметру судини). Це підтверджується достовірно меншим індексом ПЗВД при DD генотипі у порівнянні з ІІ та ID генотипами (-7,583,03 %; 11,323,56 % та 7,422,88 % відповідно, р<0,01).

При проведенні проби з нітрогліцерином, серед осіб із АГ найменші значення ЕНЗВД ми отримали при DD генотипі, при цьому відмінності достовірні у порівнянні з особами, які мали ІІ та ID генотипи (11,19 ±1,01 %; 14,43±1,25 % та 17,71±0,95 % відповідно, р<0,05). У той же час після прийому нітрогліцерину приріст ЛШК при DD генотипі був найбільшим (29,85±5,53 %; 14,19±3,86 % та 19,07±3,02 % при DD, ІІ та ID генотипах відповідно. Відмінності достовірні при порівнянні з ІІ генотипом, р<0,05) (рис. 4).

Рис. 4. Показники ЕНЗВД у хворих на ГХ при різних генотипах гену АПФ: * - достовірна різниця у порівнянні з ІІ генотипом хворих на ГХ (р<0,05); # - достовірна різниця у порівнянні з ІD генотипом хворих на ГХ (р<0,01)

Важливим напрямком досліджень при АГ є оцінка впливу антигіпертензивних засобів на функцію ендотелію. Про позитивний вплив ІАПФ на функцію ендотелію вказують багато досліджень, хоча науковці не мають однозначної думки щодо впливу еналаприлу. При аналізі наших даних в цілому, ми не виявили ніякого впливу курсового прийому еналаприлу ні на ЕЗВД (13,20,73 % та 13,170,83 % до і після лікування відповідно), ні на ЕНЗВД (15,220,72 % та 15,630,72 % до і після лікування відповідно). Але, якщо поділити всіх обстежених на хворих з збереженою і зниженою функцією ендотелію (ЕЗВД більше 10 % і менше 10 % та ЕНЗВД більше 15 % і менше 15 %), то при вихідних нормальних початкових значеннях ЕЗВД і ЕНЗВД їх динаміка на фоні лікування гірша, ніж у пацієнтів з початковими ознаками ендотеліальної дисфункції. За результатами проби з реактивною гіперемією еналаприл достовірно збільшує ЕЗВД при її порушенні до лікування, а при вихідних нормальних показниках, після лікування еналаприлом ЕЗВД навіть дещо зменшується, хоча зменшується і ЛШК, тобто здатність до вазодилатації у відповідь на подразник (напругу зсуву) зберігається. Таким чином, отримані нами результати свідчать про необхідність врахування при аналізі проби з реактивною гіперемією не тільки приросту діаметру, але й приросту ЛШК, а також про корисність використання запропонованого нами показника - ІПЗВД. Так само еналаприл достовірно покращує ЕНЗВД у групі з її вихідним порушенням і достовірно погіршує в групі з нормальною ЕНЗВД (хоча цей показник у середньому по підгрупі залишається в межах норми) (відмінності між групами достовірні, р<0,01). Таким чином, якщо функція ендотелію порушена, то вона покращується, а якщо вона була в межах норми, то і не змінюється в процесі лікування ІАПФ (зокрема, еналаприлом в нашому випадку). Досліджень, в яких вивчається вплив інгібіторів АПФ на функціональний стан ендотелію судин залежно від генотипу гену АПФ у хворих на ГХ небагато, а результати їх досить суперечливі. Згідно наших даних, при пробі з реактивною гіперемією еналаприл по різному впливає на ЕЗВД у хворих з ІІ генотипом і генотипом DD. Так, після лікування еналаприлом, порівняно з показниками до лікування, приріст діаметру на першій і другій хвилинах дослідження у хворих з DD генотипом змінюється в сторону зменшення, а у групі з ІІ генотипом в сторону збільшення (відмінності між цими генотипами достовірні), те ж саме стосується і приросту ЛШК: при DD генотипі зменшення, а при ІІ - збільшення

