Размещено на http://www.allbest.ru/

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім.М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ТРАВМАТОЛОГІЇ

ТА ОРТОПЕДІЇ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Клініко-імунологічна та епідеміологічна характеристика первинного генітального герпесу другого типу в умовах екокризового регіону

14.00.08 - імунологія та алергологія

Руденський Владислав Геннадійович

Донецьк - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Трунова Ольга Арнольдівна, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри мікробіології, вірусології та епідеміології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лоскутова Ірина Володимирівна, Луганський державний медичний університет, професор кафедри фтизіатрії, клінічної імунології, алергології та медичної генетики доктор медичних наук,

доцент Курченко Андрей Ігорович, Київський національний медичний університет ім. О.О. Богомольца, доцент кафедри клінічної імунології та алергології з секцією медичної генетики

Захист відбудеться "14 " травня 2010 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.04 при Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий "14" квітня 2010 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент А.М. Колесніков

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Нездатність систем охорони здоров'я всіх країн світу контролювати хід епідемічного процесу (ЕП) і відсутність радикальних методів лікування первинного генітального герпесу другого типу (ПГГ-2) спричиняють широке його поширення серед людей. Дослідження серопозитивності до ВПГ-2 у ряді країн світу показали, що частота інфікованості ВПГ-2 населення в США становить 22 - 33 %, Канаді - до 30%, Європі - до 24 %, Україні - 20,9 %, Росії - 19,7 %, у країнах Індокитаю - до 6 % випадків (Міхєєв О.Г., 2001; Ромащенко О.В. та ін., 2002; Руденський В.Г., 2006; Тихонова Л.І. та ін., 2007; Malkin J.E., 2004; Malvy D. et al., 2005; Sarmati L. et. al., 2007).

Дотепер патогенез ПГГ-2 вивчений недостатньо (Драннік Г.Н. і ін., 2006; Зуйков І.А., 2007; Corey L., 2007; Thapa M. et al., 2007). Не повною мірою розкриті механізми формування імунодефіцитних станів, які визначають тяжкість клінічних проявів ГГ і довічне персистивування ВПГ в організмі людини. Постійне перебування ВПГ в організмі хазяїна супроводжується негативними ефектами: імунодефіцитами, внутрішньоутробним інфікуванням плода, порушеннями репродуктивної функції, онкопроцесами й ін. (Остап'юк В.С., 2003; Руденко О.В. та ін., 2005; Прилуцький О.С. і ін., 2007; Свидро Є.В. і ін., 2008; Herqet G.M., 2005; Kawana T., 2007). Терапія ПГГ і профілактика його наступних рецидивів залишається складним завданням (Мавров І.І., 2007). Однією із причин низької ефективності лікування захворювання й профілактики його рецидивів є стандартний підхід у призначенні лікарських і профілактичних засобів без урахування впливу конкретних негативних факторів ризику навколишнього середовища. Дотепер не розроблені диференційно-діагностичні критерії, які дозволили б прогнозувати результат захворювання, розвиток його наступних рецидивів і диференційовано призначити лікувальні й профілактичні препарати з урахуванням клінічних, імунологічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних і соціально-економічних факторів ризику, що діють у вогнищах ПГГ-2. Все вищевикладене дозволяє вважати герпесвiрусну інфекцію другого типу важливою медико-соціальною проблемою охорони здоров'я України.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов'язана із плановими науковими дослідженнями Донецького національного медичного університету ім.М. Горького і є фрагментом НДР "Розробити інформаційно-генетичну концепцію епідемічного процесу, методи підвищення ефективності профілактики й лікування актуальних для Донбасу інфекційних та неінфекційних хвороб" (№ реєстрації 0103U007891, шифр УН 04.08.31), (2004-2006 рр.) та "Розробити комплекс заходів щодо профілактики первинного генітального герпесу в епідемічних вогнищах" (№ реєстрації 0106U010881, шифр УН 07.01.06), (2007-2009рр.).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - розробка комплексного методу лікування ПГГ другого типу та профілактики його рецидивів шляхом диференційованого використання лікарських засобів з урахуванням факторів ризику, що діють в епідемічних вогнищах (EB).

Завдання дослідження:

1. Виявити деякі особливості епідемічного процесу ПГГ в умовах екокризового регіону та розробити критерії прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів ПГГ-2 в ЕВ протягом першого року після епізоду клінічних проявів захворювання.

2. Визначити імунологічну структуру населення Донецької області до ВПГ-2 і ВПГ-1.

3. Оцінити імунний статус (ІС) і рівень нестабільності генома (аберації хромосом) у Т-лімфоцитах пацієнтів із ПГГ-2 залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання.

4. Виявити деякі імуно-цитогенетичні механізми формування імунодефіцитів при ПГГ другого типу з наявністю в організмі хворих антитіл до ВПГ-1.

5. Оцінити клінічну, імунологічну й цитогенетичну ефективність стандартного методу лікування пацієнтів із ПГГ-2 валацикловіром у сполученні із протефлазідом і профілактики наступних рецидивів захворювання вітчизняною вакциною "Біогерп".

6. Розробити комплексний метод терапії хворих ПГГ-2 з диференційованим використанням валацикловіра в сполученні з імуномодулятором імунофаном і протефлазідом, а також вакцини "Біогерп" з урахуванням клінічних, імунологічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних, поведінкових і соціально-економічних факторів ризику, що діють в ЕВ даної інфекції.

7. Оцінити ефективність розробленого диференційованого методу лікування пацієнтів із ПГГ-2 на підставі клінічних, імунологічних і цитогенетичних даних.

Об'єкт дослідження - первинний генітальний герпес.

Предмет дослідження - епідемічний процес та імунопатоморфоз ПГГ; диференційоване лікування та профілактика рецидивів ПГГ в ЕВ.

Методи дослідження - імунологічний, цитогенетичний, клінічний, епідеміологічний, статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше визначені показники імуно-цитогенетичного статусів у пацієнтів із ПГГ-2. Виявлено, що збільшення тяжкості перебігу ПГГ-2 відбувається на тлі підвищення рівня нестабільності генетичного апарата Т-лімфоцитів і вторинного комбінованого інфекційного імунодефіциту з переважним ураженням клітинної ланки імунітету з другим ступенем імунної й функціональної недостатності. Вперше експериментально доведено, що одним з механізмів розвитку імунодефіцитних станів при ПГГ-2 є: порушення в хромосомному апараті Т-лімфоцитів; перерозподіл у периферичній крові пацієнтів субпопуляцій імунокомпетентних клітин з різним числом асоціацій акроцентричних хромосом (КЛ₀₊₂ і КЛ ₃₊₁₀) у бік збільшення частоти неактивних лімфоцитів з трьома та більше ААХ; нездатність ендогенного інтерлейкіна-2 втягувати в мітотичний цикл інтактні, довгостроково рециркулюючі, неактивні Т-лімфоцити.

