Ушкодження серцево-судинної системи антрациклінами: розробка критеріїв ранньої діагностики та методів фармакологічної корекції

У пацієнтів, котрі отримували антрацикліни, під впливом небівололу відбулася нормалізація симпато-вагального балансу і з'явилася тенденція до збільшення ВСР. При цьому приєднання до терапії триметазидину дозволило повністю відновити часові й спектральні параметри вегетативної нервової системи. У хворих із початково порушеною ВСР, котрі не приймали кардіопротектори, через 6 міс помічене подальше її зниження, зрушення вегетативного балансу у бік ослаблення вагусного й домінування симпатичного тонусу, що свідчить про виснаження компенсаторних механізмів і повну дезадаптацію серцево-судинної системи. У 2-й групі збереглися нормальні параметри ВСР.

Призначення небівололу й триметазидину дозволило дещо зменшити вираженість електричної нестабільності міокарда у пацієнтів, котрі отримували антрацикліни, проте повністю відновити його нормальний електрофізіологічний стан не вдалося. У підгрупі 1А ППШ реєструвалися у 14 (36,8%, ДІ 28,7-43,5%) пацієнтів, 1Б - у 12 (31,6%, ДІ 23,3-39,7%), 1В - у 16 (43,2%, ДІ 32,1-50,4%) (р>0,05). Відсутність достовірного ефекту від призначеної терапії дала нам підстави вважати, що виникнення електричної негомогенності міокарда у цій категорії хворих більшою мірою було пов'язане з формуванням осередків склерозу в міокарді.

Застосування небівололу дозволило загальмувати посилення порушень метаболізму оксиду азоту (початково - 5,31 (4,74;5,92) мкмоль/л, ч/з 6 міс - 5,62 (5,07;6,05) мкмоль/л, р>0,05). При цьому додавання до в-адреноблокатора триметазидину істотно не вплинуло на метаболізм NO (початково - 5,40 (5,00;5,81), через 6 міс - 5,28 (4, 78;5б78) мкмоль/л, р>0,05). У хворих, котрі не приймали кардіопротектори, спостерігалося подальше зменшення рівня нітритів у плазмі крові (початково - 5,41 (5,29;5,53), через 6 міс - 4,02 (3,78;4,38) мкмоль/л, р<0,05). При цьому навіть у пацієнтів, котрі не мали патологічних змін з боку серцево-судинної системи на попередніх етапах дослідження, концентрація метаболітів NO у плазмі крові знижувалася (початково - 5,36 (5,24;5,48), через 6 міс - 4,68 (4,40;4,86), р<0,05).

Найвиразніший вплив на концентрацію ендотеліну-1 справила комбінація небівололу й триметазидину. Через 6 міс у підгрупі 1А рівень ендотеліну-1 достовірно (р<0,05) знизився (0,29 (0,22;0,37 fmol/ml), проте не досяг контрольних значень (0,14 (0,09;0,19) fmol/ml), у 1Б - він став порівнянним з даними контролю (0,12 (0,07;0,18) fmol/ml). Нормалізація концентрації цього поліпептиду під впливом кардіопротекторів, очевидно, стала одним із чинників, які лімітують прогресування СН в обстежених пацієнтів.

Небіволол істотно покращив діастолічну функцію ЛШ у пацієнтів, котрі отримували антрацикліни. Проте у них збереглися порушення активного розслаблення міокарда, про що свідчило уповільнення IVRT. Поєднане призначення небівололу й триметазидину дозволило повністю нормалізувати діастолічну функцію ЛШ. Застосування небівололу (ФВЛШ початково - 67,7 (61,4;71,4), через 6 міс - 66,2 (60,7;72,0)%, р>0,05), а також його комбінації з триметазидином загальмувало розвиток систолічної дисфункції ЛШ (ФВЛШ початково - 68,6 (63,4;73,8), через 6 міс - 66,6 (58,4;73,6)%, р>0,05). При поєднаному призначенні цих препаратів у всіх досліджуваних пацієнтів також були відсутні клінічні прояви СН. У той же час концентрація проПНП не знизилася до нормальних значень, а у пацієнтів, котрі не приймали кардіопротектори, зросла, причому навіть у тих, у кого прогноз був відносно сприятливий.

Під впливом небівололу й триметазидину не відбулося істотного покращення показників спіровелоергометрії, проте їх застосування дозволило загальмувати посилення порушень функціонального стану пацієнтів, тоді як у хворих, що не приймали кардіопротекори (навіть за наявності сприятливого прогнозу), відбулося його істотне погіршення.

Таким чином, призначення небівололу, особливо в комбінації з триметазидином, пацієнтам, котрі отримують антрацикліни, є ефективним способом корекції виявлених патологічних змін з боку серцево-судинної системи, що дозволяє запобігти її незворотному ушкодженню.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення результатів дослідження і запропоновано нове рішення наукової проблеми - на підставі комплексного вивчення клінічних проявів, інструментальних і лабораторних показників функції серцево-судинної системи і їх взаємозв'язку у пацієнтів, котрі одержують антрациклінові антибіотики, виявлені нові високоінформативні критерії доклінічної діагностики і прогнозу антрациклінової кардіоміопатії, визначені провідні фактори ризику ушкодження серця цими цитостатиками та розроблений метод медикаментозної корекції цієї патології з використанням небівололу й триметазидину.

За даними стандартної ехокардіографії, найбільш раннім маркером кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків є збільшення індексу Tei (контроль - 0,57±0,08, 1-й етап - 0,66±0,07, р<0,05), який відбиває глобальну функцію міокарда. Зростання середньої ЧСС більше 90 за хв., за результатами добового моніторування ЕКГ, з чутливістю 69,2% і специфічністю - 87,5% передбачає зниження ФВЛШ менше 50% (ВР 3,0 (ДІ 2,8-3,9, р<0,05)).

