Ушкодження серцево-судинної системи антрациклінами: розробка критеріїв ранньої діагностики та методів фармакологічної корекції

36

Размещено на http://www.allbest.ru//

41

Размещено на http://www.allbest.ru//

Академія медичних наук україни

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

"Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска"

14.01.11 - Кардіологія

Автореферат на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Ушкодження серцево-судинної системи антрациклінами:

розробка критеріїв ранньої діагностики та методів фармакологічної корекції

Калінкіна Наталія Валеріївна

Київ-2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Ватутін Микола Тихонович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна МОН України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини;

доктор медичних наук Рябенко Дмитро Васильович, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології (м. Київ);

доктор медичних наук, професор Купновицька Ірина Григорівна, Івано-Франківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармації з курсами фармакології й клінічної фармакології.

Захист відбудеться 26.01.2010_ р. о _10.00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680, м.Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680, м.Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

Автореферат розісланий 24.12.2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливою складовою частиною терапії солідних пухлин і гемобластозів є протипухлинні антибіотики антрациклінового ряду. Їх використання у складі схем поліхіміотерапії дозволило досягти покращення результатів лікування онкологічних хворих. Проте разом із високою цитостатичною активністю вони мають побічні ефекти й ускладнення, найбільшу небезпеку серед яких становлять ушкодження серця й судин [Alvarez J.A. et al., 2007; Jannazzo A. et al., 2008].

Частота розвитку кардіальних ускладнень при лікуванні антрациклінами досягає 70% [Nagy A.C. et al., 2004], а смертність у разі розвитку застійної серцевої недостатності (СН) - 80% [Belham M. et al. 2006]. За деякими даними [Agarwala S. et al., 2000], летальність упродовж 2-х років складає 50% навіть при використанні для терапії діуретиків, серцевих глікозидів й інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Небезпека антрациклінових ушкоджень серця полягає у високій частоті їх розвитку, труднощах діагностики, тривалому латентному перебігу, можливості виникнення не тільки в період проведення, але і через багато років після закінчення терапії.

Вивченню патогенезу кардіотоксичної дії антрациклінів присвячено багато досліджень [Chaiswing L. et al., 2004; Berry G.J. et al., 2005; Park I.Y. et al., 2005]. Проте представлені в них результати не завжди є ідентичними, а часто бувають і зовсім взаємозаперечувальними, що не дозволяє на їх основі створити єдину схему патогенезу захворювання.

Рекомендована для діагностики антрациклінової кардіоміопатії стандартна ехокардіографія (ЕхоКГ) з оцінкою фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) себе не виправдала, оскільки систолічна дисфункція міокарда розвивається, як правило, коли його ушкодження стає вже незворотним. У зв'язку з цим пошук нових способів доклінічної діагностики і критеріїв прогнозування кардіальних ускладнень, зумовлених токсичною дією антрациклінів, є актуальним для сучасної медицини.

Відсутність чітких уявлень про патогенез і методи ранньої діагностики антрациклінової кардіоміопатії істотно обмежують можливості її лікування й профілактики. Єдиним препаратом, рекомендованим для попередження кардіальних ускладнень, є дексразоксан [Marty M. et al., 2006]. Проте його використання має ряд серйозних недоліків. Вивчення ефективності інших кардіопротекторів поки обмежується тільки експериментальними дослідженнями, результати яких, як правило, не підтверджуються в клініці.

Таким чином, кардіотоксична дія антрациклінів є важливою проблемою сучасної медицини, яка привертає пильну увагу кардіологів. Її актуальність зумовлюється широтою використання цих препаратів й високою частотою кардіоваскулярних ускладнень у разі їх застосування, а також недостатньою ефективністю існуючих методів діагностики, профілактики й лікування. Крім того, на сьогодні альтернативи антрациклінам при лікуванні більшості злоякісних пухлин немає.

У зв'язку з цим особливого значення набуває вивчення електрофізіологічних, структурно-функціональних змін міокарда й особливостей ремоделювання судин під впливом антрациклінів, ролі різних біохімічних маркерів у ранній діагностиці антрациклінової кардіоміопатії та розробка методів лікування й профілактики цієї патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідних робіт кафедри внутрішньої медицини № 1 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького «Розробка способів попередження стресових ушкоджень серця» з № державної реєстрації 0102V0066785, шифр УН 03.02.20 й «Особливості ремоделювання серцево-судинної системи під впливом деяких екзо- й ендогенних чинників: рання діагностика, профілактика і лікування» з № державної реєстрації 0106U010854, шифр УН 07.02.04. Автор є відповідальним виконавцем названих науково-дослідних робіт.

Мета і завдання дослідження. На підставі комплексного вивчення клінічних проявів, інструментальних і лабораторних показників функції серцево-судинної системи та їх взаємозв'язку розробити критерії ранньої діагностики та методи фармакологічної корекції кардіальних ускладнень у хворих, котрі одержували антрациклінові антибіотики.

Для реалізації цієї мети були сформульовані такі завдання:

Вивчити особливості ремоделювання серця під впливом антрациклінових антибіотиків за даними різних методів ЕхоКГ (стандартна, стресова, тканинна). Встановити їх специфічність і чутливість у ранній діагностиці та прогнозуванні антрациклінової кардіоміопатії.

Визначити роль електрокардіограми високої роздільності (ЕКГ ВР) у діагностиці та прогнозі антрациклінового ушкодження серця. Проаналізувати взаємозв'язок пізніх потенціалів шлуночків (ППШ), параметрів варіабельності серцевого ритму (ВСР) і функціонального стану ЛШ. Оцінити роль частоти серцевих скорочень (ЧСС) як фактора ризику систолічної дисфункції ЛШ у хворих, котрі отримують антрацикліни.

Вивчити особливості артеріального кровотоку й судинного опору (СО) у пацієнтів, котрі отримують антрациклінові антибіотики. Проаналізувати взаємозв'язок показників ультразвукової допплерографії судин з параметрами функціонального стану міокарда.

Проаналізувати зміни толерантності до фізичного навантаження і її кисневого забезпечення під впливом антрациклінів. Визначити взаємозв'язок параметрів функціонального стану ЛШ із показниками спіровелоергометрії. На підставі цих даних розробити шкалу оцінки функціонального стану пацієнтів, котрі одержують антрациклінові антибіотики.

Оцінити зміни рівнів деяких біологічних медіаторів (ендотеліну-1, натрійуретичних пептидів, оксиду азоту) і маркерів ушкодження міокарда (тропонінів) у крові пацієнтів, котрі отримують антрациклінові антибіотики. Визначити роль цих ефекторів у розвитку порушень функціонального стану серцево-судинної системи, обумовлених токсичною дією цих цитостатиків, а також їх діагностичне і прогностичне значення.