Рис. 5. Динаміка приросту D, приросту ЛШК та індексу ПЗВД на фоні лікування залежно від поліморфізму гену АПФ: * - достовірна різниця у порівнянні з ІІ генотипом (р<0,05); т - тенденція у порівнянні з генотипом ІІ

Рис. 6 Динаміка приросту D, приросту ЛШК та індексу ПЗВД (2 хв - вих.) на фоні лікування еналаприлом залежно від поліморфізму гену АПФ: * - достовірна різниця у порівнянні з ІІ генотипом (р<0,01); т - тенденція у порівнянні з генотипом ІІ (р<0,1)

На перший погляд здається, що еналаприл негативно впливає на функцію ендотелію при DD генотипі, погіршуючи ЕЗВД, і покращує її при генотипі ІІ. Але при ІІ генотипі гену АПФ ЛШК зростає більше за діаметр, що не може бути ознакою покращення ендотеліальної функції, разом з тим, зменшення приросту ЛШК при DD генотипі перевищує зменшення приросту діаметру, що може свідчити про деяке покращення ендотеліальної функції.

Дійсно, при аналізі наших даних, з використанням оригінального показника, який враховує співвідношення діаметру і ЛШК ми отримали, що при ІІ генотипі гену АПФ еналаприл не впливає на ендотелійзалежну вазодилатацію, тоді як при ІD та DD генотипах спостерігається тенденція до покращення фунції ендотелію за рахунок зниження приросту ЛШК на 1-ій хв. дослідження і відповідного збільшення індексу ПЗВД (1 хв-вих.), хоча приріст діаметру судини при цьому достовірно не міняється. Така оцінка динаміки ЕЗВД на фоні лікування еналаприлом хворих з різними генотипами гену АПФ узгоджується з результатами ДМАТ та офісного вимірювання АТ про дещо кращий антигіпертензивний ефект при DD генотипі.

При аналізі проби з нітрогліцерином по приросту діаметру ми бачимо протилежну картину порівняно з пробою з реактивною гіперемією: при ІІ генотипі гену АПФ ЕНЗВД майже не змінюється (14,45±1,4 % та 12,84±1,39 % до і після лікування відповідно), а при DD генотипі - достовірно збільшується, нормалізуючи цей показник (11,24±1,14 % та 15,85±1,19 % до і після лікування відповідно, р<0,05). Відмінності між групами достовірні, р<0,01. Приріст ЛШК при цьому достовірно збільшується при ІІ генотипі, і майже не змінюється при генотипі DD (відмінності між групами достовірні, р<0,05).

Таким чином, по результатам наших досліджень еналаприл позитивно впливає на функцію ендотелію (як на ЕЗВД так і на ЕНЗВД) в більшій степені при DD генотипі гену АПФ, тоді як при ІІ генотипі ці показники суттєво не змінюються.

Окрім того, ми вивчали залежність антигіпертензивної ефективності еналаприлу від метаболічної активності печінки у хворих на ГХ. Згідно наших даних, вихідна метаболічна активність печінки (за даними антипіринової проби) не впливала на ефективність лікування еналаприлом: ми не виявили достовірних відмінностей ні по вихідних показниках АТ, ні по ефекту від лікування. Разом з тим, після курсового прийому еналаприлу у пацієнтів з незадовільним ефектом від лікування (денний САТ після лікування знижувався менше, ніж на 10 мм рт.ст.) при повторній пробі з антипірином відмічена тенденція до сповільнення виведення антипірину за період 6-2 год. та 24-2 год. після його прийому, що вказує на деяке погіршення функції печінки (? антипірину6 год. - 2 год. -13,90,8 % та -11,71,0 % до і після лікування відповідно; ? антипірину24 год. - 2 год. -54,41,6 % та -50,51,3 % до і після лікування відповідно), а у хворих з добрим ефектом від лікування (денний САТ після лікування знижувався на 10 мм.рт. ст. і більше) функція печінки не змінюється (? антипірину6 год. - 2 год. -14,21,1 % та -15,41,1 % до і після лікування відповідно; ? антипірину24 год. - 2 год. -56,52,2 % та -54,92,0 % до і після лікування відповідно). Відмінність між групами по ? антипірину6 год. - 2 год достовірна, p<0,05.