Стрес-ЕхоКГ є чутливішим порівняно із стандартною ЕхоКГ методом діагностики антрациклінових ушкоджень серця. У пацієнтів, котрі отримували малі кумулятивні дози антрациклінів і не мали, за даними стандартної ЕхоКГ, ознак ушкодження міокарда, при стресовому ізометричному навантаженні виявляється ДД ЛШ. Збільшення КДТ ЛШ більше 12 мм рт ст при стрес-ЕхоКГ з чутливістю 69,6% і специфічністю 52,7% передбачає розвиток ДД ЛШ (ВР 1,85 (ДІ 1,43-2,37, р<0,05)). Зниження S, ФВЛШ і Vcf у відповідь на стресове ізометричне навантаження є предиктором зниження ФВЛШ <50%.

Порушення сегментарної скоротливості міокарда, за даними тканинної допплер-ЕхоКГ, передують його глобальній систолічній дисфункції. У 65,7% пацієнтів, які отримували антрацикліни, у відповідь на навантаження розвиваються скороминущі сегментарні діастолічна і систолічна дисфункції ЛШ, патогенетичною основою яких є ішемія міокарда. Виникнення регіонарної ДД ЛШ за типом недостатньої релаксації у стані спокою вказує на розвиток постішемічної дисфункції міокарда (myocardial stunning). Сегментарна систолічна дисфункція міокарда, що виявляється при тканинній допплер-ЕхоКГ із стресовим ізометричним навантаженням, є предиктором зниження ФВЛШ <50%.

Під впливом навіть невеликих (<550 мг/м2) кумулятивних доз антрациклінів у пацієнтів з'являється електрична негомогенність міокарда і у частини з них (8,2%, ДІ 3,7-10,9%) реєструються ППШ. У міру збільшення сумарної дози цитостатиків тяжкість цих змін наростає (при дозі більше 550 мг/м2 ППШ реєструються у 23,7% (ДІ 17,5-27,6%) хворих (ч2=16,3, р<0,01)). У розвитку електричної негомогенності міокарда суттєву роль грають порушення процесів його реполяризації, зниження ВСР й симпатична активація. Наявність ППШ асоціюється з формуванням рестриктивного типу ДД і зниженням скоротливої здатності ЛШ. ППШ у поєднанні із зниженням ВСР і активацією симпатичної нервової системи з чутливістю 66,7% і специфічністю 81,8% передбачають зниження ФВЛШ<50% (ВР 3,67 (ДІ 3,04-4,63, р<0,05).

За даними ультразвукової допплерографії, антрацикліни викликають патологічні зміни швидкісних параметрів кровотоку (на 1-му етапі у стані спокою - зростання Ved (12,5 (5,6;19,3) см/с; в контролі - 7,7 (3,7;10,2) см/c (p<0,05)); у відповідь на компресію- зниження Ved (на 46,9%, в контролі - зростання Ved на 13,1% (p<0,05)); на 3-му етапі у стані спокою - зменшення СО у підгрупі Б (PI (3,1±0,8; підгрупа А - 4,2±0,9 (p<0,05), RI (0,71±0,06, підгрупа А - 0,86±0,08 (p<0,05), SD (3,6±1,1; підгрупа А - 5,4±2,4 (p<0,05)); при компресії - зростання PI на 41,2±5,7%, RI на 12,7±2,5% і SD на 65,3±9,5%; у підгрупі А ці показники не змінились). Порушення функціонального стану судин взаємозв'язане з розвитком глобальної дисфункції ЛШ, що підтверджується вірогідною кореляцією між індексом Tei і параметрами СО (РІ - r=-0,76, р<0,05).

При малих кумулятивних дозах антрациклінів спостерігається гіперпродукція оксиду азоту (I клінічна група - 6,42 (6,04;6,80) мкмоль/л; II - 6,59 (5,98;7,20) мкмоль/л, контроль - 5,52 (4,95;5,99) мкмоль/л, с<0,05), услід за якою в міру збільшення їх дози концентрація кінцевих метаболітів NO знижується (I клінічна група - 4,78 (4,46;5,10) мкмоль/л), II - 4,06 (3,68;4,44) мкмоль/л), III - 3,98 (3,66;4,30) мкмоль/л, с<0,05) й асоціюється із зростанням тяжкості клінічних проявів та інструментальних ознак ушкодження серцево-судинної системи.

Під впливом антрациклінів підвищуються плазмові концентрації ендотеліну-1 (контроль - 0,14 (0,09;0,19) fmol/ml; 1-й етап - 0,50 (0,42;0,58) fmol/ml, с<0,05) і проПНП (контроль - 889,9 (805,6;974,2) fmol/ml, 1-й етап - 2675,0 (2150,4;3156,8) fmol/ml, 2-й етап - 2806,3 (2376,5;3286,4) fmol/ml, с<0,05). Високі рівні ендотеліну-1, що зберігаються тривало, у поєднанні із зниженням змісту NO опосередковують виникнення парадоксальної констрикції плечової артерії у відповідь на компресійну пробу. Збільшення змісту проПНП асоціюється з розвитком ДД ЛШ за типом недостатньої релаксації. Виявлення проПНП в концентраціях, які перевищують 2800 fmol/ml при дозі <550 мг/м2 з подальшим зростанням більше 3300 fmol/ml при дозі >550 мг/м2, передбачає зниження ФВЛШ<50% (ВР 3,14 (ДІ 2,87-3,52, p<0,05), чутливість 68,8%, специфічність 79%).