Розробити методи медикаментозної корекції ушкоджень серцево-судинної системи антрацикліновими антибіотиками на підставі вивчення ефективності в-адреноблокатора небівололу та його комбінації з кардіопротектором триметазидином.

Об'єкт дослідження. Токсична дія антрациклінових антибіотиків на серцево-судинну систему. ушкодження антрациклін серце кардіоміопатія

Предмет дослідження. Методи діагностики, фармакологічна корекція ушкоджень серцево-судинної системи антрацикліновими антибіотиками.

Методи дослідження. Стандартна ЕхоКГ із оцінкою об'ємів і розмірів ЛШ, показників діастолічної та систолічної функцій ЛШ, параметрів кровотоку в легеневих венах; стрес-ЕхоКГ з ізометричним навантаженням на ноги із оцінкою об'ємів і розмірів ЛШ, показників діастолічної та систолічної функцій ЛШ; тканинна допплер-ЕхоКГ у спокої і після ізометричного навантаження з оцінкою глобальної і сегментарної діастолічної та систолічної функцій ЛШ; ультразвукова допплерографія плечової артерії в стані спокою і після компресійної проби з розрахунком швидкісних показників кровотоку, структурних параметрів судини та показників судинного опору; спіровелоергометрія з оцінкою динаміки сегмента ST на ЕКГ, толерантності до фізичного навантаження і її кисневого забезпечення; добове моніторування ЕКГ із оцінкою часових і спектральних параметрів ВСР; ЕКГ високої роздільності з проведенням часового аналізу; біохімічні методи - визначення рівня метаболітів оксиду азоту, ендотеліну-1, натрійуретичних пептидів, тропонінів у сироватці крові; статистичні методи - визначення критеріїв Стьюдента, ч2, Шапіро-Уілка, Фішера, Вілкоксона, Шеффе, Даннета і Данна; однофакторний дисперсійний аналіз, аналіз таблиць зв'язаності, ранговий однофакторний дисперсійний аналіз Круксала-Уолліса, розрахунок коефіцієнта кореляції Пірсона, кутового перетворення Фішера, відносного ризику (ВР), чутливості і специфічності тестів.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у пацієнтів, котрі одержують антрациклінові антибіотики, здійснений комплексний підхід до вивчення особливостей ремоделювання серцево-судинної системи залежно від кумулятивної дози цих препаратів із використанням різних методів ЕхоКГ. Визначено, що стрес-ЕхоКГ є чутливішим порівняно із стандартною ЕхоКГ методом ранньої діагностики антрациклінових ушкоджень серця, а зростання КДТ >12 мм рт ст при ізометричному навантаженні є предиктором розвитку рестриктивного типу діастолічної дисфункції (ДД) ЛШ. Встановлено, що у пацієнтів, котрі отримують антрацикліни, у відповідь на стресове ізометричне навантаження розвиваються скороминущі сегментарні діастолічна і систолічна дисфункції міокарда (за даними тканинної допплер-ЕхоКГ). Порушення сегментарної скоротливості міокарда у відповідь на ізометричне навантаження є предиктором розвитку зниження ФВЛШ <50%.

На підставі результатів спіровелоергометрії розроблена шкала оцінки функціонального стану пацієнтів, котрі отримують антрациклінові антибіотики; встановлено, що у зниженні їх толерантності до фізичного навантаження суттєву роль відіграє збільшення КДТ ЛШ; оцінка VO2 і кількості МО у хворих, котрі отримали невеликі (<550 мг/м2) кумулятивні дози, дозволяє прогнозувати розвиток антрациклінового ушкодження серця.

Підтверджено патогенетичну роль змін артеріального кровотоку і СО у розвитку порушень процесів реполяризації міокарда і дисфункції ЛШ під впливом антрациклінів. З'ясовано, що реєстрація ППШ у поєднанні із зниженням ВСР і активацією симпатичної нервової системи дозволяє виявляти осіб з високим ризиком розвитку антрациклінового ушкодження міокарда.

Проведено комплексне дослідження рівнів ендотеліну-1, натрійуретичних пептидів, тропоніну Т (ТнТ) і метаболізму оксиду азоту при різних кумулятивних дозах антрациклінів. Встановлено взаємозв'язок між рівнем цих медіаторів і функціональним станом міокарда, а також їх діагностичне і прогностичне значення у хворих, що одержують антрацикліни.

Вивчено вплив в-адреноблокатора небівололу і його комбінації з кардіопротектором триметазидином на основні параметри функціонування серцево-судинної системи у пацієнтів, котрі отримують антрациклінові антибіотики.

Практичне значення отриманих результатів. Визначено зміни структурно-функціонального стану серця і судин при різних кумулятивних дозах антрациклінових антибіотиків. Запропоновано методи доклінічної діагностики антрациклінової кардіоміопатії. Представлено доклінічні маркери ушкодження серця і фактори ризику порушень функціонального стану ЛШ у пацієнтів, котрі одержують ці цитостатики. За результатами спіровелоергометрії розроблено шкалу оцінки функціонального стану пацієнтів, одержуючих антрациклінові антибіотики. Розроблено методи лікування і профілактики антрациклінових ушкоджень серця на основі використання в-адреноблокатора небівололу і кардіпротектора триметазидину.

За темою дисертації отримано три декларативні патенти України на винаходи (№4824 U, №17176 U, №11290 U).

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в роботу кардіологічного відділення міської клінічної лікарні № 6 м. Запоріжжя, регіонального лікувально-діагностичного центру медичної реабілітації Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В. К. Гусака АМНУ, м. Донецьк, онкогематологічного відділення Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В. К. Гусака АМНУ, м Донецьк, дитячого регіонального онкогематологічного центру Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В. К. Гусака АМНУ, м. Донецьк, терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 1 м. Макіївки, терапевтичного відділення комунальної міської клінічної лікарні № 5 м. Львова, кардіологічного відділення міської клінічної лікарні № 27 м. Харкова, відділення хіміотерапії Донецького обласного протипухлинного центру, гематологічного відділення міської лікарні № 18 м. Донецька.