Вперше в умовах екокризового регіону, яким є Донбас, показано, що інтенсивність епідемічного процесу при ПГГ має різну виразність в окремих групах населення, які відрізняються за статтю, віком, соціальними, поведінковими і екологічними умовами життя. Виявлено основні фактори ризику розвитку клінічних форм герпесвірусної інфекції та її наступних рецидивів, розроблено критерії прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів захворювання шляхом комплексної індивідуальної тестової оцінки імунологічних, клінічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних, поведінкових і соціально-економічних факторів ризику, що діють в ЕВ первинного генітального герпесу.

Науково обґрунтований спосіб диференційованого лікування ПГГ-2 й профілактики його наступних рецидивів шляхом комплексної оцінки ступеня ризику виникнення рецидивів і використання антивірусних та імунотропних препаратів (валацикловіра, імунофана, протефлазіда, вакцини "Біогерп").

Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведеного дослідження розроблений і впроваджений у практику ефективний метод комплексного диференційованого лікування ПГГ-2 (патент № 37884, Україна, МПК А61 К 31/00, від 10.12.2008 р.) і профілактики його рецидивів на підставі способу прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів захворювання в епідемічних вогнищах (патент № 37885, Україна, МПК А61 В 5/00, від 10.12.2008 р.) з використанням противірусних та імунотропних препаратів (валацикловір, імунофан, протефлазід, вакцина "Біогерп").

Розроблений метод дозволяє зменшити тривалість клінічного перебігу ПГГ-2 в 1,5 - 2 рази, відновити порушені імунологічні та цитогенетичні показники до 25 дня після початку лікування й знизити частоту наступних рецидивів до 4,4 % випадків протягом року, що не спостерігається при стандартній терапії.

Розроблено кількісну оцінка імунологічних, клінічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних, поведінкових і соціально-економічних факторів ризику, що діють в епідемічних вогнищах, яка може бути використана для прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів ПГГ-2.

Пропонований метод диференційованого лікування ПГГ-2 впроваджений у клінічну практику Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, Донецького обласного шкірно-венерологічного диспансеру (ККЛПУ 03); Донецького шкірно-венерологічного диспансеру № 1; клінічної лікарні № 1, м. Донецьк, а також в учбовий процес на кафедрах ДонНМУ: дерматології, венерології та косметології ФІПО; дерматовенерології; мікробіології, вірусології та епідеміології.

Особистий внесок здобувача. Автором, разом з науковим керівником проф. О.А. Труновою, проаналізовано актуальність проблеми, сформульовані мета та завдання дослідження, складений і виконаний план досліджень. Дисертантом самостійно проведений аналіз даних літератури, зроблені необхідні висновки. Здобувач самостійно проводив збір і підготовку матеріалу до досліджень. Здійснював епідеміологічне обстеження вогнищ ПГГ. Провів комплексну оцінку клінічних, імунологічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних, поведінкових і соціально-економічних факторів ризику, що діють в ЕВ ПГГ; встановив ключові фактори ризику, що визначають тяжкість перебігу та частоту наступних рецидивів захворювання; здійснив статистичну обробку отриманих результатів. Частину імунологічних досліджень автор провів самостійно. Дисертантом не використовувалися наукові результати та ідеї співавторів опублікованих статей.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертації були оприлюднені на Міжнародній науково-практичній конференції "Нові методи лікування у дерматології та косметології" (Донецьк, 2001); I Всеукраїнській конференції студентів і молодих вчених "Фітотерапія - терапія майбутнього" (Донецьк, 2001); Second medical scientific conference for students and young doctors (Pleven, Bulgaria, 2003); XIV з'їзді мікробіологів, епідеміологів та паразитологів України (2005); X Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2008); VIII міждисциплінарній науково-практичній конференції "Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій" (Київ, 2008).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 5 статтях спеціалізованих журналів, що входять до реєстру ВАК України (з них 4 одноосібно), отримано 2 патенти на винаходи, опубліковано 8 тез у збірниках конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 144 сторінках машинописного тексту і складається із введення, 6 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), аналізу й узагальнення результатів, висновків, списку використаної літератури, що містить 301 найменування (113 кирилицею й 188 латиницею). Робота проілюстрована 26 таблицями та 6 малюнками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до мети дослідження протягом 2000 - 2008 років було обстежено 72 ЕВ ГГ у містах Донецьку, Маріуполі, Макіївці - екологічно несприятливих районах (ЕНР) Донецької області за даними Донецької ОблСЕС і 70 ЕВ ГГ у сільськогосподарських районах Донецької області (Краснолиманському і Велико-Новоселковському) - екологічно сприятливих районах (ЕСР).

Для розробки способу прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів після першого епізоду ГГ, викликаного ВПГ-2, в ЕВ виявлялися клінічні, імунологічні, епідеміологічні, гігієнічні, екологічні, поведінкові й соціально-економічні фактори ризику захворювання, що впливають на розвиток хвороби. Шляхом комплексної індивідуальної тестової оцінки в балах факторів ризику визначали прогностичний коефіцієнт імовірності ризику виникнення рецидиву за формулою:

Х = 1,59х (n х 100 %) /N max, де

Х - прогностичний коефіцієнт імовірності ризику виникнення рецидиву в %; n - сума балів, набрана пацієнтом; N max - максимально можлива кількість балів.

При значенні Х від 80 до 100 % прогнозується високий, від 50 до 79 % - середній і менше 50 % - низький ступінь ризику виникнення рецидиву ПГГ у пацієнта.

Для визначення ураженості населення Донецької області ВПГ I і II типів вивчалася імунологічна структура населення. Імуноферментним аналізом досліджено 238 сироваток осіб різного віку на наявність специфічних IgG до ВПГ-1 і ВПГ-2 за допомогою тест-систем ДС-ІФА-АНТИ-ВПГ-1/2-G (Росія).

Із загального числа пацієнтів, що звернулися за медичною допомогою в лікувальні установи м. Донецька, нами було відібрано 90 хворих з первинним епізодом ГГ, викликаного ВПГ-2. Середній вік хворих склав 22,5 року. В анамнезі всіх хворих раніше реєструвався лабіальний герпес, що підтверджувалося наявністю в сироватці крові IgG до ВПГ-1.

Діагноз ПГГ-2 поставлений на підставі типової клінічної картини й підтверджений лабораторно за допомогою ПЦР з набором реагентів ГЕРПОЛ I + II. Використовували реактив "ДНК-ЕКСПРЕС" (Росія). Матеріалом служив вміст везикул або зішкребок епітеліальних клітин зі слизової цервікального каналу й уретри. Первинність зараження організму ВПГ-2 обґрунтовано визначенням низькоавідних антитіл до даного вірусу, відповідно прикладеної інструкції до тест системи ДС-ІФА-АНТИ-ВПГ "Авідність" (Росія). Індекс авідності в обстежених пацієнтів реєструвався на рівні 34 % і менше. Всі пацієнти були серонегативними до ВІЛ.