Для покращення функції печінки і можливої стимуляції метаболізму еналаприлу в печінці 18 пацієнтів, з числа попередньо обстежених, у подальшому приймали протягом 2 місяців одночасно з еналаприлом гепатопротектор ліволін форте. Згідно наших даних прийом ліволіну достовірно покращує функцію печінки: по показнику ? антипірину6 год. - 2 год. за виділені 4 години після прийому ліволіну виводиться достовірно більша кількість антипірину, ніж до його прийому (-12,96±2,0 % та -16,49±1,42 % до і після курсового прийому ліволіну відповідно, р<0,05 по Т-критерію Вілкоксона). Окрім того, у двох хворих на фоні прийому ліволіну припинились носові кровотечі, а у одного відзначено покращення стану шкіри, що також опосередковано може свідчити про покращення функції печінки. Антигіпертензивна ефективність еналаприлу, на фоні прийому ліволіну, також збільшилася у порівнянні з попередньою ефективністю еналаприлу без ліволіну (за даними офісного вимірювання АТ як САТ, так і ДАТ достовірно зменшилися; по даним ДМАТ достовірно зменшились добовий САТ (р<0,01), денний САТ (р<0,01) та денний ДАТ (р<0,05). При цьому у 2-х пацієнтів позитивна динаміка АТ дозволила знизити добову дозу еналаприлу. Разом з тим, у 15 пацієнтів, які продовжили монотерапію еналаприлом на той же період, додаткового позитивного впливу не було виявлено. У одного з них у зв'язку з підвищенням АТ виникла необхідність збільшення добової дози еналаприлу.

Отже, отримані нами результати свідчать про можливість підвищення антигіпертензивної активності еналаприлу (і, ймовірно, інших ІАПФ - проліків) при покращенні метаболічної активності печінки.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології, що полягає в оптимізації лікування хворих на гіпертонічну хворобу похилого віку на підставі вивчення впливу I/D поліморфізму гену АПФ та стану мікросомального окислення в печінці на антигіпертензивну ефективність еналаприлу.

1. Антигіпертензивний ефект еналаприлу за динамікою показників офісного вимірювання АТ та добового моніторування АТ дещо кращий при DD генотипі гену АПФ, порівняно з генотипом ІІ при достовірно менших добових дозах препарату в кінці курсу лікування (20,02,2 мг/добу і 26,21,9 мг/добу відповідно). Найкращий же ефект від лікування за даними офісного вимірювання АТ при ІD генотипі гену АПФ при найменших добових дозах еналаприлу в кінці лікування (19,71,3 мг/добу).

2. У обстежених похилого віку з нормальними значеннями АТ показники судинної реактивності достовірно кращі в порівнянні з хворими на ГХ. Про це свідчать достовірно більша ендотелій-залежна вазодилатація в групі контролю, яка супроводжується в 4 рази вищим індексом ПЗВД (1-а хв-вих.) і в 2 рази вищим індексом ПЗВД (2-а хв-вих.) та достовірно більша ендотелій-незалежна вазодилатація (20,76±1,38 % та 15,33±0,68 % контрольна та основна групи відповідно).

3. У хворих на ГХ за даними проб з реактивною гіперемією і з нітрогліцерином найбільше порушення функції ендотелію спостерігається при DD генотипі гену АПФ у порівнянні з двома іншими генотипами, що супроводжується достовірно меншим індексом ПЗВД (1хв-вих.) (-7,583,03 %; 7,422,88 % та 11,323,56 % DD, ID та II генотипи відповідно) та достовірно меншою ендотелій-незалежною вазодилатацією (11,19±1,01 %; 17,71 ±0,95 % та 14,43±1,25 % DD, ID та II генотипи відповідно).