Особистий внесок здобувача. Внесок пошукача у набуті результати дисертаційної роботи є основним і полягає в самостійному виконанні наукового пошуку, обробці літературних джерел, визначенні актуальності теми, формулюванні мети й завдань дослідження, виборі методичних підходів для вирішення сформульованих завдань, виконанні добового моніторування ЕКГ і ЕКГ ВР. Автор самостійно здійснила аналіз і узагальнення результатів, підготувала до друку наукові роботи, оформила дисертаційну роботу, сформулювала наукові положення, висновки, практичні рекомендації. Пошукач у дисертації не використала результати досліджень та ідеї співавторів публікацій. Матеріали, положення й висновки кандидатської дисертації пошукача в цій роботі не використовувалися.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації представлені на VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.), науково-практичному семінарі “Современные возможности холтеровского мониторирования” (С.-Петербург, 2000 р.), щорічних конгресах товариства фахівців із СН (Москва, 2000, 2003-2006 рр.), V міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2001 р.), Ш національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001 р.), російських національних конгресах кардіологів (Москва, 2001, 2005-2007, 2008 рр.), об'єднаному пленумі правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів (Київ, 2002р.), першій міжнародній конференції “Креативная кардиология” (Москва, 2002 р.), восьмому всеросійському з'їзді серцево-судинних хірургів (Москва, 2002 р.), 4-му російському науковому форумі “Традиции российской кардиологии и новые технологии в кардиологии ХХI столетия» (Москва, 2002), другому з'їзді кардіологів Південного федерального округу (Ростов-на-Дону, 2002 р.), пленумі правління українського наукового товариства кардіологів (Київ, 2003 р.), науково-практичному симпозіумі “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення” (Харків, 2003 р.), X конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці, 2004 р.), науковій конференції молодих учених „Актуальні проблеми старіння” (Київ, 2005 р.), всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених і спеціалістів „Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005 р.), науково-практичній конференції „Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики (Харків, 2005 р.), об'єднаному пленумі правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів Україні (Київ, 2005 р.), першому всеросійському з'їзді аритмологів (Москва, 2005 р.), міжнародному форумі „Кардіологія вчора, сьогодні, завтра” (Київ, 2006 р.), науково-практичній конференції „Профілактика, діагностика та лікування - основні складові терапії” (Харків, 2006 р.), VII і VIII міжнародних слов'янських конгресах з електростимуляції і клінічної електрофізіології серця «Кардиостим» (С.-Петербург, 2006, 2008 рр.), VIII Національному конгресі кардіологів України (Киів, 2007 р.), науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб» (м. Харків, 2008), Подільській міжрегіональній науково-практичній конференції (Вінниця, 2008).

Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедр внутрішньої медицини №1, внутрішньої медицини №2, пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної фармакології, фармації і фармакотерапії, патологічної фізіології Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (протокол № 3 від 18.02.2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 70 друкованих робіт, із них 2 монографії, 3 декларативних патенти України, 30 статей, в тому числі 29 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 - у зарубіжному журналі; 35 - у матеріалах і тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 349 сторінках друкованого тексту. Вона складається зі вступу, 10 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, 8 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 349 найменувань (35 кирилицею і 314 латиницею). Роботу ілюстровано 61 таблицею і 105 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи. На 1-му етапі дослідження (кумулятивна доза антрациклінів <550 мг/мІ (261,4±95,7 мг/мІ) під наглядом перебувало 207 пацієнтів (123 чоловіки і 84 жінки, 27,7±5,9 року). Із них 97 страждали на гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ), 32 - гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), 48 - лімфогрануломатоз (ЛГМ), 30 - лімфому низького ступеня злоякісності. Всіх обстежених було розподілено на 3 клінічних групи: I-у склали пацієнти без клінічних проявів ушкодження серцево-судинної системи, II - хворі, у яких стомлюваність, задишка, серцебиття виникали при звичному фізичному навантаженні, III - особи, у яких фізичне навантаження меншої інтенсивності порівняно зі звичним супроводжувалося появою цих симптомів. На 1-му етапі 124 (59,9%, довірчий інтервал (ДІ) 52,9-66,6%) пацієнти увійшли до I групи, 83 (40,1%, ДІ 33,4-47,1%) - до II.

На 2-му етапі (при зростанні кумулятивної дози антрациклінів >550 мг/мІ (768,5±133,4 мг/мІ) обстежено 173 пацієнти (99 чоловіків і 74 жінки, 26,4±6,7 року). Із них 102 страждали на ГМЛ, 29 - ГЛЛ, 18 - ЛГМ, 25 - лімфому. 75 (43,4%, ДІ 35,9-51,1%) увійшли до I групи і 98 (56,6%, ДІ 48,9-64,2%) - до II.

Залежно від результатів обстеження на 2-му етапі пацієнти були розділені на 2 групи (3-й етап): 1-ша (113 пацієнтів) - з високим ризиком розвитку антрациклінової кардіоміопатії; 2-га (30 пацієнтів) - з низьким. Хворі 1-ї групи рандомізовані на 3 підгрупи: у підгрупі 1А (38 осіб) був призначений небіволол (небілет, «Berlin Chemie», Німеччина) у дозі 5 мг 1 раз на добу впродовж 6 міс, у підгрупі 1Б (38 осіб) - небіволол у тому ж дозуванні й триметазидин (предуктал MR, «Servier», Франція) у дозі 70 мг на добу в два прийоми також протягом 6 міс, у підгрупі 1В (37 осіб) кардіопротекторна терапія не призначалася (табл. 1). При початковому обстеженні в підгрупі 1А - 5 (13,2%, ДІ 5,7-20,1%) пацієнтів увійшли до I клінічної групи, 33 (86,8%, ДІ 79,9-94,3%) - до II; 1Б - 8 (21%, ДІ 13,2-27,8%) - до I і 30 (79%, ДІ 72,2-86,8%) - до II; 1В - 5 (13,5%, ДІ 7,6-20,7%) - до I, 32 (86,5%, ДІ 79,3-92,4%) - до II; у 2-ій групі всі обстежені увійшли до I клінічної групи. Усього на 3-му етапі в дослідженні взяли участь 143 пацієнти (79 чоловіків, 64 жінки, 28,3±4,9 року). Із них 94 страждали на ГМЛ, 29 - ГЛЛ, 18 - ЛГМ, 2 - лімфому.

Усі обстежені входили до групи стандартного ризику за онкогематологічним захворюванням і перебували у стані повної клініко-

Таблиця 1

Клінічна характеристика пацієнтів на 3-му етапі дослідження

гематологічної ремісії не менше 1 міс (у середньому 12,58,3 міс). Хворі, що перебували на терапії антрациклінами, обстежувалися в середньому через 18,1±16,3 дня після введення чергової дози препарату. Кожне збільшення кумулятивної дози розглядалося як окремий випадок. Контрольну групу склали 32 практично здорові особи (13 чоловіків і 19 жінок, 22,7±4,1 років).