У пацієнтів, котрі одержують антрацикліни, незважаючи на наявність повної клініко-гематологічної ремісії, а у частини з них і відсутності клінічних ознак ушкодження серцево-судинної системи, спостерігається обмеження функціональних можливостей, що виявляється достовірним (p<0,05) зниженням VO2 (контроль - 41,3±6,2 млЧкгЧхв, 1-й етап - 33,1±5,8 млЧкгЧхв, 2-й етап - 30,7±3,4 млЧкгЧхв, 3-й етап - 22,6±6,9 млЧкгЧхв) і АП (контроль - 27,4±5,6 мл О2ЧкгЧхв, 1-й етап - 20,4±3,4 мл О2ЧкгЧхв, 2-й етап - 20,2±4,2 мл О2ЧкгЧхв, 3-й етап - 15,1±4,9 мл О2ЧкгЧхв). При дозі 550-1000 мг/м2 у 43,4% (ДІ 37,7-50,1%) хворих розвиваються компенсаторно-адаптивні процеси, що дозволяють зберегти нормальну переносимість фізичних навантажень. При зменшенні VO2<23 млЧкгЧхв ВР зниження ФВЛШ<50% складає 1,78 (ДІ 1,52-1,90, р<0,05) (чутливість - 58,3%, специфічність - 72,7%), а при поєднанні його із зменшенням кількості МО <3,5 ВР досягає 2,86 (ДІ 2,59-3,01, p<0,05) (чутливість - 66,7%, специфічність - 72,7%).

Прийом небівололу дозволяє зменшити частоту порушень реполяризації міокарда (на 73,7% (ДІ 67,9-80,3%), р<0,05), збільшити ВСР і нормалізувати симпато-вагальний баланс, загальмувати прогресування порушень функціонального стану артерій і метаболізму оксиду азоту (рівень метаболітів NO - 5,62 (4,74;5,92) мкмоль/л, в контролі - 5,52 (4,95;5,99) мкмоль/л, с>0,05), понизити концентрацію ендотеліну-1 з 0,55 (0,50;0,61) до 0,29 (0,22;0,37 fmol/ml) fmol/ml, с<0,05, загальмувати розвиток діастолічної й систолічної дисфункцій ЛШ (ФВЛШ початково - 67,7% (61,4;71,4), ч/з 6 міс - 66,2% (60,7;72,0), с>0,05).

Комбінація небівололу з триметазидином є найоптимальнішою для корекції порушень реполяризації міокарда (частота їх розвитку знизилася зі 100% до 7,9% (р<0,05), нормалізації нейрогуморального статусу (рівень ендотеліну-1 - (0,12 (0,07;0,18) fmol/ml, у контрольній групі - 0,14 (0,09;0,19) fmol/ml, с>0,05), ВСР (SDNN - 83,1±6,5 мс, у контрольній групі - 79,8±3,6, р>0,05) і функціонального стану міокарда (ФВЛШ - 66,6% (58,4;73,6); у контрольній групі - 67,7 (61,4;71,4), с>0,05) .

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для виявлення доклінічних ознак ушкодження серцево-судинної системи пацієнтам, котрі отримали невеликі (<550 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінів, необхідно розраховувати індекс Tei за даними ЕхоКГ. У разі відсутності патологічних змін з боку серця при стандартній ЕхоКГ слід проводити стрес-ЕхоКГ. Для встановлення змін артеріального кровотоку пацієнтам, які отримували малі (<550 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінів, необхідно оцінювати Ved і параметри судинного опору (PI, RI, SD) у стані спокою та після компресійної проби за даними ультразвукової допплерографії плечової артерії. Лабораторна діагностика кардіотоксичної дії антрациклінів на ранніх етапах повинна включати визначення вмісту метаболітів оксиду азоту, ендотеліну-1 і проПНП.

Збільшення індексу Tei за даними стандартної ЕхоКГ; відсутність змін IVRT і збільшення ЧСС>50%, ХОС>25% і СІ>25% за результатами стрес-ЕхоКГ; зниження Ved в плечовій артерії у відповідь на компресійну пробу; підвищення рівнів метаболітів оксиду азоту, ендотеліну-1 і проПНП є доклінічними маркерами ушкодження серцево-судинної системи під впливом антрациклінів.

З метою виявлення осіб з високим ризиком розвитку антрациклінової кардіоміопатії рекомендовано виконувати спіровелоергометрію з розрахунком «подвійного добутку», кількості МО, VO2 і АП; тканинну допплер-ЕхоКГ із стресовим ізометричним навантаженням з оцінкою сегментарної систолічної функції ЛШ; ЕКГ ВР, визначати плазмові концентрації ендотеліну-1 і проПНП.

До факторів ризику розвитку антрациклінової кардіоміопатії відноситься: зростання КДТ ЛШ більше 12 мм рт ст, а також зниження S, ФВЛШ і Vcf (особливо у поєднанні зі зростанням КСР, КСО, КДТ і зниженням УО, ХОС, СІ) при стрес-ЕхоКГ з ізометричним навантаженням; зниження VO2<23 млЧкгЧхв або у поєднанні зі зменшенням кількості МО<3,5 за даними спіровелоергометрії; порушення сегментарної скоротливості ЛШ при тканинній допплер-ЕхоКГ із стресовим ізометричним навантаженням; реєстрація ППШ при ЕКГ ВР або у поєднанні зі зниженням ВСР і активацією симпатичної нервової системи; висока концентрація ендотеліну-1, що постійно зберігається (при дозах <550 мг/м2 і >550 мг/м2); зростання концентрації проПНП >2800 fmol/ml при дозі антрациклінів <550 мг/м2 і >3300 fmol/ml при дозі >550 мг/м2.