Всі пацієнти обстежені клініко-лабораторним методом у період розгорнутих клінічних проявів до та на 25 день після початку лікування. Дослідження імунного статусу включало оцінку кількісних і функціональних показників Т - і В-систем імунітету, а також неспецифічної резистентності. У периферичній крові визначали популяційний і субпопуляційний склад клітин з фенотипами СД3+, СД4+, СД8+, СД16+ і СД22+ за допомогою моноклональних антитіл фірми "Becton Dickinnson Monoclonal Center INC" (США). Функціональну активність Т-лімфоцитів вивчили в РБТЛ із ФГА фірми "Діфко-Р" (США) - 40 мкг/мл, Т-супресорів з КонА фірми "Сигма" (США) - 60 мкг/мл, Т-хелперів із МЛ - 2 мкг/мл, В-клітин із ЛПС - 60 мкг/мл "Сигма" (США). Специфічна РБТЛ ставилася з вакцинальними антигенами ВПГ - 0,2 мг/мл. Зміст сумарних IgМ, IgG і IgА виявили за допомогою радіальної імунодифузії за Manchini з моноспецифічними діагностичними сироватками (Росія), специфічних IgМ і IgG - в ІФА, відповідно до інструкцій до тест-систем "Векто-ВПГ-IgM-стрип", "Векто-ВПГ-IgG-стрип" і ДС-ІФА-АНТИ-ВПГ-2-G (Росія). Рівень s-IgА у сечі - з моноспецифічною сироваткою "Serotec" (Великобританія). Виявляли зміст загальних ЦІК і фагоцитарну активність нейтрофілів з добовою культурою Staphylococcus aureus, штам 209, відповідно до рекомендацій В.Г. Передерія й ін. (1995).

З метою визначення стану генетичного апарата Т-лімфоцитів, підтвердження наявності у хворих ПГГ другого типу імунодефіцитних станів і виявлення деяких механізмів їхнього формування використовували цитогенетичний метод (Hungerford, 1965). Визначали частоту клітин з абераціями хромосом та асоціаціями акроцентриків. При обліку аберацій хромосом користувалися Денверською номенклатурою (Захаров А.Ф., 1982). Цитогенетичним методом обстежено 30 пацієнтів основної групи й 30 пацієнтів групи порівняння. Контрольну групу склали 10 здорових осіб (донори). В експерименті in vitro вивчено вплив екзогенного ІЛ-2 на проліферативну активність лімфоцитів 10 тяжко хворих на ПГГ-2.

Ми вивчали ефективність розробленого нами комплексного диференційованого методу лікування (патент № 37884. Україна, МПК А61 К 31/00.) у порівнянні зі стандартним підходом. Виходячи із завдань дослідження 90 пацієнтів із ПГГ-2 були розподілені на 2 групи (основна й група порівняння), рівноцінні за віком, супутніми захворюваннями і факторами ризику, що діють в ЕВ. Контрольну групу склали 20 здорових осіб (донори) у віці від 18 - 35 років, в анамнезі яких були відсутні відомості про генітальну герпесвірусну інфекцію, у сироватці крові не визначалися антитіла до ВПГ-2, але були антитіла до ВПГ-1.

Основна група пацієнтів із ПГГ другого типу (45 хворих) одержувала комплексне диференційоване лікування з урахуванням факторів ризику, що діють в ЕВ. Для чого пацієнти були розподілені на 3 групи, відповідно до тяжкості перебігу захворювання й рівня прогностичного коефіцієнта розвитку рецидивів. Перша група (14 осіб), у яку входили пацієнти з легким плином патологічного процесу, нормальними вихідними показниками ІС, відсутністю хронічних супутніх захворювань і низьким ступенем ризику виникнення рецидивів (<50 %), одержували per os антивірусний препарат валацикловір по 500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів. Місцево використовували вагінальні тампони й примочки із протефлазідом відповідно прикладеної інструкції до зникнення ознак ураження шкіри й слизової оболонки. Другій групі (15 осіб), у яку входили пацієнти із середньою тяжкістю патологічного процесу, що мають 1 - 2 достовірних відхилень у показниках ІС, з наявністю хронічних супутніх захворювань і середнім ступенем ризику виникнення рецидивів (50 - 79 %), призначали per os валацикловір по 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів у сполученні з імунофаном по 1,0 мл розчину внутрішньом'язово 1 раз через 2 доби. Курс введення препарату - 5 ін'єкцій. Місцево - вагінальні тампони й примочки із протефлазідом. Пацієнтів третьої групи (16 осіб) лікували валацикловіром per os по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів у сполученні з імунофаном по 1,0 мл розчину внутрішньом'язово 1 раз через 2 доби. Курс лікування 10 ін'єкцій. Місцева терапія включала вагінальні тампони й примочки із протефлазідом. У третій групі були зосереджені пацієнти з тяжким плином інфекційного процесу, з 3 і більше достовірними відхиленнями в показниках ІС, наявністю хронічних супутніх захворювань і високим ступенем ризику виникнення рецидивів (80 % і більше).

Пацієнти із ПГГ-2 групи порівняння одержували стандартне лікування з урахуванням факторів ризику, що діють в ЕВ. У зв'язку із чим, 45 хворих із ПГГ другого типу були розподілені на 3 групи по 15 осіб. Критерії розподілу пацієнтів за групами були аналогічними щодо осіб основної групи. Стандартне лікування пацієнтів першої групи включало валацикловір per os по 500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів. Місцево використовували вагінальні тампони й примочки із протефлазідом. Пацієнтам другої групи призначали валацикловір per os по 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. Місцево - вагінальні тампони й примочки із протефлазідом. Хворі третьої групи приймали валацикловір per os по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів. Місцево - вагінальні тампони й примочки із протефлазідом до зникнення клінічних проявів захворювання. Критеріями ефективності використаних методів лікування з'явилися скорочення тривалості перебігу гострого періоду захворювання в днях, зменшення частоти його наступних рецидивів і відновлення до норми порушених показників ІС.

Статистична обробка отриманих результатів проводилась із застосуванням статистичних пакетів "Stadia 6.0" (А.П. Куланчев, 1998), "MedStat" (Ю.Е. Лях та ін., 2006) з використанням адекватних методів біостатистики (рангового однофакторного аналізу Краскела-Уоліса та дисперсійного аналізу). Кількісні характеристики випадкових величин представлені в матеріалах дисертації у вигляді середніх значень та стандартних помилок середніх значень (х+m). Значимість розбіжностей показників оцінювалася за t-критерієм Стьюдента (у разі нормального розподілу) або за W-критерієм Уілкоксона (у разі відмінності закону розподілу від нормального) та методами множинних порівнянь за допомогою непараметричного Q-критерію Данна (для порівняння вибірок різного об'єму), а також дисперсійним аналізом і методом множинних порівнянь за допомогою параметричного S-критерію Шеффе (для залежних вибірок) (С. Гланц, 1999).

