Патогенез, профілактика, діагностика і лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Національна медична академія післядипломної освіти імені п. Л. Шупика

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Патогенез, профілактика, діагностика і лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних

Суханова Ауріка Альбертівна

Київ 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (м. Київ)

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Коханевич Євгенія Вікторівна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Романенко Тамара Григорівна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор Товстановська Валентина Олександрівна, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, Київський медичний університет Української асоціації народної медицини, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Захист дисертації відбудеться «18 » березня_2010 р. о _12_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Національній медичній академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий « 17 » лютого 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук, доцент М. М. Пилипенко

1. Загальна характеристика роботи

матка рак неоплазія лікування

Актуальність проблеми. Актуальність проблеми патогенезу, профілактики, діагностики і лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних обумовлена вагомими складовими.

По-перше, попри досягнення медицини за останні 20 років (за даними Всесвітнього інституту раку) захворюваність на рак шийки матки (РШМ) серед жінок фертильного віку, і, зокрема серед вагітних, зросла у два рази. РШМ частіше від інших злоякісних пухлин поєднується з вагітністю, цей показник у різних країнах світу становить 0,45-3,1 %, а стандартизований показник захворюваності варіює в межах 0,3-26,3 на 100 000 населення (American Cancer Society, 2002; WHO, 2006).

По-друге, на сучасному рівні акушерсько-гінекологічної науки і практики не розроблено методи ефективної діагностики ранніх стадій РШМ у вагітних, у зв'язку з чим ця патологія діагностується переважно (25-40 %) у занедбаних стадіях, п'ятирічне виживання з ІІІ-ою стадією становить 40-50 % (І-ої - ІІ-ої стадій - 68-70 %) (Вишневская Е.Е., 2000; Бохман Я.В., 2002; Урманчеева А.Ф., 2002; Вакуленко Г.А., 2008).

Значущість цих показників не можна переоцінити, тим більше, що у вагітних жінок діагностика захворювань шийки матки, які передують РШМ, ускладнюється невизначеністю клінічних і кольпоскопічних ознак. Саме це обмежує можливість цілеспрямованого забирання матеріалу для цитологічного дослідження і цілеспрямованої біопсії для гістологічної верифікації діагнозу, що є основною причиною занедбаності РШМ у вагітних (Русакевич П.С., 2000, 2006; Воробьева Л.І. та ін., 2008; Waggoner S.E., 2003).

По-третє, доброякісні і передракові процеси шийки матки переважно обумовлені або супроводжуються вірусною інфекцією (частіше вірусом папіломи людини - ВПЛ) і іншими патогенними збудниками, що передаються статевим шляхом, такими як хламідії, мікоплазми, уреаплазми, трихомонади, кандиди, які негативно впливають на загальний стан здоров'я жінки, на її репродуктивну функцію, на перебіг вагітності і пологів, сприяють розвитку акушерських ускладнень (Сенчук А.Я., Дубоссарська З.М., 2005; Чайка В.К., 2006). В Україні, як і в усьому світі, акушерські ускладнення вагітності, які призводять до розвитку плацентарної недостатності, до дістресу плода, передчасного народження дитини та асфіксії новонародженого, що є основною причиною перинатальної смертності (Жилка Н.Я., 2005; Сольский Я.П. та ін., 2008). Незважаючи на це, залишаються не розробленими методи ефективної профілактики і лікування акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з патологією шийки матки (Вдовиченко Ю.П., 2005; Венцківський Б.М. та ін., 2007; Степанова Р.Н., Коломеец Е.В., 2007).

Робота спрямована на визначення особливостей в структурі формування груп патологічних процесів та з'ясування причин завищеної частоти передраку і РШМ у вагітних, порівняно з невагітними жінками фертильного віку та розробку нових ефективних методів передбіопсійної ендоскопічної діагностики, визначення етіопатогенетичних факторів, цитоморфологічних, гістохімічних і імунологічних критеріїв загрози малігнізації вогнищ дисплазії епітелію шийки матки (ДЕШМ), можливостей та методів прогнозування, профілактики і лікування передракової патології шийки матки, а також акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика і є фрагментом комплексної теми «Дослідження факторів безпліддя та перинатальних ускладнень у хворих з порушеннями репродуктивної функції з метою удосконалення та розробки (оптимізації) стандартів діагностики і лікування зазначених патологій» (№ держреєстрації теми 0105U003861, УДК 618.76.29.48).

Мета роботи - підвищити ефективність профілактики, діагностики та лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних, знизити негативний вплив патології шийки матки на перебіг вагітності, пологів, післяпологового і перинатального періодів на підставі вивчення результатів визначення і корекції клініко-ендоскопічних, бактеріологічних, гормональних, морфологічних, біологічних і молекулярно-біологічних ознак та імунологічних порушень, притаманних відповідним патогенетичним варіантам патології шийки матки, а також розробки та впровадження алгоритму діагностичних і лікувально-профілактичних заходів.

Задачі дослідження:

1. Визначити особливості структури груп патологічних процесів шийки матки у вагітних на відміну від невагітних жінок фертильного віку на підставі даних ретроспективного аналізу.

2. Охарактеризувати ендоскопічно-цитоморфологічні особливості різних етіопатогенетичних варіантів фонових та передракових процесів шийки матки у вагітних.

3. Розробити та визначити діагностичну значущість у вагітних методу флуоресцентної кольпоскопії на підставі результатів комп'ютерної оцінки спектрального аналізу вогнищ за наявності фонових, передракових і злоякісних процесів шийки матки.

4. Вивчити стан цитокінової системи як показника стану місцевого імунітету у вагітних на підставі результатів визначення ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 в слизовій оболонці шийки матки у разі фонових і передракових процесів.

5. Проаналізувати особливості апоптозу за фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних та дослідити динаміку його індексу в процесі етіотропного лікування.

6. Визначити стан проліферативної активності епітелію шийки матки у вагітних у вогнищах дисплазії на підставі результатів дослідження гормонального гомеостазу та рецептивної активності епітеліоцитів і імуногістохімічного дослідження ексцинції і поширеності канцерембріонального антигену (КЕА), панцитокератину (ЦКТ) та епігеномного маркеру CIN tec P-16.

7. Дослідити ступінь загрози малігнізації і доцільність хірургічного видалення вогнищ дисплазії у вагітних за результатами зіставлення показників ексцинції і поширеності онкомаркерів і рецепторів IL-2.