Пацієнтам у стані повної клініко-гематологічної ремісії при кожному збільшенні кумулятивної дози антрациклінів, а також щорічно після закінчення хіміотерапії необхідно визначати клас функціонального стану за «Шкалою оцінки функціонального стану пацієнта, котрий отримує антрациклінові антибіотики» з метою вибору подальшої тактики (проведення додаткових діагностичних процедур, призначення кардіопротекторів, збільшення дози цитостатиків).

Пацієнтам, котрі одержують антрацикліни і мають високий ризик розвитку антрациклінової кардіоміопатії, з метою корекції виявлених порушень з боку серцево-судинної системи і запобігання незворотних її пошкоджень необхідно призначати небіволол у дозі 5 мг на добу у поєднанні з триметазидином у дозі 70 мг на добу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Калинкина Н.В. Повреждение сердца антрациклинами / Калинкина Н.В. - Донецк: ДонГИИИ, 2008. - 382 с.

Ватутин Н.Т. Антрациклиновая кардиомиопатия / Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. - Донецк: ДонГИИИ, 2001. - 235 с. (Автор забезпечила аналіз літератури, відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, оформлення глав монографії).

Калінкіна Н.В. Роль стрес-ехокардіографії з ізометричним навантаженням у ранній діагностиці систолічної дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів, які одержують антрацикліни / Н.В. Калінкіна // Архів клінічної та експериментальної медицини. - 2008. - №2. - С.195-197.

Калінкіна Н.В. Частота серцевих скорочень як фактор ризику розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів, які одержують антрацикліни / Н.В. Калінкіна // Університетська клінінка. - 2008. - №2. - С.107-109.

Калинкина Н.В. Диагностическое и прогностическое значение натрийуретических пептидов у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина // Архів клінічної та експериментальної медицини. - 2008. - №1. - C.24-27.

Калинкина Н.В. Влияние небиволола на систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина // Український медичний альманах. - 2008. - №1. - С. 77 - 79.

Калинкина Н.В. Особенности метаболизма оксида азота под влиянием различных кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2007. - Вип.11., т.2. - С. 13 - 17.

Калинкина Н.В. Влияние триметазидина на функциональное состояние левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина // Кровообіг та гемостаз. - 2007. - №2. - С.72 - 76.

Калинкина Н.В. Роль тканевой допплер-эхокардиографии в диагностике постиишемической дисфункции миокарда, индуцированной малыми кумулятивными дозами антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2007. - вип.11, т.1. - С. 50 - 55.

Калинкина Н.В. Влияние небиволола на вариабельность сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В.Калинкина // Вісник Харківського національного університету ім.В.Н.Каразіна. - 2006. - №738. - С. 92 - 95.

Калинкина Н.В. Влияние небиволола на ремоделирование артерий, обусловленное токсическим действием антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина // Архів клінічної та експериментальної медицини. - 2006. - №2. - С. 163 - 167.

Калінкіна Н.В. Взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму і діастолічної функції лівого шлуночка у пацієнтів, що одержують антрациклінові антибіотики / Н.В. Калінкіна // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2006. - №1. - С. 51 - 54.

Калинкина Н.В. Особенности ремоделирования артерий под влиянием малых кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина // Український ревматологічний журнал. - 2006. - №3 (25). - С.30 - 32.

Калинкина Н.В. Изменение функционального состояния левого желудочка и вариабельность сердечного ритма под влиянием малых кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №5. - С. 19 - 22.

Калінкіна Н.В. Структурно-функціональне ремоделювання серця і судин у процесі розвитку антрациклінової кардіоміопатії / Н.В. Калінкіна // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2006. - №4. - С. 623 - 626.

Калинкина Н.В. Взаимосвязь безболевой ишемии миокарда и вариабельности сердечного ритма у пациентов, получивших малые кумулятивне дозы антрациклинов / Н.В. Калинкина // Український терапевтичний журнал. - №4. - 2006. - С. 27 - 29.

Калинкина Н.В. Влияние триметазидина на безболевую ишемию миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2006. - №2. - С. 195 - 198.

Калинкина Н.В. Патогенез антрациклиновых повреждений сердца (обзор литературы и собственных исследований) / Н.В. Калинкина // Журнал АМН Украины. - 2005. - №2. - С.238 - 251.

Калінкіна Н.В. Дисфункція ендотелію як один із можливих патогенетичних механізмів ушкодження серця антрациклінами / Н.В.Калінкіна // Український кардіологічний журнал. - 2000. - №5 - 6. - С. 69 - 71.

Калинкина Н.В. Функциональное состояние миокарда и поздние потенциалы желудочков у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина, Н.Т. Ватутин // Український кардіологічний журнал. - 2006. - Специальный выпуск. - С. 68 - 70. (Автор забезпечила аналіз літератури, відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення статті).

Калінкіна Н.В. Варіабельність серцевого ритму і пізні потенціали шлуночків у пацієнтів, які отримують антрациклінові антибіотики / Н.В. Калінкіна, В.В. Ріджок, Д.М. Ватутін // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2005. - №4. - С. 635 - 637. (Автор забезпечила відбір хворих, проведення інструментальних досліджень, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу).

Калинкина Н.В. Особенности ремоделирования артерий под влиянием антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина, О.К. Кашанская, Н.Т. Ватутин, Ф.Ю.Юркевич // Серце і судини. - 2005. - № 2. - С. 46 - 50. (Автор забезпечив відбір хворих, формулювання висновків).