4. Еналаприл суттєво покращує функціональний стан ендотелію (ЕЗВД і ЕНЗВД) лише у пацієнтів з ознаками його порушення до лікування. При цьому достовірно збільшується індекс ПЗВД (1 хв-вих.) з -1,14±3,85 % до 16,99±5,72 % та достовірно збільшується ендотелій-незалежна вазодилатація з 9,9±0,6 % до 14,5±0,9 %. При ІІ генотипі гену АПФ прийом еналаприлу не впливає на ендотелій-залежну та ендотелій-незалежну вазодилатацію, тоді як при генотипі DD достовірно збільшується ендотелій-незалежна вазодилатація з 11,24±1,14 % до 15,85±1,19 % і спостерігається тенденція до покращення ендотелій-залежної вазодилатації з зростанням індексу ПЗВД (1 хв-вих.) з -8,24±3,36 % до 7,52±7,45 %.

5. Менша антигіпертензивна ефективність еналаприлу у хворих похилого віку з артеріальною гіпертензією асоціюється із пригніченням ферментної активності печінки на фоні курсового прийому препарату: у пацієнтів з незадовільним ефектом від лікування відмічено тенденцію до сповільнення виведення антипірину після курсового прийому еналаприлу, а у хворих з добрим ефектом від лікування функція печінки не змінюється (відмінність між групами достовірна).

6. Курсовий прийом есенціальних фосфоліпідів у поєднанні з вітаміном Е та вітамінами групи В достовірно підвищує метаболічну активність печінки, що супроводжується посиленням антигіпертензивної ефективності еналаприлу, очевидно, за рахунок прискорення утворення еналаприлату.

Практичні рекомендації

1. При призначенні еналаприлу людям похилого віку, хворим на гіпертонічну хворобу, потрібно враховувати функціональний стан печінки.

2. Для підвищення антигіпертензивної ефективності еналаприлу і попередження негативного впливу останнього на функцію печінки у людей похилого віку доцільно використовувати курсовий прийом гепатопротекторів, зокрема есенціальних фосфоліпідів у поєднанні з вітаміном Е та вітамінами групи В.

3. Визначення інсерційно-делеційного поліморфізму гену АПФ, попереднє визначення ЕЗВД та ЕНЗВД може використовуватися для прогнозування ефективності еналаприлу у хворих на гіпертонічну хворобу похилого віку.

4. При оцінці ендотелій-залежної та ендотелій-незалежної вазодилатації потрібно враховувати не тільки приріст діаметру плечової артерії, але і приріст ЛШК. При цьому доцільно використовувати оригінальний показник - індекс ПЗВД, який має переваги перед раніше запропонованим параметром - індексом ендотелій-залежного розслаблення.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Залежність антигіпертензивної ефективності еналаприлу від активності ферментів мікросомального окислення в печінці та швидкості клубочкової фільтрації нирок у хворих похилого віку з артеріальною гіпертензією / Л. А. Стаднюк, Л. П. Купраш, М. І. Асінова, О. В. Давидович, В. Ю. Приходько, О. В. Лапшин, М. І. Ширяєва, Н. В. Рябець, О. В. Бондаренко // Збірник наукових праць співробітників КМАПО імені П. Л. Шупика. - К., 2005. - Вип. 14, кн. 1. - С. 402-408. (Автор обстежила хворих, здійснила аналіз літературних джерел, проаналізувала отримані результати та прийняла участь у написанні статті).