8. Розробити показання для застосування і визначити ефективність методу радіохвильової деепітелізації вогнищ дисплазії, прогностично загрозливих щодо малігнізації.

9. Охарактеризувати особливості акушерських та перинатальних ускладнень і розробити систему заходів, спрямованих на їх профілактику та покращення діагностики і лікування у разі фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних.

10. Оцінити ефективність запропонованого методу діагностики, лікування та профілактики акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних із патологією шийки матки у порівнянні із загальноприйнятими підходами до ведення цієї групи жінок.

Об'єкт дослідження: фонова і передракова патологія шийки матки у вагітних та невагітних жінок фертильного віку.

Предмет дослідження: вибір методу профілактики, діагностики і лікування фонових і передракових процесів шийки матки та акушерсько-перинатальних ускладнень у вагітних на підставі визначення етіопатогенетичних факторів, клініко-ендоскопічних, морфологічних і біологічних особливостей.

Методи дослідження: анкетні, клінічні, інструментальні, бактеріологічні, бактеріоскопічні, молекулярно-біологічні, цитологічні, гормональні, імуногістохімічні, морфологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше описано кольпоскопічну семіотику фонових і передракових процесів шийки матки з різними етіопатогенетичними варіантами у вагітних; визначена наявність ознак хибнопозитивного поліморфізму, що обумовлено активізацією проліферації і втратою рецептивності епітеліоцитів на тлі довготривалої гіперестрогенізації та зниження реакцій місцевого імунітету.

Визначено діагностичну значущість методу флуоресцентної кольпоскопії (оптичної біопсії); на основі комп'ютерної оцінки спектрального аналізу вогнищ описано ознаки фонових, передракових і злоякісних процесів шийки матки у вагітних.

Визначено вплив цитокінової системи на стан місцевого імунітету у вагітних; на підставі аналізу ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 у вогнищах прогресуючих передракових процесів шийки матки констатовано зниження функції цитокінової системи.

Визначено ознаки високого ступеня ризику малігнізації у вогнищах дисплазії епітелію шийки матки у вагітних на підставі зіставлення результатів ендоскопічно-цитоморфологічного обстеження, показників індексу апоптозу, імуногістохімічного дослідження ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 та онкомаркерів: КЕА, панцитокератину та епісомального маркеру CIN tec P-16. Доведено, що високий рівень ексцинції і поширеності онкогенних факторів на тлі зростання індексу апоптозу і зниження ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 є ознакою високого ступеня ризику малігнізації вогнища дисплазії CIN ІІІ і показанням до хірургічного лікування у вагітних.

Розроблено метод радіохвильової деепітелізації вогнищ ДЕШМ - економного органозберігального хірургічного лікування, спрямованого на видалення в межах базальної мембрани прогностично загрозливих щодо малігнізації вогнищ з попереднім та наступним місцевим впливом епіген-інтиму. Доведено, що запропонований метод не супроводжується кровотечею та прогресуванням інфекції, не призводить до збудження скорочень матки; ефективність лікування становить 98 % на тлі прогресуючої вагітності.

Розроблено моніторинг, спрямований на діагностику, профілактику і лікування акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з патологією шийки матки з різними етіопатогенетичними варіантами.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення особливостей кольпоскопічної семіотики та комп'ютерної оцінки спектрального аналізу у вогнищах фонових, передракових та злоякісних процесів шийки матки дало змогу підвищити ефективність передбіопсійної діагностики з 80 до 96,7 % у разі передракових процесів до 100 % при РШМ.

Імуногістохімічний аналіз ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 дає змогу визначити стан місцевого імунітету у вагітних з патологією шийки матки.

Цитологічне дослідження індексу апоптозу в процесі лікування фонової і передракової патології шийки матки дозволяє оцінити ефективність лікування: за позитивного ефекту апоптозний індекс (АІ) знижується, за відсутності ефекту - залишається не зміненим, або зростає.

Ознаками високого ступеня ризику малігнізації вогнищ дисплазії є високі показники ексцинції і поширеності онкогенних маркерів (ЦКТ, КЕА і CIN tec Р-16), зниження показників ексцинції і поширеності IL-2, зростання індексу апоптозу на тлі довготривалої гіперестрогенемії та інфікованості ВПЛ. Це є показанням до своєчасного хірургічного лікування патології шийки матки у вагітних з метою профілактики РШМ.

Втілення моніторингу, спрямованого на діагностику, профілактику і лікування акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з патологією шийки матки сприяло зниженню ускладнень під час вагітності, у процесі пологів, післяпологового та перинатального періодів. У пацієнток основної групи, порівняно з тими, що лікувалися за загальноприйнятою методикою, частота передчасних пологів знизилася з 18 до 12 %, кількість кесарева розтину становила 5,3 % проти 15,3 %, знизилась кількість ручних обстежень стінок порожнини матки з 10 до 6 %; пуерперальні ускладнення становили 1,3 % проти 4,7 %; кількість асфіксій новонародженого відповідно 7,3 % та 12,7 %; маловісних доношених дітей 1.3 % проти 6 %. Перинатальних втрат в основній групі не було; у вагітних, що лікувалися за загальноприйнятою методикою спостерігали одну загибель плода в І-му триместрі за наявності герпесвірусній інфекції (0,7 %).

Впровадження результатів дослідження. Розроблені методи діагностики і лікування фонових та передракових процесів шийки матки у вагітних упроваджені у практику роботи лікувальних закладів м. Києва, м. Харкова, м. Львова, м. Вінниці, м. Донецька, м. Одеси і можуть у подальшому втілюватись у роботу жіночих консультацій, пологових будинків, гінекологічних відділень та відділень патології вагітності всіх рівнів від ЦРЛ до НДІ за їх забезпеченністю кольпоскопами, відповідною комп'ютерною технікою і апаратами для радіохвильової хірургії.

Положення, викладені в матеріалах дисертаційної роботи, використані для підготовки алгоритмів тактики ведення пацієнток з патологією шийки матки, які увійшли до «Клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги» (Наказ МОЗ України № 620 від 29.12.2003р.), 5 патентів.