Результати власних досліджень і їхнє обговорення. Визначення імунологічної структури населення Донецької області показало, що ураженість осіб у віці від 2 місяців до 65 років ВПГ-2 і ВПГ-1 становить 72,5 % випадків. В екологічно несприятливих районах частота осіб з наявністю протигерпетичних імуноглобулінів класів М і/або G була в 1,2 рази вище (Р<0,05) відповідного показника в осіб, що проживають в екологічно сприятливих районах.

Інтенсивність ЕП простого генітального герпесу має різний ступінь виразності в окремих групах населення Донецької області, що відрізняються за статтю, віком, місцем й умовами проживання, матеріальним доходом, показниками здоров'я. Питома вага пацієнтів з ПГГ-2 склала 20,9 % випадків. Герпесвірусна інфекція реєструється частіше в 2,1 рази в містах, ніж у сільській місцевості; в 1,6 рази у жінок, ніж у чоловіків; в 1,9 рази у осіб, що мають низькі фінансові доходи. Критичним віковим періодом збільшення ризику зараження ПГГ-2 є 14 - 34 роки. Основними умовами, що визначають тяжкість перебігу захворювання є: імунодефіцитні стани - 37,6 %; психологічний стрес - 33 %; перенесені тяжкі захворювання в минулому з імуносупресією - 30,2 %; наявність алергійних захворювань в анамнезі - 24,8 %; супутні хронічні хвороби в сьогоденні - 23,5 % випадків.

генітальний герпес лікування профілактика

Важливими факторами ризику розвитку рецидивів ПГГ-2 протягом першого року після реєстрації первинного епізоду є відповідно до рангової приналежності:

Відсутність у комплексі лікування імуномодулюючих засобів - 49,5 %; тяжкий ступінь перебігу первинного епізоду генітального герпесу - 39,6 %; наявність імунодефіцитного стану - 39,6 %; тривалість клінічних проявів хвороби більше 10 днів - 37,4 %; супутні хронічні захворювання - 32,9 %; наявність алергійних реакцій в анамнезі - 28,6 %; три і більше сексуальних партнерів - 27,4 %; наявність генітальних герпесвірусних інфекцій у членів родини - 26,4 %; несприятливі екологічні умови проживання - 24,2 % випадків.

Найбільш сильний позитивний корелятивний зв'язок між частотою рецидивів ПГГ-2 відзначений з тяжким плином першого епізоду захворювання (r=0,75), клінічними і лабораторними ознаками імунодефіциту (r=0,73), що супроводжуються хронічними захворюваннями (r=0,70). Середня сила зв'язку виявлена з наявністю 3 і більше алергійних реакцій на рік (r=0,62), несвоєчасним зверненням хворого за медичною допомогою (на 11 день і більше від початку захворювання) - r=0,59, відсутністю в комплексній терапії імунокорегуючих засобів (r=56), несприятливими екологічними умовами проживання (r=56).

На підставі виявлених специфічних характеристик ЕП нами розроблений спосіб прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів ПГГ після першого епізоду захворювання (патент № 37 885. Україна, МПК А61 В 5/00).

Отримані результати, поряд із клінічними й імунологічними даними, використовувалися для розподілу обстежених пацієнтів на 3 групи (I, II, III) і їх комплексного диференційованого лікування, а також профілактики рецидивів ПГГ-2 надалі.

Другий етап наших досліджень включав імунологічне та цитогенетичне обстеження пацієнтів із ПГГ-2. До лікування у хворих ПГГ-2 були виявлені зміни в кількісних і функціональних показниках імунного статусу, що тісно корелюють із тяжкістю перебігу захворювання, імунологічними, гігієнічними, епідеміологічними, екологічними, поведінковими та соціально-економічними факторами ризику, що діють в ЕВ.

У пацієнтів I групи з легким плином захворювання та низьким ступенем виникнення наступних рецидивів (<50 %) до лікування відзначалася нормальна імунологічна реакція на первинний антигенний вплив ВПГ-2 - активація імунної системи (див. табл.).

Таблиця

Імуно-цитогенетичний статус пацієнтів с первинним генітальним герпесом до та після стандартного і диференційованого лікування