2. Залежність антигіпертензивної терапії від поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів старших вікових груп з артеріальною гіпертензією / Л. А. Стаднюк, Н. Г. Горовенко, Н. В. Рябець, М. І. Ширяєва, С. В. Подольська, О. В. Лапшин, Т. А. Андрущенко, І. Є. Левенко // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія “Медицина”. - 2006. - Вип. 28. - С. 103-108. (Автор особисто здійснила огляд літературних джерел, аналіз та узагальнення отриманих даних, підготувала статтю до друку).

3. Рябець Н. В. Залежність ефективності еналаприлу від метаболічної активності печінки у хворих старших вікових груп з артеріальною гіпертензією / Н. В. Рябець, Л. А. Стаднюк, І. Г. Лєвіна // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2007. - Вип. 16, кн. 2. - С. 63-69. (Автор особисто здійснила аналіз літературних джерел, обстеження хворих, аналіз та узагальнення отриманих результатів, написання статті та підготовку до друку).

4. Залежність здатності до вазодилатації у осіб літнього віку з артеріальною гіпертензією від поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту / Л. А. Стаднюк, Н. В. Рябець, С. В. Подольська, І. Є. Левенко // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія “Медицина”. - 2008. - Вип. 33. - С. 128-134. (Автор особисто здійснила огляд літературних джерел, аналіз та узагальнення отриманих даних, підготувала статтю до друку).

5. Патент № 45511 Україна, А61В 8/00. Спосіб діагностики ендотеліальної дисфункції у хворих похилого віку / Рябець Н. В., Стаднюк Л. А., Симулик Є. В. ; заявник і патентовласник Рябець Н. В., Стаднюк Л. А., Симулик Є. В. - № u 200906312 ; заявл. 18.06.2009 ; опубл. 10.11.2009, Бюл. № 21. (Автор самостійно оформляла заявку на винахід).

6. Патент № 45512 Україна, А61К 31/00. Спосіб лікування артеріальної гіпертензії у хворих похилого віку / Стаднюк Л. А., Рябець Н. В. ; заявник і патентовласник Стаднюк Л. А., Рябець Н. В. - № u 200906313 ; заявл. 18.06.2009 ; опубл. 10.11.2009, Бюл. № 21. (Автор самостійно оформляла заявку на винахід).

7. Лікування артеріальної гіперетензії у хворих похилого і старечого віку в умовах поєднаної патології : метод. рек. / [Л.А. Стаднюк, В.Ю. Приходько, Л.П. Купраш, А.В. Токар, В.І. Джемайло, М.І. Асінова, О.В. Давидович, О.В. Лапшин, М.І. Ширяєва, Н.В. Рябець]. - К., 2005. - 32 с. (Автор здійснила аналіз літературних джерел, прийняла участь у аналізі отриманих результатів та написанні рекомендацій).

8. Вплив поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту на ефективність антигіпертензивної терапії еналаприлом та функцію ендотелію / Н. В. Рябець, Л. В. Єгорова, О. В. Бондаренко, Л. О. Павленко // Матеріали конф. молодих вчених з міжнародною участю, присвяченої пам'яті академіка В. В. Фролькіса “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”. - К., 2006. - С. 165-166. (Автор здійснила аналіз літературних джерел, обстеження хворих, проаналізувала отримані результати, підготувала статтю до друку та виступ на конференції).

9. Залежність антигіпертензивної ефективності еналаприлу від поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту та функції печінки у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією / Л. А. Стаднюк, Н. Г. Горовенко, М. І. Асінова, О. В. Давидович, В. Ю. Приходько, М. І. Ширяєва, О. В. Лапшин, Н. В. Рябець, С. В. Подольська, Т. А. Андрущенко // Матеріали української наук.-практ. конф. “Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії”. - К., 2006. - С. 159-160. (Автор особисто здійснила обстеження хворих, аналіз та узагальнення отриманих даних, підготувала статтю до друку).