Теоретичні положення та практичні рекомендації, що були одержані в науковій роботі, постійно використовуються у навчальному процесі для підготовки лікарів-інтернів та слухачів передатестаційних і тематичних курсів на кафедрі акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, огляд і узагальнення даних сучасної спеціальної літератури за темою дисертації. Обґрунтовано мету і завдання дослідження, визначено методологію утворення груп спостереження, порівняння і ретроспективного аналізу. За даними амбулаторних карт і карт спостереження вагітних проведено ретроспективний аналіз і визначено структуру груп патологічних процесів шийки матки у 500 вагітних і 500 невагітних жінок фертильного віку. Особисто виконано комплексне обстеження і лікування 150 вагітних і 150 невагітних пацієнток фертильного віку з патологією шийки матки, а також обстеження 50 вагітних без патології шийки матки і 150 вагітних з патологією шийки матки, які лікувалися за загальноприйнятою методикою. Проаналізовано і описано результати втілення нових, розроблених автором, методів діагностики та лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних, які були спрямовані на профілактику раку шийки матки та на запобігання акушерських і перинатальних ускладнень. Проведено статистичну обробку одержаних результатів, за даними яких зроблено висновки і розроблені практичні рекомендації, втілення яких сприятиме зниженню захворюваності на РШМ та зниженню акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з патологією шийки матки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та висновки дисертаційної роботи були оприлюднені та обговорені на таких науково-практичних конференціях, з'їздах і симпозіумах: ХІ з'їзді онкогінекологів України (Львів, 9-11 жовтня 2002); Науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 3-4 квітня 2003); Міжнародному конгресі по кольпоскопії і патології нижнього генітального жіночого тракту для країн Центральної і Східної Європи (Польща, Краків, 5-8 червня 2003); семінарах-тренінгах для лікарів акушерів-гінекологів «Актуальні питання акушерства і гінекології» (Київ, 20-22 листопада, 2006); Международної научно-практичної конференції «Здоровое развитие - ради будущих поколений. Современный взгляд на вопросы контрацепции и вагинальных инфекций» (Киев, 20 октября, 2007); Международному конгресі «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинаталогии» (Судак, 21-23 мая, 2008); Науково-практичній конференції «Актуальні питання гінекології» (Львів, 10 квітня 2009), Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики, лікування та профілактики онкогінекологічного раку» (Судак, 22-23 жовтня 2009), засіданнях товариства акушерів-гінекологів м. Києва та низці реґіонарних конференцій у різних областях України

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 розділів у монографіях, 20 науково-практичних статей, що написані самостійно, 10 у співавторстві: із яких 9 - в часописах і збірниках, 12 - в журналах, затверджених ВАК України. Отримано 5 деклараційних патентів на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 296 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, п'яти розділів власних досліджень, їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, із них 342 кирилицею, 131 - латиною. Робота ілюстрована 31 таблицею та 52 рисунками.

2. Основний зміст

Об'єкти, матеріали та методи дослідження.

Дослідження проведено в Київському міському центрі репродуктивної та перинатальної медицини (КМЦРПМ) на базі кафедри акушерства, гінекології та репродуктології НМАПО імені П.Л. Шупика за період з 1998 по 2009 роки.

Для вирішення поставлених завдань дослідження проводили поетапно. На початковому етапі з метою визначення частоти та ступеня тяжкості фонової, передракової патології і РШМ у вагітних жінок порівняно з невагітними було проведено ретроспективний аналіз 500 карт спостереження вагітних і 500 амбулаторних карт невагітних жінок з патологією шийки матки.

На наступному етапі розподіл досліджуваних жінок за групами був таким: 150 вагітних жінок із патологією шийки матки, що спостерігалися в жіночих консультаціях КМЦРПМ і ТОВ «Медиком» утворили основну (І) групу, 150 невагітних жінок з патологією шийки матки - (II) групу порівняння-1, 50 вагітних жінок без патології шийки матки увійшли до контрольної групи (IІІ). Для визначення ефективності запропонованої нами методики профілактики акушерських і перинатальних ускладнень було проведено аналіз показників завершення вагітності у 150 жінок, що лікувались із приводу патології шийки матки за загальноприйнятою методикою (ІV - група порівняння-2).

Загальноклінічне обстеження вагітних і невагітних жінок фертильного віку проводились за протоколом згідно наказу МОЗ України № 503 від 28.12.2002 р. «Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні».

Для визначення репрезентативності основної групи, групи порівняння, контрольної групи і групи спостереження аналізували вікову характеристику, фертильну функцію, супутні гінекологічні і соматичні захворювання у пацієнток І, ІІ і ІІІ ІV груп власних досліджень.

Ультразвукові та допплерометричні дослідження проводились на УЗД сканері RADMIR OPTIMA двома датчиками: конвексним С 2-5 мГц та ендокавітальним ЕС 4-6 мГц за загальноприйнятими методиками.

Під час вагітності ультразвукове дослідження проводили згідно чинного наказу МОЗ України (наказ № 503 від 28.12.2002) в 9-11, 16-21 і 32-36 тижні вагітності з метою виявлення вроджених вад розвитку плода і маркерів хромосомної патології.

У невагітних жінок (II група) під час УЗД абдомінальним і вагінальним датчиками оцінювали розміри, форму і структуру тіла і шийки матки, М-ехо, розташування, розміри і структуру додатків матки і суміжних органів (Хачкурузов С.Г., 2000).

Допплерометричну оцінку стану плода здійснювали задля визначення фетальних функціональних ресурсів в залежності від швидкісних параметрів кровопливу в маткових і пуповинних судинах (Хитров М.В. і співав., 2002; Papageorghiou A.T. et al., 2002).

Кольпоскопію і кольпоцервікоскопію проводили за допомогою кольпоскопа Leisegang (Германія). Методика складалась з використання простої та розширеної кольпоскопії (Коханевич Є.В., 2004). Під час дослідження проводили цілеспрямований забір матеріалу для цитологічного дослідження і біопсію - для гістологічного аналізу.

Для обстеження вагітних жінок використовували новий метод ендоскопічного обстеження - флуоресцентну кольпоскопію (оптичну біопсію). Під час розробки методу використано результати фундаментальних досліджень біологічних властивостей тканин в процесі малігнізації (Исакова Л.М. и др., 1998; Ветшев П.С. и др., 1999 та ін.), за результатами яких морфологічним змінам передують зміни ексцинції ядерних і цитоплазматичних нуклеїнових кислот (ДНК і РНК). Контроль стану обміну ДНК і РНК реалізовується під час використання індукованої лазером флуоресценції за оцінкою інтенсивності флуоресценції. Остання є характерною для різних речовин та змін їхньої кількості (Петохов В.С. и др., 1983; Кузин М.И. и др., 1995 та ін.).