Ватутин Н.Т. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Риджок, О.И. Столика // Кровообіг та гемостаз. - 2005. - №3 - 4. - С.141 - 145. (Автор забезпечила аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення стсатті).

Калинкина Н.В. Особенности ремоделирования артерий под влиянием больших кумулятивних доз антрациклиновых антибиотиков / Н.В.Калинкина, О.К.Кашанская // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2004. - Т. 5, № 4. - С. 691 - 694. (Автор забезпечила аналіз отриманих результатів).

Ватутин Н.Т. Влияние малых кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков на вариабельность сердечного ритма / Н.Т. Ватутин, Н.В.Калинкина, В.В. Риджок // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2004. - вип.8, т.2. - С.21 - 25. (Автор забезпечила інструментальне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків).

Ватутин Н.Т. Функциональное состояние эндотелия и динамика сегмента ST при велоэргометрии у пациентов, получающих антрациклины / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.К. Кашанская, О.И. Столика, В.В. Риджок, А.Ю. Юркевич // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2003. - № 4. - С. 614 - 617. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків).

Калинкина Н.В. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина, В.В. Риджок, О.К.Кашанская, Е.В. Кетинг, Н.Т. Ватутин // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2003. - №2. - С. 313 - 315. (Автор забезпечила відбір хворих, проведення інструментальних досліджень, формулювання висновків).

Калинкина Н.В. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и функционального состояния левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина, В.В. Риджок, О.И. Столика, Н.Т. Ватутин // Запорожский медицинский журнал. - 2003. - Т. 2, № 6. - С.190 - 193. (Автор забезпечила відбір хворих, літературне оформлення статті, формулювання висновків).

Ватутин Н.Т. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной антрациклинами / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, М. Мубарак, В.В. Риджок // Архів клінічної і експериментальної медицини. - 2001. - №3. - С. 287 - 290. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, літературне оформлення статті).

Ватутин Н.Т. Роль безболевой ишемии миокарда, вызванной антрациклінами, в развитии диастолической дисфункции левого желудочка / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.К. Кашанская // Український медичний альманах. - 2001. - № 6. -С. 39-43. (Автор забезпечила аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення статті).

Ватутин Н.Т. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.И. Столика, П.В. Гриценко // Кардиология. - 2001. - №6. - С. 46. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу).

Калинкина Н.В. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия под влиянием антрациклинов в низких дозах / Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, И.Г. Резникова // Український терапевтичний журнал. - 2000. - № 1. - С.63 - 65. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу).

Пат. 17176 України МПК (2006) А61В10/00. Спосіб діагностики антрациклінового ушкодження серця / Калінкіна Н.В.; заявник і патентовласник Інститут невідкладної і відновної хірургії ім В.К. Гусака АМН України. - № u200603040; заявл. 21.03.06; опубл. 15.09.06, Бюл. № 9, 2006 р.

Пат. 4824 України МПК 7 А61В10/00. Спосіб діагностики антрациклінових ушкоджень серця / Калінкіна Н.В.; заявник і патентовласник Інститут невідкладної і відновної хірургії ім В.К.Гусака АМН України. - № 20040403124; заявл. 27.04.04; опубл. 15.02.05, Бюл. № 2, 2005 р.

Пат. 11290 України МПК 7 А61К31/00. Спосіб профілактики антрациклінового ушкодження серця / Калінкіна Н.В.; заявник і патентовласник Інститут невідкладної і відновної хірургії ім В.К. Гусака АМН України. - № u200506046; заявл. 21.06.05; опубл. 15.12.05, Бюл. № 12, 2005 р.

Калинкина Н.В. Роль тканевой допплер-эхокардиографии в диагностике постиишемической дисфункции миокарда, индуцированной антрациклинами / Н.В. Калинкина // Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб : наук.-практ. конф., 17-18 квіт. 2008 р. : тези допов. - Х., 2008. - С. 40.

Ватутин Н.Т. Роль поздних потенциалов желудочков в прогнозировании развития систолической дисфункции миокарда у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Н. Шевелек // Кардиостим : VIII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 2008 г. : тезисы докл. - С.-Петербург, 2008. - С. 66. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Роль стресс-эхокардиографии с изометрической нагрузкой в ранней диагностике систолической дисфункции левого желудочка у пациентов, получающих антрациклины / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина // Сердечная недостаточность 2008 : III конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности, 15-16 дек. 2008 г. : тезисы докл. - М., 2008. - С. 31-32.

Ватутин Н.Т. Роль тканевой допплер-ехокардиографии в диагностике ишемии миокарда, индуцированной антрациклинами / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Н. Шевелек, О.И. Столика // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: российский национальный конгресс кардиологов, 7-9 октября 2008 г. : тезисы докл. - М., 2008 - С. 63. (Автор забезпечила аналіз літератури, відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Ватутін М.Т. Частота серцевих скорочень як фактор ризику розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів, які одержують антрацикліни / М.Т. Ватутін, Н.В. Калінкіна, О.В. Склянна // Подільська міжрегіональна науково-практична конференція «Стандарти діагностики та лікування внутрішніх хвороб», 2-3 грудня 2008 р.: тезиси допов. - Вінниця. 2008. - С.25-26

Ватутин Н.Т. Влияние небиволола на ремоделирование артерий, обусловленное токсическим действием антрациклинов / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.М. Салахова // Российский национальный конгресс кардиологов, 2007 г.: тезисы докл. - М., 2007. - С. 52. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Диагностическое и прогностическое значение натрийуретических пептидов у пациентов, получающих антрациклины / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина // Український кардіологічний журнал. - 2007. - №5. - С. 215. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Роль стресс-ЭхоКГ с изометрической нагрузкой в ранней диагностике диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, О.И.Столика // Сердечная недостаточность 2006 : I конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности, 6-8 дек. 2006г.: тезисы докл. - М., 2006. - С. 47. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, літературне оформлення тез).