Показники	Контроль (здорові), n = 20	Стандартне лікування	Групи обстежених пацієнтів (диференційоване лікування)
		n = 45	I, n = 14	II, n = 15	III, n = 16
Лейкоцити, Г/л	6,27±0,54	6,93±0,60 6,60±0,59	6,43±0,84 6,15±0,72	7,24±0,75 6,31±0,63	6,97±0,86 6,12±0,67
Лімфоцити, %	36, 20±2,54	38,24±2,36 39,39±2,14	38,57±2,93 35,61±3,12	36,46±3,41 40,89±2,95	32,42±2,79 40,03±3,05
Лімфоцити, Г/л	2,27±0,35	2,65±0,28 2,60±0,32	2,48±0,39 2, 19±0,36	2,64±0,35 2,58±0,33	2,26±0,37 2,45±0,39
CD3+, %	59,91±4,43	47,92±3,54 47,30±4, 20	81,05±5,33** 67,58±5,06	54,55±4,97 58,91±4,85	48,23±4,56 57,14±5,12
CD3+, Г/л	1,36±0,08	1,27±0,08 1,23±0,11	2,01±0,13** 1,48±0,10	1,44±0,12 1,52±0,14	1,09±0,10 1,40±0,12+
CD4+, %	31,72±3,35	23,39±3,52 26,54±3,68	29,84±3,44 34,70±3,16	22,35±4,07 30,62±3,38	16,81±4,10** 27,76±4,35
CD4+, Г/л	0,72±0,07	0,62±0,09 0,69±0,10	0,74±0,12 0,76±0,11	0,59±0,15 0,79±0,13	0,38±0,13* 0,68±0,12+
CD8+, %	18,06±3,46	19,25±3,23 18,46±3,35	21,37±3,67 22,83±3,85	15,53±3,49 17,05±3,96	15,93±4,07 18,36±3,88
CD8+, Г/л	0,41±0,09	0,51±0,07 0,48±0,10	0,53±0,14 0,50±0,12	0,41±0,15 0,44±0,14	0,36±0,13 0,45±0,14
CD4+/CD8+	1,76±0,07	1,21±0,12** 1,43±0,12*	1,40±0,15* 1,52±0,13	1,44±0,12* 1,79±0,15	1,06±0,15** 1,51±0,15+
CD16+, %	14,09±2,46	10,94±2,83 14,61±2,95	18,95±3,92 26,94±3,78	9,09±3,25 15,11±4,07	5,31±3,14* 15,10±3,73+
CD16+, Г/л	0,32±0,05	0,29±0,07 0,38±0,09	0,47±0,13 0,59±0,12	0,24±0,10 0,39±0,12	0,12±0,09 0,37±0,11+
CD22+, %	13,22±1,73	12,07±2,95 15,00±2,84	21,37±3,25 26,94±3,17	13,64±2,54 16,28±2,77	10,62±2,36 15,10±3,14
CD22+, Г/л	0,30±0,04	0,32±0,06 0,39±0,08	0,53±0,09* 0,49±0,11	0,36±0,10 0,42±0,11	0,24±0,09 0,37±0,12
Фагоцитарний показник, %	52,04±3, 19	54,69±4,17 43,24±4,85	61,81±5,73 53,94±6,18	60,72±5,44 62,47±5,36	49,60±5,89 58,72±5,70
Фагоцитарний індекс	6,53±1,70	7,00±1,54 6,15±1,49	8,15±1,97 7,26±2,08	6,21±1,73 7,35±2,15	5,43±1,96 7,27±1,94
Завершеність фагоцитозу	0,80±0,04	0,83±0,04* 0,75±0,06	0,96±0,09 0,85±0,11	0,69±0,10 0,94±0,08	0,57±0,09* 0,82±0,08+
Число обстежуваних метафаз	914	2762 2673	926 920	968 875	947 866
Частота клітин з АХ, %	1,47±0,14	1,80±0,09* 1,86±0,08*	1,85±0, 19 1,79±0,17	1,99±0,18* 1,60±0,15	2,29±0, 19** 1,72±0,18+
Середнє число ААХ на клітину	3,68±0,12	3,88±0,12 3,86±0,15	3, 20±0,26 3,25±0,24	4,25±0,23 3,52±0,27	4,15±0,32 3,69±0,29
КЛ 0+2	29,62±1,94	26,72±1,59 27,56±1,98	38,10±2,74** 37,15±2,06	22,09±2,08** 32,16±2,15++	23,22±1,93* 29,53±2,11+
КЛ 3+10	70,43±3,35	73,28±3,47 72,44±3,21	61,90±3,58 62,85±3,27	77,91±3,64 67,84±4,25	76,77±3,15 70,47±3,86
РБТЛ спонт., %	2,2±0, 19	3,32±0,25** 2,86±0,22*	2,44±0,25 2,30±0,21	2,95±0,23* 2,38±0,26	3,65±0,28** 2,82±0,27+
РБТЛ із ФГА, %	70,6±4,52	54,38±5,31* 57,52±5,64	66,34±6,35 68,52±7,24	58,33±6,37 79,45±5,68	51,25±6,14* 69,83±6,13+
РБТЛ із МЛ, %	36,4±2,37	35,42±3,50 34,68±3,49	40,28±3,90 39,25±2,58	31,18±3,65 39,62±3,47	25,67±3,54* 35,99±3,28+
РБТЛ із КонА, %	46,2±3,15	51,44±3,84 53,12±3,72	50,26±4,53 45,78±4,26	53,67±4,21 48,51±3,90	59,75±4,18* 46,83±4,05
РБТЛ із ЛПС, %	19,2±2,44	24,59±2,91 25, 19±2,95	27,87±2,55** 24,63±2,79	23,67±3,51 25,46±2,93	16,08±3,42 23,67±3,15
РБТЛ зі специфічним АГ, %	12,4±2,93	21,63±2,96* 20,61±3,31	28,87±3,69** 25,39±3,42*	25,27±3,44* 22,85±3,51*	18,39±3,52 16,24±3,45
IgМ, г/л	1,43±0,09	1,55±0,09 1,27±0,11	1,56±0,14 1,40±0,10	1,74±0,13 1,45±0,14	1,06±0,10* 1,41±0,13
IgG, г/л	12,85±1,45	13,28±2,65 15,24±2,48	15,43±2,75 17,25±3,46	16,24±3,12 17,26±3,15	10,74±2,96 16,93±3,22
IgА, г/л	1,74±0,08	1,68±0,10 1,52±0,12	1,32±0,11 1,54±0,12	1,43±0,14 1,55±0,12	1,31±0,12** 1,72±0,11
АнтиВПГ IgМ, ум. од.	0	0,98±0,07** 0,65±0,08*	0,62±0,10** 0,34±0,09**+	1,09±0,08** 0,38±0,12++**	0,46±0,09** 0,28±0,11**
АнтиВПГ IgG, ум. од.	0	0,66±0,07* 1,46±0,08**	0,31±0,09** 1,63±0,09++**	0,40±0,08** 1,27±0,11++**	0,92±0,09** 1,43±0,08+**
s-IgА у сечі, г/л	0,37±0,05	0, 19±0,04** 0,25±0,04	0,30±0,09 0,34±0,11	0,21±0,07 0,38±0,12	0,18±0,07* 0,43±0,08+
ЦІК загальні, од. опт. щільн.	62,14±5,93	84,79±6,28* 94,93±6,85**	75,53±5,49 74,21±5,86	79,43±5,54* 76,54±6,39	81,64±6,21* 68,35±6,17

Примітки:

1. Чисельник - показники до лікування.

2. Знаменник - показники після лікування.

3. * - Р<0,05 - розходження вірогідно стосовно показника в контролі.

4. ** - Р<0,01 - розходження вірогідно стосовно показника в контролі.

5. - Р<0,05 - розходження вірогідно стосовно показника в пацієнтів I групи.

6. - Р<0,01 - розходження вірогідно стосовно показника в пацієнтів I групи.

7. + - Р<0,05 - розходження вірогідно в порівнянні з показником до лікування.

8. ++ - Р<0,01 - розходження вірогідно в порівнянні з показником до лікування.

З наростанням тяжкості патологічного процесу (легка - середня - тяжка) і збільшенням негативного впливу факторів зовнішнього середовища, тобто в пацієнтів II і III груп, виявлене поступове гноблення активності імунної системи. Особливо така тенденція була виражена у хворих III групи. У цих пацієнтів до лікування відзначалося достовірне стосовно показників у здорових осіб і пацієнтів I групи: зниження абсолютної кількості клітин з фенотипами СD3+, CD4+, CD16+, CD22+; порушення балансу CD4+/CD8+; гноблення функціональної активності лімфоцитів з мітогенами ФГА (Т-лімфоцити), МЛ (Т-хелпери), ЛПС (В-клітини) на тлі підвищення активності Т-супресорів з мітогеном КонА; зменшення концентрації специфічних IgМ і IgG; підвищення рівня загальних ЦІК у сироватці крові й зниження змісту секреторного IgА в сечі. Реєструвалося гноблення здатності нейтрофілів переварювати. Показник завершеності фагоцитозу в пацієнтів 1 групи становив 0,96±0,09 од., 2 групи - 0,69±0,10 од. (Р<0,05) і 3 групи - 0,57±0,09 од. (Р<0,01).

Підтвердженням наявності імунодефіцитних станів у хворих ВПГ-2 II і III груп є результати цитогенетичних досліджень, що були проведені нами.

У пацієнтів I групи частота клітин з АХ реєструвалася в межах показників здорових осіб, але частота клітин з АХ була підвищеною в осіб II і III груп у порівнянні з контролем (відпов.: II група - 1,99±0,18 і 1,47±0,14 %; Р<0,05; III група - 2,29±0,19 і 1,47±0,14 %; Р<0,01).