Флуоресцентна кольпоскопія (оптична біопсія) проводилась за допомогою системи флуоресцентної діагностики, розробленої нами спільно з кафедрою оптичних і оптично-електронних приладів НТТУ «КПІ» (патенти на спосіб діагностики ДЕШМ № 51324А. 15.11.2002, бюл. № 11; спосіб диференційної діагностики дисплазії епітелію шийки матки за ступенем тяжкості № 2554. 11.01.2005, бюл. № 1).

Бактеріоскопічні дослідження проводили з метою визначення ступеня чистоти цервіко-вагінального біотопу після взяття матеріалу з поверхні шийки матки і ендоцервіксу; фіксація та фарбування проводили за Папенгеймом. Виконували світлопольну імерсійну бактеріоскопію за збільшення 90 x 7 (100 х 7). Під час бактеріологічного дослідження матеріалу з піхви та цервікального каналу для ідентифікації збудника використовували метод посіву за Gould у модифікації Фельдмана (Биргер М.О., 1982).

Із молекулярно-біологічних методів визначення чинників інфекційної патології ми використовували полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР). Метод засновано на визначенні фрагментів ДНК, які є специфічними для кожного конкретного організму і дають пряму вказівку на його присутність. ПЛР ми використовували для діагностики захворювань, що передаються статевим шляхом, таких як гонорея, хламідіоз, трихомоніаз, мікоплазмоз, уреаплазмоз, гарднерелез, а також для визначення вірусів - вірусу простого герпесу, цитомегаловірусу та ВПЛ (високоонкогенних штамів).

Цитологічний скринінг проводили за загальноприйнятою методикою, фарбування мазків за методом Papanicolaou G.N. в модифікації Руденко А.В., Папенгейма, Романовського.

Гістологічне дослідження при CIN II-III і при підозрі на рак шийки матки проводили в цілеспрямованих біоптатах; у вагітних забір матеріалу ? методом цілеспрямованої радіохвильової деепітелізації.

Дослідження біопсійних препаратів проводили в морфологічних лабораторіях НДІ ПАГ АМН України (за участю проф. д.м.н. Задорожної Т.Д.), Київської міської онкологічної лікарні, клінічної лікарні № 8 м. Києва за загальноприйнятою методикою.

Оцінку індексу апоптозу в епітелії шийки матки здійснювали у вагітних і невагітних жінок фертильного віку в нормі та за патологічних процесів. Апоптоз - генетично запрограмований процес загибелі клітин епітелію, перебуває в зворотній кореляції з процесами проліферації епітелію (Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., 2001; Барабой В.А., Гриневич Ю.А., 2008). Визначення його проводили для уточнення ступеня дисплазії, прогнозування і оцінки результатів лікування патології шийки матки. Апоптозні клітини підраховували у цитологічних препаратах, фарбованих за методом G.N. Papanicolaou в модифікації А.Ф. Руденко (1952) за мікроскопічного збільшення х 900. Для визначення індексу апоптозу оцінювали число клітин в статусі апоптозу і зіставляли з 1000 клітин без ознак апоптозу.

Кольпоцитологічні дослідження для визначення гормонального статусу та гормоночутливості клітин слизової оболонки шийки проводили за Арсеньевою М.Г. (1973).

Визначення рівня естрадіолу, естріолу та прогестерону в сироватці крові проводили в лабораторії «Сінево» та «Діла» за допомогою імуноферментного (ІФА) методу.

Імуногістохімічні методи дослідження рецептивності епітеліоцитів та ексцинції і поширеності онкомаркерів у вогнищах патології шийки матки засновані на високо специфічній реакції антиген-антитіло. Використання широкого набору антитіл до тканинно- і органоспецифічних, онкофетальних антигенів, білків цитоскелету, гормонів, продуктів онкогенів дає змогу отримати цінну інформацію про гістогенез патології та розширює можливості прогностичної оцінки (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004).

У роботі ми використовували непрямий стрептавідин-пероксидазний метод для визначення ексцинції і поширеності маркерів цитокінової системи (IL-2), рецепторів естрогену і прогестерону (RE і RP) та онкомаркерів, які контролюють проліферацію і процеси малігнізації (канцерембріонального антигену, панцитокератину, білка CIN tec Р 16). Поширеність та інтенсивність маркерів оцінювали напівкількісним методом у балах, від 0 до 4 балів. За імуногістохімічного дослідження використовували антитіла фірми ДАКО, Данія.

Математично-статистичний аналіз проводили за методом варіаційної статистики з визначенням середніх величин (М), середньої похибки та середньо-квадратичного відхилення (± m). Достовірність показників визначали за парними і непарними статистичними критеріями за Стьюдентом за рівня значущості Р<0,05 (Мінцер О.П., 1996).

Методи лікування: елімінація збудника згідно з етіопатогенетичним варіантом з фізіохірургічним компонентом за високого ступеня загрози малігнізації; корекція порушень гормонального гомеостазу; імунотерапія і корекція інтерфероногенезу; корекція порушень етапів розвитку вагітності і плода. Ефективність лікування патологічних процесів шийки матки в плані епітелізації слизової оболонки оцінювали з використанням кольпоскопії, цитологічного, бактеріоскопічного, бактеріологічного, молекулярно-біологічного (ПЛР) досліджень та визначення індексу апоптозу. Ефективність гормоно-, імунотерапії та корекції порушень етапів розвитку вагітності і плоду оцінювали за результатами завершення вагітності: строку та особливостей пологів, післяпологового і перинатального періодів та стану новонароджених.

Результати дослідження та їх обговорення.

Під час зіставлення (за даними амбулаторних карт невагітних жінок і карт спостереження вагітних у жіночих консультаціях КМЦРПМ і ТОВ «Медіком») матеріалів ретроспективного аналізу виявлено, що частота патології шийки матки у невагітних і вагітних жінок була не ідентичною

Аналіз наведених даних свідчить, що у вагітних, порівняно з невагітними жінками, в структурі групи з патологією шийки матки констатується зростання передракової патології з 26,7 до 65,3 % і РШМ з 1,3 до 2,7 %.