Калинкина Н.В. Особенности ремоделирования артерий под влиянием антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина, Н.Т. Ватутин, О.К.Кашанская // От диспансеризации к высоким технологиям: конгресс российских кардиологов, 10 - 12 окт. 2006г.: тезисы докл. - М., 2006. - С.167. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, В.В. Риджок // Кардиостим : VII международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, 2006 г. : тезисы докл. - С.-Петербург, 2006. - С. 156. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Калинкина Н.В. Влияние небиволола на систолическую функцию левого желудочка по данным стресс-эхокардиографии у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.В. Калинкина, О.И. Столика, Н.Т. Ватутин // Oб'єднаний пленум правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України, 19 - 20 вересня 2006 р. : тези допов. - К., 2006. - С. 22 - 23. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Влияние небиволола на вариабельность сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклины / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, О.К. Кашанская, В.В. Адаричев // Профілактика, діагностика та лікування - основні складові терапії : наук.-практ. конф., 19 жовт. 2006 р. : тези допов. - Х., 2006. - С. 14. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и систолической функции левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, В. В. Риджок, С. Захама // Перспективы Российской кардиологии: российский национальный конгресс кардиологов, 18 - 20 октября 2005 г.: тезисы докл. - М., 2005. - С. 59. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклины / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, В. В. Риджок, О. И. Столика // Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики : наук.-практ. конф., 2005. - Х., 2005. - С. 21. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Вариабельность сердечного ритма и поздние потенциалы желудочков у пациентов, получающих антрациклины / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Риджок // Первый Всероссийский съезд аритмологов, 16-18 июня 2005 г. : тезисы докл. - М., 2005. - С. 132. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Кетинг Е.В. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной применением высоких доз антрациклиновых антибиотиков / Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина, О.К. Кашанская, Е.В. Склянная // Актуальні проблеми старіння : наук. конф. молодих вчених, присвячена пам'яті ак.Фролькіса В.В., 2005 р. : тези допов. - К., 2005. - С. 63. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутін М.Т. Взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму та діастолічної функції лівого шлуночка у пацієнтів, які отримують антрациклінові антибіотики / М.Т. Ватутін, Н.В. Калінкіна, О.В. Кєтінг, С. Захама, О.К. Кашанська // X конгрес світової федерації українських лікарських товариств : тези допов., 2004 р. - Чернівці, 2004. - С. 209. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Взаимосвязь функционального состояния левого желудочка и вариабельности сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг // V ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности, 7-9 дек. 2004 г. : тезисы докл. - М., 2004. - С. 57 - 58. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Калинкина Н.В. Функциональное состояние эндотелия и динамика сегмента ST при велоэргометрии у пациентов, получающих антрациклины / Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.К. Кашанская, И.А. Салдадзе // IV українська конф. молодих вчених, присвячена пам'яті академіка В.В.Фролькіса, 24 січ. 2003р.: тези допов. - К., 2003. - С. 101 - 102. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Дисфункция эндотелия как один из возможных механизмов ишемического повреждения миокарда антрациклиновыми антибиотиками / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, В.В. Риджок // Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми: пленум правління українського наукового товариства кардіологів, 2003р.: тези допов. - К., 2003. - С. 36 - 37. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Изменение диастолической функции левого желудочка при воздействии больших кумулятивних доз антрациклинов / Н.Т. Ватутин, Н.В.Калинкина, Е.В. Кетинг, О.К. Кашанская, О.И. Столика // Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности: ежегодная всероссийская конф. общества специалистов по сердечной недостаточности, 9 - 10 дек. 2003г.: тезисы докл. - М., 2003. - С. 50. (Автор забезпечила відбір хворих, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Риджок // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна. - 2003. - № 581. - С. 40. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Изменение диастолической функции левого желудочка при стресс-эхокардиографии с изометрической нагрузкой у пациентов, получивших малые кумулятивные дозы антрациклинов / Н.Т. Ватутин, Н.В.Калинкина, Е.В. Кетинг, О.И. Столика, И.А. Салдадзе // Восьмой всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, 18 - 22 нояб. 2002г.: тезисы докл. - М., 2002. - С. 297. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Изменение диастолической функции левого желудочка при воздействии малых кумулятивных доз антрациклинов / Н.Т. Ватутин, Н.В.Калинкина, Е.В. Кетинг // Серцева недостатність - сучасний стан проблеми: об'єднаний пленум правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю, 2002. - К., 2002. - С.33 - 34. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Изменения функции эндотелия под влиянием антрациклиновых антибиотиков / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е. В. Кетинг, О.К. Кашанская, П.В. Гриценко, И.А. Салдадзе, В. В. Риджок // Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии ХХI века. Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска: 4-й Российский науч. форум, 3 -я всероссийская науч.- практ. конф. 2002г.: тезисы докл. - М., 2002. - С.55 - 56. (Автор забезпечила відбір хворих, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Изменения функции эндотелия сосудов под влиянием больших кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков / Н. Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг // Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии: 2-й съезд кардиологов Южного федерального округа, 28-30 мая 2002г.: тезисы докл. - Ростов-на-Дону, 2002. - С.117. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Изменения систолической функции левого желудочка при воздействии больших кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг // Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца: Первая междунар. конф., 29 - 30 марта 2002г.: тезисы докл. - М., 2002. - С.43 -44. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных, получивших низкие кумулятивные дозы антрациклиновых антибиотиков / Н.Т. Ватутин, Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина // Український ревматолгічний журнал: Ш національний конгрес ревматологів України, 23 - 26 жовт. 2001р.: тези допов. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 53. (Автор забезпечила відбір хворих, літературне оформлення тез).