Пацієнтам проводили ЕхоКГ, а також стрес-ЕхоКГ з ізометричним навантаженням на ноги на ультразвуковому апараті «Acuson Aspen» (США). У початковому стані й на 5-й хв навантажувальної проби визначали об'єми, розміри порожнин і товщину стінок, параметри систолічної та діастолічної функцій ЛШ. Аналізувався також спектр легеневого венозного потоку.

Проводилась імпульсна тканинна допплер-ЕхоКГ з апікального доступу в проекції чотирикамерного перетину, із використанням 12-сегментної моделі, у стані спокою і безпосередньо після ізометричного навантаження. При цьому оцінювалися глобальна і сегментарна систолічна й діастолічна функції ЛШ. З метою діагностики постішемічної дисфункції міокарда тканинну допплер-ЕхоКГ проводили безпосередньо після закінчення добового моніторування ЕКГ.

Для реєстрації ППШ використовували електрокардіограф високого розділення «Кардиотехника» („ИНКАРТ”, Росія). Реєструвалися сигнали ЕКГ трьох ортогональних відведень (X, Y, Z) за Франком. Критеріями патологічної ЕКГ ВР вважали тривалість фільтрованого комплексу QRS (TотQRSF)>120 мс, низькоамплітудних (менше 40мкВ) сигналів у кінці комплексу QRS (LAS40)>40 мс, середньоквадратичну амплітуду останніх 40 мс комплексу QRSF (RMS40)<20 мкВ. Наявність принаймні двох критеріїв свідчила про виявлення ППШ.

ВСР оцінювалась за даними добового моніторування ЕКГ за допомогою комплексу “Кардиотехника 4000” („ИНКАРТ”, Росія).

Виконувалася спіровелоергометрія на програмно-керованому пневмокардіокомплексі КРК-15.30 (Україна) у положенні пацієнта сидячи з використанням безперервного лінійно зростаючого навантаження від 25 Вт зі збільшенням 20 Вт/хв до досягнення субмаксимального рівня аеробної здатності. При цьому аналізували потужність досягнутого порогового навантаження, «подвійний добуток», пікове споживання кисню (VО2), анаеробний поріг (АП) і кількість метаболічних одиниць (МО). На 2-му етапі дослідження також проводилася ВЕМ у положенні пацієнта сидячи двічі з інтервалом у 3 дні. При 1-му обстеженні використовували безперервне лінійно зростаюче навантаження, при 2-му - одноетапне субмаксимальне навантаження.

Для оцінки швидкісних параметрів кровотоку і показників СО виконували ультразвукове дуплексне сканування плечової артерії на апараті «Sonoline Elegra» (США), оснащеному лінійним датчиком 7 МГц. Вимірювання й розрахунки проводилися за стандартними методиками у спокої і після тимчасового припинення кровотоку у кінцівці за допомогою манжети сфігмоманометру.

Метаболізм оксиду азоту оцінювали за допомогою визначення концентрації нітрит-йонів у сироватці крові (Muhl H. et al., 1994). Кількісну оцінку рівня натрйуретичних пептидів й ендотеліну-1 проводили методом твердофазового імуноферментного аналізу з використанням моноклональних антитіл на програмованих апаратах “Wellwash 4 Mk2”, “іEMS Incubator/Shaker” «MULTISKAN ASCENT» LABSYSTEMS (Фінляндія) з використанням тест-систем pro-ANP(1-98) (BIOMEDICA, Austria) й Endothelin-1 (DRG, USA). Визначення рівня ТнТ проводили через 2-24 години після введення антрациклінів за допомогою кількісного імунологічного тесту на апараті Cardiac Reader (фірма «Roche», Швейцарія) із використанням стандартних наборів (Roche Diagnostics).

Обробку результатів виконували з використанням пакету статистичного аналізу “MedStat”. При нормальному розподілі дані приводилися у вигляді М для безперервних величин і як процентне відношення для категоріальних змінних. При розподілі, відмінному від нормального, дані приводилися у вигляді медіан та інтерквартильних інтервалів (Me (25-; 75-процентилі). Для порівняння двох вибірок протяжних змінних, які підлягають нормальному закону розподілу, використовували парний і непарний t-критерії Стьюдента, при відмінному від нормального - W-критерій Вілкоксона. Для порівняння більше двох вибірок, які підлягали нормальному закону розподілу, застосовувався однофакторний дисперсійний аналіз і при наявності статистично значущої відмінності між групами - парне порівняння з використанням критерія Шеффе, а з контрольною групою - критерія Даннета. Якщо закон розподілу відрізнявся від нормального, проводився ранговий однофакторний дисперсійний аналіз Круксала-Уолліса і при наявності статистично значущої відмінності між группами - парне порівняння з використанням критерія Данна. Для вивчення розподілу дискретних ознак у різних групах застосовували стандартний метод аналізу таблиць зв'язаності з використанням критерія ч2 Пірсона. Кореляційні зв'язки між парами кількісних ознак оцінювалися із застосуванням коефіцієнта лінійної кореляції Пірсона. Для встановлення критичних точок параметрів, при яких вірогідно зростає ризик розвитку антрациклінової кардіоміопатії, використовували метод створення кривих операційних характеристик. Для виявлення предикторів розвитку антрациклінової кардіоміопатії застосовували однофакторний логістичний регресійний аналіз. Відносний ризик (ВР) визначали з 95%-м ДІ. Для розрахунку 95% ДІ використовувалося кутове перетворення Фішера. Розраховувалися також чутливість і специфічність тестів. Відмінність вважалася статистично значущою при рівні значущості р<0,05.

Результати дослідження. Зі збільшенням сумарної дози антрациклінів зростає кількість пацієнтів з наявністю клінічних ознак ушкодження серцево-судинної системи, (з 40,1% (ДІ 33,4-47,1%) до 56,6% (ДІ 48,9-64,2%), ч2=10,35, р=0,001). При цьому у 43,4% (ДІ 35,9-51,1%) пацієнтів систолічна функція ЛШ, незважаючи на зростання дози цитостатика, не змінюється, і клінічні симптоми ушкодження серцево-судинної системи не з'являються.

На 1-му етапі дослідження у хворих, що отримують антрацикліни, незважаючи на відсутність ознак систолічної дисфункції ЛШ, мало місце збільшення порівняно з контролем індексу глобальної функції ЛШ (Tei) (0,66±0,07 і 0,57±0,08 відповідно, р<0,05). У міру збільшення кумулятивної дози антрациклінів відзначено збільшення порівняно з контролем товщини задньої стінки (ЗС) ЛШ, міжшлуночкової перегородки (МШП) й індексу маси міокарда (ІММ) (табл.2).

Таблиця 2

Товщина стінок ЛШ і маса міокарда в контрольній групі й у пацієнтів, котрі приймали антрацикліни, на різних етапах дослідження (М±у)

Примітка. Відмінності достовірні порівняно з * - контрольною групою, # - даними попередніх етапів (р<0,05).