Зі збільшенням тяжкості перебігу захворювання в периферичній крові відбувався перерозподіл частоти класів лімфоцитів, що різняться за кількістю акроцентричних хромосом, що вступають в асоціації. Вірогідно зменшувалася частота лімфоцитів без і з двома асоціаціями акроцентриків (КЛ₀₊₂), що входять у пул функціонально активних імунокомпетентних клітин (I гр. - 38,10±2,74 %, Р<0,01; II гр. - 22,09±2,08 %, Р<0,01; III гр. - 23,23±1,93 % Р<0,05; контроль - 29,6±1,94 %) і збільшувалася частка неактивних Т-лімфоцитів с 3 і більше ААХ (КЛ₃₊₁₀) в порівнянні з показником у осіб I групи (I гр. - 61,90±3,58%; II гр. - 77,91±3,64%, Р<0,01; III гр. - 76,77±3,15%, Р<0,01). Перерозподіл у периферичній крові класів Т-лімфоцитів, що відрізняються за функціональною активністю й відбивають різні стадії імуногенезу, свідчить про порушення кооперативних взаємин між Т-Т і Т-В клітинами в периферичних лімфовузлах і неоднаковою інтенсивністю міграційних процесів імунокомпетентних клітин в організмі хворих і здорових осіб (Фролов А. К, Арцимович Н.Г., Сохин А.А., 1993). Ці порушення можуть приймати участь у формуванні рецидивуючого генітального герпесу (РГГ.) у подальшому. Наші спостереження показали, що у тяжко хворих на РГГ виявляється велика частота лімфоцитів з абераціями хромосом (2,7±0,36 %; контроль - 1,47±0,14 %; Р<0,01) та низька частота активованих імунокомпетентних клітин з 0 і 2 асоціаціями акроцентричних хромосом (24,1±1,5 %; контроль - 29,6±1,9 %; Р<0,05).

З метою виявлення деяких особливостей формування імунної недостатності при ПГГ-2 нами був вивчений вплив екзогенного ІЛ-2 на імуноцитогенетичні показники лімфоцитів хворих у культурі клітин. Екзогенний ІЛ-2 збільшує мітотичну активність лімфоцитів у культурі клітин, отриману від хворих із ПГГ-2 з тяжким плином патологічного процесу. Збільшення мітотичного індексу (Р<0,01) відбувається за рахунок залучення в мітотичний цикл інтактних, неактивних, довгостроково рециркулюючих Т-лімфоцитів із трьома й більше ААХ (КЛ₃₊₁₀).

Отже, розвиток клінічного перебігу ПГГ-2 (легке - середнє - тяжке) супроводжується в більшості хворих із середнім і особливо тяжким перебігом захворювання збільшенням рівня нестабільності генетичного апарату Т - лімфоцитів, формуванням вторинного імунодефіциту інфекційного ґенезу за комбінованим типом з переважним ураженням Т-системи імунітету, з 2-м ступенем імунологічної й функціональної недостатності, що вимагає включення в схеми лікування хворих імуномодулюючих засобів із широким спектром регуляторної дії.

У результаті комплексного диференційованого лікування ПГГ-2 середня тривалість клінічних проявів захворювання склала: у пацієнтів I групи - 8,5+2,1; II групи - 10,1+2,2 і III групи - 11,3+2,4 дні. У той же час у пацієнтів із ПГГ-2, що одержували стандартну терапію (група порівняння), тривалість клінічних проявів захворювання була відповідно: у пацієнтів I групи - 8,9+2,2; II групи - 16,7+2,0 і III групи - 18,8+2,3 дні. Середня тривалість клінічних проявів хвороби в основній групі склала 10,0+1,7 дня; що вірогідно нижче аналогічного показника в пацієнтів групи порівняння - 14,8+1,6 дня (Р<0,05).

До 25 дня після початку комплексного лікування в пацієнтів з легким плином ПГГ-2 основної групи й групи порівняння відзначалося зниження до контрольних показників абсолютного й відносного змісту клітин з фенотипом СД3+ у периферичній крові, нормалізація показника імунорегуляторного індексу (СД4+/СД8+). Функціональна активність лімфоцитів з мітогенами ФГА, МЛ, КонА перебувала в межах фізіологічних норм, характерних для населення Донбасу. Специфічна РБТЛ із вакцинальним антигеном залишалася підвищеною в порівнянні з показниками у здорових осіб, що відбиває нормальну фізіологічну реакцію імунокомпетентних клітин на повторне антигенне подразнення in vitro. Фагоцитарна активність нейтрофілів периферичної крові залишалася практично без зміни, тобто в межах норми. Зміст сумарних IgМ, IgG і IgА, загальних ЦІК у сироватці крові, секреторного IgА в сечі не змінився й перебував на рівні показників здорових осіб. Вірогідно зменшився зміст специфічних IgМ і підвищився рівень специфічних антигерпетичних IgG. Частота клітин з АХ не збільшилася, а частота активованих (КЛ₀₊₂) і неактивованих (КЛ₃₊₁₀) лімфоцитів перебувала в межах норми. Отже, у хворих ПГГ другого типу з легким плином захворювання, своєчасним зверненням за медичною допомогою, відсутністю супутніх захворювань, нормальними вихідними показниками імунного статусу й наявністю в анамнезі факторів ризику, що визначають імовірність розвитку наступних рецидивів менше 50 % випадків, використання для лікування тільки валацикловіра протягом 5 днів у сполученні із протефлазідом дає гарний клінічний, імунологічний і цитогенетичний результат (див. табл.).

У пацієнтів другої групи, що одержували комплексне лікування з диференційованим використанням антивірусних та імунотропних препаратів, після терапії відзначалася тенденція до підвищення абсолютного числа СD3+, CD4+, СД8+, CD16+ і СД22+ лімфоцитів у межах контрольних показників. Імунорегуляторний індекс підвищився й зрівнявся з показником у здорових осіб (до лікування - 1,44±0,12 од.; після лікування - 1,79±0,15 од.; контроль - 1,76±0,07 од.). РБТЛ із ФГА, МЛ і ЛПС мала тенденцію до підвищення, РБТЛ із КонА - до зниження, але ці процеси відбувалися в рамках фізіологічних норм. Функціональна активність лімфоцитів зі специфічним герпетичним антигеном залишалася високою стосовно показника в контролі (Р<0,05). Фагоцитарний показник нейтрофілів, зміст сумарних IgМ, G, А, загальних ЦІК у сироватці крові й sIgА у сечі перебували в межах показників у здорових осіб. У периферичній крові обстежених осіб збільшилася частота активованих лімфоцитів (КЛ₀₊₂) у порівнянні з показником до лікування (відпов.32,16±2,15 % і 22,09±2,08 %; Р<0,01; контроль - 29,6±1,94 %). Частота клітин з АХ знизилася до контрольних показників (відпов. 1,99±0,18 % і 1,60±0,15 %; контроль - 1,47±0,14 %).