Калинкина Н.В. Динамика сегмента ST при велоэргометрии у пациентов, получающих антрациклины: возможная связь с функциональным состоянием эндотелия / Н.В. Калинкина // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Российский национальный конгресс кардиологов, 9 - 11 окт. 2001г.: тезисы докл. - М., 2001. - С. 165.

Калинкина Н.В. Изменение внутрисердечной гемодинамики при воздействии больших доз антрациклинов / Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, О.Н. Головня // V міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених, приурочений до 10-ї річниці незалежності України, 10-12 трав. 2001р.: тези допов. - Тернопіль, 2001. - С. 15. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Ватутин Н.Т. Роль безболевой ишемии миокарда, вызванной антрациклинами, в развитии диастолической дисфункции левого желудочка / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг // От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности: ежегодная конф. общества специалистов по сердечной недостаточности, 13-14 декабря 2001г.: тезисы докл. - М., 2001 - С. 96-97. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Калинкина Н.В. Изменение диастолической функции левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков / Н.В. Калинкина, О.А.Дунаева, И.Б. Страшко // VI Конґрес кардіологів України, 18 - 21 вер. 2000 р. : тези наук. допов.- К., 2000. - С. 167. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Калинкина Н.В. Изменение внутрисердечной гемодинамики при воздействии малых доз антрациклинов / Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг, Н.Т.Ватутин // Актуальные вопросы сердечной недостаточности: первая ежегодная конф. общества специалистов по сердечной недостаточности, 14-15 дек. 2000 г. : тезисы докл. - М., 2000 - С. 25. (Автор забезпечила відбір хворих, аналіз отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

Кетинг Е.В. Оценка кардиотоксического влияния антрациклиновых антибиотиков по данным динамической электрокардиографии / Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина, Н.Т. Ватутин, Л.И. Кардашевская // Современные возможности холтеровского мониторирования: всеросийский науч.-практ. семинар, 25 - 29 мая 2000г.: тезисы докл. - С.-Петербург, 2000. - С. 42 - 43. (Автор забезпечила відбір хворих, статистичну обробку матеріалу).

Кетинг Е.В. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной применением антрациклинов / Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина, О.И. Столика // Российский национальный конгресс кардиологов, 10 - 12 окт. 2000г.: тезисы докл., - М., 2000 - С. 133. (Автор забезпечила відбір та інструментальне дослідження хворих).

АНОТАЦІЯ

Калінкіна Н.В. Ушкодження серцево-судинної системи антрациклінами: розробка критеріїв ранньої діагностики та методів фармакологічної корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук зі спеціальності 14.01.11 - кардіологія. - Національний науковий центр "Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска" АМН України, Київ, 2009.

Представлені результати вивчення інструментальних і лабораторних показників функції серцево-судинної системи і їх взаємозв'язку у пацієнтів, котрі приймають антрацикліни. Проаналізовані дані стандартної ЕхоКГ, стрес-ЕхоКГ, тканинної допплер-ЕхоКГ, спіровелоергометрії, ультразвукової допплерографії судин, зміни метаболізму оксиду азоту, рівнів ендотеліну-1, натрійуретичних пептидів і тропонінів.

Виявлено, що стрес-ЕхоКГ є чутливішим порівняно із стандартною ЕхоКГ методом діагностики антрациклінових ушкоджень серця. Порушення сегментарної скоротливості міокарда, що виявляються при тканинній допплер-ЕхоКГ з ізометричним навантаженням, є предиктором розвитку глобальної систолічної дисфункції ЛШ. Під впливом навіть невеликих кумулятивних доз антрациклінів з'являється електрична негомогенність міокарда, відбувається порушення функціонального стану периферичних артерій, зміна метаболізму оксиду азоту, підвищуються концентрації ендотеліну-1 і натрійуретичних пептидів. Визначені провідні чинники ризику ушкодження серця антрациклінами; виявлені нові критерії доклінічної діагностики й прогнозу антрациклінової кардіоміопатії. Розроблений метод лікування й профілактики цієї патології з використанням небівололу й триметазидину.

Ключові слова: антрацикліни, серцево-судинна система, небіволол, триметазидин.

SUMMARY

Kalinkina N.V. Damage of the cardiovascular system by anthracyclines: working out of criteria of early diagnostics and methods of farmacological correction. - The manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the doctor of sciences on specialty 14.01.11 - cardiology. - National Scientific Centre “M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Academy of Medical Science of Ukraine, Kyiv, 2009.

Results of studying of instrumental and laboratory parameters of cardiovascular system function and their interrelation at the patients receiving anthracyclines are submitted. The data of standard ECHO, stress ECHO, tissue Doppler ECHO, spiroveloergometry, ultrasonic dopplerography of vessels, change of a metabolism nitrogen oxide, levels of endotheline-1, natriuretic peptides and troponins are analyzed. It is established, that the stress ECHO is more sensitive method of diagnostics damages of the heart by anthracyclines in comparison with standard ECHO. Infringements of segmental contractility of myocardium, revealed at tissue Doppler ECHO with isometric loading, are predictor of development global systolic dysfunctions of LV. Under influence of small cumulative dozes of anthracyclines electric inhomogeneity of myocardium appears, there is an infringement of a functional condition of peripheral arteries, change of a metabolism nitrogen oxide, concentration of endotheline-1 and natriuretic peptides raise. Risk factors of damages of the heart by anthracyclines are determined; new criteria of early diagnostics and the prognosis of anthracycline cardiomyopathy are revealed. The method of treatment and prevention of this pathology with use of nebivolol and trimetazidin is developed.