Виходячи з результатів обстеження основної групи, групи порівняння, контрольної групи і групи спостереження за віковою характеристикою, фертильною функцією, супутніми гінекологічними і соматичними захворюваннями відзначено репрезентативність досліджуваних груп: статистична різниця показників була в межах р<0,05.

Серед методів добіопсійної оцінки стану слизової оболонки цервікального біотопу особливої уваги заслуговують цитологічні дослідження цілеспрямованих мазків, світлова кольпоскопія і кольпоцервікоскопія, достовірність яких в межах 98 % підтверджена нами під час комплексного обстеження здорових жінок та невагітних пацієнток з фоновими і передраковими процесами шийки матки. Використання світлової кольпоскопії у вагітних, на відміну від невагітних, є недостатньо ефективним у зв'язку з констатацією хибнопозитивних щодо малігнізації висновків у 8 % у разі фонової і у 12 % у разі передракової патології шийки матки, обумовлених хибнопозитивним поліморфізмом епітеліальних і судинних тестів. Цитологічне дослідження цервікальних мазків у вагітних показало, що хибнопозитивні ознаки атипії констатуються частіше, ніж у невагітних (6 % замість 2,6 %). Останнє обумовлене активізацією проліферації і порушенням рецептивності епітеліоцитів на тлі довготривалої гіперестрогенемії і зниження функції цитокінової системи.

Результати флуоресцентної кольпоскопії (табл. 1, 2) свідчать, що незмінений багатошаровий сквамозний епітелій і диспластично змінений епітелій шийки матки у разі тяжкої дисплазії у вагітних жінок флуоресцують на однаковій довжині хвилі: 546,0±1,1 нм та відповідно 548,7±1,0 нм (>0,05). При цьому, інтенсивність максимального спектру аутофлуоресценції цих двох відів епітелію статистично істотно різниться: 0,92±0,01 в.о. та 0,31±0,02 в.о. (<0,05).

Оптичні характеристики аутофлуоресценції епітелію шийки матки у разі доброякісних, диспластичних станів і незміненого багатошарового сквамозного епітелію шийки матки мають характерні показники. Вони залишаються притаманними для цих станів епітелію шийки матки і статистично істотно не відрізняються за наявності запального процесу, що було доведено попередніми дослідженнями (Іоффе С.Е., 2001).

У таблиці 3 подано оптичні показники спектрів аутофлуоресценції епітелію шийки матки у разі простого ендоцервікозу, тяжкої дисплазії і преклінічних форм (Ca in situ, мікроінвазивний рак) РШМ хворих контрольної і основної групи.

Аутофлуоресценція незміненого епітелію шийки матки максимальна в синьо-зеленій області спектру (довжина хвилі 546,0±1,1нм) і монотонно спадає в двохвильову сторону, що підтверджується літературними даними (Іоффе С.Е., 2001). Диспластично змінений епітелій, збуджений лазерним випромінюванням (довжина хвилі 442 нм), флуоресцує з інтенсивністю мінімум у 2 рази меншою за інтенсивність спектру незміненого багатошарового сквамозного епітелію шийки матки в тій самій синьо-зеленій області спектру (довжина хвилі 542,5±5,5нм). У разі тяжкої ДЕШМ і преклінічних формах РШМ (Ca in situ, мікроінвазивний рак) на кривій аутофлуоресценції диспластично зміненого епітелію шийки матки спостерігаються два спектральні піки, один з яких розташований у тій самій синьо-зеленій ділянці спектру (довжина хвилі 548,7±1,0 нм - 546,9±2,4 нм), а другий - на довжині хвилі 611,9±1,7 нм - 611,5±4,9 нм (в жовто-гарячій ділянці спектру).

Інтенсивність 1-госпектрального піку менша за інтенсивність спектру аутофлуоресценції незміненого багатошарового сквамозного епітелію в 2-10 разів у разі тяжкого ступеня дисплазії, в 10-20 разів в разі преклінічних форм раку шийки матки. Інтенсивність 2-го піку спектру аутофлуоресценції диспластично зміненого епітелію шийки матки більша за інтенсивність 1-го спектрального піку. У разі початкової стадії клінічно виражених форм РШМ (стадія І Б) аутофлуоресценція також максимальна в синьо-зеленій області спектру (довжина хвилі 551,2±3,1 нм). При цьому інтенсивність спектру менша за інтенсивність спектру аутофлуоресценції незміненого багатошарового сквамозного епітелію мінімум у 10 разів.

Отримані результати свідчать про високу ефективність використання методу як у вагітних, так і в невагітних жінок. Чутливість методу за фонових процесів становить 96 %, специфічність - 98 %, за діагностики ДЕШМ чутливість - 96,7 %, специфічність - 98 %, за діагностики початкових форм раку чутливість і специфічність - 100 %, що дає змогу мінімізувати використання біопсії у вагітних із патологією шийки матки. Оптичні показники за різних патологічних процесів шийки матки статистично достовірно відрізняються (р<0,05).

Таким чином сучасний стан діагностики патологічних процесів шийки матки у вагітних передбачає необхідність використання флуоресцентної кольпоскопії, а за відсутності відповідної апаратури - цитоморфологічних і гістологічних досліджень цілеспрямованих мазків і біоптатів.

Незважаючи на це результати протокольної терапії ДЕШМ та зростання передракової патології і раку шийки матки у вагітних в Україні й в усьому світі (WHO, 2006) диктують необхідність уточнення гістогенезу та прогнозування перебігу захворювання, що не завжди можливо за оцінкою традиційних методів дослідження. Доведено, що ці складності можливо подолати за допомогою методів молекулярної біології, імуногісто- і імуноцитохімії, які ґрунтуються на досягненнях високих біотехнологій і даних про молекулярно-біологічні особливості тканин (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005).

Для реалізації етіопатогенетичних методів профілактики і лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних у роботі здійснене дослідження і зіставлення результатів визначення зовнішнього етіологічного фактору (інфекції), рівня естрогенів в крові, рецепторів естрогенів і прогестерону в епітеліоцитах слизової оболонки шийки матки, функції цитокінової системи з оцінкою місцевого імунітету на основі ступеня ексцинції і поширеності рецепторів IL-2, індексу апоптозу та рецептивної і проліферативної активності епітеліоцитів з урахуванням ексцинції і поширеності онкомаркерів - панцитокератину, канцерембріонального антигену і білка CIN tec P-16.