Результати стрес-ЕхоКГ показали, що на 1-му етапі дослідження зміни швидкісних параметрів трансмітрального кровотоку були порівняні з даними контрольної групи, проте у пацієнтів, котрі приймали антрацикліни, не спостерігалося змін часу ізоволюметричного розслаблення міокарда (IVRT) і часу уповільнення ранньої діастолічної швидкості кровотоку (DT), а також було відзначено виразніше зростання КДТ у відповідь на ізометричне навантаження (10,3 (7,6;13,0) і 12,8 (10,7;14,9) мм рт ст відповідно, р<0,05), що свідчило про погіршення релаксації міокарда порівняно зі станом спокою. Причому найбільш ранньою її ознакою була відсутність змін IVRT.

У пацієнтів, які приймали невеликі кумулятивні дози антрациклінів, порівняно з контролем зареєстровано менш виражене зниження розмірів і об'ємів ЛШ, істотне збільшення хвилинного об'єму серця (ХОС) і серцевого індексу (СІ) у відповідь на ізометричне навантаження, що було пов'язане зі значним зростанням ЧСС

На 2-му етапі дослідження у 104 (60,1%, ДІ 55,4-67,8%) пацієнтів (підгрупа Б) при ізометричному навантаженні КДТ перевищив нормальні значення - 12 мм рт ст, що супроводжувалося появою клінічних симптомів ушкодження серцево-судинної системи у переважної їх більшості (83,7%, ДІ 77,2-89,7%). При проведенні ретроспективного аналізу параметрів діастолічної функції ЛШ за даними стандартної ЕхоКГ виявилось, що в підгрупі А трансмітральний кровоток відповідав більш легкому (недостатня релаксація) порівняно з підгрупою Б типу ДД (псевдонормалізація). Відмінностей за систолічною функцією ЛШ між підгрупами при цьому не було. На 3-му етапі у підгрупі Б розвинувся більш тяжкий рестриктивний тип ДД ЛШ, підвищився КДТ (13,7 (11,6; 15,9); підгрупа А - 6,9 (4,8;9,0) мм рт ст., р<0,05) й істотно посилилася тяжкість симптомів ушкодження серцево-судиної системи (табл.3).

Таблиця 3

Параметри діастолічної функції ЛШ при стрес-ЕхоКГ у пацієнтів, котрі одержують антрацикліни, на 3-му етапі дослідження (Ме (25-; 75-процентилі)

Примітка. Достовірні відмінності порівняно з # - початковим дослідженням, Д - підгрупою А (р<0,05).

Підвищення КДТ більше 12 мм рт ст у відповідь на ізометричне навантаження при кумулятивних дозах антрациклінів 550-1000 мг/мІ з чутливістю 69,6% і специфічністю 52,7% передбачало розвиток рестриктивного типу ДД ЛШ.

При оцінці змін систолічної функції ЛШ у відповідь на ізометричне навантаження на 2-му етапі дослідження виявилось, що у 109 (63%, ДІ 54,6-69,7%) пацієнтів (підгрупа Б) вона істотно погіршувалася порівняно з попереднім етапом, що виявлялося у зменшенні S (на 9,6±1,2%, р<0,05), ФВЛШ (на 12,9±2,6%, р<0,05) і Vcf (на 10,1±2,4%, р<0,05) і призвело до появи симптомів ушкодження серцево-судинної системи у 86,2% (ДІ 80,1-93,2%) з них. При цьому на 3-му етапі у цих хворих, за даними стандартної ЕхоКГ, розміри й об'єми порожнини ЛШ достовірно збільшилися, а S, ФВЛШ, Vcf, УО, ХОС і СІ - зменшилися порівняно з підгрупою А. У тому випадку, коли на 2-му етапі дослідження порушення скоротливої функції міокарда поєднувалося зі збільшенням КСР, КСО, КДТ і зменшенням УО, ХОС і СІ у відповідь на ізометричне навантаження, ФВЛШ ставала менше 50%, і розвивались найтяжчі симптоми ушкодження серцево-судинної системи (III клінічна група).

У процесі тканинної допплер-ЕхоКГ з ізометричним навантаженням на 1-му етапі у 83 (40,1%, ДІ 36,3-47,0%) пацієнтів були виявлені порушення локальної скоротливості сегментів ЛШ (у середньому в 3,3±1,4 сегмента). У 1173 (70,8%, ДІ 65,1-73,2%) сегментах пікова систолічна швидкість (Sm) достовірно (p<0,05) збільшилася на 40,1±7,8% (у контролі на 48,2±8,9%); у 266 (16,1%, ДІ 11,3-21,8%) - скоротливість не змінилася; у 217 (13,1%, ДІ 5,0-18,8%) - зменшилася на 18,4±3,8%. На 2-му етапі дослідження порушення локальної скоротливості при ізометричному навантаженні були виявлені у 88 (50,9%, ДІ 43,8-56,7%) пацієнтів (у середньому 3,1±1,1 сегмента). При цьому з 1384 проаналізованих сегментів ЛШ у 1035 (74,9%, ДІ 68,3-79,8%) Sm збільшилася на 25,3±5,7%, що було достовірно (p<0,05) менше, ніж у контролі й на 1-му етапі. В інших 349 (25,1%, ДІ 20,2-31,7%) сегментах вона зменшилася на 40,8±8,8% (р<0,05), при цьому ступінь зниження скоротливості також був більше вираженим, ніж при попередньому дослідженні. Порушення локальної скоротливості міокарда, що виявляються у процесі тканинної допплер-ЕхоКГ з ізометричним навантаженням, стали предиктором розвитку глобальної систолічної дисфункції ЛШ за даними стандартної ЕхоКГ на 3-му етапі дослідження.

У пацієнтів, котрі, за даними добового моніторування ЕКГ, не мали депресії сегмента ST (1-ша група), зміни сегментарної діастолічної функції ЛШ у відповідь на ізометричне навантаження були аналогічні даним контрольної групи, проте ступінь зміни параметрів був істотно меншим. У пацієнтів, котрі, за даними добового моніторування ЕКГ, мали депресію сегмента ST (2-га група), на відміну від контрольної та 1 -ї груп у відповідь на ізометричне навантаження не спостерігалося зниження піка Е, Е/А, IVRT і збільшення піка А в базальних і середніх відділах МШП і передньої стінки ЛШ. При цьому в неішемізованих сегментах зміни параметрів діастолічної функції ЛШ у відповідь на навантаження перевищували значення 1-ї групи і були порівняні з контролем. Найтяжча ішемія супроводжувалася також і порушеннями сегментарної систолічної функції ЛШ.