Key words: anthracyclines, cardiovascular system, nebivolol, trimetazidin.

АННОТАЦИЯ

Калинкина Н.В. Повреждение сердечно-сосудистой системы антрациклинами: разработка критериев ранней диагностики и методов фармакологической коррекции. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11. - кардиология. - Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины, Киев, 2009.

В диссертационной работе представлены результаты изучения инструментальных и лабораторных показателей функции сердечно-сосудистой системы и их взаимосвязи у пациентов, получающих антрациклины. Проанализированы данные стандартной ЭхоКГ, стресс-ЭхоКГ, тканевой допплер-ЭхоКГ, спировелоэргометрии, ультразвуковой допплерографии сосудов, оценены изменения метаболизма оксида азота, уровней эндотелина-1, натрийуретических пептидов и тропонинов.

Установлено, что под влиянием малых (<550 мг/м2) кумулятивных доз антрациклинов у 40% пациентов появляются клинические признаки повреждения сердечно-сосудистой системы. При дозе более 550 мг/м2 количество больных с клиническими симптомами возрастает до 56,6%. Наиболее ранним признаком кардиотоксического действия антрациклинов, по данным стандартной ЭхоКГ, является увеличение индекса Tei, отражающего глобальную функцию миокарда.

Стресс-ЭхоКГ является более чувствительным по сравнению со стандартной ЭхоКГ методом диагностики антрациклиновых повреждений сердца.

Нарушения сегментарной сократимости миокарда, выявляемые при тканевой допплер-ЭхоКГ со стрессовой изометрической нагрузкой, являются предиктором развития глобальной систолической дисфункции ЛЖ. Преходящая сегментарная диастолическая и систолическая дисфункция ЛЖ, развивающаяся в ответ на стрессовую изометрическую нагрузку у пациентов, получающих антрациклины, вероятнее всего, обусловлена ишемией миокарда. Нарушение региональной диастолической дисфункции ЛЖ в состоянии покоя, выявленное в процессе тканевой допплер-ЭхоКГ, свидетельствует о наличии постишемической дисфункции миокарда.

Под влиянием антрациклинов у пациентов появляется электрическая негомогенность миокарда, нарастающая по мере увеличения дозы. Возникновение поздних потенциалов желудочков взаимосвязано с нарушениями процессов реполяризации миокарда, снижением вариабельности сердечного ритма и симпатической активацией, а развитие адаптационной реакции вегетативной нервной системы препятствует возникновению электрической негомогенности миокарда. Наличие поздних потенциалов желудочков ассоциируется с формированием рестриктивного типа диастолической дисфункции и снижением сократительной способности левого желудочка.

У пациентов, получивших антрациклины, происходит нарушение функционального состояния периферических артерий, усугубляющееся по мере увеличения кумулятивной дозы и функционального класса сердечной недостаточности. Патологическое ремоделирование артерий, обусловленное токсическим действием антрациклинов, является одним из патогенетических механизмов нарушения процессов реполяризации миокарда и дисфункции ЛЖ.

Под влиянием антрациклинов происходит изменение метаболизма оксида азота, повышаются плазменные концентрации эндотелина-1 и натрийуретических пептидов. Увеличение содержания метаболитов NO и натрийуретических пептидов ассоциируется с развитием диастолической дисфункции ЛЖ по типу недостаточной релаксации. Сохраняющиеся длительно высокие уровни эндотелина-1 в сочетании со снижением содержания NO опосредуют возникновение парадоксальной реакции плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией, что усугубляет повреждение миокарда и способствует развитию систолической дисфункции ЛЖ.

У пациентов, получающих антрациклины, несмотря на наличие полной клинико-гематологической ремиссии, а у части из них и отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности, наблюдается ограничение функциональных возможностей, что проявляется снижением толерантности к физической нагрузке и максимального потребления кислорода. В нарушении толерантности к физической нагрузке существенную роль играет диастолическая дисфункция ЛЖ.

На основании полученных результатов определены ведущие факторы риска повреждения сердца антрациклинами. Выявлены новые более информативные критерии ранней диагностики и прогноза антрациклиновой кардиомиопатии. Разработан метод лечения и профилактики этой патологии с использованием небиволола и триметазидина.

Ключевые слова: антрациклины, сердечно-сосудистая система, триметазидин, небиволол

ПЕРЕЛІК ОСНОВНИХ УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АП - анаеробний поріг

ВР - відносний ризик

ВСР - варіабельність серцевого ритму

КДО - кінцево-діастолічний об'єм

КДР - кінцево-діастолічний розмір

КДТ - кінцево-діастолічний тиск

КСО - кінцево-систолічний об'єм

КСР - кінцево-систолічний розмір

МО - кількість метаболічних одиниць

проПНП - попередник передсердного натрійуретичного пептиду

ППШ - пізні потенціали шлуночків

СН - серцева недостатність

СО -судинний опір

УО - ударний об'єм

ФВЛШ - фракція викиду лівого шлуночка

ХОС - хвилинний об'єм серця

А - швидкість наповнення лівого шлуночка у фазу систоли передсердя

DT - час уповільнення швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка

Е - швидкість раннього діастолічного наповнення

IVRT - час ізоволюметричного розслаблення міокарда

PI - пульсаційний індекс

RI - індекс резистентності

Vcf - швидкість циркулярного вкорочення волокон міокарда

Ved - кінцева діастолічна швидкість кровотоку в плечовій артерії

VO2 - пікове споживання кисню

Размещено на Allbest.ru

...