За оцінкою зовнішнього етіологічного фактору констатовано змішану інфекцію у 63,3 % вагітних основної групи, з них у 36,8 % - було виявлено збудники; у пацієнток групи порівняння - змішана інфекція у 60 % випадків, 3 збудники було виявлено у 28 % жінок. Результати дослідження наведено на

За представленими даними в основній групі спостереження і в групі порівняння на першому місті - ВПЛ, на другому і третьому місці - кандидоз і міко-, уреаплазмоз. Це свідчить про ідентичність впливу екзогенних факторів у разі патології шийки матки у вагітних і невагітних жінок фертильного віку. Ця теза підтверджена також під час дослідження частоти наявності ВПЛ за різних форм патології шийки матки. Дані, представлені на діаграмі (рис. 3) свідчать про найвищу частоту високоокогенних штамів ВПЛ у вагітних і невагітних жінок за наявності дисплазії тяжкого ступеня (CIN II-III).

Ідентичність впливу визначених екзогенних факторів на розвиток патології шийки матки у вагітних і невагітних жінок обумовили необхідність дослідження ендогенних факторів і біологічних особливостей слизової оболонки шийки матки, а також визначення ролі інфекції у перебігу пологів, післяпологового та перинатального періодів.

За результатами аналізу особливостей пологів, післяпологового і перинатального періодів у залежності від характеру інфекції цервікального біотопу доведено, що вплив бактеріальної інфекції негативно спрямований переважно на матір, а вірусної - на дитину (табл. 1).

Таблиця 1 Особливості пологів, післяпологового та перинатального періодів за вірусної і бактеріальної інфекції

N п/п	Особливості пологів та післяпологового періоду	За вірусної інфекції	На тлі бактеріальної інфекції	р
		N	%	N	%
1.	Кесарів розтин	2	1,3	6	4	<0,05
2.	Передчасні пологи	6	4	12	8	<0,05
3.	Ручне виділення плаценти та ревізія порожнини матки	4	2,7	7	4,7	<0,05
4.	Пуерперальні ускладнення	0	0	2	1,3	<0,05
5.	Маса доношеної дитини менше 3000 г	2	1,3	0	0	<0,05
6.	Асфіксія новонароджених	7	4,7	4	2,7	<0,05

За визначення гормонального балансу у вагітних, порівняно з невагітними, за імуноферментного дослідження констатовано довготривалу гіперестрогенемію, особливо у разі загрози переривання вагітності; при цьому найбільш показовими були зміни естрадіолу, які наведені в табл. 4. Аналіз даних дає змогу зміни продукції естрадіолу у жінок без порушень перебігу вагітності охарактеризувати як фізіологічну гіперестрогенемію, а у жінок із патологією шийки матки у разі вагітності - як патологічну гіперестрогенемію.

Таблиця 2 Показники рівня естрадіолу у вагітних І-ої і ІІІ-ої досліджуваних груп

Термін вагітності	І група (n=80)	ІІІ група (n=30)	Р М1: М2
	Рівень естрадіолу (ng/ml)	М1±m	Рівень естрадіолу (ng/ml)	М2±m
І триместр	7362-8750	8056±694	254-3634	1944±1690	<0,05
ІІ триместр	7415-12490	9952,5±2537,5	1627-4564	3095,5±1468,5	<0,05
ІІІ триместр	14860-71880	43370±28510	14204-16900	15552±1348	<0,05

Ці зміни обумовлюють активізацію процесів проліферації епітеліоцитів слизової оболонки шийки матки і можуть бути визнані одним із факторів, що сприяють зростанню передраку і РШМ. Патологічна гіперестрогенія у жінок І-ої групи супроводжувалась загрозою переривання вагітності протягом І-го триместру у 74 % вагітних, у ІІ-му триместру - у 59,3 %, загрозою передчасних пологів - у 29,3 % вагітних. В ІІІ групі загрози переривання вагітності констатовано не було. Проведені дослідження свідчать, що у вагітних жінок коливання рівня естрадіолу протягом усієї вагітності статистично достовірно перевищують показники естрадіолу у невагітних жінок у І-ій фази менструального циклу 250,6-452,9 ng/ml (р<0,05) і у ІІ-ій фази менструального циклу 295,08-377,82 (р<0,05).

Роботами Morgan D.A. et al. (1978), Возианова А.Ф. и соавт. (1998) та інших доведено, що найоб'єктивніша оцінка функції імунної системи визначається у разі вивчення цитокінів - білкових і поліпептидних імуномодуляторів, що синтезуються і декретуються активованими лімфоцитами, моноцитами та іншими клітинами імунної системи. Вони відіграють роль міжклітинних медіаторів імунної відповіді за фізіологічних і патологічних процесів в організмі.

Функцію цитокінової системи у даній роботі ми визначали за результатами імуногістохімічних досліджень ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 у біопсійному матеріалі.

Доведено, що у вагітних змінюється функція цитокінової системи, яка реалізується через зниження ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 за всіх ендоскопічно-цитоморфологічних форм патологічних процесів цервікального біотопу. При цьому зниження ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 у вагітних відбувається відповідно зростанню ступеня дисплазії і залежить від факторів впливу. Так, у разі передракової патології шийки матки тяжкого ступеня (CIN II-III) у вагітних, інфікованих ВПЛ на тлі ендокринного фактору ексцинція рецепторів IL-2 значно знижується: ексцинція в межах 0 - 0-1 балів, поширеність констатується лише в мікровогнищах, що свідчить про наявність депресії місцевого імунітету (табл. 3).

Зниження функції цитокінової системи у вагітних за результатами дослідження ексцинції і поширеності ІL-2 в епітеліоцитах можна визначити, як один із факторів, що сприяють збільшенню частоти передракової патології і РШМ у вагітних порівняно з невагітними жінками. Наявність депресії місцевого імунітету за важкого ступеня дисплазії (CIN II-III) може сприяти малігнізації і зростаючій частоті РШМ у вагітних.