10. Функціональний стан ендотелію у хворих старших вікових груп з артеріальною гіпертензією в залежності від поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту / Л. А. Стаднюк, В. Ю. Приходько, Н. В. Рябець, О. В. Давидович, М. І. Ширяєва, О. В. Лапшин // Тези доповідей конгресу “Человек и лекарство - Украина”. - К., 2008. - С. 58. (Автор здійснила аналіз літературних джерел, обстеження хворих, проаналізувала отримані результати, підготувала статтю до друку).

11. Ефективність еналаприлу у літніх хворих з артеріальною гіпертензією в залежності від метаболічної активності печінки / Л. А. Стаднюк, В. Ю. Приходько, Н. В. Рябець, О. В. Давидович, М. І. Ширяєва, О.В. Лапшин // Тези доповідей конгресу “Человек и лекарство - Украина”. - К., 2008. - С. 59. (Автор здійснила аналіз літературних джерел, обстеження хворих, проаналізувала отримані результати, підготувала статтю до друку).

Анотація

Рябець Н. В. Поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту, мікросомальне окислення в печінці та ефективність лікування еналаприлом у хворих на гіпертонічну хворобу похилого віку. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2010.

Дисертацію присвячено проблемі оптимізації лікування гіпертонічної хвороби у хворих похилого віку залежно від I/D поліморфізму гену АПФ та стану мікросомального окислення в печінці. В роботі показано, що у носіїв алелю D гену АПФ, у порівнянні з гомозиготами ІІ, антигіпертензивна ефективність еналаприлу більша, що поєднується у них з покращенням функції ендотелію на фоні лікування цим препаратом. Співставлена інформативність різних показників судинної реактивності і виділені найбільш інформативні, запропоновано свій оригінальний показник. Показаний зв'язок вираженості антигіпертензивної дії еналаприлу у пацієнтів похилого віку з функціональним станом печінки, зокрема динамікою активності мікросомального окислення в печінці на фоні лікування цим препаратом. Показана можливість підвищення антигіпертензивної ефективності еналаприлу при додатковому використанні гепатопротекторів (есенціальних фосфоліпідів в поєднанні з вітаміном Е та вітамінами групи В).

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, поліморфізм гену АПФ, похилий вік, мікросомальне окислення, ендотеліальна дисфункція.

Аннотация

Рябец Н. В. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, микросомальное окисление в печени и эффективность лечения эналаприлом у больных гипертонической болезнью пожилого возраста. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Национальный медицинский университет имени А. А. Богомольца МОЗ Украины, Киев, 2010.

В диссертации приведено теоретическое обобщение и новое решение научной задачи, которое заключается в оптимизации лечения пациентов пожилого возраста, больных гипертонической болезнью на основании дифференцированной оценки антигипертензивной эффективности эналаприла в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ и состояния микросомального окисления в печени.

Цель исследования: на основании изучения влияния I/D полиморфизма гена АПФ и состояния микросомального окисления в печени на антигипертензивную эффективность эналаприла оптимизировать лечение больных гипертонической болезнью пожилого возраста.

Работа основана на обследовании 126 пациентов в возрасте 55-75 лет: 99 больных гипертонической болезнью (основная группа) и 27 человек того же возраста с нормальным уровнем АД (контрольная группа). В зависимости от полиморфизма гена АПФ все обследованные были разделены на подгруппы. Среди больных гипертонической болезнью гомозиготы с алелем І (ІІ генотип) - 32 больных, гетерозиготы с ІD генотипом - 47 больных и гомозиготы с алелем D (DD генотип) - 20 больных. В группе контроля ІІ генотип - 7 человек, ІD генотип - 9 человек и DD генотип - 11 человек. Пациентам проводились общеклиническое обследование, определение I/D полиморфизма гена АПФ, проба с реактивной гиперемией (определение эндотелий-зависимой вазодилатации) и проба с нитроглицерином (определение эндотелий-независимой вазодилатации), суточное мониторирование артериального давления, эхокардиография у М- и 2D-режимах, антипириновый тест (с забором проб крови до приема антипирина, через 2, 6 и 24 часа после его приема).