Проведення тканинної допплер-ЕхоКГ безпосередньо після закінчення добового моніторування ЕКГ дозволило виявити ознаки постішемічної дисфункції («stunning») міокарда у пацієнтів, котрі приймають антрацикліни. Так, порівняння параметрів регіональної діастолічної функції у стані спокою показало, що у пацієнтів 2-ї групи спостерігалося збільшення А, IVRT і зниження Е/А у базальних відділах МШП і передньої стінки ЛШ порівняно з показниками контрольної і 1-ї груп. Відзначений достовірний (р<0,05) взаємозв'язок середньої тривалості одного епізоду депресії сегмента ST з Е/А (МШП - r = -0,44, р<0,05; передня стінка ЛШ - r = -0,49, р<0,05) й IVRT (МШП - r = 0,56, p<0,05; передня стінка ЛШ - r = 0,52, p<0,05); глибини депресії сегмента ST і IVRT (МШП - r = 0,36, p<0,05; передня стінка ЛШ - r = 0,34, p<0,05).

Дані ЕКГ ВР показали, що на 1-му етапі дослідження у пацієнтів, що приймають антрацикліни, спостерігалося достовірне (р<0,05) порівняно з контролем збільшення TotQRSF (78,2 (62,5;93,9) і 65,0 (57,5;73,5) мс відповідно) і LAS40 (9,8 (4,4;15,2), 3,8 (1,6;6,0) мс), зменшення RMS40 (169,6±96,3, 234,2±36,5 мкВ). У 17-ти (8,2%, ДІ 3,7-10,9%) хворих зареєстровані ППШ. На 2-му етапі відзначено подальше збільшення TotQRSF (96,7 (74,7;119,0) мс), LAS40 (28,0 (15,8;40,2)мс) і зменшення RMS40 (77,0±59,8 мкВ) порівняно з контролем і 1-м етапом дослідження. При цьому кількість пацієнтів із зареєстрованими ППШ зросла до 41 (23,7%, ДІ 17,5-27,6%).

Під впливом невеликих кумулятивних доз антрациклінів відбувається зниження ВСР, збільшення симпатичної та зниження парасимпатичної активності вегетативної нервової системи. При збільшенні кумулятивної дози антрациклінів до 550-1000 мг/мІ у 73 (42,2%, ДІ 35,8-47,4%) пацієнтів (підгрупа А) спостерігалося відновлення часових і спектральних показників до значень порівнянних з контролем. В останніх 100 (57,8%, ДІ 52,6-64,2%) обстежених (підгрупа Б) ці параметри істотно не змінилися. При цьому в підгрупі Б ППШ зареєстровані у 37 (37%, ДІ 29,8-43,5%) пацієнтів, тоді як у підгрупі А - тільки у 4 (5,5%, ДІ 2,3-8,7%). Результати кореляційного аналізу показали, що статистично значущий (р<0,05) взаємозв'язок спостерігається між нормалізованим показником потужності низькочастотних коливань (LFn) і TotQRSF (r=0,55, р<0,05), LAS40 (r=0,53, р<0,05), RMS40 (r=-0,59, р<0,05), що свідчить про можливу роль гіперактивації симпатичної нервової системи в розвитку електричної негомогенності міокарда.

Усі пацієнти з наявністю ППШ мали порушення процесів реполяризації міокарда, за даними добового моніторування ЕКГ. На 1-му етапі дослідження виникнення електричної негомогенності міокарда було пов'язане з наявністю достовірно (р<0,05) більш тривалих, порівняно з пацієнтами, які не мають ППШ, епізодів ішемії (28,7±8,8 і 10,6±5,7 хв відповідно) і вираженою амплітудою депресії сегмента ST (2,98±0,25, 2,05±0,29 мВ); на 2-му - із глибшою депресією сегмента ST (2,86±0,17, 1,95±0,15 мВ) і низькою пороговою ЧСС (118,7 (94,7;132,1), 99,9 (94,3;104,5) уд/хв). Відзначений достовірний (р<0,05) взаємозв'язок між тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і LAS40 (r=0,48), RMS40 (r=-0,47), а також між глибиною депресії сегмента ST і LAS40 (r=0,40), RMS40 (r=-0,47).

На 3-му етапі було обстежено 30 осіб без ППШ (підгрупа А) і 16 - з їх наявністю (підгрупа Б) на 2-му етапі. Аналіз ехокардіографічних параметрів показав, що в підгрупі А параметри діастолічної функції ЛШ були порівнянні з даними 2-го етапу обстеження, тоді як у підгрупі Б спостерігалося статистично значуще зменшення IVRT і DT, а також збільшення КДТ при зіставленні з попереднім дослідженням

Відзначений достовірний (p<0,05) взаємозв'язок між TotQRSF, RMS40 і IVRT (r=-0,36, r=0,41 відповідно), КДТ (r=0,49, r=-0,42). У підгрупі Б у 9 (56,3%, ДІ 48,7-60,3%) пацієнтів спостерігалося зниження ФВЛШ<50%, тоді як у підгрупі А в усіх хворих ФВЛШ перевищувала 50%. Відзначена також достовірна (р<0,05) кореляція TotQRSF і ФВЛШ (r=-0,48), RMS40, LAS40 і Vcf (r=0,68, r=-0,69 відповідно).

На підставі результатів дослідження розроблено нові способи ранньої діагностики антрациклінових ушкоджень серця. Перший передбачає оцінку ВСР в динаміці у міру збільшення кумулятивної дози антрациклінів. У разі відсутності нормалізації ВСР при дозі 550-1000 мг/мІ діагностується ушкодження серця з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції ЛШ (чутливість 63,3%, специфічність 38%). Другий спосіб передбачає оцінку ВСР разом із проведенням ЕКГ ВР. У тому випадку, коли при невеликих кумулятивних дозах антрациклінів реєструються ППШ разом зі зниженням ВСР і активацією симпатичної нервової системи, ВР зниження ФВЛШ<50% складає 3,67 (ДІ 3,04-4,63, р<0,05) (чутливість 66,7%, специфічність - 81,8%).

Статистичний аналіз також показав, що у разі збільшення середньої ЧСС>90 уд/хв, за даними холтеровського моніторування, ВР зниження ФВЛШ менше 50% склав 3,0 (ДІ 2,8-3,9, р<0,05). При цьому чутливисть тесту досягла 69,2%, а специфічність - 87,5%.