Таблиця 3 Імуногістохімічне дослідження ексцинції і поширеності рецепторів ІL-2 в слизовій оболонці шийки матки у разі фонових та передракових процесів шийки матки у вагітних і невагітних жінок фертильного віку

Ендоскопічно-цитоморфологічна характеристика процесу	І група	ІІ група
	Е1	Р1	Е2	Р2
Ендоцервікоз простий, бактеріальна інфекція (фоновий процес).	2-4	50	3-5 (в епітелії)	70
Передпухлинна зона трансформації на тлі бактеріального запалення (CIN I).	2-3 (в стромі)	40	3-4 (в епітелії)	60
Передпухлинна зона трансформації на тлі бактеріального запалення (CIN I) і гормонального фактору.	0-1 (в клітинах строми)	30	1-2 (в епітелії)	50
Поля і папілярна зона дисплазії багатошарового плоского епітелію, поєднаного з дисплазією метаплазованого епітелію (CIN II) на тлі ВПЛ і трихомоніазу.	1-2 (в клітинах строми)	20	3-4 (в епітелії)	50
Поля і папілярна зона дисплазії багатошарового плоского епітелію (CIN ІII) на тлі ВПЛ і гіперестрогенемії.	0; 0-1 (в клітинах строми)	Лише в межах мікровогнищ	1-2 (в епітелії)	20-30

Роботами авторів (Ярилин А.А., 1998; Симрок В.В., 1999; Kerr Y.F.R. et al., 1972) доведено, що в регуляції клітинного оновлення беруть участь два фізіологічних альтернативних процеси (проліферація і апоптоз). Описана морфологічна структура апоптозних клітин та суть біологічних процесів і доведено, що коли апоптоз заблоковано і процес проліферації звільнено від контролювального впливу, реалізується бурхливе прогресування процесу ділення клітин аж до малігнізації і утворення раку. Разом із цим, в літературі недостатньо аналізовано характер апоптозу у разі патологічних процесів шийки матки у вагітних, не аналізовано зміни індексу апоптозу за прогресування стадій дисплазії, не визначено можливість його використання під час цитологічного дослідження цервікальних мазків у процесі лікування. Нами розроблено і використовано метод визначення індексу апоптозу (АІ) у вагітних під час цитологічного дослідження цілеспрямованих мазків із фарбуванням за методом Papanicolaou G.N. в модифікації Руденко А.В. (1952). У процесі цитологічного дослідження визначена можливість уточнення діагнозу і оцінки ефективності лікування фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних і невагітних жінок за характером АІ

Таблиця 4 Апоптозний індекс (АІ) за різних ендоскопічних і морфологічних проявів фонових і передракових процесів шийки матки у вагітних і невагітних жінок

Характер патології шийки матки	І група (%)	ІІ група (%)	р
	n	коливання	М 1 ± m	n	коливання	М 2 ± m	М1 : М2
Фонова патологія	27	1,0-2,6	1,8±0,8	23	1,4-2,2	1,6±0,4	>0,05
CIN I	59	1,7-2,5	2,1±0,4	57	3,1-4,5	3,8±0,7	<0,05
CIN II	19	2,6-3,8	3,2±0,6	21	4,4-5,2	4,8±0,4	<0,05
CIN II-III	18	2,9-4,1	3,5±0,6	20	3,6-5,0	4,3±0,7	<0,05
Ca in situ	5	3,6-4,1	3,85±0,25	6	5,2-8,0	6,6±1,4	<0,05

Визначено, що прогресування патологічних процесів шийки матки, в тому числі й дисплазій епітелію, супроводжується зростанням АІ, тобто за активізації процесу проліферації за рахунок апоптозу відбувається регуляція клітинного оновлення.

Разом із цим, в переважній більшості спостережень за однакових ендоскопічно-морфологічних форм патології шийки матки у вагітних жінок АІ був дещо нижчий, ніж у невагітних жінок. Можна припустити, що ця ознака пов'язана із впливом змін у гормональному й імунному гомеостазі у вагітних: зростання естрогенемії і зниження імунного захисту у більшості спостережень сприяє зниженню АІ в клітинах епітелію шийки матки, тобто у вагітних процес неоплазії дещо звільняється від конкурувального впливу апоптозу. Це свідчить про те, що у вагітних прогресування неоплазії більш можливе, ніж у невагітних жінок.

За Ca in situ АІ має найбільші ознаки. Можна припустити, що апоптоз за Ca in situ є клітинним проявом захисної реакції епітелію шийки матки від прогресування малігнізації. Визначення цього феномену, як і можливості конкурувального впливу апоптозу у вогнищах РШМ, не є задачею нашого дослідження і підлягає подальшому визначенню.

Дослідження апоптозу у процесі етіотропного лікування ДЕШМ у вагітних і невагітних жінок свідчить, що у разі ефективної елімінації збудників інфекції АІ знижується, за відсутності ефекту - залишається ідентичним, як і стадія дисплазії.

Для вибору адекватного методу лікування з урахуванням ступеня загрози малігнізації проведено дослідження ексцинції і поширеності онкомаркерів: КЕА, ЦКТ, білка CIN tec P16, RE і RP та місцевого імунітету за ознакою рецепторів IL-2 у 64 пацієнток.

Аналіз результатів дослідження свідчить, що дисплазії багатошарового плаского епітелію помірного і тяжкого ступеня у вагітних на

відміну від невагітних жінок фертильного віку характеризуються високим ступенем ексцинції і поширеності (60-95 %) онкогенних маркерів. Молекулярно-біологічні зміни в вогнищах дисплазій багатошарового плоского епітелію, обумовлених ВПЛ, а також за поєднаного впливу гіперестрогенемії, у вагітних супроводжуються зниженням місцевого імунітету, який контролюється низьким ступенем ексцинції IL-2 (0-1-2 бали) і поширеності (40 % - 60 %) в клітинах строми. Констатація високих показників ексцинції і поширеності онкогенних факторів ЦКТ, КЕА і CIN tec Р-16 на тлі низьких показників ексцинції і поширеності IL-2 у вогнищах дисплазії багатошарового плаского епітелію можуть слугувати ознакою високого ризику малігнізації і показанням для хірургічного видалення вогнищ у вагітних.

Показники низького ступеня ексцинції і поширеності IL-2 можуть слугувати ознакою низького ризику малігнізації і показанням для консервативного етіопатогенетичного лікування протягом вагітності, а за відсутності позитивного ефекту після родів через 4-6 місяців необхідна деепітелізація.

За наявності ДЕШМ у вагітних констатуються зниження і нерівномірність рецептивності до естрогенів і прогестерону в цитоплазмі й її відсутність в ядрах клітин епітелію, що свідчить про необхідність врахування цих змін у процесі гормонотерапії на тлі визначення показників гормонального гомеостазу.