Разом з тим, у пацієнтів II групи із середньою тяжкістю патологічного процесу, при якому до лікування відзначалася тенденція до зниження основних показників клітинного імунітету й реєструвалася підвищена частота клітин з АХ, після стандартного лікування ця тенденція збереглася (див. табл.). Так абсолютний зміст клітин з фенотипами СD3+, CD4+, СД8+, CD16+ і функціональна активність із ФГА, МЛ і КонА не збільшилися після лікування. Імунорегуляторний індекс не відновився й залишався нижче контрольного показника (Р<0,05). Зареєстровано зменшення фагоцитарного показника нейтрофілів до лікування - 56,70±5,49 %; після - 39,24±5,05 % (Р<0,05). Зміст IgМ, IgG і IgА в сироватці крові не змінився. Рівень загальних ЦІК залишався підвищеним, як і до лікування (відпов.108,7±7,08 і 87,56±6,92 од. опт. щільн. (Р<0,05); контроль - 62,14±5,93 (Р<0,05). У периферичній крові не відзначено істотних змін у частоті активованих (КЛ₀₊₂) лімфоцитів, вона була низькою стосовно показників у пацієнтів першої групи. Частота Т-лімфоцитів з АХ після лікування залишалася високою в порівнянні з контролем (Р<0,05), як і до стандартного лікування (відпов. 1,84±0,11% і 1,79±0,09 %; контроль - 1,47±0,14 %).

В осіб третьої групи з тяжким плином захворювання й з імовірністю розвитку наступних рецидивів 80 % і більше після комплексного, диференційованого лікування (див. табл.) вірогідно підвищилися абсолютні кількості лімфоцитів з фенотипами СД3+, СД4+, СД16+ стосовно показників до лікування й увійшли в параметри норми. Нормалізувався імунорегуляторний індекс (відпов. до лікування - 1,05±0,15 %, після лікування 1,61±0,15; Р<0,05), чого ми не спостерігали в пацієнтів III групи, що одержували стандартну терапію.

Після диференційованого лікування, на відміну від стандартної терапії, вірогідно, стосовно показників до лікування, збільшилася функціональна активність Т-лімфоцитів із ФГА, Т-хелперів із МЛ, В-клітин із ЛПС, на тлі зниження активності Т-супресорів з КонА (до лікування - 59,75±4,18% і після лікування - 46,83±4,05%; Р<0,05). Фагоцитарний показник, фагоцитарне число, показник завершеності фагоцитозу підвищилися й перебували в межах норми, у той час як після стандартного лікування дані показники знижувалися. Зміст IgМ, IgG, IgА, специфічних IgG у крові та sIgА у сечі пацієнтів збільшився, а рівень загальних ЦІК у сироватці крові зменшився (до лікування - 81,64±6,21 од. опт. щільн., після лікування - 68,35±6,17 од. опт. щільн.; контроль - 62,14±5,93 од. опт. щільн.).

У результаті диференційованого лікування в периферичній крові пацієнтів III групи підвищилася кількість активованих (КЛ₀₊₂) лімфоцитів (до лікування - 23,23±1,94 %, після лікування - 29,53±2,12 %; Р<0,05; контроль - 29,6±1,94 %) і знизилася частота клітин з АХ (Р<0,05) стосовно показників до лікування (відпов. 1,72±0,18 % і 2,29±0,19 %; Р<0,05). Всі вище перераховані показники після диференційованого лікування ввійшли в параметри норми. Після стандартного лікування таких змін ми не спостерігали (див. табл.).

Отже, пропонований комплексний метод диференційованого лікування пацієнтів із ПГГ-2 дає добрий клінічний ефект, відновлює порушені показники клітинного й гуморального імунітету, нормалізує частоту клітин з абераціями хромосом до 25 дня після початку терапії на відміну від стандартного лікування.

Отриманий нами сприятливий клінічний та імунологічний фон після комплексного, диференційованого лікування послужило гарною основою для подальшої імунізації перехворілих герпесвірусною вакциною "Біогерп" з метою профілактики наступних рецидивів інфекції. Імунізацію проводили через 1 місяць після закінчення лікування й відсутності клінічних проявів хвороби.

Особам I і II груп курс вакцинації складався з 5 ін'єкцій, проведених з інтервалом 3 - 4 дні. Особам III групи проводили 2 курси вакцинації (по 5 ін'єкцій кожний) з інтервалом 7 - 10 днів між курсами. Через 6 місяців після закінченого курсу вакцинації в стадії повної ремісії проводили ревакцинацію особам I, II і III груп по 5 ін'єкцій вакцини з інтервалом 3 - 4 дні. Після курсу ревакцинації за всіма особами встановлювали медичне спостереження протягом 1 року.

Всім пацієнтам групи порівняння вакциною "Біогерп" проводили один курс вакцинації з 5 ін'єкцій через 3 - 4 дні кожна. Після закінчення курсів вакцинацій і відсутності рецидивів протягом 6 місяців призначали ревакцинацію - 5 ін'єкцій вакцини з інтервалом 3 - 4 дні.

Імунізація осіб, які одержували комплексне лікування й диференційовано за групами вакцину "Біогерп", дала добрі результати. Протягом 1 року (строк спостереження) після ревакцинацій в осіб I і II груп рецидивів захворювання не відзначено, в осіб III групи рецидиви виникли в 2 випадках (12,5+8,5 %). В осіб, що одержували стандартне лікування й стандартну імунізацію вакциною "Біогерп", рецидиви виникли протягом першого року (строк спостереження) в однієї людини з I групи (6,7+6,7 %), у трьох осіб з II групи (20,0+10,6 %) і семи осіб з III групи обстежених (58,3+14,8 %). Розходження між показниками 58,3+14,8 % і 12,5+8,5 % достовірні (Р<0,05). Усього серед пацієнтів, що одержували лікування й імунізацію за пропонованим нами диференційованим методом, зареєстровано 4,4+3,0 % випадків рецидивів захворювання, у той же час в осіб, що одержали стандартне лікування й імунізацію, даний показник склав 25,6+6,5% (Р<0,01).

Таким чином, ПГГ, викликаний ВПГ-2 з наявністю у хворих специфічних IgG до ВПГ-1, супроводжується комбінованим імунодефіцитом з порушеннями в хромосомному апараті Т-лімфоцитів. Ступінь виразності імунодефіциту, рівень частоти аберацій хромосом та частота рецидивів захворювання прямо корелюють із рівнем клінічних, імунологічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних, поведінкових і соціально-економічних факторів ризику, що діють в епідемічних вогнищах інфекції. Розроблений комплексний диференційований метод лікування значно підвищує ефективність терапії та імунізації хворих ПГГ-2.