Результати дослідження особливостей ремоделювання судин показали, що поява ушкодження серцево-судинної системи у хворих, які отримали невеликі (<550 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінів, супроводжується суттєвим зростанням Ved у стані спокою (12,5 (5,6;19,3), контроль - 7,7 (3,7;10,2) см/с, р<0,05). Причому збільшення Ved при середніх (550-1000 мг/м2) кумулятивних дозах відмічено також тільки у пацієнтів з наявністю клінічних симптомів, а через 1 рік після завершення хіміотерапії - і без них. На 1-му, 2-му етапах і в підгрупі А на 3-му етапі обстеження це відбувається на тлі нормального СО, а в підгрупі Б - супроводжується його зниженням (зменшення PI, RI і SD). Враховуючи, що решта всіх показників при цьому не змінювалася, можна припустити, що Ved, ймовірно, є найбільш чутливим до токсичної дії антрациклінів параметром, зміни якого передують зниженню СО.

У пацієнтів, які мають депресію сегмента ST, за даними добового моніторування ЕКГ, у стані спокою Ved була достовірно (р<0,05) вищою порівняно з тими, у кого не було виявлено цих порушень (10,7 (7,1;14,5) і 5,2 (3,5;6,9) см/с відповідно), а RI нижчим (0,82±0,02, 0,89±0,04). У відповідь на компресійну пробу в групі хворих із депресією сегмента ST мало місце збільшення СО, що виявлялося в істотному зростанні PI, RI і тенденції до збільшення SD. У пацієнтів без порушень біоелектричної активності міокарда СО при компресійній пробі не змінювався. Відзначений також взаємозв'язок між Ved і пороговою ЧСС у момент виникнення депресії сегмента ST (r=-0,52, p<0,05). Крім того, спостерігалася достовірна (p<0,05) кореляція між деякими показниками біоелектричної активності міокарда і ступенем зміни параметрів СО у відповідь на компресійну пробу: пороговою ЧСС і PI (r=-0,54), RI (r=-0,67), SD (r=-0,44); середньою тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і PI (r=0,49); кількістю епізодів депресії сегмента ST і RI (r=0,47).

Результати ВЕМ із різними видами навантажень показали, що у процесі з одноетапним субмаксимальним навантаженням у 126 (63,6%, ДІ 54,8-70,1%) пацієнтів, котрі приймають антрацикліни, виявлені зміни сегмента ST, характерні для ішемії міокарда, тоді як при поволі зростаючому навантаженні подібних порушень не було. Це свідчить про наявність уповільнення дилатації коронарних артерій у відповідь на прискорення кровотоку, яке обумовлене зниженням реактивності ендотелію у відповідь на дію ендотелійзалежного вазодилатуючого стимулу.

Дані кореляційного аналізу дозволили припустити, що структурно-функціональна перебудова серця й судин під впливом антрациклінів є єдиним патологічним процесом. Так, збільшення КДО і КДР відбувалося у міру підвищення токсичної вазодилатації артерій у стані спокою: коефіцієнт кореляції між КДО і PI - r=-0,54, p<0,05; КДО і RI - r=-0,42, p<0,05; КДР і PI - r=0,39, p<0,05. Підтверджує наявність залежності систолічної та діастолічної функцій ЛШ від тонусу судин виражена кореляція індексу Tei й PI (r=-0,76, р<0,05).

Результати дослідження метаболізму оксиду азоту показали, що рівень нітритів був істотно (р<0,05) вищим як у пацієнтів I, так і II клінічних груп, ніж в контрольній групі (I група - 6,42 (6,04;6,80) мкмоль/л; II - 6,59 (5,98;7,20) мкмоль/л, контроль - 5,52 (4,95;5,99) мкмоль/л. На 2-му етапі дослідження концентрація нітритів знизилася до значень, порівнянних з контролем, як у пацієнтів I, так і II клінічних груп. У той же час у хворих I клінічної групи вона була достовірно вищою (5,61 (5,26;5,96) мкмоль/л), ніж в II (5,07 (4,85;5,29) мкмоль/л) (р<0,05). На 3-му етапі концентрація метаболітів NO у пацієнтів I групи, як і раніше, залишалася достовірно вищою (4,78 (4,46;5,10) мкмоль/л), ніж II (4,06 (3,68;4,44) мкмоль/л) і III (3,98 (3,66;4,30) мкмоль/л).

На 1-му етапі дослідження мала місце достовірна кореляція між рівнем нітритів у сироватці крові й ступенем дилатації плечової артерії у відповідь на компресійну пробу (r=0,58, р<0,05). На 2-му етапі у пацієнтів із нормальною реакцією плечової артерії на пробу з реактивною гіперемією рівень метаболітів NO був достовірно (p<0,05) вищим (5,79 (5,35;6,23) мкмоль/л), ніж за наявності дисфункції ендотелію. При цьому у випадку констрикції судини концентрація нітритів була істотно нижчою, ніж за відсутності її дилатації (4,80 (4,25;5,35) і 5,25 (5,00;5,52) мкмоль/л відповідно, p<0,05). Аналогічне співвідношення збереглося й на 3-му етапі дослідження.

На 1-му етапі дослідження у пацієнтів, котрі отримували антрацикліни, збільшення вмісту нітритів у плазмі крові супроводжувалося розвитком ДД ЛШ за типом недостатньої релаксації, а зниження їх концентрації на 3-му етапі - виникненням систолічної дисфункції і збільшенням об'єму порожнини ЛШ.

На 1-му етапі дослідження антрацикліни індукували підвищення плазмової концентрації ендотеліну-1 (0,50 (0,42;0,58) fmol/ml, у контролі - 0,14 (0,09;0,19) fmol/ml, p<0,05). Високий вміст цього поліпептиду в плазмі крові асоціювався з більш тяжкими симптомами ушкодження серцево-судинної системи (I клінічна група - 0,30 (0,21;0,39) fmol/ml, II - 0,72 (0,63;0,81) fmol/ml, р<0,05). На 2-му етапі дослідження у 50 (28,9%, ДІ 23,4-35,8%) пацієнтів (підгрупа А) спостерігалося достовірне (р<0,05) зниження його рівня (0,21 (0,19;0,23) fmol/ml), із чим, ймовірно, пов'язана відсутність у них клінічних симптомів. У решти хворих (підгрупа Б) він істотно не змінився (0,54 (0,49;0,59) fmol/ml).

Концентрація ендотеліну-1 достовірно (p<0,05) корелювала з КДР (r=0,71), КСР (r=0,65), КДО (r=0,70), КСО (r=0,65), УО (r=0,58), ФВЛШ (r=-0,61) і ДS (r=-0,48). Високі рівні ендотеліну-1, що зберігаються тривало, зумовили розвиток систолічної дисфункції ЛШ. Так, серед 11 хворих з ФВЛШ<50% у 8 (66,7%, ДІ 56,3-72,4%) на 2-му етапі дослідження не відбувалося зниження рівня ендотеліну-1, при ФВЛШ>50% - тільки у 3-х (13,6%, ДІ 10,0-17,8%).