Таким чином, у процесі комплексного обстеження вагітних і невагітних жінок фертильного віку з патологією шийки матки на основі клініко-ендоскопічних, цито-морфологічних, бактеріоскопічних, молекулярно-біологічних і імуногістохімічних досліджень визначено етіопатогенетичні варіанти дисплазій з молекулярно-біологічними ознаками високого і низького рівня ризику малігнізації. Критерії ризику малігнізації були використані для вибору ефективного методу лікування ДЕШМ у вагітних. За високого ризику малігнізації у вагітних розроблено і впроваджено метод хірургічного видалення вогнища - радіохвильову деепітелізацію з перед- і післяопераційним використанням спрею Епіген-інтим.

На підставі комплексного обстеження вагітних з патологією шийки матки з урахуванням клініко-ендоскопічної, цито-морфологічної характеристики процесу, екзо- і ендогенних факторів, стану імунного захисту цервіко-вагінального біотопу, гормонального гомеостазу, ступеня загрози малігнізації та клініко-ехографічних ознак особливостей перебігу вагітності і розвитку плода, запропоновано алгоритм комплексного етіотропного лікування вагітних, спрямований на запобігання неоплазії в зоні вогнища цервікального біотопу та на профілактику акушерських і перинатальних ускладнень і складається з таких етапів:

1. Елімінація збудників.

2. Корекція гормонального гомеостазу.

3. Імунотерапія і корекція інтерфероногенезу.

4. Корекція порушень етапів розвитку вагітності і плода.

Елімінацію збудників здійснювали згідно фармакопеї з урахуванням особливостей перебігу вагітності, характеру ускладнень, притаманних різним видам інфекції, та чутливості до лікарських препаратів. За наявності бактеріальної інфекції в І триместрі призначали вагінальні супозиторії йодоксид або гексикон, в ІІ-ІІІ триместрах - антибактеріальну терапію препаратами групи А з еубіотиками, місцево в ІІ-ІІІ триместрах - вагінальні супозиторії гексикон або тержинан. У разі бактеріального вагінозу лікування проводили місцево кліндаміцином (вагінальний крем або свічки) або тержинаном.

Лікування хламідіозу і міко-, уреаплазмозу у вагітних в І триместрі проводили тільки місцево (гексикон). В ІІ-ІІІ триместрах використовували макроліди, місцево - гексикон, кліндаміцин або тержинан. Лікування хламідіозу доповнювали призначенням препарату «Імуноглобулін людини антихламідійний».

У разі трихомоніазу лікування проводили препаратами групи імідазолу: в І триместрі - місцево, в ІІ-ІІІ триместрі - перорально, в комбінації з місцевою терапією.

За наявності вірусної інфекції в усіх триместрах вагітності використовували місцево епіген-інтим; у ІІ-ІІІ триместрах - протефлазид або віферон. Носіям цитомегаловірусної інфекції призначали «Імуноглобулін антицитомегаловірусний людський», а у вагітних жінок з герпетичною генітальною інфекцєю нами було використано внутрішньом'язове введення препарату «Імуноглобулін людини проти вірусу герпесу звичайного 2-го типу».

Для лікування кандидозу у вагітних призначали тільки препарати місцевої дії: в І триместрі - гексикон і йодоксид, в ІІ-ІІІ триместрах - клотримазол, гексикон та ліварол. За наявності змішаної кандидозно-бактеріальної інфекції використовували комбінований препарат - тержинан. Як імуномодулятор використовували протефлазид.

Мета означеного лікування вагітних спрямована не стільки на повну елімінацію інфекції (вона маловірогідна), скільки саме на профілактику акушерських і перинатальних ускладнень.

Ефективність лікування за оцінкою місцевих прояв патології визначали з використанням клініко-ендоскопічних, цитологічних, бактеріологічних методів і ПЛР. У разі відсутності позитивного ефекту лікування оцінювали ступінь загрози малігнізації. За навності низького ступеня ризику загрози малігнізації лікування проводили через 4-6 місяців після пологів за загальноприйнятою методикою; за наявності високого ступеня ризику малігнізації елімінацію проводили методом радіохвильової деепітелізації з перед- і післяопераційним використанням епіген-інтим спрію. Ефективність лікування місцевих проявів цервікальної патології становила 98 %.

Корекція гормонального гомеостазу в І-му і ІІ-му триместрах вагітності здійснювалась із використанням дюфастону. Клініко-ехографічний контроль у вагітних і імуноферментний аналіз естрогенів і прогестерону свідчать про позитивний ефект лікування загрози переривання вагітності в 100 %; випадків невиношування вагітності в І-ій групі досліджуваних жінок не було, в ІV-ій групі перинатальні втрати становили 0,7 %. Незважаючи на це, гормонотерапія не сприяла лікуванню патологічних процесів шийки матки у зв'язку із порушенням рецептивності епітеліоцитів у вагітних.

Імунотерапію і корекцію інтерфероногенезу проводили за вірусних і бактеріальних інфекцій на тлі зниження ексцинції і поширеності рецепторів IL-2 з використанням імуноглобуліну нормального людського 2-3 рази в І-ІІ триместрах вагітності, а також за 10-14 днів до пологів. Дієвим складником препарату є антитіла проти вірусів і бактерій. У разі достатнього рівня рецепторів IL-2 - в ІІ-ІІІ триместрах використовували віферон або протефлазид.

Корекцію порушень етапів розвитку вагітності і плода (які проявлялись переважно ультразвуковими і допплерометричними ознаками загрози переривання вагітності), проводили з використанням спазмолітиків (но-шпа, папаверин), магне-В6, токолітичних препаратів (гініпрал, партусістен), препаратів, що нормалізують реологічні властивості крові (трентал). За хронічної плацентарної недостатності використовували препарати, що нормалізують енергетичний баланс і клітинний обмін (глюкозу, аскорбінову кислоту, кокарбоксилазу, ліпостабіл, актовегін, рибофлавін, фолієву кислоту, пантотенат кальцію, б-токоферола ацетат) та препарати для покращення дезінтоксикаційної функції печінки (хофітол).

Раціональність використання патогенетичної терапії у вагітних із патологією шийки матки доведена під час оцінки результатів завершення вагітності в основній групі спостереження і у пацієнток, що лікувались за загальноприйнятою методикою (табл. 5).

...