Висновки

У дисертації наведені теоретичне узагальнення, імуно-цитогенетичне епідеміологічне обґрунтування та нове рішення наукового завдання, що полягає у розробці комплексного методу лікування ПГГ другого типу, спрямованого на зменшення тривалості клінічних проявів захворювання та зниження частоти його наступних рецидивів, шляхом диференційованого використання валацикловіра, імунофана, протефлазіда і вакцини "Біогерп" з урахуванням факторів ризику, що діють в епідемічних вогнищах.

1. Ідентифіковані ключові імунологічні, епідеміологічні, гігієнічні, екологічні, поведінкові і соціально-економічні фактори ризику, що формують клінічні форми первинного генітального герпесу другого типу (легка-середня-тяжка) і встановлений ступінь їх детермінаційного значення у виникненні рецидивів захворювання. Існує сильний прямий кореляційний зв'язок між тяжкістю перебігу першого епізоду генітального герпесу (r=0,75), наявністю клініко-лабораторних ознак імунодефіциту (r=0,73), супутніми хронічними захворюваннями (r=0,70) і частотою наступних рецидивів захворювання.

2. В Донецькій області серопозитивність до ВПГ-2 і ВПГ-1 в дитячого та дорослого населення в середньому становить (72,5±2,8) % випадків. В екологічно несприятливих районах частота осіб з наявністю протигерпетичних Ig М і/або G в 1,2 рази вище відповідного показника у населення, що проживає в екологічно сприятливих районах (Р<0,05). Питома вага пацієнтів з первинним генітальним герпесом другого типу склала 20,9 % випадків.

3. При збільшенні ступеня тяжкості патологічного процесу (легка-середня-тяжка) у хворих первинним генітальним герпесом другого типу реєструється вторинний, комбінований імунодефіцит з переважним ураженням Т-системи імунітету за інфекційним типом із другим ступенем імунологічної та функціональної недостатності, що підтверджується збільшенням частоти Т-лімфоцитів з абераціями хромосом у периферичній крові (легка - 1,73+0,16 %, середня - 1,89+0,15 % (Р<0,05), тяжка - 2,14+0,18 % (Р<0,01); контроль - 1,47+0,14 % випадків).

4. Дисбаланс у Т - і В-системах імунітету є характерною ознакою середніх і тяжких форм перебігу захворювання. Одним із механізмів формування імунодефіциту при первинному генітальному герпесі другого типу є зниження активності ІЛ-2 (за даними РБТЛ).

5. Стандартний метод лікування пацієнтів з ПГГ валацикловіром у сполученні з місцевим використанням протефлазіда дає певний клінічний ефект (середня тривалість клінічного перебігу захворювання склала 14,8+1,6 днів), але не відновлює порушені показники імунного й цитогенетичного статусів до 25 дня після початку терапії. Частота рецидивів ПГГ другого типу після імунізації склала 25,6+6,5% протягом одного року.

6. Практичне використання розробленого комплексного диференційованого лікування валацикловіром, імунофаном і протефлазідом з урахуванням імунологічних, клінічних, епідеміологічних, гігієнічних, екологічних, поведінкових і соціально-економічних факторів ризику, що діють в епідемічних вогнищах, забезпечує нормалізацію порушених показників імунного статусу, частоти Т-клітин з абераціями хромосом і частоти активованих Т-клітин без і з двома асоціаціями акроцентричних хромосом до 25 дня після початку терапії.

7. Середня тривалість клінічних проявів первинного генітального герпесу другого типу при комплексному, диференційованому лікуванні була в 1,4 рази, а середня частота наступних рецидивів захворювання в 5,8 рази нижче (Р<0,01) відповідних показників у осіб, що одержували стандартну терапію.

Практичні рекомендації

1. При лікуванні хворих ПГГ-2 та профілактиці його рецидивів рекомендовано проводити комплексну оцінку клінічних, імунологічних, епідеміологічних та соціально-економічних факторів ризику, що діють в епідемічних вогнищах інфекції, з встановленням прогностичного коефіцієнту імовірного ризику (КІР) розвитку рецидивів захворювання (патент № 37885, Україна, МПК А61 В 5/00, від 10.12.2008 р.).

2. При наявності КІР на рівні 50 % та більше слід вважати несприятливою ознакою розвитку захворювання. Лікування таких хворих ПГГ-2 та профілактику його наступних рецидивів необхідно проводити комплексно з введенням у схему лікування імуномодулятора системної дії - імунофана та диференційованим використанням антивірусних препаратів - валацикловіра та протефлазіда, а також вітчизняної вакцини "Біогерп" (патент № 37884, Україна, МПК А61 К 31/00, від 10.12.2008 р.).

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Руденский В.Г. Показатели иммунного статуса у больных первичным генитальным герпесом / В.Г. Руденский // Імунологія та алергологія. - 2006. - № 1. - С.16 - 19.

2. Руденский В.Г. Характеристика эпидемического процесса простого герпеса в условиях экокризисного региона / В.Г. Руденский // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2006. - Т.10, № 2. - С.274 - 281.

3. Трунова О.А., Руденский В.Г. Дифференцированное лечение больных первичным генитальным герпесом второго типа и профилактика его рецидивов в эпидемических очагах / О.А. Трунова, В.Г. Руденский, Л.А. Лебединская, В.Г. Курилова // Імунологія та алергологія. - 2008, - № 4. - с.59 - 64.

Здобувачем самостійно проведене формування груп пацієнтів за імунологічними, клінічними, епідеміологічними, гігієнічними, екологічними та соціально-економічними факторами ризику, проведена оцінка імунологічної ефективності методу лікування і профілактики рецидивів захворювання вакциною "Біогерп”.

4. Руденский В.Г. Некоторые особенности формирования иммунной недостаточности у больных первичным генитальным герпесом второго типа / В.Г. Руденский, Л.А. Лебединская, В.Г. Курилова // Імунологія та алергологія. - 2008. - № 2. - С.93 - 95.

Автором виконані імунологічні дослідження.

5. Руденский В.Г. Оценка эффективности профилактики рецидивов первичного генитального герпеса вакциной "Биогерп" / В.Г. Руденский // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2009. - Т.13, № 1. - С. 192-199.

Автором самостійно виконані всі етапи написання статті.

6. Патент 37884 Україна, МПК А 61 К 31/00. Спосіб диференційованого лікування первинного генітального герпесу та профілактики його рецидивів в епідемічних зонах / Лебедінська Л.А., Руденський В.Г. (Україна, ДонНМУ) U200809464; Заявл.21.07.2008; Опубл.10.12.2008. Бюл. № 23. - 6 с.

Авторові належить ідея винаходу, проведення патентного пошуку, імунологічні дослідження.

7. Патент 37885 Україна, МПК А 61 В5/00. Спосіб прогнозування ступеня ризику виникнення рецидивів первинного генітального герпесу в епідемічних зонах/ Руденський В.Г., Лебедінська Л.А. (Україна, ДонНМУ) U200809464; Заявл.21.07.2008; Опубл.10.12.2008. Бюл. № 23. - 6 с.

...