Концентрація попередника передсердного натрійуретичного пептиду (проПНП) на 1-му і 2-му етапах дослідження була достовірно вищою у пацієнтів, що отримували антрацикліни порівняно з контролем (2675,0 (2150,4;3156,8), 2806,3 (2376,5;3286,4) і 889,9 (805,6;974,2) fmol/ml відповідно, р<0,05). Достовірних відмінностей у рівнях проПНП на цих етапах між пацієнтами різних клінічних груп не зареєстровано (табл.4).

Таблиця 4

Рівень проПНП в різних клінічних груп пацієнтів, котрі приймають антрацикліни (Ме (25-; 75-процентилі))

На 1-му етапі дослідження концентрація проПНП достовірно (p<0,05) корелювала з Е (r=-0,33), E/A (r=-0,33), DT (r=-0,33) і КДТ (r=0,6). На 2-му етапі зберігалася кореляція між рівнем проПНП і КДТ (r=0,35, p<0,05). У разі, коли концентрація проПНП на 1-му етапі дослідження перевищувала 2800 fmol/ml, ВР зниження ФВЛШ<50% дорівнював 1,43 (ДІ 1,32-1,85, p<0,05). При цьому чутливість тесту становила 50%, а специфічність - 63,6%. Якщо на 2-му етапі у цих пацієнтів рівень проПНП перевищував 3300 fmol/ml, то ВР досягав 3,14 (ДІ 2,87-3,52, p<0,05) (p<0,05), чутливість тесту зростала до 68,8%, а специфічність - до 79%.

Невеликі кумулятивні дози (<550 мг/мІ) антрациклінових антибіотиків не спричиняли підвищення рівня ТнТ. При підвищенні сумарної дози більше 550 мг/мІ тільки у 24 (13,9%, ДІ 6,8-21,1%) пацієнтів помічене незначне зростання концентрації ТнТ.

Незважаючи на наявність ремісії онкогематологічного захворювання, антрацикліни спричиняли порушення функціонального стану пацієнтів, яке виявлялося у зниженні толерантності до фізичного навантаження і його кисневого забезпечення (табл.5). Причому вони

Таблиця 5

Параметри спіровелоергометрії у пацієнтів, котрі отримували антрацикліни, і в контрольній групі (Ме (25-; 75-процентилі); М±у)

Примітка. Достовірні відмінності порівняно з * - контрольною групою,

# - попередніми етапами (р<0,05)

були помічені навіть у пацієнтів, котрі не мали клінічних проявів ушкодження серцево-судинної системи. На 2-му етапі обстеження в цілому у групі істотних змін у досліджуваних параметрах не відбувалося. При цьому у тих пацієнтів, котрі, як і раніше, входили до I клінічної групи, споживання кисню навіть підвищилось порівняно з попереднім етапом, що відбилося у покращенні їхнього функціонального стану. Найвираженіші порушення функціонального стану пацієнтів спостерігалися на 3-му етапі дослідження. Зниження толерантності до фізичного навантаження і споживання кисню на цьому етапі відбувалося

в усіх пацієнтів незалежно від клінічної групи, хоча більш тяжкі порушення реєструвалися у III групі.

Було виявлено істотний взаємозв'язок показників спіровелоергометрії та діастолічної функції ЛШ. Найбільше виражена кореляція спостерігається з КДТ (подвійний добуток - r=-0,34, МО - r=-0,67, VО2 - r=-0,70, АП - r=-0,65, p<0,05).

Оцінка деяких параметрів спіровелоергометрії дозволила передбачити розвиток систолічної дисфункції ЛШ у пацієнтів на 3-му етапі дослідження. У тому випадку, коли на 1-му етапі дослідження VО2 <23 млЧкгЧхв ВР виникнення систолічної дисфункції ЛШ склав 1,78 (ДІ 1,52-1,90, р<0,05). Чутливість тесту - 58,3%, специфічність - 72,7%. При поєднанні зниження VО2 <23 млЧкгЧхв з числом МО <3,5 ВР зменшення ФВЛШ <50% досягав 2,86 (ДІ 2,59-3,01, p<0,05), чутливість тесту - 66,7%, специфічність - 72,7%.

Проведене дослідження дозволило нам розробити шкалу (табл.6),

Таблиця 6

Шкала оцінки функціонального стану пацієнта, котрий отримує антрацикліни

використання якої у процесі спостереження за пацієнтами, котрі отримують антрацикліни, може бути корисним не тільки в оцінці їх функціонального стану й толерантності до фізичних навантажень, але і в аналізу ефективності кардіопротекторної терапії та визначення прогнозу. Згідно з цією шкалою, якщо пацієнт набирає 0-3 бали, його функціональний стан наближається до практично здорових осіб і відповідає I класу, 4-7 - II - компенсаторні функціональні можливості серцево-судинної, дихальної та інших систем організму дозволяють витримувати достатню для повсякденного життя фізичну активність, 8-11 - III - досить низькі компенсаторні й пристосувальні можливості, 12-15 - IV - максимальні функціональні обмеження, фізичні навантаження протипоказані.

Прийом небівололу дозволив загальмувати прогресування функціонального ремоделювання артерій, в той же час додавання до в-адреноблокатора триметазидину не вплинуло на результат лікування. У пацієнтів, що не приймали кардіопротектори, спостерігалося погіршення показників структурно-функціонального стану артерій. Причому найвиразніші зміни помічені в групі з високим ризиком розвитку антрациклінової кардіоміопатії. У пацієнтів із низьким ризиком допплерівські параметри кровотоку зберігалися на початковому рівні, проте у частини з них (10%) зареєстровано порушення функціонального стану ендотелію.

Під впливом небівололу відбулося зменшення частоти й тяжкості діагностично значущої депресії сегмента ST, обумовленої токсичною дією антрациклінів. При цьому його використання у поєднанні з триметазидином дозволило досягти найбільш вираженого ефекту. У підгрупі 1А порушення процесів реполяризації реєструвалися у 11-и (29,0%, ДІ 19,7-32,1%) пацієнтів, у підгрупі 1Б - у 3-х (7,9%, ДІ 3,7-10,1%) (ч2=4,29; р=0,038). У пацієнтів, які не приймали кардіопротектори, спостерігалося посилення тяжкості ішемії міокарда. Серед хворих, що не мали патологічних змін з боку серцево-судинної системи на попередніх етапах, у 20% (ДІ 15,2-27,8%) також з'явилися порушення реполяризації міокарда.